CN109239346A - 一组代谢标志物在代谢综合征早期诊断方面的应用 - Google Patents

一组代谢标志物在代谢综合征早期诊断方面的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一组代谢标志物在代谢综合征早期诊断方面的应用，该代谢标志物至少包括谷氨酰胺‑亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P‑18:0)，还包括酪氨酸或苯丙氨酸。在具体实施例的验证集中，酪氨酸、磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P‑18:0)和谷氨酰胺‑亮氨酸联合区分健康受试者和代谢综合征患者的准确度达80.5％；苯丙氨酸、谷氨酰胺‑亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P‑18:0)联合区分健康受试者和代谢综合征患者的准确度达82.6％。由此可见，上述标志物对代谢综合征的诊断准确度高，可以制成代谢综合征诊断试剂盒，用于健康人罹患代谢综合征的早期诊断。

Description

一组代谢标志物在代谢综合征早期诊断方面的应用
技术领域
本发明属于疾病检测诊断领域，涉及疾病诊断标志物的发现与应用，具体涉及代谢标志物在代谢综合征和大肠癌早期诊断方面的应用。
背景技术
大肠癌是常见的恶性肿瘤之一，已经成为中国三大癌症之一，患病率高达46.8/10万，且每年新发病例高达13-16万人。大肠癌如果早期发现及时，患者5年生存率能够达到90％以上；若早期未能及时发现其已经向其他器官或组织转移，生存率只有10％左右。因此，大肠癌早期诊断对于提高大肠癌患者生存率至关重要。
代谢综合征患者患有大肠癌的概率比普通人显著较高。根据第73届美国胃肠道年会报道，代谢综合征患者患大肠癌的概率比普通人高75％。大量的试验研究发现，大肠癌的发生与发展与代谢综合征的多个环节都密切相关，其中包括肥胖和糖尿病等。代谢综合征是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，是导致糖尿病心脑血管疾病的危险因素。目前代谢综合征的病因尚未明确，主要认为是多基因和多种环境相互作用的结果，与遗传、免疫等均有密切关系。根据中华医学会糖尿病学分会建议的诊断标准，具备如下4项中的3项或以上即可确诊为代谢综合征：1、超重和(或)肥胖BMI≥25；2、高血糖空腹血糖(FPG)≥6.1mmol/L(110mg/dl)和(或)2hPG≥7.8mmol/L(140mg/dl)，和(或)已确诊糖尿病并治疗者；3、高血压收缩压/舒张压≥140/90mmHg，和(或)已确诊高血压并治疗者；4、血脂紊乱空腹血甘油三酯≥1.7mmol/L(150mg/dl)，和(或)空腹血HDL-C<0.9mmol/L(35mg/dl)(男)，<1.0mmol/L(39mg/dl)(女)。
目前大肠癌诊断的方法主要为结肠镜，然后通过病理的方法进行确认。由于结肠镜是侵入性的，病人会感觉十分不适甚至痛苦。另外，临床上利用便隐血检测来观察肠道出血情况，还利用血清标志物如糖抗原(CA19-9)以及血清癌胚抗原(CEA)，但是CA19-9以及CEA最大的缺陷就是其特异度和灵敏度很低，对大肠癌无特异性。因此，目前使用的这些方法在大肠癌患者的诊断中都有相当大的局限性。
代谢组学是对生物体内所有代谢物进行定量分析并寻找代谢物与生理病理变化的相对关系的研究方式，是系统生物学的组成部分，涉及生命科学、分析科学以及统计学等多方面的知识，目前已经在很多领域都有极为重要的作用，在新药研发、药物毒理研究和安全性评价、临床病理生理研究、疾病的早期诊断、个性化治疗等众多领域得到广泛应用并取得科研成果。
血清分析是临床上常用的一种疾病诊断方法，因其简便、快速、经济且相对无创的优点而被广泛采用。近年来，针对大肠癌血清标志物的研究很多，也筛选出了很多的标志物，但其中大多数标志物仍缺少特异性以及灵敏度，而且很少会有研究对所筛选出的标志物进行验证，因为验证的时间成本和经济成本非常高，所以无法保证结果的准确性。
由此可见，为了提高大肠癌早期诊断率，迫切需要研究开发准确率更高、灵敏度和特异性更强的标志物，而血清代谢标志物在诊断便捷性、经济性和微创性方面优势明显。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供代谢标志物在代谢综合征和大肠癌早期诊断方面的应用。该目的通过如下技术方案实现：
方案1：氨基酸、二肽或其组合物作为标志物诊断大肠癌
一种氨基酸、二肽或其组合物在制备用于早期诊断健康人或代谢综合征患者罹患大肠癌的诊断试剂盒方面的应用；所述氨基酸为异亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸或色氨酸，所述二肽为谷氨酰胺-亮氨酸。
优选地，诊断试剂盒中含有氨基酸、二肽或其组合物的标准品；所述氨基酸为异亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸或色氨酸，二肽为谷氨酰胺-亮氨酸。
优选地，诊断试剂盒中还含有内标化合物的标准品。
在具体实施例的验证集中，以异亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸或谷氨酰胺-亮氨酸单独区分健康受试者与大肠癌患者患者的最佳cut-off值为诊断阈值对健康受试者和大肠癌患者的血清样本进行预测，准确度在78％以上；以异亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸或谷氨酰胺-亮氨酸单独区分代谢综合征患者与大肠癌患者患者的最佳cut-off值为诊断阈值对代谢综合征患者和大肠癌患者的血清样本进行预测，准确度在87％以上；酪氨酸和谷氨酰胺-亮氨酸联合区分健康受试者和大肠癌患者的准确度高达97.4％；酪氨酸和谷氨酰胺-亮氨酸联合区分代谢综合征患者和大肠癌患者的准确度高达98.2％。
方案2：对羟基肉桂酸或磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)作为标志物诊断大肠癌
对羟基肉桂酸或磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)在制备用于早期诊断健康人或代谢综合征患者罹患大肠癌的诊断试剂盒方面的应用。
优选地，试剂盒中含有对羟基肉桂酸或磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)的标准品。
优选地，试剂盒中还含有内标化合物的标准品。
在具体实施例的验证集中，以对羟基肉桂酸或磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)单独区分健康受试者与大肠癌患者患者的最佳cut-off值为诊断阈值对健康受试者和大肠癌患者的血清样本进行预测，准确度分别达85.9％、98.5％；以对羟基肉桂酸或磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)单独区分代谢综合征患者与大肠癌患者患者的最佳cut-off值为诊断阈值对代谢综合征患者和大肠癌患者的血清样本进行预测，准确度分别达92.3％、99.0％。
方案3：多个代谢标志物联用诊断代谢综合征患者
一组代谢标志物在制备用于早期诊断健康人罹患代谢综合征的诊断试剂盒方面的应用；所述代谢标志物至少包括谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)，还包括酪氨酸或苯丙氨酸。
优选地，代谢标志物至少包括谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)，还包括酪氨酸和苯丙氨酸。
优选地，所述代谢标志物还包括异亮氨酸、色氨酸和对羟基肉桂酸。
优选地，所述诊断试剂盒中含有所述代谢标志物的标准品。
优选地，所述诊断试剂盒中还含有内标化合物的标准品。
在具体实施例的验证集中，酪氨酸、磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)和谷氨酰胺-亮氨酸联合区分健康受试者和代谢综合征患者的准确度达80.5％；苯丙氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)联合区分健康受试者和代谢综合征患者的准确度达82.6％；异亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸、对羟基肉桂酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)七个目标代谢物联合区分健康受试者和代谢综合征患者的准确度，准确度为83.8％。
附图说明
图1为异亮氨酸单独诊断区分健康受试者、代谢综合征患者或大肠癌患者的ROC曲线，其中：A代表大肠癌患者VS健康受试者，B代表代谢综合征患者VS健康受试者，C代表大肠癌患者VS代谢综合征患者；
图2为酪氨酸单独诊断区分健康受试者、代谢综合征患者或大肠癌患者的ROC曲线，其中：A代表大肠癌患者VS健康受试者，B代表代谢综合征患者VS健康受试者，C代表大肠癌患者VS代谢综合征患者；
图3为苯丙氨酸单独诊断区分健康受试者、代谢综合征患者或大肠癌患者的ROC曲线，其中：A代表大肠癌患者VS健康受试者，B代表代谢综合征患者VS健康受试者，C代表大肠癌患者VS代谢综合征患者；
图4为色氨酸单独诊断区分健康受试者、代谢综合征患者或大肠癌患者的ROC曲线，其中：A代表大肠癌患者VS健康受试者，B代表代谢综合征患者VS健康受试者，C代表大肠癌患者VS代谢综合征患者；
图5为谷氨酰胺-亮氨酸单独诊断区分健康受试者、代谢综合征患者或大肠癌患者的ROC曲线，其中：A代表大肠癌患者VS健康受试者，B代表代谢综合征患者VS健康受试者，C代表大肠癌患者VS代谢综合征患者；
图6为对羟基肉桂酸单独诊断区分健康受试者、代谢综合征患者或大肠癌患者的ROC曲线，其中：A代表大肠癌患者VS健康受试者，B代表代谢综合征患者VS健康受试者，C代表大肠癌患者VS代谢综合征患者；
图7为磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)单独诊断区分健康受试者、代谢综合征患者或大肠癌患者的ROC曲线，其中：A代表大肠癌患者VS健康受试者，B代表代谢综合征患者VS健康受试者，C代表大肠癌患者VS代谢综合征患者；
图8为酪氨酸和谷氨酰胺-亮氨酸联合区分健康受试者VS大肠癌患者的ROC曲线；
图9为酪氨酸和谷氨酰胺-亮氨酸联合区分代谢综合征患者VS大肠癌患者的ROC曲线；
图10为酪氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)联合区分健康受试者VS代谢综合征患者的ROC曲线；
图11为苯丙氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)联合区分健康受试者VS代谢综合征患者的ROC曲线；
图12为七个目标代谢物联合区分健康受试者VS大肠癌患者的ROC曲线；
图13为七个目标代谢物联合区分代谢综合征患者VS大肠癌患者的ROC曲线；
图14为七个目标代谢物联合区分健康受试者VS代谢综合征患者的ROC曲线。
具体实施方式
下面结合附图和实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1：目标代谢物诊断区分健康受试者、代谢综合征患者或大肠癌患者的诊断效能
一、实验样本
训练集样本：收集萧山地区及浙江大学医学院附属邵逸夫医院，按照严格的筛选和排除标准经过年龄与性别匹配的120例健康受试者、120例代谢综合征患者和120例大肠癌患者。
验证集样本：收集萧山地区、浙江大学医学院附属邵逸夫医院以及台州肿瘤医院，按照严格的筛选和排除标准的580例健康受试者、577例代谢综合征患者，437例大肠癌患者。
健康受试者、代谢综合征患者和大肠癌患者的入组标准如下：
健康人受试者：无心血管、呼吸、肝脏、肾脏、胃肠道、内分泌、血液、精神、或神经系统疾病以及上述疾病病史，无急性或者慢性疾病。无药物过敏史，筛选时临床实验室检查结果在正常的参考范围内。
代谢综合征患者：根据中华医学会糖尿病学分会建议的诊断标准(2004年)，具备如下4项中的3项或全部即确诊为代谢综合征患者：1、超重和(或)肥胖BMI≥25；2、高血糖空腹血糖(FPG)≥6.1mmol/L(110mg/dl)和(或)2hPG≥7.8mmol/L(140mg/dl)，和(或)已确诊糖尿病并治疗者；3、高血压收缩压/舒张压≥140/90mmHg，和(或)已确诊高血压并治疗者；4、血脂紊乱空腹血甘油三酯≥1.7mmol/L(150mg/dl)，和(或)空腹血HDL-C<0.9mmol/L(35mg/dl)(男)，<1.0mmol/L(39mg/dl)(女)。
大肠癌：经过肠镜确定和判断为结肠癌或者直肠癌并准备接受结直肠癌手术的患者。
主要试剂：甲醇及乙腈(UPLC纯)购于美国merk公司，色谱级甲酸及乙酸铵购于美国ROE公司；去离子水由美国密理博(Millipore)公司的MIlli-Q超纯水系统制备；标准品包括异亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、对羟基肉桂酸购于美国Sigma-Aldrich公司，谷氨酰胺-亮氨酸由南京肽业生物科技有限公司合成。内标L-2-氯苯丙氨酸购于上海麦克林生化科技有限公司，酮洛芬购自中国食品药品检定研究院。
二、实验方法
1、血清样本的采集及储存
采集患者清晨空腹外周血并将其置于不含抗凝剂的试管内，在室温下自然凝集30-60min，待血液凝固，以2000rpm的速度离心10min，小心吸取上层清亮血清液体于无菌冻干管中，标记后放入-80℃冰箱储存备用。
2、UPLC-Q/TOF-MS测定血清中目标代谢物的相对含量
检测仪器：Agilent 1290高效液相色谱仪，安捷伦6545四极杆-飞行时间质谱联用仪。
色谱条件：色谱柱：Waters BEH C8(100mm×2.1mm I.D.,1.7μm)；正离子流动相乙腈(B)-水(A)溶液(均含0.1％甲酸)；负离子流动相甲醇(B)-水(A)溶液(均含10mmol/L醋酸铵)；流速：0.4mL/min；柱温：50℃。流动相比例：0-1min,5％B；1-4min,5％-30％B；4-9min,30％-90％B；9-10min,90％-100％B；10-12min,100％B。运行时间为12分钟，后运行时间为3分钟。
质谱条件：碎片电压：100V；雾化气体：35psig；毛细管电压：3500V；干燥气体流量：10L/min；干燥气体温度：300℃。
样本处理：取50μL的血清样本，然后加入3倍量的甲醇150μL，涡旋30s进行混匀，混匀之后放入高速离心机中进行离心，13000rpm条件下离心10min。吸取离心过后的上清液各75μL分别放入到2个1.5ml离心管中，利用氮吹仪将上清液吹干，吹干后再分别利用含有内标液(L-2-氯苯丙氨酸)的甲醇复溶液100μL或含有内标液(酮洛芬)的甲醇复溶液100μL进行复溶，L-2-氯苯丙氨酸、酮洛芬的终浓度分别为100ng/mL、1μg/mL，分别作为正负离子模式检测样本。复溶后再涡旋30s进行混匀，混匀之后放入高速离心机中进行离心，13000rpm条件下离心10min，吸取离心过后的上清液，后将上清液放置于液质小瓶中进样测定(进样量为1μL)，计算各目标代谢物异亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸、对羟基肉桂酸、磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)的峰面积与内标的峰面积的比值作为该代谢物的相对含量。
3、数据处理方法
训练集中，采用正交偏最小二乘辨别法(OPLS-DA)来比较目标代谢物的相对含量在健康人、代谢综合征、大肠癌患者的血清是否存在差异，以VIP>1及p<0.05为差异有统计学意义，并建立单个目标代谢物的ROC曲线，计算曲线下面积(AUC)及95％可信区间；对于多个目标代谢物，运用Logistic回归建立回归方程，产生一组新变量logit[p]，对该新变量进行ROC曲线分析。验证集中，以ROC曲线得到的最佳cut-off值为阈值计算单个目标代谢物或其联合对于大肠癌、代谢综合征的诊断准确度。
三、实验结果
1、目标代谢物在健康受试者、代谢综合征患者和大肠癌患者血清中的水平差异
训练集中，与健康受试者比，代谢综合征患者血清磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)的相对含量显著下调，异亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸、对羟基肉桂酸的相对含量显著上调；与健康受试者相比，大肠癌患者血清中上述7个目标代谢物均显著下调；与代谢综合征患者相比，大肠癌患者血清中上述7个目标代谢物均显著下调。
2、目标代谢物单独诊断区分健康受试者、代谢综合征患者或大肠癌患者的ROC曲线
ROC曲线评价法的原理：
诊断试验的基本评价指标有敏感度、特异性等，综合评价指标有Youden指数、ROC、AUC等。对于诊断试验的评价，首先需要通过金标准知道待测样本的真实组别。对于按金标准确定的疾病组(相当于本发明中的乳腺癌骨转移组)和健康组(相当于本发明中的乳腺癌未转移组)，采用诊断试验检测的结果可以分为如下情况：
阳性(True Positive,TP)；诊断试验检测为阳性(与金标准结果一致)；
阴性(True Negative,TN)；诊断试验检测为阴性(与金标准结果一致)；
假阳性(False Positive,FP)：诊断试验检测为阳性(与金标准结果不一致)；
假阴性(False Negative,FN)：诊断试验检测为阴性(与金标准结果不一致)。
可以用下表表示：
诊断试验的敏感度＝A/(A+C)；诊断试验的特异性＝D/(B+D)。通过敏感度和特异性可以得出诊断试验相对于金标准的诊断灵敏程度和特异程度。敏感度高代表将疾病例诊断为阴性的个数少，漏诊率低；特异性高代表将健康例诊断为阳性的个数少，误诊率低。
ROC曲线正是基于上述敏感度和特异性绘制出的曲线。以诊断试验中可能的诊断界值作为诊断点，根据上述表格计算出相应的敏感度和特异性。然后，以敏感度为纵坐标，1-特异性为横坐标，将各诊断点时各点的敏感度和特异性点在坐标图中标出，连接坐标点得到平滑曲线，该曲线即为ROC曲线。诊断点设置的越多越密，得到的ROC曲线就越平滑。
ROC曲线是以每一个检测结果作为可能的诊断界值，其曲线下面积AUC的大小表明了诊断试验准确度的大小。ROC曲线下面积AUC作为诊断试验真实性评价的固有准确度指标已被普遍认可，AUC为0.5时，即无诊断意义；AUC在0.5～0.7时，表示诊断准确率较低；AUC在0.7～0.9时，表示诊断准确性中等；AUC＞0.9时，表示诊断有较高的准确性。
异亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸、对羟基肉桂酸、磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)单独诊断区分健康受试者、代谢综合征患者或大肠癌患者的ROC曲线结果如表1～3和图1～7所示。图1～7中A代表大肠癌患者VS健康受试者，B代表代谢综合征患者VS健康受试者，C代表大肠癌患者VS代谢综合征患者。
表1目标代谢物单独诊断区分大肠癌患者VS健康受试者的ROC曲线
表2目标代谢物单独诊断区分大肠癌患者VS代谢综合征患者的ROC曲线
表3目标代谢物单独诊断区分代谢综合征患者VS健康受试者的ROC曲线
ROC曲线结果表明，异亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸、对羟基肉桂酸、磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)单独诊断区分大肠癌患者VS健康受试者或大肠癌患者VS代谢综合征患者都具有较高的准确性(AUC均在0.9以上)；异亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸、对羟基肉桂酸、磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)单独诊断区分代谢综合征患者VS健康受试者都具有中等的准确性(AUC均在0.7～0.9)。
从ROC曲线结果可以看出，异亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸、对羟基肉桂酸、磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)单独对大肠癌患者VS健康受试者或大肠癌患者VS代谢综合征患者已经具有较强的诊断区分能力，进一步根据ROC曲线的坐标计算维登指数＝特异性+灵敏度-1，维登指数最大值时对应的代谢物相对含量为能进行诊断区分大肠癌患者VS健康受试者或大肠癌患者VS代谢综合征患者的最佳cut-off值，如表4所示。
表4目标代谢物单独区分大肠癌患者与健康人或代谢综合征患者的最佳cut-off值
3、多个目标代谢物联合区分健康受试者、代谢综合征患者或大肠癌患者的ROC曲线
3.1酪氨酸和谷氨酰胺-亮氨酸联合区分健康受试者VS大肠癌患者
以训练集样本中酪氨酸和谷氨酰胺-亮氨酸的相对含量作为自变量(设X1＝酪氨酸相对含量，X2＝谷氨酰胺-亮氨酸相对含量)，以组别(即健康受试者和大肠癌患者)作为应变量，对酪氨酸和谷氨酰胺-亮氨酸在健康受试者和大肠癌患者血清样本中的相对含量进行二元逻辑回归，得到二元逻辑回归方程：logit[p]＝11.35-5.353X1-75.46X2；再将各血清样本中酪氨酸和谷氨酰胺-亮氨酸的相对含量代入该二元逻辑回归方程，即可得到各个血清样本的回归值logit[p]，以可能的回归值logit[p]作为诊断点，计算灵敏度和特异性，据此绘制ROC曲线(如图8)，AUC为0.983，具有较高的准确性。根据ROC曲线的坐标计算维登指数＝特异性+灵敏度-1，维登指数最大值时对应的logit[p]值为能进行诊断区分健康受试者VS大肠癌患者的最佳cut-off值0.468。
3.2酪氨酸和谷氨酰胺-亮氨酸联合区分代谢综合征患者VS大肠癌患者
以训练集样本中酪氨酸和谷氨酰胺-亮氨酸的相对含量作为自变量(设X1＝酪氨酸相对含量，X2＝谷氨酰胺-亮氨酸相对含量)，以组别(即代谢综合征患者和大肠癌患者)作为应变量，对酪氨酸和谷氨酰胺-亮氨酸在代谢综合征患者和大肠癌患者血清样本中的相对含量进行二元逻辑回归，得到二元逻辑回归方程：logit[p]＝26.471-12.62X1-126.2X2；再将各血清样本中酪氨酸和谷氨酰胺-亮氨酸的相对含量代入该二元逻辑回归方程，即可得到各个血清样本的回归值logit[p]，以可能的回归值logit[p]作为诊断点，计算灵敏度和特异性，据此绘制ROC曲线(如图9)，AUC为0.995，具有较高的准确性。根据ROC曲线的坐标计算维登指数＝特异性+灵敏度-1，维登指数最大值时对应的logit[p]值为能进行诊断区分代谢综合征患者VS大肠癌患者的最佳cut-off值0.657。
3.3酪氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)联合区分健康受试者VS代谢综合征患者
以训练集样本中酪氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)的相对含量作为自变量(设X1＝酪氨酸相对含量，X2＝谷氨酰胺-亮氨酸相对含量，X3＝磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)相对含量)，以组别(即健康受试者和代谢综合征患者)作为应变量，对酪氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)在健康受试者和代谢综合征患者血清样本中的相对含量进行二元逻辑回归，得到二元逻辑回归方程：logit[p]＝-3.868+3.117X1+5.486X2-11.79X3；再将各血清样本中酪氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)的相对含量代入该二元逻辑回归方程，即可得到各个血清样本的回归值logit[p]，以可能的回归值logit[p]作为诊断点，计算灵敏度和特异性，据此绘制ROC曲线(如图10)，AUC为0.882，具有较高的准确性。根据ROC曲线的坐标计算维登指数＝特异性+灵敏度-1，维登指数最大值时对应的logit[p]值为能进行诊断区分健康受试者VS代谢综合征患者的最佳cut-off值0.509。
3.4苯丙氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)联合区分健康受试者VS代谢综合征患者
以训练集样本中苯丙氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)的相对含量作为自变量(设X1＝苯丙氨酸相对含量，X2＝谷氨酰胺-亮氨酸相对含量，X3＝磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)相对含量)，以组别(即健康受试者和代谢综合征患者)作为应变量，对苯丙氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)在健康受试者和代谢综合征患者血清样本中的相对含量进行二元逻辑回归，得到二元逻辑回归方程：logit[p]＝-3.067+2.430X1+6.270X2-12.20X3；再将各血清样本中苯丙氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)的相对含量代入该二元逻辑回归方程，即可得到各个血清样本的回归值logit[p]，以可能的回归值logit[p]作为诊断点，计算灵敏度和特异性，据此绘制ROC曲线(如图11)，AUC为0.874，具有较高的准确性。根据ROC曲线的坐标计算维登指数＝特异性+灵敏度-1，维登指数最大值时对应的logit[p]值为能进行诊断区分健康受试者VS代谢综合征患者的最佳cut-off值0.522。
3.5七个目标代谢物联合区分健康受试者VS大肠癌患者
以训练集样本中七个目标代谢物的相对含量作为自变量(设X1＝异亮氨酸相对含量，X2＝酪氨酸相对含量，X3＝苯丙氨酸相对含量，X4＝色氨酸相对含量，X5＝谷氨酰胺-亮氨酸相对含量，X6＝对羟基肉桂酸相对含量，X7＝磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)相对含量)，以组别(即健康受试者和大肠癌患者)作为应变量，对七个目标代谢物在健康受试者和大肠癌患者血清样本中的相对含量进行二元逻辑回归，得到二元逻辑回归方程：logit[p]＝50.41+28.17X1-42.75X2+136.71X3-26.86X4-149.81X5-142.56X6-126.95X7；再将各血清样本中七个目标代谢物的相对含量代入该二元逻辑回归方程，即可得到各个血清样本的回归值logit[p]，以可能的回归值logit[p]作为诊断点，计算灵敏度和特异性，据此绘制ROC曲线(如图12)，AUC为1.000，具有较高准确性。根据ROC曲线的坐标计算维登指数＝特异性+灵敏度-1，维登指数最大值时对应的logit[p]值为能进行诊断区分健康受试者VS大肠癌患者的最佳cut-off值0.5。
3.6七个目标代谢物联合区分代谢综合征患者VS大肠癌患者
以训练集样本中七个目标代谢物的相对含量作为自变量(设X1＝异亮氨酸相对含量，X2＝酪氨酸相对含量，X3＝苯丙氨酸相对含量，X4＝色氨酸相对含量，X5＝谷氨酰胺-亮氨酸相对含量，X6＝对羟基肉桂酸相对含量，X7＝磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)相对含量)，以组别(即代谢综合征患者和大肠癌患者)作为应变量，对七个目标代谢物在代谢综合征患者和大肠癌患者血清样本中的相对含量进行二元逻辑回归，得到二元逻辑回归方程：logit[p]＝40.50+2.210X1+122.47X2-218.87X3-12.71X4-63.13X5-74.26X6-169.44X7；再将各血清样本中七个目标代谢物的相对含量代入该二元逻辑回归方程，即可得到各个血清样本的回归值logit[p]，以可能的回归值logit[p]作为诊断点，计算灵敏度和特异性，据此绘制ROC曲线(如图13)，AUC为1.000，具有较高的准确性。根据ROC曲线的坐标计算维登指数＝特异性+灵敏度-1，维登指数最大值时对应的logit[p]值为能进行诊断区分代谢综合征患者VS大肠癌患者的最佳cut-off值0.5。
3.7七个目标代谢物联合区分健康受试者VS代谢综合征患者
以训练集样本中七个目标代谢物的相对含量作为自变量(设X1＝异亮氨酸相对含量，X2＝酪氨酸相对含量，X3＝苯丙氨酸相对含量，X4＝色氨酸相对含量，X5＝谷氨酰胺-亮氨酸相对含量，X6＝对羟基肉桂酸相对含量，X7＝磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)相对含量)，以组别(即健康受试者和代谢综合征患者)作为应变量，对七个目标代谢物在健康受试者和代谢综合征患者血清样本中的相对含量进行二元逻辑回归，得到二元逻辑回归方程：logit[p]＝-3.977+3.000X1-5.726X2+15.08X3-1.057X4-0.980X5+3.501X6-11.32X7；再将各血清样本中七个目标代谢物的相对含量代入该二元逻辑回归方程，即可得到各个血清样本的回归值logit[p]，以可能的回归值logit[p]作为诊断点，计算灵敏度和特异性，据此绘制ROC曲线(如图14)，AUC为0.895，具有较高的准确性。根据ROC曲线的坐标计算维登指数＝特异性+灵敏度-1，维登指数最大值时对应的logit[p]值为能进行诊断区分健康受试者VS代谢综合征患者的最佳cut-off值0.510。
4、验证单个目标代谢物区分健康受试者VS大肠癌患者的准确度
在验证集中，以异亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸、对羟基肉桂酸或磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)单独区分健康受试者与大肠癌患者患者的最佳cut-off值为诊断阈值对健康受试者和大肠癌患者的血清样本进行预测，血清样本中该目标代谢物的相对含量高于诊断阈值的预测为健康受试者，低于该诊断阈值的预测为大肠癌患者，以预测正确的样本数除以总样本数(580+437＝1017)即为该目标代谢物区分健康受试者VS大肠癌患者的准确度。各目标代谢物的区分准确度如表5所示。
表5单个目标代谢物区分健康受试者VS大肠癌患者的准确度
结果可见，各单个目标代谢物区分健康受试者VS大肠癌患者的准确度较高。
5、验证单个目标代谢物区分代谢综合征患者VS大肠癌患者的准确度
在验证集中，以异亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸、对羟基肉桂酸或磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)单独区分代谢综合征患者与大肠癌患者患者的最佳cut-off值为诊断阈值对代谢综合征患者和大肠癌患者的血清样本进行预测，血清样本中该目标代谢物的相对含量高于诊断阈值的预测为代谢综合征患者，低于该诊断阈值的预测为大肠癌患者，以预测正确的样本数除以总样本数(577+437＝1014)即为该目标代谢物区分代谢综合征患者VS大肠癌患者的准确度。各目标代谢物的区分准确度如表6所示。
表6单个目标代谢物区分代谢综合征患者VS大肠癌患者的准确度
结果可见，各单个目标代谢物区分代谢综合征患者VS大肠癌患者的准确度较高。
6、验证多个目标代谢物联合区分健康受试者、代谢综合征患者或大肠癌患者的准确度
6.1酪氨酸和谷氨酰胺-亮氨酸联合区分健康受试者VS大肠癌患者的准确度
在验证集中，将健康受试者和大肠癌患者血清样本中酪氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸的相对含量代入酪氨酸和谷氨酰胺-亮氨酸联合区分健康受试者VS大肠癌患者的二元逻辑回归方程，计算得到每个样本的回归值logit[p]，以上述酪氨酸和谷氨酰胺-亮氨酸联合区分健康受试者VS大肠癌患者的最佳cut-off值为诊断阈值，logit[p]高于该诊断阈值的预测为健康受试者，低于该诊断阈值的预测为大肠癌患者，以预测正确的样本数除以总样本数(580+437＝1017)即为酪氨酸和谷氨酰胺-亮氨酸联合区分健康受试者VS大肠癌患者的准确度，准确度为97.4％。
6.2酪氨酸和谷氨酰胺-亮氨酸联合区分代谢综合征患者VS大肠癌患者的准确度
在验证集中，将代谢综合征患者和大肠癌患者血清样本中酪氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸的相对含量代入酪氨酸和谷氨酰胺-亮氨酸联合区分代谢综合征患者VS大肠癌患者的二元逻辑回归方程，计算得到每个样本的回归值logit[p]，以上述酪氨酸和谷氨酰胺-亮氨酸联合区分代谢综合征患者VS大肠癌患者的最佳cut-off值为诊断阈值，logit[p]高于该诊断阈值的预测为代谢综合征患者，低于该诊断阈值的预测为大肠癌患者，以预测正确的样本数除以总样本数(577+437＝1014)即为酪氨酸和谷氨酰胺-亮氨酸联合区分代谢综合征患者VS大肠癌患者的准确度，准确度为98.2％。
6.3酪氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)联合区分健康受试者VS代谢综合征患者的准确度
在验证集中，将健康受试者和代谢综合征患者血清样本中酪氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)的相对含量代入酪氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)联合区分健康受试者VS代谢综合征患者的二元逻辑回归方程，计算得到每个样本的回归值logit[p]，以上述酪氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)联合区分健康受试者VS代谢综合征患者的最佳cut-off值为诊断阈值，logit[p]高于该诊断阈值的预测为代谢综合征患者，低于该诊断阈值的预测为健康受试者，以预测正确的样本数除以总样本数(580+577＝1157)即为酪氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)联合区分健康受试者VS代谢综合征患者的准确度，准确度为80.5％。
6.4苯丙氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)联合区分健康受试者VS代谢综合征患者的准确度
在验证集中，将健康受试者和代谢综合征患者血清样本中苯丙氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)的相对含量代入苯丙氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)联合区分健康受试者VS代谢综合征患者的二元逻辑回归方程，计算得到每个样本的回归值logit[p]，以上述苯丙氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)联合区分健康受试者VS代谢综合征患者的最佳cut-off值为诊断阈值，logit[p]高于该诊断阈值的预测为代谢综合征患者，低于该诊断阈值的预测为健康受试者，以预测正确的样本数除以总样本数(580+577＝1157)即为苯丙氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)联合区分健康受试者VS代谢综合征患者的准确度，准确度为82.6％。
6.5七个目标代谢物联合区分健康受试者VS大肠癌患者的准确度
在验证集中，将健康受试者和大肠癌患者血清样本中七个目标代谢物的相对含量代入七个目标代谢物联合区分健康受试者VS大肠癌患者的二元逻辑回归方程，计算得到每个样本的回归值logit[p]，以上述七个目标代谢物诊断区分健康受试者VS大肠癌患者的最佳cut-off值为诊断阈值，logit[p]高于该诊断阈值的预测为健康受试者，低于该诊断阈值的预测为大肠癌患者，以预测正确的样本数除以总样本数(580+437＝1017)即为七个目标代谢物联合区分健康受试者VS大肠癌患者的准确度，准确度为99.3％。
6.6七个目标代谢物联合区分代谢综合征患者VS大肠癌患者的准确度
在验证集中，将代谢综合征患者和大肠癌患者血清样本中七个目标代谢物的相对含量代入七个目标代谢物联合区分代谢综合征患者VS大肠癌患者的二元逻辑回归方程，计算得到每个样本的回归值logit[p]，以上述七个目标代谢物诊断区分代谢综合征患者VS大肠癌患者的最佳cut-off值为诊断阈值，logit[p]高于该诊断阈值的预测为代谢综合征患者，低于该诊断阈值的预测为大肠癌患者，以预测正确的样本数除以总样本数(577+437＝1014)即为七个目标代谢物联合区分代谢综合征患者VS大肠癌患者的准确度，准确度为99.3％。
6.5七个目标代谢物联合区分健康受试者VS代谢综合征患者的准确度
在验证集中，将健康受试者和代谢综合征患者血清样本中七个目标代谢物的相对含量代入七个目标代谢物联合区分健康受试者VS代谢综合征患者的二元逻辑回归方程，计算得到每个样本的回归值logit[p]，以上述七个目标代谢物诊断区分健康受试者VS代谢综合征患者的最佳cut-off值为诊断阈值，logit[p]高于该诊断阈值的预测为代谢综合征患者，低于该诊断阈值的预测为健康受试者，以预测正确的样本数除以总样本数(580+577＝1157)即为七个目标代谢物联合区分健康受试者VS代谢综合征患者的准确度，准确度为83.8％。
结果可见，多个目标代谢物联合区分健康受试者、代谢综合征患者或大肠癌患者的准确度较高，具有较好区分健康受试者、代谢综合征患者或大肠癌患者的诊断价值。
实施例2：诊断区分健康受试者、代谢综合征患者或大肠癌患者的诊断试剂盒
1、一种大肠癌诊断试剂盒，用于健康人或代谢综合征患者罹患大肠癌的早期诊断，其中含有诊断标志物的标准品，该诊断标志物为异亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸、对羟基肉桂酸或磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)。
2、一种大肠癌诊断试剂盒，用于健康人或代谢综合征患者罹患大肠癌的早期诊断，其中含有诊断标志物的标准品，该诊断标志物包括酪氨酸和谷氨酰胺-亮氨酸。
3、一种大肠癌诊断试剂盒，用于健康人或代谢综合征患者罹患大肠癌的早期诊断，其中含有诊断标志物的标准品，该诊断标志物包括异亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸、对羟基肉桂酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)。
4、一种代谢综合征诊断试剂盒，用于健康人罹患代谢综合征的早期诊断，其中含有诊断标志物的标准品，该诊断标志物包括酪氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)。
5、一种代谢综合征诊断试剂盒，用于健康人罹患代谢综合征的早期诊断，其中含有诊断标志物的标准品，该诊断标志物包括苯丙氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)。
6、一种代谢综合征诊断试剂盒，用于健康人罹患代谢综合征的早期诊断，其中含有诊断标志物的标准品，该诊断标志物包括异亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、谷氨酰胺-亮氨酸、对羟基肉桂酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (5)

1.一组代谢标志物在制备用于早期诊断健康人罹患代谢综合征的诊断试剂盒方面的应用；所述代谢标志物至少包括谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)，还包括酪氨酸或苯丙氨酸。
2.根据权利要求1所述的应用，所述代谢标志物至少包括谷氨酰胺-亮氨酸和磷脂酰乙醇胺PE(18:2(9Z,12Z)/P-18:0)，还包括酪氨酸和苯丙氨酸。
3.根据权利要求2所述的应用，代谢标志物还包括异亮氨酸、色氨酸和对羟基肉桂酸。
4.根据权利要求1～3任一所述的应用，其特征在于：所述诊断试剂盒中含有所述代谢标志物的标准品。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：还含有内标化合物的标准品。
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