CN109248154A - 一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法，主要如下原料制得：以质量份数计，瑞舒伐他汀钙1‑10份，稀释剂20‑50份，稀释崩解剂20‑60份，崩解剂5‑40份和润滑剂0.2‑1份。制备方法包括：(A)将瑞舒伐他汀钙、稀释剂、一定量的稀释崩解剂与崩解剂混合均匀后添加粘合剂水溶液，进行制粒；(B)干燥后加入润滑剂、剩余量的稀释崩解剂与崩解剂预混，压片，包衣即可。本发明的瑞舒伐他汀钙片通过采用湿法工艺制备得到，摒弃了以往所采用的干法制粒的方式，该工艺对设备要求低，对原料要求也比较低，物料容易获取，操作方便，制备得到的片剂药效稳定，安全性高，溶出度高。

Description

一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法

技术领域

本发明涉及瑞舒伐他汀钙片制备领域，具体而言，涉及一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀是人工合成的新一代他汀类降血脂药物，可选择性抑制3羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶。其中，HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成的限速酶，可催化HMG-CoA向甲羟戊酸(胆固醇的前体)转化。HMG-CoA还原酶被抑制后可导致肝细胞内TC含量减低，从而刺激肝细胞表面LDL受体表达增加，促进LDL前体和LDL从循环中清除，使LDL水平下降。此外，瑞舒伐他汀钙还可抑制肝脏内VLDL、ApoB-100的合成和减少富含TG的脂蛋白的合成与分泌。总的来说，瑞舒伐他汀钙可降低总胆固醇(total-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、ApoB、非HDL-C(nonHDL-C)和TG水平，提高HDL-C水平。其主要作用部位是肝脏(对肝脏细胞有高度选择性)，其次是脾与肾上腺，未见其对睾丸、肾、肌肉与脑中的TC有抑制作用。其心血管发病率和死亡率未做检测。大量临床试验显示，瑞舒伐他汀钙降低LDL-C、升高HDL-C的作用优于已上市的其它他汀类药物。

瑞舒伐他汀钙属于高溶低渗的品种，其缺点在于：在某些情况下，如较高温度、较高湿度、或光照条件下，它很容易降解，形成的主要产物(3R，5S)内酯降解产物和氧化产物，从而造成配制产品以及制备操作均比较困难，而且制备得到的药物组合物达不到储存期的要求，因此瑞舒伐他汀钙的制备工艺多采用的是干法制粒的方式，避免水的引入，工艺相对比较复杂，原料获取难，对操作设备本身的要求也比较高。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种瑞舒伐他汀钙片的配方，该配方中通过原辅料互相配伍后，配方简单，原料比较容易获取，安全性高，成本低，尤其是将稀释剂、稀释崩解剂以及崩解剂三者进行配合后提高了药物的稳定性以及溶出效果，值得广泛推广进行应用。

本发明的第二目的在于提供上述瑞舒伐他汀钙片的具体制备方法，本身制备方法简单，操作方便，操作条件也比较温和，前后操作步骤衔接紧密，为后续操作提供了可以参考的依据，制备过程中通过采用湿法工艺制备得到，摒弃了以往所采用的干法制粒的方式，该工艺对设备要求低，对原料要求也比较低，物料容易获取，操作方便，制备得到的片剂药效稳定，安全性高，溶出度高，也更加利于该制剂的市场推广。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

本发明实施例提供了一种瑞舒伐他汀钙片，主要如下原料制得：以质量份数计，瑞舒伐他汀钙1-10份，稀释剂20-50份，稀释崩解剂20-60份，崩解剂5-40份和润滑剂0.2-1份。

上述配方中，崩解剂具有优良的吸水性和吸水膨胀性，可以达到改善片剂的成型性的作用，稀释剂本身性质稳定，辅料稀释崩解剂既是优良的稀释剂也是优良的崩解剂，润滑剂也具有一定的填充作用，本发明通过将这些辅料与原料药进行合理的配伍后，使得制备得到的片剂的有效成分溶出率高，药效稳定，极大地提高了该复方制剂的市场推广力度，因此更加值得广泛推广利用。

在对各个组分进行选择时，不同种类的辅料由于流动性的差别，可能会对后续压片的效果产生影响，甚至会对最终片剂的稳定性、生物利用度以及释药性等方面产生影响，而且上述组分的选择需要与湿法治粒的工艺相适应，所以在辅料的选择以及辅料本身的用量上需要调整到最优的范围，以优化制剂的各个性能参数。

本发明通过选择最为优异相互配合的辅料，形成最佳组合后制备得到的瑞舒伐他汀钙片在稳定性以及溶出方面均表现非常优异。

需要注意的是，本发明的配方是属于开放式的，除了上述包含的成分，不排除还含有其他的成分，比如还可包含乙醇、聚维酮、纯化水，以及包衣过程中所用到的一些组分等，当然这些组分是可以直接按照标准进行添加的。

优选地，为了优化各个组分之间的配比，以质量份数计，以质量份数计，瑞舒伐他汀钙2-8份，稀释剂25-45份，稀释崩解剂30-50份，崩解剂7-25份，润滑剂0.3-0.8份。

优选地，为了优化各个组分之间的配比，以质量份数计，瑞舒伐他汀钙5份，稀释剂30份，稀释崩解剂40份，崩解剂10份，润滑剂0.4份。

优选地，所述稀释剂选自乳糖、甘露醇、右旋糖酐、磷酸盐、枸橼酸盐、尼泊金、无水氯化镁、去氧胆酸钠、无水碳酸钠、水解明胶、氯化钠中的至少一种；

优选地，所述稀释崩解剂选自淀粉、交联聚乙烯比咯烷酮、微晶纤维素的至少一种；

优选地，所述崩解剂选自淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯比咯烷酮、海藻酸的至少一种，最优地为羧甲淀粉钠；

优选地，所述润滑剂选自硬脂酸及其盐、棕榈酸、氢化植物油、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、硬脂富马酸镁和月桂醇硫酸镁中的至少一种，最优地为硬脂酸镁。

本发明除了提供了一种瑞舒伐他汀钙片的配方，还提供了该制剂的制备方法，包括如下步骤：

(A)将瑞舒伐他汀钙、稀释剂、一定量的稀释崩解剂与崩解剂混合均匀后添加粘合剂水溶液，进行制粒；

(B)干燥后加入润滑剂、剩余量的稀释崩解剂与崩解剂预混，压片，包衣即可。

上述制备过程中，主要采用的是湿法制粒的方法，整个制备方法操作简单，操作方便，彻底大大简化了操作步骤，成本低，对设备要求也比较低，通过合理的规划工艺路线，使得制备得到的瑞舒伐他汀钙片稳定性好，不会影响其储存性以及其他的相关性能，而且避免了采用干法制粒操作复杂、设备要求高，物料获取困难等问题的出现，该方法更利于该制剂的市场推广。

优选地，所述步骤(A)中，所述粘合剂水溶液为聚维酮K30、预胶化淀粉中的任意一种形成的水溶液，更优选地为聚维酮K30与水混合后配制粘合剂溶液。

优选地，所述步骤(A)中，粘合剂水溶液的质量百分比浓度为15wt％以上，配制的浓度也不宜过大，否则混合的效果会受到影响。

优选地，对各个原料的目粒度进行控制，这样可以使得制备得到的制剂均一性比较优异，瑞舒伐他汀钙、稀释剂、稀释崩解剂与崩解剂的目粒度控制在40目以上。

优选地，在添加粘合剂溶液之间先对各个成分进行预混，预混步骤中混合的时间控制在2-10min，混合的搅拌速率控制在100-200rpm之间，切粒速度为0rpm。

优选地，所述步骤(A)中，添加粘合剂水溶液的速率控制在2-15kg/min，添加粘合剂水溶液的时间为4min。

优选地，所述步骤(A)中，制粒的搅拌速度为200-400rpm之间，制粒时间为90-180s。

湿法制粒后，一般均匀的铺在烘盘中进行干燥，设定的进风温度为45-55℃之间，LOD＜3.0％，干燥后将干颗粒通过干整粒机进行整粒，整粒的速度为300-500rpm之间。

整粒后的干颗粒与润滑剂、剩余量的稀释崩解剂与崩解剂再进行混合，稀释崩解剂与崩解剂可见在整个制备过程中是分两次添加的，这样也能达到稳定片剂，使片剂不容易发生崩解的效果。

优选地，压片的速度控制在30-120千片/时之间，压片后的单片硬度控制在3-9kp之间，平均硬度控制在4-7kp之间，并保证脆碎度不高于1.0％，崩解时间不超过15min，压片后的片面外观整洁，无裂片、无黑点。

优选地，最后进行包衣过程中，包衣的温度最好控制在50℃以下，包衣液是用纯化水和乙醇配制、搅拌分散45min得到，包衣的过程中湿度需要控制在3％以下，以保证包衣过程的顺利进行，包衣采用喷雾包衣的方式进行。

后续进行包装时，内包装的包装速度控制在60-140rpm之间，外包装的包装速度控制在70-170rpm之间。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)本发明提供的瑞舒伐他汀钙片的配方，该配方中通过原辅料互相配伍后，配方简单，原料比较容易获取，安全性高，成本低，值得广泛推广进行应用；

(2)本发明提供的瑞舒伐他汀钙片的具体制备方法，本身制备方法简单，操作方便，操作条件也比较温和，前后操作步骤衔接紧密，为后续操作提供了可以参考的依据；

(3)本发明提供的瑞舒伐他汀钙片的制备方法，在整个制备过程中采用湿法工艺制备得到，摒弃了以往所采用的干法制粒的方式，该工艺对设备要求低，对原料要求也比较低，物料容易获取，操作方便，制备得到的片剂药效稳定，安全性高，溶出度高，也更加利于该制剂的市场推广。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

实施例1

瑞舒伐他汀钙片的制备工艺按照如下步骤：

1.称量

1)按照处方量称取瑞舒伐他汀钙1kg，乳糖50kg，微晶纤维素20kg，交联聚乙烯比咯烷酮5kg和硬脂酸镁1kg；

2)将上述称量好的各个组分过40目手工筛；

2、制粒

1)粘合剂配置：在配液容器中加入所需量的纯化水然后加入聚维酮K30，配制成质量百分比浓度为15wt％的粘合剂水溶液，并搅拌使其形成漩涡以加速溶解；

2)将瑞舒伐他汀钙、乳糖、10kg的微晶纤维素与2kg的羧甲淀粉钠进行预混合，预混的搅拌速率为100rpm，混合时间为2min，切粒速度为0rpm；

3)将粘合剂溶液与上述预混的物质放入湿法制粒机中，开启自动生产程序进行制粒，添加粘合剂水溶液的速率控制在2kg/min，添加时间为4min，添加后制粒机的制粒速率控制在400rpm，制粒时间为90s；

3、干燥、整粒

1)将湿颗粒均匀的铺在烘盘中进行干燥，设定的进风温度为45℃，LOD＜3.0％，干燥后将干颗粒通过干整粒机进行整粒，整粒的速度控制在300rpm；

2)将整粒后的干颗粒与硬质酸镁、剩余量的微晶纤维素与羧甲淀粉钠转移至混合机中，设定混合速率为12rpm，混合12min；

4、压片

启动压片机，压片的速度控制在30千片/时，并通过调整参数至目标重量和硬度进行压片，最后得到的片剂单片硬度控制在3kp，平均硬度控制在4-5kp之间，并保证脆碎度不高于1.0％，崩解时间不超过15min，压片后的片面外观整洁，无裂片、无黑点；

5、包衣

包衣液是用纯化水和乙醇配制、搅拌分散45min得到，然后进行喷雾包衣的操作，包衣的过程中片床温度控制为50℃，包衣转速为2rpm，湿度需要控制在3％以下，以保证包衣过程的顺利进行，包衣后增重范围：2.5％-3.5％。

6、包装

内包装的包装速率控制在80rpm，外包装的包装速率控制在100rpm。

实施例2

瑞舒伐他汀钙片的制备工艺按照如下步骤：

1.称量

1)按照处方量称取瑞舒伐他汀钙10kg，乳糖20kg，微晶纤维素60kg，羧甲淀粉钠40kg和硬脂富马酸钠0.2kg；

2)将上述称量好的瑞舒伐他汀钙、微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁过40目手工筛，乳糖过200目筛；

2、制粒

1)粘合剂配置：在配液容器中加入所需量的纯化水然后加入预胶化淀粉，配制成质量百分比浓度为16wt％的粘合剂水溶液，并搅拌使其形成漩涡以加速溶解；

2)将瑞舒伐他汀钙、乳糖、20kg的微晶纤维素与20kg的羧甲淀粉钠进行预混合，预混的搅拌速率为200rpm，混合时间为10min，切粒速度为0rpm；

3)将粘合剂溶液与上述预混的物质放入湿法制粒机中，开启自动生产程序进行制粒，添加粘合剂水溶液的速率控制在15kg/min，添加时间为4min，添加后制粒机的制粒速率控制在200rpm，制粒时间为180s；

3、干燥、整粒

1)将湿颗粒均匀的铺在烘盘中进行干燥，设定的进风温度为55℃，LOD＜3.0％，干燥后将干颗粒通过干整粒机进行整粒，整粒的速度控制在500rpm；

2)将整粒后的干颗粒与硬质酸镁、剩余量的微晶纤维素与羧甲淀粉钠转移至混合机中，设定混合速率为14rpm，混合15min；

4、压片

启动压片机，压片的速度控制在120千片/时，并通过调整参数至目标重量和硬度进行压片，最后得到的片剂单片硬度控制在9kp，平均硬度控制在6-7kp之间，并保证脆碎度不高于1.0％，崩解时间不超过15min，压片后的片面外观整洁，无裂片、无黑点；

5、包衣

包衣液是用纯化水和乙醇配制、搅拌分散45min得到，然后进行喷雾包衣的操作，包衣的过程中片床温度控制为45℃，包衣转速为3rpm，湿度需要控制在3％以下，以保证包衣过程的顺利进行，包衣后增重范围：2.5％-3.5％。

6、包装

内包装的包装速率控制在140rpm，外包装的包装速率控制在70rpm。

实施例3

瑞舒伐他汀钙片的制备工艺按照如下步骤：

1.称量

1)按照处方量称取瑞舒伐他汀钙2kg，乳糖45kg，微晶纤维素30kg，羧甲淀粉钠、海藻酸共25kg和硬脂酸镁0.3kg；

2)将上述称量好的瑞舒伐他汀钙、微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁过50目手工筛，乳糖过200目筛；

2、制粒

1)粘合剂配置：在配液容器中加入所需量的纯化水然后加入预胶化淀粉，配制成质量百分比浓度为16wt％的粘合剂水溶液，并搅拌使其形成漩涡以加速溶解；

2)将瑞舒伐他汀钙、乳糖、15kg的微晶纤维素与10kg的羧甲淀粉钠进行预混合，预混的搅拌速率为150rpm，混合时间为8min，切粒速度为0rpm；

3)将粘合剂溶液与上述预混的物质放入湿法制粒机中，开启自动生产程序进行制粒，添加粘合剂水溶液的速率控制在10kg/min，添加时间为4min，添加后制粒机的制粒速率控制在300rpm，制粒时间为100s；

3、干燥、整粒

1)将湿颗粒均匀的铺在烘盘中进行干燥，设定的进风温度为50℃，LOD＜3.0％，干燥后将干颗粒通过干整粒机进行整粒，整粒的速度控制在500rpm；

2)将整粒后的干颗粒与硬质酸镁、剩余量的微晶纤维素与羧甲淀粉钠转移至混合机中，设定混合速率为14rpm，混合15min；

4、压片

启动压片机，压片的速度控制在120千片/时，并通过调整参数至目标重量和硬度进行压片，最后得到的片剂单片硬度控制在9kp，平均硬度控制在6-7kp之间，并保证脆碎度不高于1.0％，崩解时间不超过15min，压片后的片面外观整洁，无裂片、无黑点；

5、包衣

包衣液是用纯化水和乙醇配制、搅拌分散45min得到，然后进行喷雾包衣的操作，包衣的过程中片床温度控制为45℃，包衣转速为5rpm，湿度需要控制在3％以下，以保证包衣过程的顺利进行，包衣后增重范围：2.5％-3.5％。

6、包装

内包装的包装速率控制在60rpm，外包装的包装速率控制在170rpm。

实施例4

具体操作步骤与实施例3一致，只是按照处方量称取瑞舒伐他汀钙8kg，乳糖25kg，微晶纤维素50kg，羧甲淀粉钠7kg和硬脂酸镁0.8kg。

实施例5

具体操作步骤与实施例3一致，只是按照处方量称取瑞舒伐他汀钙5kg，乳糖30kg，微晶纤维素40kg，羧甲淀粉钠、海藻酸共10kg和硬脂酸镁0.4kg。

比较例1

专利号为CN102860994A的专利中实施例1的制备方法制备得到的瑞舒伐他汀钙片。

实验例1

将上述各个实施例与比较例中的瑞舒伐他汀钙片制剂的溶出效果进行检测，具体结果见下表1。

表1溶出数据结果

从上述表1中的数据可以看出本发明实施例的湿法制备工艺依然能获得较为优异的溶出效果。

实验例2

将上述各个实施例以及比较例得到的瑞舒伐他汀钙片的各个方面的品质进行测定，在0-36个月之间均为考察期，具体稳定性结果参见如下表2。

表2瑞舒伐他汀钙片的检测结果

从上表2的数据中可以看出，本发明的瑞舒伐他汀钙片的稳定性比较优异。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种瑞舒伐他汀钙片，其特征在于，主要如下原料制得：以质量份数计，瑞舒伐他汀钙1-10份，稀释剂20-50份，稀释崩解剂20-60份，崩解剂5-40份和润滑剂0.2-1份。

2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙片，其特征在于，以质量份数计，瑞舒伐他汀钙2-8份，稀释剂25-45份，稀释崩解剂30-50份，崩解剂7-25份，润滑剂0.3-0.8份。

3.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙片，其特征在于，以质量份数计，瑞舒伐他汀钙5份，稀释剂30份，稀释崩解剂40份，崩解剂10份，润滑剂0.4份；

优选地，所述稀释剂选自乳糖、甘露醇、右旋糖酐、磷酸盐、枸橼酸盐、尼泊金、无水氯化镁、去氧胆酸钠、无水碳酸钠、水解明胶、氯化钠中的至少一种；

优选地，所述稀释崩解剂选自淀粉、交联聚乙烯比咯烷酮、微晶纤维素的至少一种；

优选地，所述崩解剂选自淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯比咯烷酮、海藻酸的至少一种，最优地为羧甲淀粉钠；

优选地，所述润滑剂选自硬脂酸及其盐、棕榈酸、氢化植物油、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、硬脂富马酸镁和月桂醇硫酸镁中的至少一种，最优地为硬脂酸镁。

4.权利要求1-3任一项所述的瑞舒伐他汀钙片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(A)将瑞舒伐他汀钙、稀释剂、一定量的稀释崩解剂与崩解剂混合均匀后添加粘合剂水溶液，进行制粒；

(B)干燥后加入润滑剂、剩余量的稀释崩解剂与崩解剂预混，压片，包衣即可。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，所述粘合剂水溶液为聚维酮K30、预胶化淀粉中的任意一种形成的水溶液。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，所述粘合剂水溶液的质量百分比浓度为15wt％以上。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，瑞舒伐他汀钙、稀释剂、稀释崩解剂与崩解剂的目粒度控制在40目以上。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，混合的时间控制在2-10min，混合的搅拌速率控制在100-200rpm之间。

9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，添加粘合剂水溶液的速率控制在2-15kg/min。

10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，制粒的搅拌速度为200-400rpm之间，制粒时间为90-180s。