CN109265676A - 一种叶酸聚乙二醇胆固醇脂质材料及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种叶酸聚乙二醇胆固醇脂质材料及其应用，该脂质材料为叶酸通过化学键R与胆固醇偶联形成的化学物质，所述的脂质材料为叶酸‑R‑胆固醇，其中R为R1‑(CH2‑CH2‑O)n‑R2，R1连接叶酸的谷氨酸末端羧基，R2连接胆固醇，n为乙二醇链节重复数，n＝9～100。

Description

一种叶酸聚乙二醇胆固醇脂质材料及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种叶酸聚乙二醇胆固醇脂质材料及其应用。
背景技术
叶酸受体是一种糖基化磷脂酰肌醇连接的膜糖蛋白，有三种异构体，分别是叶酸受体阿尔法，叶酸受体贝塔和叶酸受体伽马，分子量为37～42kDa。研究表明，叶酸受体在正常组织不表达或低表达，而在多种上皮来源的肿瘤异常高表达，如脑瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、肾癌、前列腺癌、头颈部癌等。叶酸受体的异常表达与肿瘤的进展及病人的不良预后密切相关。基因敲出叶酸受体后，肿瘤恶性程度降低。因此，叶酸受体是肿瘤靶向治疗的重要靶点。叶酸是叶酸受体的天然配体，亲和力约1-2nM。叶酸受体末端谷氨酸残基的羧基可以进行化学修饰，修饰后的叶酸衍生物与叶酸受体的亲和力几乎不受影响，因此羧基端修饰的叶酸衍生物具有靶向叶酸受体的潜力。叶酸修饰的聚乙二醇脂质材料被用作制备靶向叶酸受体纳米载体的主动靶向功能材料，尤其以叶酸-聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺和叶酸-聚乙二醇-胆固醇被广泛应用。
然而，由于叶酸末端的谷氨酸有两个游离羧基(α-羧基和γ-羧基)，目前的技术是PEG衍生物直接与叶酸反应得到叶酸-PEG衍生物，由于叶酸末端的α和γ羧基具有类似的反应活性，因此得到的叶酸-PEG衍生物是α和γ羧基均被修饰的混合物，且二者比例随反应条件的变化而变化，由于α和γ羧基被修饰后的性质类似，分离这两种物质十分困难。因为α和γ羧基修饰的叶酸-PEG衍生物具有不同的药物动力学性质，体内分布具有较大差异，在作为药物递送系统的靶向材料时，根据靶器官的不同，所以需要单一羧基(α或γ)修饰的叶酸-PEG衍生物。因此，合成叶酸末端特定羧基的衍生物对于叶酸受体靶向药物的研究具有特殊的意义，能够推动叶酸受体靶向药物的研究与开发。
发明内容
针对以上问题，本发明的目的在于提供一种叶酸聚乙二醇胆固醇脂质材料及其应用，通过分别保护谷氨酸残基的α-羧基或γ-羧基，通过共价键偶联而得到叶酸γ-羧基或α-羧基修饰聚乙二醇-胆固醇偶合物，合成路线及相应产物未见报道，具有较强的创新性。
本发明具体通过以下技术方案实现：
一种叶酸聚乙二醇胆固醇脂质材料为叶酸通过化学键R与胆固醇偶联形成的化学物质，所述的脂质材料为叶酸-R-胆固醇，具体为叶酸α-羧基胆固醇衍生物(I)和叶酸γ-羧基胆固醇衍生物(II)，其化学结构式为：
其中，所述的化学键R由C(碳)、H(氢)、O(氧)、N(氮)或S(硫)中的两种或多种元素组成。
优选的，所述的R为R1-(CH2-CH2-O)n-R2，R1连接叶酸的谷氨酸末端羧基，R2连接胆固醇，n为乙二醇链节重复数，n＝9～100。
所述的R1连接叶酸的谷氨酸末端羧基，是阿尔法(α)羧基或者伽玛(γ)羧基。
所述的R1连接阿尔法(α)羧基形成的偶合物是叶酸阿尔法(α)羧基-R-胆固醇偶合物；R1连接伽玛(γ)羧基形成的偶合物是叶酸伽玛(γ)羧基-R-胆固醇偶合物。
所述的R1包含C(碳)、H(氢)、O(氧)、N(氮)和/或S(硫)元素的化学基团。优选的，所述的R1包含但不限于含O(氧)、N(氮)、S(硫)元素。
所述的R2与胆固醇3位的羟基通过化学键偶联；R2包含C(碳)、H(氢)、O(氧)、N(氮)和/或S(硫)元素的化学基团。
优选的，所述的R2包含但不限于C＝O(羰基)、CH2-CH2-NH-C＝O、NH-(CH2)m-NH-C＝O，O＝C(CH2)mC＝O，m为CH2重复数，m＝1～6。
本发明的另一目的在于提供所述的叶酸聚乙二醇胆固醇脂质材料作为抗肿瘤或癌症载体在给药系统中的应用。
所述的给药系统的药物包括具有诊断、预防、缓解或治疗疾病的物质，特别是用于肿瘤或癌症靶向的药物。
所述的肿瘤或癌症包括有叶酸受体表达的肿瘤或癌症，所述的肿瘤或癌症包括但不限于脑瘤、头颈部癌、肺癌、胃腺癌、乳腺癌、肾癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌等。
本发明所述的叶酸聚乙二醇胆固醇脂质材料通过以下方法制备：使用如上述分子量的聚乙二醇[Poly(ethylene glycol)，PEG]或者聚乙二醇双胺[Poly(ethylene glycol)bis(amine)，NH2-PEG-NH2]与功能化的胆固醇、谷氨酸和蝶酸为原料，通过酯键或酰胺键连接，最终得到α或γ羧基修饰的叶酸聚乙二醇胆固醇脂质材料。
本发明的有益效果为：
本发明通过改变合成路线，创新性地引入α或γ羧基修饰的谷氨酸，对应的谷氨酸则只剩于γ或α羧基有反应活性，先后与PEG-胆固醇衍生物、蝶酸反应得到α或γ羧基修饰的叶酸聚乙二醇胆固醇脂质材料，再通过化学反应处理除去保护基团，最终得到α或γ羧基游离的γ或α羧基修饰的叶酸聚乙二醇胆固醇脂质材料。单一羧基(α或γ羧基)修饰的叶酸聚乙二醇胆固醇脂质材料成分明确，能够更好的用于诊疗物质的体内递送。
具体实施方式
下面将结合本发明具体的实施例，对本发明技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1～100
于叶酸-R-胆固醇偶合物的经济性与多样性，我们优选合成了一些化合物，在合成的诸多偶合物中，选取部分列于下表1中。具体的偶合物结构及相应的化合物信息如表1所示。表1中的偶合物及其应用实例只是为了更好的说明本发明，但并不限定本发明，对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下偶合物及其应用。
表1偶合物结构及1H-NMR数据
制备本发明偶合物的数种方法详解说明于以下方案和实施例中。原料可以经市场购买到或者可以通过文献中已知的方法或者如详解所示进行制备。本领域技术人员应当理解，也可以利用其它合成路线合成本发明的偶合物。尽管在下文中已经对合成路线中的具体原料和条件进行了说明，但是，可以很容易地将其替换为其它类似的原料和条件，这些对本发明制备方法的变型或者变体而产生的诸如偶合物的各种异构等都包括在本发明范围内。另外，如下所述制备方法可以按照本发明公开内容，使用本领域技术人员熟知的常规化学方法进行进一步修饰。例如，在反应过程中对适当的基团进行保护等等。
实施例101
1)化合物01(α-羧基衍生物)的制备
45g氯甲酸胆固醇酯(A1)、15g三乙胺(TEA)溶于300mL干燥的二氯甲烷(DCM)中，搅拌下缓慢加入55g聚乙二醇400二胺，薄层色谱监测，室温反应30min至1h。反应完成后，减压蒸除约一半DCM，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，得粗产物经柱色谱纯化，浓缩得75g无色至淡黄色半固体A2。
32g化合物N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-甲酯、17g N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、16g1-羟基苯并三唑(HOBT)、23g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)顺次溶于300mL干燥的DCM中，搅拌下加入72.4g产物A2，室温搅拌反应过夜，薄层色谱监测。反应完成后，减压蒸除约一半DCM，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，得到89g无色至淡黄色半固体A3。
86g产物A3、28g蝶酸溶于300mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌脱去叔丁氧羰基保护基团，然后加入12g DIEA、12g HOBT和17g EDC，室温搅拌过夜，薄层色谱监测。反应完成后，搅拌加入纯化水至2L，离心弃上清取沉淀得粗产物A4约110g。取100g A4进一步使用1M NaOH室温搅拌12-15h，DCM萃取，稀盐酸(HCl)中和，离心，水洗至中性，得淡黄色至黄色目标产物01(α-羧基衍生物)60g。
2)化合物01(γ-羧基衍生物)的制备45g氯甲酸胆固醇酯(A1)、15g三乙胺(TEA)溶于300mL干燥的二氯甲烷(DCM)中，搅拌下缓慢加入55g聚乙二醇400二胺，薄层色谱监测，室温反应30min至1h。反应完成后，减压蒸除约一半DCM，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，得粗产物经柱色谱纯化，浓缩得75g无色至淡黄色半固体A2。
32g化合物N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸-1-甲酯、17g DIEA、16g 1-羟基苯并三唑(HOBT)、23g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)顺次溶于300mL干燥的DCM中，搅拌下加入72.4g产物A2，室温搅拌反应过夜，薄层色谱监测。反应完成后，减压蒸除约一半DCM，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，得到90g无色至淡黄色半固体A5。
86g产物A3、28g蝶酸溶于300mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌脱去叔丁氧羰基保护基团，然后加入12g DIEA、12g HOBT和17g EDC，室温搅拌过夜，薄层色谱监测。反应完成后，搅拌加入纯化水至2L，离心弃上清取沉淀得粗产物A6约110g。取100g A4进一步使用1M NaOH室温搅拌12-15h，DCM萃取，稀盐酸(HCl)中和，离心，水洗至中性，得淡黄色至黄色目标产物01(γ-羧基衍生物)53g。
实施例102
1)化合物38(α-羧基衍生物)的制备
24g琥珀酸胆固醇半酯(B1)、11.5g EDC、7g TEA、7.2g 4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)溶于300mL干燥的二氯甲烷(DCM)中，搅拌下缓慢加入120g聚乙二醇(平均分子量2000，PEG2000)，薄层色谱监测，室温反应过夜。反应完成后，减压蒸除约一半DCM，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，得粗产物经柱色谱纯化，浓缩得78g白色至淡黄色固体B2。
9.4g化合物N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-甲酯、5g DIEA、5g HOBT、7g EDC顺次溶于300mL干燥的DCM中，搅拌下加入75g产物B2，室温搅拌反应过夜，薄层色谱监测。反应完成后，减压蒸除约一半DCM，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，得到76g白色至淡黄色固体B3。
67.5g产物B3、9.4g蝶酸溶于300mL干燥的DMF中，搅拌脱去叔丁氧羰基保护基团，然后加入4g DIEA、4.1g HOBT和5.8g EDC，室温搅拌过夜，薄层色谱监测。反应完成后，搅拌缓慢加入纯化水至1.5L，离心弃上清取沉淀得粗产物B4约73g。取69g C4进一步使用1MNaOH搅拌8-15h，DCM萃取，稀盐酸(HCl)中和，离心，水洗至中性，得淡黄色至黄色目标产物38(α-羧基衍生物)42g。
2)化合物38(γ-羧基衍生物)的制备24g琥珀酸胆固醇半酯(B1)、11.5g EDC、7gTEA、7.2g DMAP溶于300mL干燥的二氯甲烷(DCM)中，搅拌下缓慢加入120g PEG2000，薄层色谱监测，室温反应过夜。反应完成后，减压蒸除约一半DCM，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，得粗产物经柱色谱纯化，浓缩得78g白色至淡黄色固体B2。
9.4g化合物N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸-1-甲酯、5g DIEA、5g DMAP、7g EDC顺次溶于300mL干燥的DCM中，搅拌下加入75g产物B2，室温搅拌反应过夜，薄层色谱监测。反应完成后，减压蒸除约一半DCM，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，得到77g白色至淡黄色固体B5。
67.5g产物B5、9.4g蝶酸溶于300mL干燥的DMF中，搅拌脱去叔丁氧羰基保护基团，然后加入4g DIEA、4.1g HOBT和5.8g EDC，室温搅拌过夜，薄层色谱监测。反应完成后，搅拌缓慢加入纯化水至1.5L，离心弃上清取沉淀得粗产物B6约72.8g。取69g C4进一步使用1MNaOH搅拌8-15h，DCM萃取，稀盐酸(HCl)中和，离心，水洗至中性，得淡黄色至黄色目标产物38(γ-羧基衍生物)35g。
实施例103
1)化合物72(α-羧基衍生物)的制备
27g辛二酸胆固醇半酯(C1)、11.5g EDC、7g TEA、7.2g 4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)溶于500mL干燥的二氯甲烷(DCM)中，搅拌下缓慢加入200g聚乙二醇(平均分子量4000，PEG4000)，薄层色谱监测，室温反应过夜。反应完成后，减压蒸除约一半DCM，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，得粗产物经柱色谱纯化，浓缩得152g白色至淡黄色固体C2。
9.4g化合物N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-甲酯、5g DIEA、5g HOBT、7g EDC顺次溶于500mL干燥的DCM中，搅拌下加入135g产物C2，室温搅拌反应过夜，薄层色谱监测。反应完成后，减压蒸除DCM，50％乙醇溶解粗产物，梯度乙醇、水透析(截留分子量3500)除去反应原料及副产物，然后冻干，得到136g白色至淡黄色固体C3。
112.5g产物C3、9.4g蝶酸溶于500mL干燥的DMF中，搅拌脱去叔丁氧羰基保护基团，然后加入4g DIEA、4.1g HOBT和5.8g EDC，室温搅拌过夜，薄层色谱监测。反应完成后，搅拌缓慢加入纯化水至1L，梯度DMF、水透析(截留分子量3500)除去反应原料及副产物，然后冻干得产物C4 116g。取112g C4进一步使用1M NaOH搅拌8-15h，稀盐酸(HCl)中和，水透析(截留分子量3500)后冻干，得淡黄色至黄色目标产物72(α-羧基衍生物)75g。
2)化合物72(γ-羧基衍生物)的制备
27g辛二酸胆固醇半酯(C1)、11.5g EDC、7g TEA、7.2g 4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)溶于500mL干燥的二氯甲烷(DCM)中，搅拌下缓慢加入200g聚乙二醇(平均分子量4000，PEG4000)，薄层色谱监测，室温反应过夜。反应完成后，减压蒸除约一半DCM，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，得粗产物经柱色谱纯化，浓缩得152g白色至淡黄色固体C2。
9.4g化合物N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸-1-甲酯、5g DIEA、5g HOBT、7g EDC顺次溶于500mL干燥的DCM中，搅拌下加入135g产物C2，室温搅拌反应过夜，薄层色谱监测。反应完成后，减压蒸除DCM，50％乙醇溶解粗产物，梯度乙醇、水透析(截留分子量3500)除去反应原料及副产物，然后冻干，得到130g白色至淡黄色固体C5。
112.5g产物C5、9.4g蝶酸溶于500mL干燥的DMF中，搅拌脱去叔丁氧羰基保护基团，然后加入4g DIEA、4.1g HOBT和5.8g EDC，室温搅拌过夜，薄层色谱监测。反应完成后，搅拌缓慢加入纯化水至1L，梯度DMF、水透析(截留分子量3500)除去反应原料及副产物，然后冻干得产物C6 115g。取112g C4进一步使用1M NaOH搅拌8-15h，稀盐酸(HCl)中和，水透析(截留分子量3500)后冻干，得淡黄色至黄色目标产物72(γ-羧基衍生物)66g。
实施例104叶酸-R-胆固醇脂质材料修饰的载量子点胶束
镉化硒量子点(QD)、甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺偶合物(mPEG2000-DSPE)、叶酸-R-胆固醇(偶合物序号27)按质量比1:5:0.5溶解或分散在盛有氯仿和丙酮的梨形烧瓶中，减压蒸除有机溶剂后加入纯水分散量子点-混合脂质。然后将得到的水分散液用0.22μm微孔滤膜过滤，续滤液13000rpm离心15min，沉淀用生理盐水重悬即得叶酸-R-胆固醇(偶合物序号27)修饰的量子点胶束(F-Micelle/QD)。
使用相同的制备方法，采用量子点:mPEG2000-DSPE质量比1:5.5制备不含叶酸-R-胆固醇材料的量子点胶束(Micelle/QD)作为对照。
使用马尔文(Malvern)测试胶束/QD复合体系粒径，F-Micelle/QD平均粒径约112nm，Micelle/QD平均粒径约110nm，2-8℃避光保存备用。与Micelle/QD相比，F-Micelle/QD能够显著增强叶酸受体高表达的人源KB细胞(CCL-17TM)对QD的摄取。提示叶酸-R-胆固醇脂质材料及其制剂能够递送诊断、成像物质用于疾病的诊断。
实施例105叶酸-R-胆固醇脂质材料修饰的载紫杉醇纳米粒
乳酸与羟基乙酸按50:50共聚而成的聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA，分子量24000-38000)150mg、叶酸-R-胆固醇(偶合物序号64)2.5mg和紫杉醇7.5mg溶于氯仿中，加入含0.5％泊洛沙姆188的水溶液中，超声乳化，室温搅拌过夜除去氯仿，即得叶酸脂质修饰的紫杉醇PLGA纳米粒(F-PLGA/PTX NP)，平均粒径约126nm，2-8℃避光保存备用。
F-PLGA/PTX NP与目前上市销售的紫杉醇注射液相比，由于没有使用聚氧乙基代蓖麻油(Cremophor EL)，极大地降低了紫杉醇注射液的不良反应(主要是因Cremophor EL而引起的过敏反应)；与紫杉醇白蛋白结合型纳米粒相比，不受辅料来源的制约，成本较低。以HeLa细胞建立的宫颈癌动物模型小鼠体内研究表明，F-PLGA/PTX NP抗肿瘤效应与紫杉醇注射液相当，但是毒性显著降低。提示叶酸-R-胆固醇脂质材料及其制剂能够递送具有治疗作用的物质用于疾病的治疗。
实施例106叶酸-R-胆固醇脂质材料修饰的载阿霉素脂质体
氢化大豆卵磷脂、胆固醇、mPEG2000-DSPE、叶酸-R-胆固醇(偶合物序号43)按照摩尔比56.5:38.2:4.7:0.6溶于无水乙醇中，注入含有蔗糖、硫酸铵的溶液中，减压除去乙醇得平均粒径约90nm的空白脂质体溶液，透析建立硫酸铵梯度，然后加入阿霉素溶液，50℃温孵，进行药物包封，得叶酸脂质修饰的阿霉素脂质体(F-LP/Dox)，浓度以阿霉素计，2mg/mL，2-8℃避光保存备用。
以SKOV-3细胞建立的卵巢癌动物模型体内实验研究结果表明，与市售阿霉素脂质体相比，F-LP/Dox能够更有效地抑制肿瘤的生长。提示叶酸-R-胆固醇脂质材料及其制剂能够递送具有治疗作用的物质用于肿瘤/癌症的治疗。
实施例107叶酸-R-胆固醇脂质材料修饰的载核酸阳离子脂质体
1，2-二油酰基-3-三甲氨基-丙烷盐酸盐(DOTAP)、胆固醇、mPEG2000-DSPE、叶酸-R-胆固醇(偶合物序号59)按照摩尔比50:45:4.75:0.25溶于氯仿中，减压蒸除溶剂后，加入葡萄糖溶液水化脱膜，超声得叶酸脂质修饰的阳离子脂质体(F-LP)。F-LP与编码白介素12基因的质粒(pIL-12)按照质量比8:1室温孵育30min，得F-LP/pIL-12复合物。
F-LP/pIL-12复合物能够在结直肠癌细胞表达，并且在CT26细胞建立的结肠癌动物模型中呈现了抑制肿瘤生长的能力。提示叶酸-R-胆固醇脂质材料及其制剂能够递送具有治疗作用的物质用于肿瘤/癌症的治疗。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (7)

1.一种叶酸聚乙二醇胆固醇脂质材料，其特征在于，所述的脂质材料为叶酸通过化学键R与胆固醇偶联形成的叶酸-R-胆固醇，具体为叶酸α-羧基胆固醇衍生物(I)和叶酸γ-羧基胆固醇衍生物(II)，其化学结构式为：
2.根据权利要求1所述的一种叶酸聚乙二醇胆固醇脂质材料，其特征在于，所述的化学键R由C、H、O、N或S中的两种或多种元素组成。
3.根据权利要求2所述的一种叶酸聚乙二醇胆固醇脂质材料，其特征在于，所述的R为R1-(CH2-CH2-O)n-R2，R1连接叶酸的谷氨酸末端羧基，R2连接胆固醇，n为乙二醇链节重复数，n＝9～100。
4.根据权利要求3所述的一种叶酸聚乙二醇胆固醇脂质材料，其特征在于，所述的R1包含C、H、O、N和/或S元素的化学基团；所述的包含C、H、O、N和/或S元素的化学基团。
5.根据权利要求4所述的一种叶酸聚乙二醇胆固醇脂质材料，其特征在于，所述的R2包含但不限于C＝O、CH2-CH2-NH-C＝O、NH-(CH2)m-NH-C＝O和O＝C(CH2)mC＝O，m为CH2重复数，m＝1～6。
6.权利要求1所述的叶酸聚乙二醇胆固醇脂质材料作为抗肿瘤或癌症载体在给药系统中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤或癌症包括有叶酸受体表达的肿瘤或癌症。
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