CN116609520B - 表型状态模型及其使用方法 - Google Patents

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CN116609520B CN202310862476.5A CN202310862476A CN116609520B CN 116609520 B CN116609520 B CN 116609520B CN 202310862476 A CN202310862476 A CN 202310862476A CN 116609520 B CN116609520 B CN 116609520B
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Abstract

本申请涉及生物领域，具体涉及一种表型状态模型及其使用方法，还涉及构建受试者表型状态模型的方法以及由所述方法构建的表型状态模型。本申请还涉及用于评估受试者的表型状态的试剂盒。本申请所提供的建立模型的方法、通过该方法所构建的模型以及提供的试剂盒，尤其适合评估中国人群的健康状态。

Description

表型状态模型及其使用方法
技术领域
本申请涉及生物领域，具体涉及一种构建受试者表型状态模型的方法以及由所述方法构建的表型状态模型。本申请还涉及用于评估受试者的表型状态的试剂盒。
背景技术
世界卫生组织早在1948就定义：健康不仅是没有疾病或羸弱，而是生理、心理和社会功能的健全状况。然而如何定义甚至量化“健康”仍是一个国际难题，因此目前不得不沿用临床疾病的诊断指标和标准来定义“健康”。然而，目前尚缺乏系统性的对疾病前人群的健康表型状态进行评估和量化方法。而对疾病前人群进行健康表型状态的量化和评估对于疾病的早期预防与干预具有重要的实践意义和价值。
近年来，欧洲的一些学者还提出将健康定义为器官适应挑战的能力，认为代谢健康的关键特征是应对压力时机体对内稳态平衡维持的能力，即内稳态弹性，其是指机体能够在一个巨大的环境条件（如应激、饥饿、或进食等）压力刺激下重获内稳态平衡的能力，而测量并量化内稳态弹性则可能成为量化健康的必要组成部分。然而，目前国际上针对稳态能力评估量化的研究和方法还比较少，并主要集中在西方人群中。我们前期和其他人的研究均发现中国人群和西方人群在遗传背景和营养代谢等方面存在着较大差异。
因此，建立适合中国人群遗传和代谢表型特点的健康表型状态的量化和评估方法，以及建立适合中国人群遗传和代谢表型特点的内稳态指数的量化和评估方法，对中国人群的健康评估以及疾病早期预防与干预具有重要的意义。
发明内容
针对上述问题，本申请提供了两种用于健康评估的模型，这两种模型可以分别使用，也可以一同使用。这两种模型分别为：1）表型状态模型，其用于评估个体所处的健康状态；2）弹性稳态模型，其用于评估个体应对压力时展现出的弹性能力，即维持目前健康状态的稳定能力。本申请所提供的建立模型的方法以及通过该方法所构建的模型，尤其适合评估中国人群的健康状态，因此，在健康评估、疾病风险预测和个体化干预方案建立中具有较大的应用潜能。
因此，在第一方面，本申请提供了一种构建评估受试者表型状态的模型的方法，所述方法包括：
（I）选取参与或影响下述4个代谢类别的多个标志物：(a)参与或影响糖代谢的标志物，(b)参与或影响脂代谢的标志物，(c)参与或影响氨基酸代谢的标志物，(d)参与或影响代谢压力的标志物；
从所述4个类别中分别选取一个至几个类别作为建立模型的坐标轴；
（II）收集n个健康的受试者和m个健康损伤或亚健康受试者的样本，并测定每个样本中与选取的坐标轴相关的标志物的水平；
（III）利用所述标志物的水平进行机器学习模型训练，筛选出目标标志物并计算出目标标志物的权重系数，以此建立受试者表型状态的评估模型；
其中，n和m各自独立地为正整数，且n+m≥5（例如，n和m各自独立地为1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，30，50，70，90，110，130，150）。
在某些实施方案中，在步骤（I）中，选取的标志物可以选自下述附表1中的任意几个（例如，3-6个，6-9个，9-12个，12-15个，15-18个，18-21个，21-24个，24-27个，27-30个，30-40个，40-50个，50-100个）标志物的组合。
在某些实施方案中，在步骤（II）中，标志物的水平可以直接测定，或者通过测定结果进一步计算获得。
在某些实施方案中，在步骤（II）中，标志物的水平的测定方法包括：生化分析，生理分析，比浊法，免疫（例如，酶联免疫），色谱和/或质谱，光散射分析，荧光分析，电泳，杂交（例如，rt-PCR），核磁共振光谱。
在某些实施方案中，在步骤（III）之前，将所有标志物的水平进行0-1标准化处理，公式为（x-min）/（max-min），其中，x为某一个受试者的某一个标志物的水平，min和max分别为该标志物在所有受试者（n个健康的受试者和m个健康损伤或亚健康受试者）中水平的最小值和最大值。
在某些实施方案中，在步骤（III）中，所述机器学习模型是交叉验证-弹性网络模型。
在某些实施方案中，在步骤（III）中，采用交叉验证-弹性网络模型分别基于不同坐标轴的标志物进行独立建模，以受试者工作特征曲线 （receiver operatingcharacteristic curve，ROC）的曲线下面积（Area under curve, AUC）作为评价标准，通过最优AUC在每个坐标轴上筛选出目标标志物并得到标志物的权重系数，并以此作为受试者表型状态的评估模型。
在某些实施方案中，90%-70%的受试者作为训练集，10%-30%的受试者作为验证集。
在某些实施方案中，在步骤（III）中，交叉验证选自五乘交叉验证、十乘交叉验证和留一交叉验证。
在某些具体实施方案中，在步骤（III）中，采用五乘交叉验证-弹性网络模型分别基于不同坐标轴的标志物进行独立建模，80%的受试者作为训练集，20%的受试者作为验证集。
在某些具体实施方案中，在步骤（III）中，采用十乘交叉验证-弹性网络模型分别基于不同坐标轴的标志物进行独立建模，90%的受试者作为训练集，10%的受试者作为验证集。
在某些实施方案中，当选取4个代谢类别作为建立模型的坐标轴时，上述方法的步骤（I）至（III）是通过下述步骤实现的：
（a）选取参与或影响下述4个代谢类别的多个标志物：(a)参与或影响糖代谢的标志物，(b)参与或影响脂代谢的标志物，(c)参与或影响氨基酸代谢的标志物，(d)参与或影响代谢压力的标志物；
并且，选取上述4个代谢类别作为建立模型的坐标轴；
（b）收集n个健康的受试者和m个健康损伤或亚健康受试者的样本，并测定每个样本中与4个坐标轴分别相关的标志物的水平；
（c）将所有标志物的水平进行0-1标准化处理，公式为（x-min）/（max-min），其中，x为某一个受试者的某一个标志物的水平，min和max分别为该标志物在所有受试者（n个健康的受试者和m个健康损伤或亚健康受试者）中水平的最小值和最大值；
（d）采用交叉验证-弹性网络模型分别基于选取的4个坐标轴的标志物进行建模，以受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）的线下面积（Area under curve, AUC）作为评价标准，通过最优AUC（例如，最接近1的AUC）在每个坐标轴上筛选出目标标志物并得到标志物的权重系数，并以此作为受试者表型状态的评估模型；
其中，n和m各自独立地为正整数，且n+m≥5（例如，n和m各自独立地为1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，30，50，70，90，110，130，150）。
在某些实施方案中，当选取任意1个，2个或3个代谢类别作为建立模型的坐标轴时，上述方法的步骤（I）至（III）是通过下述步骤实现的：
（a）选取参与或影响下述4个代谢类别的多个标志物：(a)参与或影响糖代谢的标志物，(b)参与或影响脂代谢的标志物，(c)参与或影响氨基酸代谢的标志物，(d)参与或影响代谢压力的标志物；
并且，选取上述任意1个，2个或3个代谢类别作为建立模型的坐标轴；
（b）收集n个健康的受试者和m个健康损伤或亚健康受试者的样本，并测定每个样本中与选取的坐标轴分别相关的标志物的水平；
（c）将所有标志物的水平进行0-1标准化处理，公式为（x-min）/（max-min），其中，x为某一个受试者的某一个标志物的水平，min和max分别为该标志物在所有受试者（n个健康的受试者和m个健康损伤或亚健康受试者）中水平的最小值和最大值；
（d）采用交叉验证-弹性网络模型分别基于选取的4个坐标轴的标志物进行建模，以受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）的线下面积（Area under curve, AUC）作为评价标准，通过最优AUC（例如，最接近1的AUC）在每个坐标轴上筛选出目标标志物并得到标志物的权重系数，并以此作为受试者表型状态的评估模型；
其中，n和m各自独立地为正整数，且n+m≥5（例如，n和m各自独立地为1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，30，50，70，90，110，130，150）。
在某实施方案中，所述方法在步骤（III）之后还包括：根据步骤（III）获得的目标标志物所对应的权重系数，对选取的目标标志物进行70%简化，80%简化，90%简化或不简化，以分别获得70%简化模型，80%简化模型，90%简化模型或完整模型。
在某些实施方案中，所述70%简化模型包含任意1个，2个，3个或4个坐标轴。在某些实施方案中，所述70%简化模型包含糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和/或代谢压力坐标轴。在某些实施方案中，所述70%简化模型选取糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴中的1个，2个，3个或4个作为建立模型的坐标轴。
在某些实施方案中，所述70%简化模型的糖代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：Glycerol-3-phosphate，HbA1c，Glucose和Pyruvate。
在某些实施方案中，所述70%简化模型的氨基酸代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Cystine和Glutamate。
在某些实施方案中，所述70%简化模型的脂代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：SysBP，TG，Leptin，Carnitine C3和Deoxycholic acid。
在某些实施方案中，所述70%简化模型的代谢压力坐标轴下选取的目标标志物包含：IL8，Glucose，ICAM-1，SysBP和Dopamine。
在某些实施方案中，所述80%简化模型包含任意1个，2个，3个或4个坐标轴。在某些实施方案中，所述80%简化模型包含糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和/或代谢压力坐标轴。在某些实施方案中，选取糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴中的1个，2个，3个或4个作为建立模型的坐标轴。
在某些实施方案中，所述80%简化模型的糖代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：Glycerol-3-phosphate，HbA1c，Glucose，Pyruvate，4-Methyl-2-oxovaleric acid和C-pept。
在某些实施方案中，所述80%简化模型的氨基酸代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Cystine，Glutamate，Beta-alanine和Taurine。
在某些实施方案中，所述80%简化模型的脂代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：SysBP，TG，Leptin，Carnitine C3，Deoxycholic acid，Carnitine，Isocitrate，CarnitineC14:2和Succinate。
在某些实施方案中，所述80%简化模型的代谢压力坐标轴下选取的目标标志物包含：IL8，Glucose，ICAM-1，SysBP，Dopamine，LDL，E-selectin，5-Hydroxy-L-tryptophan，GGTP，IL6，N6-acetyl lysine和IL18。
在某些实施方案中，所述90%简化模型包含任意1个，2个，3个或4个坐标轴。在某些实施方案中，所述90%简化模型包含糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和/或代谢压力坐标轴。在某些实施方案中，所述90%简化模型选取糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴中的1个，2个，3个或4个作为建立模型的坐标轴。
在某些实施方案中，所述90%简化模型的糖代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：Glycerol-3-phosphate，HbA1c，Glucose，Pyruvate，4-Methyl-2-oxovaleric acid，C-pept，Glyceraldehyde-3-phosphate和3-phosphoglycerate。
在某些实施方案中，所述90%简化模型的氨基酸代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Cystine，Glutamate，Beta-alanine，Taurine，Asparagine和Ornithine。
在某些实施方案中，所述90%简化模型的脂代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：SysBP，TG，Leptin，Carnitine C3，Deoxycholic acid，Carnitine，Isocitrate，CarnitineC14:2，Succinate和tChol。
在某些实施方案中，所述90%简化模型的代谢压力坐标轴下选取的目标标志物包含：IL8，Glucose，ICAM-1，SysBP，Dopamine，LDL，E-selectin，5-Hydroxy-L-tryptophan，GGTP，IL6，N6-acetyl lysine，IL18，Cortisol，TSH，Normetanephrine，IL1b和FT4。
在某些实施方案中，所述完整模型包含任意1个，2个，3个或4个坐标轴。在某些实施方案中，所述完整模型包含糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和/或代谢压力坐标轴。
在某些实施方案中，所述完整模型的糖代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：Glycerol-3-phosphate，HbA1c，Glucose，Pyruvate，4-Methyl-2-oxovaleric acid，C-pept，Glyceraldehyde-3-phosphate，3-phosphoglycerate，Valine，GLP1，Isoleucine，L-Lactate，GIP，Glucagon，HIRI和Insulin。
在某些实施方案中，所述完整模型的氨基酸代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Cystine，Glutamate，Beta-alanine，Taurine，Asparagine，Ornithine，Aspartate，Tyrosine，Lysine和Phenylalaninehydroxylase activity index。
在某些实施方案中，所述完整模型的脂代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：SysBP，TG，Leptin，Carnitine C3，Deoxycholic acid，Carnitine，Isocitrate，CarnitineC14:2，Succinate，tChol，LDL，DiaBP，Carnitine C10:1，Carnitine C16OH，L-Malate，Carnitine C16:1OH，Carnitine C12和Carnitine C6。
在某些实施方案中，所述完整模型的代谢压力坐标轴下选取的目标标志物包含：IL8，Glucose，ICAM-1，SysBP，Dopamine，LDL，E-selectin，5-Hydroxy-L-tryptophan，GGTP，IL6，N6-acetyl lysine，IL18，Cortisol，TSH，Normetanephrine，IL1b，FT4，GOLA，Tyrosine，DiaBP，CEA，Phenylalanine，adiponectin，Vanillomandelic acid和tChol。
在某些实施方案中，在步骤（III）中，所述目标标志物及其对应的权重系数如下所示：
在某些实施方案中，所述健康的受试者具有选自下列的一项或多项（例如，1-5项，5-10项，10-15项，15-20项）特征。在某些实施方案中，所述健康的受试者具有下列（1）至（20）的全部特征，以下特征均为空腹状态下测量值。
（1） 年龄<35岁；
（2） BMI<24 kg/m2；
（3） 腰围：<90 cm(男)，<80 cm(女)；
（4） Glucose[3.9 ~ 5.6 mmol/L]；
（5） Insulin [2.6 ~ 24.9 IU/L]；
（6） DiaBP[60 ~ 85 mmHg]；
（7） SysBP[90 ~ 130 mmHg]；
（8） TG<1.7 mmol/L；
（9） HDL>1.03 mmol/L(男)；>1.3 mmol/L(女)；
（10） LDL<3.4 mmol/L；
（11） tChol<5.2 mmol/L；
（12） ASAT [15 ~ 40U/L](男); [13 ~ 35 U/L](女)；
（13） ALAT [9 ~ 50 U/L](男); [7~40 U/L](女)；
（14） GGTP [8 ~ 61 U/L](男); [5 ~ 36 U/L](女)；
（15） FT3 [3.1 ~ 6.8 pmol/L]；
（16） FT4 [12 ~ 22 pmol/L]；
（17） TSH [0.27 ~ 4.20 IU/L]；
（18） Creatinine [50 ~ 104 umol/L](男); [45 ~ 84 umol/L](女)；
（19） eGFR>90 ml/min per 1.73m2；
（20） CRP [0 ~ 5 mg/L]；
在某些实施方案中，所述健康损伤或亚健康参照组受试者至少不符合上述（1）至（20）的任意一项特征。在某些实施方案中，所述健康损伤或亚健康参照组受试者不符合上述（1）至（20）中的任意1-5项，5-10项，10-15项，15-20项特征。
在某些实施方案中，所述健康损伤或亚健康受试者还具有以下特征：年龄 50 ~70岁；BMI ≥ 24 kg/m2。
在某些实施方案中，所述样本为获自受试者的全血，血清，血浆，尿液，粪便，体液。
在某些实施方案中，所述受试者为哺乳动物，例如，鼠，猪，兔，猴，人。
在第二方面，本申请提供了一种表型状态模型，其中，所述模型由第一方面所述的方法构建而成。
在某些实施方案中，通过第一方面所述的方法，获得目标标志物所对应的权重系数后，通过累加所有目标标志物的水平和其对应的权重系数的乘积，以获得受试者的表型状态评分。
在某些实施方案中，表型状态评分为：目标标志物1的水平×目标标志物1的权重系数+目标标志物2的水平×目标标志物2的权重系数+目标标志物3的水平×目标标志物3的权重系数+……+目标标志物x的水平×目标标志物x的权重系数；其中，x为所有目标标志物的个数。
在某些实施方案中，所述目标标志物的水平进行了0-1标准化处理，具体公式为（x-min）/（max-min），其中，x为某一个受试者的某一个目标标志物的水平，min和max分别为该目标标志物在所有n个健康的受试者和m个健康损伤或亚健康受试者中水平的最小值和最大值。
在某些实施方案中，所述模型用于评估受试者（例如，临床上未被诊断出具有代谢性疾病的受试者）的代谢状态。
在某些实施方案中，受试者的表型状态评分的值越大表示该受试者的健康表型状态（例如，代谢状态）越差。
任意1个坐标轴的单独表型状态评分
在某些实施方案中，当仅选取1个代谢类别作为建立模型的坐标轴时，通过累加所述坐标轴下所有进行0-1标准化处理后的目标标志物的水平和其对应的权重系数的乘积，以获得受试者在该坐标轴下的表型状态评分。
在某些实施方案中，所述目标标志物的水平进行的0-1标准化处理的公式为（x-min）/（max-min），其中，x为某一个受试者的某一个目标标志物的水平，min和max分别为该目标标志物在所有n个健康的受试者和m个健康损伤或亚健康受试者中水平的最小值和最大值。
任意2个，3个或4个坐标轴的综合表型状态评分
在某些实施方案中，当选取2个，3个或4个代谢类别作为建立模型的坐标轴时，通过累加各个坐标轴下所有进行0-1标准化处理后的目标标志物的水平和其对应的权重系数的乘积，以分别获得受试者在各个坐标轴下的表型状态评分；然后将各个坐标轴的评分各自独立地进行0-1标准化处理，所有坐标轴下获得的0-1标准化处理后的评分的平均值即为表型状态评分。
在某些实施方案中，所述目标标志物的水平进行的0-1标准化处理的公式为（x-min）/（max-min），其中，x为某一个受试者的某一个目标标志物的水平，min和max分别为该目标标志物在所有n个健康的受试者和m个健康损伤或亚健康受试者中水平的最小值和最大值。
在某些实施方案中，各个坐标轴的评分进行的0-1标准化处理的公式为（y-min）/（max-min），其中，y为某一个坐标轴的评分，min和max分别为该坐标轴中评分的最小值和最大值。
在某些实施方案中，当所述模型包含糖代谢坐标轴时，所述模型用于预测受试者在糖代谢中的健康状态（例如，用于预测受试者患代谢性疾病的风险）。
在某些实施方案中，所述糖代谢坐标轴的目标标志物及对应的权重系数选自：Glycerol-3-phosphate，-10.469；HbA1c，10.324；Glucose，9.915；Pyruvate，-8.575；4-Methyl-2-oxovaleric acid，-5.738；C-pept，5.568；Glyceraldehyde-3-phosphate，-4.492；3-phosphoglycerate，-3.861；Valine，3.236；GLP1，3.099；Isoleucine，-2.396；L-Lactate，2.333；GIP，2.136；Glucagon，-1.346；HIRI，1.176；Insulin，0.021，或其任意组合。
在某些实施方案中，通过累加上述所有进行0-1标准化处理后的目标标志物的水平和其对应的权重系数的乘积，以获得受试者的表型状态评分。
在某些实施方案中，表型状态评分为：Glycerol-3-phosphate的水平×（-10.469）+ HbA1c的水平×10.324 + Glucose的水平×9.915+……+ Insulin的水平×0.021。
在某些实施方案中，如果受试者的表型状态评分小于-3.309，则受试者的健康状态属于优良级；如果受试者的表型状态评分大于等于-3.309或小于1.085，则受试者的健康状态属于达标级；如果受试者的表型状态评分大于等于1.085或小于3.917，则受试者的健康状态属于微损级；如果受试者的表型状态评分大于等于3.917，则受试者的健康状态属于损伤级。
在某些实施方案中，如果受试者的健康状态属于微损级或损伤级，则受试者具有患代谢性疾病（例如，糖尿病）的风险。
在某些实施方案中，当所述模型包含脂代谢坐标轴时，所述模型用于预测受试者在脂代谢中的健康状态（例如，用于预测受试者患代谢性疾病的风险）。
在某些实施方案中，所述脂代谢坐标轴的目标标志物及对应的权重系数选自：SysBP，2.757；TG，2.627；Leptin，2.298；Carnitine C3，1.98；Deoxycholic acid，-1.914；Carnitine，1.739；Isocitrate，1.723；Carnitine C14:2，-1.619；Succinate，1.359；tChol，1.35；LDL，1.13；DiaBP，1.126；Carnitine C10:1，-1.062；Carnitine C16OH，-0.809；L-Malate，-0.412；Carnitine C16:1OH，-0.362；Carnitine C12，-0.114；CarnitineC6，0.056，或其任意组合。
在某些实施方案中，通过累加上述所有进行0-1标准化处理后的目标标志物的水平和其对应的权重系数的乘积，以获得受试者的表型状态评分。
在某些实施方案中，表型状态评分为：SysBP的水平×2.757 + TG的水平×2.627+ Leptin的水平×2.298 +……+ Carnitine C6的水平×0.056。
在某些实施方案中，如果受试者的表型状态评分小于-1.076，则受试者的健康状态属于优良级；如果受试者的表型状态评分大于等于-1.076或小于0.336，则受试者的健康状态属于达标级；如果受试者的表型状态评分大于等于0.336或小于1.451，则受试者的健康状态属于微损级；如果受试者的表型状态评分大于等于1.451，则受试者的健康状态属于损伤级。
在某些实施方案中，如果受试者的健康状态属于微损级或损伤级，则受试者具有患代谢性疾病（例如，高血脂）的风险。
在某些实施方案中，当所述模型包含氨基酸代谢坐标轴时，所述模型用于预测受试者在氨基酸代谢中的健康状态（例如，用于预测受试者患代谢性疾病的风险）。
在某些实施方案中，所述氨基酸代谢坐标轴的目标标志物及对应的权重系数选自：Threonine，-4.164；Vitamin-B5-Pantothenic-acid，4.095；Cystine，4.061；Glutamate，3.147；Beta-alanine，-2.722；Taurine，2.156；Asparagine，-2.14；Ornithine，1.769；Aspartate，1.4；Tyrosine，0.892；Lysine，0.618；Phenylalanine hydroxylaseactivity index，0.318，或其任意组合。
在某些实施方案中，通过累加上述所有进行0-1标准化处理后的目标标志物的水平和其对应的权重系数的乘积，以获得受试者的表型状态评分。
在某些实施方案中，表型状态评分为：Threonine的水平×（-4.164） + Vitamin-B5-Pantothenic-acid的水平×4.095 + Cystine的水平×4.061 +……+ Phenylalaninehydroxylase activity index的水平×0.318。
在某些实施方案中，如果受试者的表型状态评分小于-1.596，则受试者的健康状态属于优良级；如果受试者的表型状态评分大于等于-1.596或小于0.313，则受试者的健康状态属于达标级；如果受试者的表型状态评分大于等于0.313或小于1.938，则受试者的健康状态属于微损级；如果受试者的表型状态评分大于等于1.938，则受试者的健康状态属于损伤级。
在某些实施方案中，如果受试者的健康状态属于微损级或损伤级，则受试者具有患代谢性疾病的风险。
在某些实施方案中，当所述模型包含代谢压力坐标轴时，所述模型用于预测受试者在代谢压力中的健康状态（例如，用于预测受试者患代谢性疾病的风险）。
在某些实施方案中，所述代谢压力坐标轴的目标标志物及它们对应的权重系数选自：IL8，6.755；Glucose，4.739；ICAM-1，4.522；SysBP，3.818；Dopamine，3.707；LDL，3.457；E-selectin，2.7；5-Hydroxy-L-tryptophan，-2.548；GGTP，2.291；IL6，2.165；N6-acetyllysine，2.149；IL18，2.148；Cortisol，-1.978；TSH，1.776；Normetanephrine，1.602；IL1b，1.566；FT4，-1.366；GOLA，1.326；Tyrosine，1.127；DiaBP，1.089；CEA，-1.048；Phenylalanine，-0.789；Adiponectin，-0.486；Vanillomandelic acid，0.401；tChol，0.22，或其任意组合。
在某些实施方案中，通过累加上述所有进行0-1标准化处理后的目标标志物的水平和其对应的权重系数的乘积，以获得受试者的表型状态评分。
在某些实施方案中，表型状态评分为：IL8的水平×6.755 + Glucose的水平×4.739 + ICAM-1的水平×4.522+……+ tChol的水平×0.22。
在某些实施方案中，如果受试者的表型状态评分小于-2.662，则受试者的健康状态属于优良级；如果受试者的表型状态评分大于等于-2.662或小于0.389，则受试者的健康状态属于达标级；如果受试者的表型状态评分大于等于0.389或小于3.079，则受试者的健康状态属于微损级；如果受试者的表型状态评分大于等于3.079，则受试者的健康状态属于损伤级。
在某些实施方案中，如果受试者的健康状态属于微损级或损伤级，则受试者具有患代谢性疾病的风险。
在某些实施方案中，当所述模型包含糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴时，所述模型用于预测受试者的健康状态（例如，用于预测受试者患代谢性疾病的风险）。
在某些实施方案中，所述糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴选取的目标标志物及它们对应的权重系数如前所述。
在某些实施方案中，通过累加各个坐标轴下所有进行0-1标准化处理后的目标标志物的水平和其对应的权重系数的乘积，以分别获得受试者在各个坐标轴下的表型状态评分；然后将各个坐标轴的评分各自独立地进行0-1标准化处理，所有坐标轴下获得的0-1标准化处理后的评分的平均值即为表型状态评分。
在某些实施方案中，所述目标标志物的水平进行的0-1标准化处理的公式为（x-min）/（max-min），其中，x为某一个受试者的某一个目标标志物的水平，min和max分别为该目标标志物在所有n个健康的受试者和m个健康损伤或亚健康受试者中水平的最小值和最大值。
在某些实施方案中，各个坐标轴的评分进行的0-1标准化处理的公式为（y-min）/（max-min），其中，y为某一个坐标轴的评分，min和max分别为该坐标轴中评分的最小值和最大值。
在某些实施方案中，如果受试者的表型状态评分小于0.226，则受试者的健康状态属于优良级；如果受试者的表型状态评分大于等于0.226或小于0.401，则受试者的健康状态属于达标级；如果受试者的表型状态评分大于等于0.401或小于0.558，则受试者的健康状态属于微损级；如果受试者的表型状态评分大于等于0.558，则受试者的健康状态属于损伤级。
在某些实施方案中，如果受试者的健康状态属于微损级或损伤级，则受试者具有患代谢性疾病的风险。
在第三方面，本申请提供了一种试剂盒，其包含用于确定生物样本中标志物水平的试剂，所述标志物选自参与下述4个代谢类别中的一个或几个：(a)参与或影响糖代谢的标志物，(b)参与或影响脂代谢的标志物，(c)参与或影响氨基酸代谢的标志物，(d)参与或影响代谢压力的标志物。
在某些实施方案中，所述试剂盒用于评估受试者的健康状态（例如，代谢状态）。
在某些实施方案中，所述试剂盒用于评估受试者患代谢性疾病的风险。
在某些实施方案中，所述代谢性疾病选自糖尿病，高血压，冠状动脉粥样硬化性心脏病，高脂血症和高尿酸血症。
在某些实施方案中，所述试剂盒具有选自下列的一项或多项特征：
（1）所述参与或影响糖代谢的标志物包括：Glycerol-3-phosphate，HbA1c，Glucose和Pyruvate；
（2）所述参与或影响氨基酸代谢的标志物包括：Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Cystine和Glutamate；
（3）所述参与或影响脂代谢的标志物包括：SysBP，TG，Leptin，Carnitine C3和Deoxycholic acid；
（4）所述参与或影响代谢压力的标志物包括：IL8，Glucose，ICAM-1，SysBP和Dopamine。
在某些实施方案中，所述试剂盒具有选自下列的一项或多项特征：
（1）所述参与或影响糖代谢的标志物包括：Glycerol-3-phosphate，HbA1c，Glucose，Pyruvate，4-Methyl-2-oxovaleric acid和C-pept；
（2）所述参与或影响氨基酸代谢的标志物包括：Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Cystine，Glutamate，Beta-alanine和Taurine；
（3）所述参与或影响脂代谢的标志物包括：SysBP，TG，Leptin，Carnitine C3，Deoxycholic acid，Carnitine，Isocitrate，Carnitine C14:2和Succinate；
（4）所述参与或影响代谢压力的标志物包括：IL8，Glucose，ICAM-1，SysBP，Dopamine，LDL，E-selectin，5-Hydroxy-L-tryptophan，GGTP，IL6，N6-acetyl lysine和IL18。
在某些实施方案中，所述试剂盒具有选自下列的一项或多项特征：
（1）所述参与或影响糖代谢的标志物包括：Glycerol-3-phosphate，HbA1c，Glucose，Pyruvate，4-Methyl-2-oxovaleric acid，C-pept，Glyceraldehyde-3-phosphate和3-phosphoglycerate；
（2）所述参与或影响氨基酸代谢的标志物包括：Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Cystine，Glutamate，Beta-alanine，Taurine，Asparagine和Ornithine；
（3）所述参与或影响脂代谢的标志物包括：SysBP，TG，Leptin，Carnitine C3，Deoxycholic acid，Carnitine，Isocitrate，Carnitine C14:2，Succinate和tChol；
（4）所述参与或影响代谢压力的标志物包括：IL8，Glucose，ICAM-1，SysBP，Dopamine，LDL，E-selectin，5-Hydroxy-L-tryptophan，GGTP，IL6，N6-acetyl lysine，IL18，Cortisol，TSH，Normetanephrine，IL1b和FT4。
在某些实施方案中，所述参与或影响糖代谢的标志物选自：Glycerol-3-phosphate， HbA1c，Glucose，Pyruvate，4-Methyl-2-oxovaleric acid，C-pept，Glyceraldehyde-3-phosphate，3-phosphoglycerate，Valine，GLP1，Isoleucine，L-Lactate， GIP，Glucagon，HIRI，Insulin，或其任意组合。
在某些实施方案中，所述参与或影响糖代谢的标志物包括：Glycerol-3-phosphate， HbA1c，Glucose，Pyruvate，4-Methyl-2-oxovaleric acid，C-pept，Glyceraldehyde-3-phosphate，3-phosphoglycerate，Valine，GLP1，Isoleucine，L-Lactate， GIP，Glucagon，HIRI和Insulin。
在某些实施方案中，所述参与或影响脂代谢的标志物选自：SysBP，TG， Leptin，Carnitine C3，Deoxycholic acid，Carnitine，Isocitrate，Carnitine C14:2，Succinate，tChol，LDL，DiaBP，Carnitine C10:1，Carnitine C16OH，L-Malate，Carnitine C16:1OH，Carnitine C12，Carnitine C6，或其任意组合。
在某些实施方案中，所述参与或影响脂代谢的标志物包括：SysBP，TG， Leptin，Carnitine C3，Deoxycholic acid，Carnitine，Isocitrate，Carnitine C14:2，Succinate，tChol，LDL，DiaBP，Carnitine C10:1，Carnitine C16OH，L-Malate，Carnitine C16:1OH，Carnitine C12和Carnitine C6。
在某些实施方案中，所述参与或影响氨基酸代谢的标志物选自：Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Cystine，Glutamate，Beta-alanine，Taurine，Asparagine，Ornithine，Aspartate，Tyrosine，Lysine，Phenylalanine hydroxylaseactivity index，或其任意组合。
在某些实施方案中，所述参与或影响氨基酸代谢的标志物包括：Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Cystine，Glutamate，Beta-alanine，Taurine，Asparagine，Ornithine，Aspartate，Tyrosine，Lysine和Phenylalanine hydroxylaseactivity index。
在某些实施方案中，参与或影响代谢压力的标志物选自：IL8，Glucose， ICAM-1，SysBP，Dopamine，LDL，E-selectin，5-Hydroxy-L-tryptophan，GGTP， IL6，N6-acetyllysine，IL18，Cortisol，TSH，Normetanephrine，IL1b，FT4，GOLA，Tyrosine，DiaBP，CEA，Phenylalanine，Adiponectin，Vanillomandelic acid，tChol，或其任意组合。
在某些实施方案中，参与或影响代谢压力的标志物包括：IL8，Glucose， ICAM-1，SysBP，Dopamine，LDL，E-selectin，5-Hydroxy-L-tryptophan，GGTP， IL6，N6-acetyllysine，IL18，Cortisol，TSH，Normetanephrine，IL1b，FT4，GOLA，Tyrosine，DiaBP，CEA，Phenylalanine，Adiponectin，Vanillomandelic acid和tChol。
在某些实施方案中，所述试剂通过以下方法测定所述生物样本中标志物的水平：生化分析，生理分析，比浊法，免疫（例如，酶联免疫），色谱和/或质谱，光散射分析，荧光分析，电泳，杂交（例如，rt-PCR），核磁共振光谱。
在某些实施方案中，所述样本为获自受试者的全血，血清，血浆，尿液，粪便，体液。
在某些实施方案中，所述样本为获自受试者的全血。
在某些实施方案中，所述受试者为哺乳动物，例如，鼠，猪，兔，猴，人。
在第四方面，本申请提供了用于确定生物样本中标志物水平的试剂在制备试剂盒中的用途，所述标志物选自参与下述4个代谢类别中的一个或几个：(a)参与或影响糖代谢的标志物，(b)参与或影响脂代谢的标志物，(c)参与或影响氨基酸代谢的标志物，(d)参与或影响代谢压力的标志物；
在某些实施方案中，所述试剂盒用于评估受试者健康状态（例如，代谢状态）。
在某些实施方案中，所述试剂盒用于评估受试者患代谢性疾病的风险。
在某些实施方案中，所述代谢性疾病选自糖尿病，高血压，冠状动脉粥样硬化性心脏病，高脂血症和高尿酸血症。
在某些实施方案中，所述试剂盒具有选自下列的一项或多项特征：
（1）所述参与或影响糖代谢的标志物包括：Glycerol-3-phosphate，HbA1c，Glucose和Pyruvate；
（2）所述参与或影响氨基酸代谢的标志物包括：Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Cystine和Glutamate；
（3）所述参与或影响脂代谢的标志物包括：SysBP，TG，Leptin，Carnitine C3和Deoxycholic acid；
（4）所述参与或影响代谢压力的标志物包括：IL8，Glucose，ICAM-1，SysBP和Dopamine。
在某些实施方案中，所述试剂盒具有选自下列的一项或多项特征：
（1）所述参与或影响糖代谢的标志物包括：Glycerol-3-phosphate，HbA1c，Glucose，Pyruvate，4-Methyl-2-oxovaleric acid和C-pept；
（2）所述参与或影响氨基酸代谢的标志物包括：Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Cystine，Glutamate，Beta-alanine和Taurine；
（3）所述参与或影响脂代谢的标志物包括：SysBP，TG，Leptin，Carnitine C3，Deoxycholic acid，Carnitine，Isocitrate，Carnitine C14:2和Succinate；
（4）所述参与或影响代谢压力的标志物包括：IL8，Glucose，ICAM-1，SysBP，Dopamine，LDL，E-selectin，5-Hydroxy-L-tryptophan，GGTP，IL6，N6-acetyl lysine和IL18。
在某些实施方案中，所述试剂盒具有选自下列的一项或多项特征：
（1）所述参与或影响糖代谢的标志物包括：Glycerol-3-phosphate，HbA1c，Glucose，Pyruvate，4-Methyl-2-oxovaleric acid，C-pept，Glyceraldehyde-3-phosphate和3-phosphoglycerate；
（2）所述参与或影响氨基酸代谢的标志物包括：Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Cystine，Glutamate，Beta-alanine，Taurine，Asparagine和Ornithine；
（3）所述参与或影响脂代谢的标志物包括：SysBP，TG，Leptin，Carnitine C3，Deoxycholic acid，Carnitine，Isocitrate，Carnitine C14:2，Succinate和tChol；
（4）所述参与或影响代谢压力的标志物包括：IL8，Glucose，ICAM-1，SysBP，Dopamine，LDL，E-selectin，5-Hydroxy-L-tryptophan，GGTP，IL6，N6-acetyl lysine，IL18，Cortisol，TSH，Normetanephrine，IL1b和FT4。
在某些实施方案中，所述参与或影响糖代谢的标志物选自：Glycerol-3-phosphate， HbA1c，Glucose，Pyruvate，4-Methyl-2-oxovaleric acid，C-pept，Glyceraldehyde-3-phosphate，3-phosphoglycerate，Valine，GLP1，Isoleucine，L-Lactate， GIP，Glucagon，HIRI，Insulin，或其任意组合。
在某些实施方案中，所述参与或影响糖代谢的标志物包括：Glycerol-3-phosphate， HbA1c，Glucose，Pyruvate，4-Methyl-2-oxovaleric acid，C-pept，Glyceraldehyde-3-phosphate，3-phosphoglycerate，Valine，GLP1，Isoleucine，L-Lactate， GIP，Glucagon，HIRI和Insulin。
在某些实施方案中，所述参与或影响脂代谢的标志物选自：SysBP，TG， Leptin，Carnitine C3，Deoxycholic acid，Carnitine，Isocitrate，Carnitine C14:2，Succinate，tChol，LDL，DiaBP，Carnitine C10:1，Carnitine C16OH，L-Malate，Carnitine C16:1OH，Carnitine C12，Carnitine C6，或其任意组合。
在某些实施方案中，所述参与或影响脂代谢的标志物包括：SysBP，TG， Leptin，Carnitine C3，Deoxycholic acid，Carnitine，Isocitrate，Carnitine C14:2，Succinate，tChol，LDL，DiaBP，Carnitine C10:1，Carnitine C16OH，L-Malate，Carnitine C16:1OH，Carnitine C12和Carnitine C6。
在某些实施方案中，所述参与或影响氨基酸代谢的标志物选自：Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Cystine，Glutamate，Beta-alanine，Taurine，Asparagine，Ornithine，Aspartate，Tyrosine，Lysine，Phenylalanine hydroxylaseactivity index，或其任意组合。
在某些实施方案中，所述参与或影响氨基酸代谢的标志物包括：Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Cystine，Glutamate，Beta-alanine，Taurine，Asparagine，Ornithine，Aspartate，Tyrosine，Lysine和Phenylalanine hydroxylaseactivity index。
在某些实施方案中，参与或影响代谢压力的标志物选自：IL8，Glucose， ICAM-1，SysBP，Dopamine，LDL，E-selectin，5-Hydroxy-L-tryptophan，GGTP， IL6，N6-acetyllysine，IL18，Cortisol，TSH，Normetanephrine，IL1b，FT4，GOLA，Tyrosine，DiaBP，CEA，Phenylalanine，Adiponectin，Vanillomandelic acid，tChol，或其任意组合。
在某些实施方案中，参与或影响代谢压力的标志物包括：IL8，Glucose， ICAM-1，SysBP，Dopamine，LDL，E-selectin，5-Hydroxy-L-tryptophan，GGTP， IL6，N6-acetyllysine，IL18，Cortisol，TSH，Normetanephrine，IL1b，FT4，GOLA，Tyrosine，DiaBP，CEA，Phenylalanine，Adiponectin，Vanillomandelic acid和tChol。
在某些实施方案中，所述试剂通过以下方法测定所述生物样本中标志物的水平：生化分析，生理分析，比浊法，免疫（例如，酶联免疫），色谱和/或质谱，光散射分析，荧光分析，电泳，杂交（例如，rt-PCR），核磁共振光谱。
在某些实施方案中，所述样本为获自受试者的全血，血清，血浆，尿液，粪便，体液。
在某些实施方案中，所述样本为获自受试者的全血。
在某些实施方案中，所述受试者为哺乳动物，例如，鼠，猪，兔，猴，人。
在第五方面，本申请提供了一种评估受试者健康状态的方法，其中，所述方法包括：使用第二方面所述的表型状态模型，以获得受试者的健康状态。
在某些实施方案中，所述健康状态选自优良级，达标级，微损级或损伤级。
在第六方面，本申请提供了一种评估受试者患代谢性疾病的风险的方法，其中，所述方法包括：使用第二方面所述的表型状态模型，以获得受试者的健康状态。
在第七方面，本申请提供了一种用于评估治疗受试者代谢性疾病的疗法是否有效的方法，所述方法包括：通过第二方面所述的表型状态模型，测量在进行代谢性疾病疗法之前和之后的受试者的健康状态；
如果受试者在进行代谢性疾病疗法之后的健康状态优于受试者在进行代谢性疾病疗法之前的健康状态，则评估该疗法有效。
在某些实施方案中，所述健康状态选自优良级，达标级，微损级或损伤级。
在某些实施方案中，如果受试者的健康状态属于微损级或损伤级，则所述受试者的代谢健康状态接近患有代谢性疾病的受试者。
在某些实施方案中，如果受试者的健康状态属于微损级或损伤级，则所述受试者具有患代谢性疾病的风险，或已经患有代谢性疾病。
在某些实施方案中，所述代谢性疾病选自糖尿病，高血压，冠状动脉粥样硬化性心脏病，高脂血症和高尿酸血症。
在某些实施方案中，所述方法还包括：在获得受试者的健康状态后，评估或判断受试者的弹性稳态，以预测受试者进入更差的健康状态的风险。
其中，所述受试者的弹性稳态是通过弹性稳态模型评估或判断的，所述弹性稳态模型的构建方法包括：
（I）选取参与或影响下述4个代谢类别的多个标志物：(a)参与或影响糖代谢的标志物，(b)参与或影响脂代谢的标志物，(c)参与或影响氨基酸代谢的标志物，(d)参与或影响代谢压力的标志物；
从所述4个类别中分别选取一个至几个类别作为建立模型的坐标轴，并在每个坐标轴下的标志物中选取x个目标标志物；其中，x为任意正整数；
（II）选取Y个健康受试者作为参照受试者，收集每个参照受试者的生物样本，测定每个生物样本在进食前和进食后共T个时间点下目标标志物的水平；其中，Y为大于等于2的整数，T为大于等于3的整数；
（III）计算每两个参照受试者在每两个相邻时间点下目标标志物的水平的变化曲线面积差Δs，每两个参照受试者共获得T-1个Δs，计算T-1个Δs之和，以获得每两个参照受试者之间目标标志物的水平的整体变化曲线面积差ΔS，所有参照受试者之间共获得个ΔS；
（IV）收集待测试受试者的生物样本，测定所述生物样本在步骤（II）选定的时间点下目标标志物的水平，计算待测试受试者和每一个参照受试者在每两个相邻时间点下目标标志物的水平的变化曲线面积差Δh，待测试受试者和每一个参照受试者共获得T-1个Δh，计算T-1个Δh之和，以获得待测试受试者和每一个参照受试者之间目标标志物水平的整体变化曲线面积差ΔH，共获得Y个ΔH，以构建评估受试者弹性稳态的模型；
（V）通过比较 个ΔS和Y个ΔH的大小，以评估或判断待测试受试者的弹性稳态。
在某些实施方案中，ΔH大于ΔS的数量越多，表示待测试受试者的弹性稳态越差。
在某些实施方案中，测定每个生物样本在进食前0h，和进食后共T-1个时间点下目标标志物的水平。
在某些实施方案中，当T为6时，测定每个生物样本在进食前0h，进食后0.5h，1h，2h，3h，4h下目标标志物的水平。
在某些实施方案中，t代表选取的任一个时间点，t+1则是与所述时间点相邻的下一个时间点，其中，t≤T-1。
例如，当选取的时间点分别为进食前0h，进食后0.5h，1h，2h，3h，4h，且t为0.5h时，则t+1为1h。例如，当选取的时间点分别为进食前0h，进食后0.5h，1h，2h，3h，4h，且t为1h时，则t+1为2h。
在某些实施方案中，所述标志物的水平可以直接测定，或者通过测定结果进一步计算获得。
在某些实施方案中，所述标志物的水平的测定方法包括：生化分析，生理分析，比浊法，免疫，色谱和/或质谱，光散射分析，荧光分析，电泳，杂交，核磁共振光谱。
在某些实施方案中，从所述4个类别中分别选取1个，2个，3个或4个类别作为建立模型的坐标轴。
在某些实施方案中，从所述4个类别中分别选取糖代谢坐标轴、脂代谢坐标轴、氨基酸代谢坐标轴、代谢压力坐标轴，或其任意组合作为建立模型的坐标轴。
在某些实施方案中，x选自1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，25，30，35，40，45，50，55或60。
在某些实施方案中，Y选自2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，20，25，30，35，40，45，50，55，60。
在某些实施方案中，T选自3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，20，25，30，35，40，45，50，55，60。
在某些实施方案中，其中，在步骤（III）中，每两个参照受试者（例如，受试者a和受试者b）中整体变化曲线面积差ΔS的计算步骤如下：
i. 通过公式分别计算和的值；
ii. 计算两名参照受试者在每两个相邻时间点间目标标志物的变化曲线面积差；若，即在第t，t+1两个时间点之间变化曲线没有交点，则，其中Δt 为第t，t+1两个时间点之间的时间间隔（例如t，t+1分别为0.5h和1h，那么Δt=0.5）；若，即在第t，t+1两个时间点之间变化曲线有交点，则，其中Δt为第t，t+1两个时间点之间的时间间隔（例如t，t+1分别为0.5h和1h，那么Δt=0.5），其中；
iii. 根据公式得到目标标志物在两名参照受试者（例如，受试者a和受试者b）中变化曲线的面积差ΔS。
在某些实施方案中，其中，at和bt分别为目标标志物在参照受试者a和参照受试者b中的第t个时间点的测量值，a1和b1分别为目标标志物在参照受试者a和参照受试者b在进食前0h的测量值。
在某些实施方案中，在步骤（IV）中，待测试受试者（例如，受试者d）和每一个参照受试者（例如，受试者a）整体变化曲线面积差ΔH的计算步骤如下：
i. 通过公式分别计算和的值；
ii. 计算待测试受试者与参照受试者在每两个相邻时间点间目标标志物的变化曲线面积差；若，即在第t，t+1两个时间点之间变化曲线没有交点，则，其中Δt为第t，t+1两个时间点之间的时间间隔，例如t，t+1分别为0.5h和1h，那么Δt=0.5；若，即在第t，t+1两个时间点之间变化曲线有交点，则，其中；
iii. 根据公式得到目标标志物在待测试受试者（例如，受试者d）和参照受试者变化曲线的面积差。
在某些实施方案中，at和dt分别为目标标志物在参照受试者a和待测试受试者d中的第t个时间点的测量值，a1和d1分别为目标标志物在受试者a和d在进食前0h的测量值。
在某些实施方案中，当选取2个参照受试者（例如，参照受试者a，参照受试者b）时，所述方法的步骤（V）是通过如下方法实现的：
（i）计算参照受试者a和参照受试者b在目标标志物上变化曲线面积差∆S（a，b），并计算待测试受试者d与参照受试者a的变化曲线面积差∆H（a，d）以及待测试受试者d与参照受试者b的变化曲线面积差∆H（b，d）；
（ii）待测试受试者在该目标标志物上的弹性稳态分数为m/n，其中，m为待测试受试者在该目标标志物中∆H大于∆S的个数，n为参照受试者的人数；其中，受试者的弹性稳态分数越大则表示该受试者的弹性稳态越差，即该受试者当下的健康状态更容易进入到更差的健康状态；
例如，∆H（a，d）大于∆S（a，b），∆H（b，d）不大于∆S（a，b），则m为1，n为2，待测试受试者d在该目标标志物的弹性稳态分数为1/2；
任选地，计算待测试受试者在1个或几个坐标轴上弹性稳态分数，所述待测试受试者在1个或几个坐标轴上的弹性稳态分数为在1个或几个坐标轴上选定的所有目标标志物的弹性稳态分数的加权平均值（例如，糖代谢坐标轴包含目标标志物E和F，则受试者在糖代谢坐标轴上的弹性稳态分数为（βE×弹性稳态分数E+βF×弹性稳态分数F）/2，β为权重系数）。
在某些实施方案中，采用了对所有分子给予同等权重的方法。在某些实施方案中，所有的权重系数均为1。
在某些实施方案中，当选取3个或3个以上参照受试者时，所述方法的步骤（V）是通过下述方法实现的：
（i）通过步骤（III）获得的 个ΔS，构建目标标志物的ΔS的参考分布，计算参照受试者间的全部ΔS的均值μ和标准差σ，计算正态分布 的分位数值（优选地，分位数值选自正态分布的0.95分位数z0.95，0.90分位数z0.90或0.85分位数的z0.85）；其中，对参考受试者之间的ΔS为非正态分布的目标标志物，对ΔS进行以常数e为基的对数转换后再进行构建目标标志物的ΔS的参考分布；
（ii）待测试受试者的目标标志物的弹性稳态分数为m/n，其中，m为大于所述分位数值的ΔH的数量，n为参照受试者的人数；其中，受试者的弹性稳态分数越大则表示该受试者的弹性稳态越差，即该受试者当下的健康状态更容易进入到更差的健康状态；
例如，选取3个参考受试者a，b和c，若待测试受试者d与参考受试者a的ΔH（d，a）大于所述分位数值，且待测试受试者d与参考受试者b的ΔH（d，b）大于所述分位数值，而待测试受试者d与参考受试者c的ΔH（c，d）不大于所述分位数值，则大于所述分位数值的ΔH的数量为2；则m为2，n为3，所述待测试受试者d的目标标志物E的弹性稳态分数为2/3；
任选地，计算待测试受试者在1个或几个坐标轴上弹性稳态分数，所述待测试受试者在1个或几个坐标轴上的弹性稳态分数为在1个或几个坐标轴上选定的所有目标标志物的弹性稳态分数的加权平均值（例如，糖代谢坐标轴包含目标标志物E和F，则受试者在糖代谢坐标轴上的弹性稳态分数为（βE×弹性稳态分数E+βF×弹性稳态分数F）/2，β为权重系数）。
在某些实施方案中，采用了对所有分子给予同等权重的方法。在某些实施方案中，所有的目标标志物的权重系数相同。在某些实施方案中，所有的权重系数均为1。
在某些实施方案中，当所述弹性稳态模型包含糖代谢坐标轴时，所述弹性稳态模型用于评估和预测受试者进入更差的健康状态的风险（例如，健康状态从优良级进入达标级，健康状态从达标级进入微损级，健康状态从微损级进入损伤级）。
在某些实施方案中，所述糖代谢坐标轴选取的目标标志物选自：Glycerol-3-phosphate，Insulin，Glucose，Isoleucine，Pyruvate，1,5-anhydroglucitol，3-Methyl-2-oxovaleric acid，L-Lactate，C-pept，GIP，Leucine，Glyceraldehyde-3-phosphate，Valine，或其任意组合。
在某些实施方案中，所述糖代谢坐标轴选取的目标标志物包括：Glycerol-3-phosphate，Insulin，Glucose，Isoleucine，Pyruvate和1,5-anhydroglucitol。
在某些实施方案中，所述糖代谢坐标轴选取的目标标志物包括：Glycerol-3-phosphate，Insulin，Glucose，Isoleucine，Pyruvate，1,5-anhydroglucitol，3-Methyl-2-oxovaleric acid，L-Lactate和C-pept。
在某些实施方案中，所述糖代谢坐标轴选取的目标标志物包括：Glycerol-3-phosphate，Insulin，Glucose，Isoleucine，Pyruvate，1,5-anhydroglucitol，3-Methyl-2-oxovaleric acid，L-Lactate，C-pept，GIP，Leucine，Glyceraldehyde-3-phosphate和Valine。
在某些实施方案中，当所述弹性稳态模型包含脂代谢坐标轴时，所述弹性稳态模型用于预测受试者进入更差的健康状态的风险（例如，健康状态从优良级进入达标级，健康状态从达标级进入微损级，健康状态从微损级进入损伤级）。
在某些实施方案中，所述脂代谢坐标轴选取的目标标志物选自：TG，CarnitineC4DC，Carnitine C5，Isocitrate，L-Malate，3-Hydroxybutanoic acid，Carnitine，Aconitate，Citrate，Carnitine C10，Carnitine C12:1，Carnitine C18，Carnitine C6，Carnitine C14:2，Carnitine C5OH，Carnitine C8，Carnitine C18:2OH，Deoxycholicacid，Carnitine C10:OH，Carnitine C8:1，Carnitine C16OH，Carnitine C12OH，Carnitine C14，Carnitine C18:1，Carnitine C10:1，FFA，Carnitine C3，tChol，Carnitine C16:1OH，LDL，Carnitine C14:1，Carnitine C16:1，HDL，Carnitine C14OH，Carnitine C12，或其任意组合。
在某些实施方案中，所述脂代谢坐标轴选取的目标标志物包括：TG，CarnitineC4DC，Carnitine C5，Isocitrate，L-Malate和3-Hydroxybutanoic acid。
在某些实施方案中，所述脂代谢坐标轴选取的目标标志物包括：TG，CarnitineC4DC，Carnitine C5，Isocitrate，L-Malate，3-Hydroxybutanoic acid，Carnitine，Aconitate，Citrate，Carnitine C10，Carnitine C12:1和Carnitine C18。
在某些实施方案中，所述脂代谢坐标轴选取的目标标志物包括：TG，CarnitineC4DC，Carnitine C5，Isocitrate，L-Malate，3-Hydroxybutanoic acid，Carnitine，Aconitate，Citrate，Carnitine C10，Carnitine C12:1，Carnitine C18，Carnitine C6，Carnitine C14:2，Carnitine C5OH，Carnitine C8，Carnitine C18:2OH和Deoxycholicacid。
在某些实施方案中，所述脂代谢坐标轴选取的目标标志物包括：TG，CarnitineC4DC，Carnitine C5，Isocitrate，L-Malate，3-Hydroxybutanoic acid，Carnitine，Aconitate，Citrate，Carnitine C10，Carnitine C12:1，Carnitine C18，Carnitine C6，Carnitine C14:2，Carnitine C5OH，Carnitine C8，Carnitine C18:2OH，Deoxycholicacid，Carnitine C10:OH，Carnitine C8:1，Carnitine C16OH，Carnitine C12OH，Carnitine C14，Carnitine C18:1，Carnitine C10:1，FFA和Carnitine C3。
在某些实施方案中，所述脂代谢坐标轴选取的目标标志物包括：TG，CarnitineC4DC，Carnitine C5，Isocitrate，L-Malate，3-Hydroxybutanoic acid，Carnitine，Aconitate，Citrate，Carnitine C10，Carnitine C12:1，Carnitine C18，Carnitine C6，Carnitine C14:2，Carnitine C5OH，Carnitine C8，Carnitine C18:2OH，Deoxycholicacid，Carnitine C10:OH，Carnitine C8:1，Carnitine C16OH，Carnitine C12OH，Carnitine C14，Carnitine C18:1，Carnitine C10:1，FFA，Carnitine C3，tChol，Carnitine C16:1OH，LDL，Carnitine C14:1，Carnitine C16:1，HDL，Carnitine C14OH和Carnitine C12。
在某些实施方案中，当所述弹性稳态模型包含氨基酸代谢坐标轴时，所述弹性稳态模型用于预测受试者进入更差的健康状态的风险（例如，健康状态从优良级进入达标级，健康状态从达标级进入微损级，健康状态从微损级进入损伤级）。
在某些实施方案中，所述氨基酸代谢坐标轴选取的目标标志物选自：Aspartate，Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Glutamate，Taurine，Lysine，Serine，Isoleucine，Histidine，Arginine，Cystine，Creatinine，Asparagine，Tryptophan，Proline，Ornithine，Leucine，Phenylalanine，Valine，Tyrosine，Beta-alanine，Methionine，或其任意组合。
在某些实施方案中，所述氨基酸代谢坐标轴选取的目标标志物包括：Aspartate，Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Glutamate，Taurine和Lysine。
在某些实施方案中，所述氨基酸代谢坐标轴选取的目标标志物包括：Aspartate，Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Glutamate，Taurine，Lysine，Serine，Isoleucine，Histidine，Arginine，Cystine和Creatinine。
在某些实施方案中，所述氨基酸代谢坐标轴选取的目标标志物包括：Aspartate，Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Glutamate，Taurine，Lysine，Serine，Isoleucine，Histidine，Arginine，Cystine，Creatinine，Asparagine，Tryptophan，Proline，Ornithine，Leucine和Phenylalanine。
在某些实施方案中，所述氨基酸代谢坐标轴选取的目标标志物包括：Aspartate，Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Glutamate，Taurine，Lysine，Serine，Isoleucine，Histidine，Arginine，Cystine，Creatinine，Asparagine，Tryptophan，Proline，Ornithine，Leucine，Phenylalanine，Valine，Tyrosine，Beta-alanine，Methionine。
在某些实施方案中，当所述弹性稳态模型包含代谢压力坐标轴时，所述弹性稳态模型用于预测受试者进入更差的健康状态的风险（例如，健康状态从优良级进入达标级，健康状态从达标级进入微损级，健康状态从微损级进入损伤级）。
在某些实施方案中，所述代谢压力坐标轴选取的目标标志物选自：TSH，3-Methylhistidine，Glucose，GALA，L-Thyronine，Metanephrine，SAA1，MODIC，N6-acetyllysine，GGTP，Citrulline，VCAM-1，L-Lactate，ALAT，Cortisol，FT3，Phenylalanine，Dopamine，Tyrosine，E-selectin，FT4，tChol，LDL，5-Hydroxy-L-tryptophan，ICAM-1，P-selectin，或其任意组合。
在某些实施方案中，所述代谢压力坐标轴选取的目标标志物包括：TSH，3-Methylhistidine，Glucose，GALA，L-Thyronine和Metanephrine。
在某些实施方案中，所述代谢压力坐标轴选取的目标标志物包括：TSH，3-Methylhistidine，Glucose，GALA，L-Thyronine，Metanephrine，SAA1，MODIC，N6-acetyllysine，GGTP，Citrulline和VCAM-1。
在某些实施方案中，所述代谢压力坐标轴选取的目标标志物包括：TSH，3-Methylhistidine，Glucose，GALA，L-Thyronine，Metanephrine，SAA1，MODIC，N6-acetyllysine，GGTP，Citrulline，VCAM-1，L-Lactate，ALAT，Cortisol，FT3，Phenylalanine和Dopamine。
在某些实施方案中，所述代谢压力坐标轴选取的目标标志物包括：TSH，3-Methylhistidine，Glucose，GALA，L-Thyronine，Metanephrine，SAA1，MODIC，N6-acetyllysine，GGTP，Citrulline，VCAM-1，L-Lactate，ALAT，Cortisol，FT3，Phenylalanine，Dopamine，Tyrosine，E-selectin，FT4，tChol，LDL，5-Hydroxy-L-tryptophan，ICAM-1，P-selectin。
在某些实施方案中，当所述弹性稳态模型包含糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴时，所述弹性稳态模型用于预测受试者进入更差的健康状态的风险（例如，健康状态从优良级进入达标级，健康状态从达标级进入微损级，健康状态从微损级进入损伤级）。
在某些实施方案中，所述糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴选取的目标标志物选自：Glycerol-3-phosphate，Insulin，Glucose，Isoleucine，Pyruvate，1,5-anhydroglucitol，3-Methyl-2-oxovaleric acid，L-Lactate，C-pept，GIP，Leucine，Glyceraldehyde-3-phosphate，Valine，TG，Carnitine C4DC，Carnitine C5，Isocitrate，L-Malate，3-Hydroxybutanoic acid，Carnitine，Aconitate，Citrate，Carnitine C10，Carnitine C12:1，Carnitine C18，Carnitine C6，CarnitineC14:2，Carnitine C5OH，Carnitine C8，Carnitine C18:2OH，Deoxycholic acid，Carnitine C10:OH，Carnitine C8:1，Carnitine C16OH，Carnitine C12OH，CarnitineC14，Carnitine C18:1，Carnitine C10:1，FFA，Carnitine C3，tChol，Carnitine C16:1OH，LDL，Carnitine C14:1，Carnitine C16:1，HDL，Carnitine C14OH，Carnitine C12，Aspartate，Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Glutamate，Taurine，Lysine，Serine，Isoleucine，Histidine，Arginine，Cystine，Creatinine，Asparagine，Tryptophan，Proline，Ornithine，Leucine，Phenylalanine，Valine，Tyrosine，Beta-alanine，Methionine，TSH，3-Methylhistidine，Glucose，GALA，L-Thyronine，Metanephrine，SAA1，MODIC，N6-acetyl lysine，GGTP，Citrulline，VCAM-1，L-Lactate，ALAT，Cortisol，FT3，Phenylalanine，Dopamine，Tyrosine，E-selectin，FT4，tChol，LDL，5-Hydroxy-L-tryptophan，ICAM-1，P-selectin，或其任意组合。
在某些实施方案中，所述糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴选取的目标标志物包括：Glycerol-3-phosphate，Insulin，Glucose，Isoleucine，Pyruvate和1,5-anhydroglucitol。
在某些实施方案中，所述糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴选取的目标标志物包括：Glycerol-3-phosphate，Insulin，Glucose，Isoleucine，Pyruvate，1,5-anhydroglucitol，3-Methyl-2-oxovaleric acid，L-Lactate，C-pept，GIP，Leucine和Glyceraldehyde-3-phosphate。
在某些实施方案中，所述糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴选取的目标标志物包括：Glycerol-3-phosphate，Insulin，Glucose，Isoleucine，Pyruvate，1,5-anhydroglucitol，3-Methyl-2-oxovaleric acid，L-Lactate，C-pept，GIP，Leucine，Glyceraldehyde-3-phosphate，Valine，TG，Carnitine C4DC，Carnitine C5，Isocitrate和L-Malate。
在某些实施方案中，所述糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴选取的目标标志物包括：Glycerol-3-phosphate，Insulin，Glucose，Isoleucine，Pyruvate，1,5-anhydroglucitol，3-Methyl-2-oxovaleric acid，L-Lactate，C-pept，GIP，Leucine，Glyceraldehyde-3-phosphate，Valine，TG，Carnitine C4DC，Carnitine C5，Isocitrate，L-Malate，3-Hydroxybutanoic acid，Carnitine，Aconitate，Citrate，Carnitine C10，Carnitine C12:1，Carnitine C18，Carnitine C6和CarnitineC14:2。
在某些实施方案中，所述糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴选取的目标标志物包括：Glycerol-3-phosphate，Insulin，Glucose，Isoleucine，Pyruvate，1,5-anhydroglucitol，3-Methyl-2-oxovaleric acid，L-Lactate，C-pept，GIP，Leucine，Glyceraldehyde-3-phosphate，Valine，TG，Carnitine C4DC，Carnitine C5，Isocitrate，L-Malate，3-Hydroxybutanoic acid，Carnitine，Aconitate，Citrate，Carnitine C10，Carnitine C12:1，Carnitine C18，Carnitine C6，CarnitineC14:2，Carnitine C5OH，Carnitine C8，Carnitine C18:2OH，Deoxycholic acid，Carnitine C10:OH，Carnitine C8:1，Carnitine C16OH，Carnitine C12OH和CarnitineC14。
在某些实施方案中，所述糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴选取的目标标志物包括：Glycerol-3-phosphate，Insulin，Glucose，Isoleucine，Pyruvate，1,5-anhydroglucitol，3-Methyl-2-oxovaleric acid，L-Lactate，C-pept，GIP，Leucine，Glyceraldehyde-3-phosphate，Valine，TG，Carnitine C4DC，Carnitine C5，Isocitrate，L-Malate，3-Hydroxybutanoic acid，Carnitine，Aconitate，Citrate，Carnitine C10，Carnitine C12:1，Carnitine C18，Carnitine C6，CarnitineC14:2，Carnitine C5OH，Carnitine C8，Carnitine C18:2OH，Deoxycholic acid，Carnitine C10:OH，Carnitine C8:1，Carnitine C16OH，Carnitine C12OH，CarnitineC14，Carnitine C18:1，Carnitine C10:1，FFA，Carnitine C3，tChol，Carnitine C16:1OH，LDL，Carnitine C14:1和Carnitine C16:1。
在某些实施方案中，所述糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴选取的目标标志物包括：Glycerol-3-phosphate，Insulin，Glucose，Isoleucine，Pyruvate，1,5-anhydroglucitol，3-Methyl-2-oxovaleric acid，L-Lactate，C-pept，GIP，Leucine，Glyceraldehyde-3-phosphate，Valine，TG，Carnitine C4DC，Carnitine C5，Isocitrate，L-Malate，3-Hydroxybutanoic acid，Carnitine，Aconitate，Citrate，Carnitine C10，Carnitine C12:1，Carnitine C18，Carnitine C6，CarnitineC14:2，Carnitine C5OH，Carnitine C8，Carnitine C18:2OH，Deoxycholic acid，Carnitine C10:OH，Carnitine C8:1，Carnitine C16OH，Carnitine C12OH，CarnitineC14，Carnitine C18:1，Carnitine C10:1，FFA，Carnitine C3，tChol，Carnitine C16:1OH，LDL，Carnitine C14:1，Carnitine C16:1，HDL，Carnitine C14OH，Carnitine C12，Aspartate，Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Glutamate，Taurine，Lysine，Serine，Isoleucine，Histidine，Arginine，Cystine和Creatinine。
在某些实施方案中，所述糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴选取的目标标志物包括：Glycerol-3-phosphate，Insulin，Glucose，Isoleucine，Pyruvate，1,5-anhydroglucitol，3-Methyl-2-oxovaleric acid，L-Lactate，C-pept，GIP，Leucine，Glyceraldehyde-3-phosphate，Valine，TG，Carnitine C4DC，Carnitine C5，Isocitrate，L-Malate，3-Hydroxybutanoic acid，Carnitine，Aconitate，Citrate，Carnitine C10，Carnitine C12:1，Carnitine C18，Carnitine C6，CarnitineC14:2，Carnitine C5OH，Carnitine C8，Carnitine C18:2OH，Deoxycholic acid，Carnitine C10:OH，Carnitine C8:1，Carnitine C16OH，Carnitine C12OH，CarnitineC14，Carnitine C18:1，Carnitine C10:1，FFA，Carnitine C3，tChol，Carnitine C16:1OH，LDL，Carnitine C14:1，Carnitine C16:1，HDL，Carnitine C14OH，Carnitine C12，Aspartate，Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Glutamate，Taurine，Lysine，Serine，Isoleucine，Histidine，Arginine，Cystine，Creatinine，Asparagine，Tryptophan，Proline，Ornithine，Leucine，Phenylalanine，Valine，Tyrosine，Beta-alanine，Methionine，TSH和3-Methylhistidine。
在某些实施方案中，所述糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴选取的目标标志物包括：Glycerol-3-phosphate，Insulin，Glucose，Isoleucine，Pyruvate，1,5-anhydroglucitol，3-Methyl-2-oxovaleric acid，L-Lactate，C-pept，GIP，Leucine，Glyceraldehyde-3-phosphate，Valine，TG，Carnitine C4DC，Carnitine C5，Isocitrate，L-Malate，3-Hydroxybutanoic acid，Carnitine，Aconitate，Citrate，Carnitine C10，Carnitine C12:1，Carnitine C18，Carnitine C6，CarnitineC14:2，Carnitine C5OH，Carnitine C8，Carnitine C18:2OH，Deoxycholic acid，Carnitine C10:OH，Carnitine C8:1，Carnitine C16OH，Carnitine C12OH，CarnitineC14，Carnitine C18:1，Carnitine C10:1，FFA，Carnitine C3，tChol，Carnitine C16:1OH，LDL，Carnitine C14:1，Carnitine C16:1，HDL，Carnitine C14OH，Carnitine C12，Aspartate，Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Glutamate，Taurine，Lysine，Serine，Isoleucine，Histidine，Arginine，Cystine，Creatinine，Asparagine，Tryptophan，Proline，Ornithine，Leucine，Phenylalanine，Valine，Tyrosine，Beta-alanine，Methionine，TSH，3-Methylhistidine，Glucose，GALA，L-Thyronine，Metanephrine，SAA1，MODIC，N6-acetyl lysine，GGTP，Citrulline，VCAM-1，L-Lactate，ALAT，Cortisol，FT3，Phenylalanine，Dopamine，Tyrosine，E-selectin，FT4，tChol，LDL，5-Hydroxy-L-tryptophan，ICAM-1和P-selectin。
在第八方面，本申请提供了一种用于执行第五方面至第七方面所述的方法的系统，所述系统包括：
（1）用于存储数据的存储组件，其中所述存储组件具有用于确定存储在其中的受试者的评估的指令；
（2）用于处理数据的计算机处理器，其中，所述计算机处理器被耦合到所述存储组件并且被配制成执行存储在所述存储组件中的指令，以便接受所述受试者数据并根据一种或多种坐标轴分析受试者数据；
（3）用于显示所述受试者的评估信息的显示器组件。
在某些实施方案中，所述存储组件另外包含用于进行交叉验证、受试者工作特征(ROC)分析和/或线性判别分析的指令。
在某些实施方案中，所述交叉验证选自五乘交叉验证、十乘交叉验证和留一交叉验证。
在某些实施方案中，所述系统是用于执行一种计算机实施的用于评估受试者的表型状态的方法的诊断系统；
其中，所述计算机执行第二方面所述的表型状态模型。
在某些实施方案中，所述计算机执行包含以下的步骤：
a)接收所输入的受试者数据，所述数据包含来自第一方面所述的方法中获得的受试者的生物样本中标志物的水平；
b)基于第一方面所述的方法分析受试者的每一种标志物的水平，并计算受试者的表型状态分数；
任选地，将受试者的表型状态分数与参照分数进行比较，显示所述受试者的诊断信息（例如，受试者的健康状态）。
在某些实施方案中，本申请涉及的标志物的注释或HMDB ID如下述附表1所示。
附表1
术语定义
如本文所用，术语“代谢综合征”包含能够提升代谢相关风险的因素和指标（例如，肥胖，血脂异常，血压升高和血糖升高）。代谢综合征具有多种诊断标准，本文中采用的诊断标准为美国国家胆固醇教育计划（National Cholesterol Education Program，NCEP）制定的成年人治疗第三版（Adult Treatment Panel III，ATP III）。即至少满足以下五项中的三项则诊断为代谢综合征：1）腹型肥胖：腰围>90 cm（男性），腰围>80 cm（女性）；2)TG ≥1.7 mmol/L；3)HDL:<1.03 mmol/L（男性），<1.3mmol/L（女性）；4)DiaBP ≥ 130 mmHg, 或SysBP≥ 85 mmHg；5)空腹血糖 ≥ 5.6 mmol/L。
如本文所用，术语“代谢性疾病”包含能够指示患代谢相关疾病风险的因素和指标（例如，肥胖，血脂异常，血压升高和血糖升高），也包含糖尿病，高血压，冠状动脉粥样硬化性心脏病，高脂血症，高尿酸血症等与代谢相关的疾病。
如本文所用，术语“受试者患代谢性疾病的风险”包含具有下列情况的受试者：（1）受试者其体内与代谢相关的标志物的水平显示异常（例如，肥胖，血脂异常，血压升高，血糖升高）；（2）受试者具有患代谢相关疾病（例如，糖尿病，高血压，冠状动脉粥样硬化性心脏病，高脂血症，高尿酸血症）的风险。
如本文所用，术语“生物标志物（在本文中也简称为标志物）”包括：使用仪器等测量方法得到的体格检查测量值，如身高、体重，血压，和体脂率等数据；可检测到的和/或定量的化合物、核酸、核酸片段、多核苷酸或寡核苷酸等；以及使用上述标志物进行计算得到的相关指数，如身体质量指数（Body mass index, BMI），Matsuda 指数。
如本文所用，术语“受试者”、“个体”和“患者”在本文中可互换使用，其是指需要评估、诊断、治疗的任何哺乳动物受试者，尤其是指人类。其它受试者可包括牛、犬、猫、天竺鼠、兔、大鼠、小鼠、马等等。在一些情况下，本发明的方法应用于实验动物、兽医学应用和动物疾病模型(包括(但不限于)啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；以及灵长类动物)的开发中。
如本文所用，术语“生物样本”是指从受试者分离的组织、细胞或流体的样本，包括(但不限于)例如血液、血浆、血清、血细胞(例如外周血单个核细胞(PBMC)、杆状核细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞或T细胞)、粪便物、尿液、骨髓、胆汁、脊髓液、淋巴液、皮肤样本、皮肤、呼吸道、肠道和泌尿生殖道的外部分泌物、泪液、唾液、乳汁、器官、活检体以及体外细胞培养物成分的样本，包括(但不限于)由细胞和组织在培养基中生长产生的条件培养基，例如重组细胞和细胞组分。
如本文所用，术语“坐标轴”是指建立表型状态模型和/或弹性稳态模型的标志物的类别，不同类别的标志物能够在不同的方面参与或影响代谢。当本申请的模型包含1个以上的坐标轴时，可以将受试者表型状态分数通过二维/三维的方式呈现，例如，本申请图3中的A。在某些实施方案中，本申请的模型包含1个，2个，3个或4个坐标轴。在某些实施方案中，本申请的坐标轴选自糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴，代谢压力坐标轴。
如本文所用，术语“两个相邻时间点下目标标志物的水平的变化曲线面积差”是指通过测定两个相邻时间点下目标标志物的水平，并根据测定的两个水平值绘制曲线，这两个相邻时间点下的曲线下面积即为“两个相邻时间点下目标标志物的水平的变化曲线面积差”。
如本文所用，术语“两个参照受试者之间目标标志物的水平的整体变化曲线面积差”是指通过计算两个参照受试者之间每两个相邻时间点下目标标志物的水平的变化曲线面积差的和，而获得两个参照受试者之间目标标志物的水平的整体变化曲线面积差。
如本文所用，术语“加权平均值”是指将各数值乘以相应的权重系数，然后求和得到总体值，再除以总的单位数。在某些实施方案中，所述“所有目标标志物的弹性稳态分数的加权平均值”是指将每个目标标志物的弹性稳态分数与各自的权重系数相乘，然后求和得到总体值，再除以总的目标标志物的个数。在某些实施方案中，所有目标标志物的弹性稳态分数的权重系数相同或不相同。在某些实施方案中，所有目标标志物的弹性稳态分数的权重系数均为1。
发明的有益效果
本申请针对中国人群建立了能够评估受试者健康状态的表型状态模型，并且，通过对模型中的目标标志物进行优先级分组，获得了简化的模型以及完整模型。通过所述模型对受试者的健康状态进行评估，能够获得受试者当下的健康状态类别（例如，优良级，达标级，微损级，损伤级）以及健康分数。
此外，本申请针对中国人群还建立了弹性稳态模型，通过所述模型能够获得所述受试者在该健康状态类别下的稳定性（越稳定表示该受试者的健康稳态越好，越不稳定表示受试者的健康状态越容易进入到更差的健康状态类别），从而进一步评估受试者的健康状态，或者评估受试者患代谢性疾病的风险。
因此，本申请所提供的建立模型的方法以及通过该方法所构建的模型，尤其适合评估中国人群的健康状态，还能够预测受试者患某种疾病（例如，代谢性疾病）的风险，在今后的健康评估、疾病风险预测和个体化干预方案建立中具有较大的应用潜能。
下面将结合附图和实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将理解，下列附图和实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明的范围的限定。根据附图和优选实施方案的下列详细描述，本发明的各种目的和有利方面对于本领域技术人员来说将变得显然。
附图说明
图1显示了标准混合饮品干预实验流程以及参与的人群情况。
图2显示了健康状态图谱概览。
图3中的A为受试者在四个代谢轴上的表型状态评分；图3中的B为不同组的表型状态分数分布，其中，绿色点表示健康参照组受试者，红色点表示健康损伤参照组受试者。
图4显示了表型状态分数的健康分级示意图。
图5中显示了基于健康参照人群的单个标志物弹性稳态评分计算流程。
本申请提出了一种量化受试者弹性稳态的新方法，所述方法包括如下步骤：
步骤A. 在某个受试者中，单个标志物x在6个时间点测得的6个测量值构成了一个响应曲线（图5中A处），它反映了标志物x在接受了标准餐耐受实验后的波动情况。两个受试者的响应曲线之间的面积差∆S表征了这两个受试者在弹性稳态上的差异；
步骤B. 我们假设预定义的最佳健康参考组具有最佳弹性稳态，计算n个最佳健康参考受试者两两之间的响应曲线面积差∆S，共 个∆S，称之为参考面积差（图5中B处），它们代表具有最佳弹性稳态的受试者之间的差异大小；
步骤C. 通过参考面积差构建参考分布（图5中C处），并计算参考分布的0.95分位数z0.95，当两个受试者的响应曲线间面积∆S大于z0.95时，认为该两个受试者的响应曲线具有显著差异，即弹性稳态具有显著差异；
步骤D. 计算待评估受试者k与n个参考受试者之间的响应曲线面积差（图5中D处），表征了待评估受试者k与每个参考受试者在弹性稳态上的差异；
步骤E. 将上一步计算出的待评估受试者k的n个面积差与参考分布的0.95分位数z0.95进行比较（图5中E处），面积差大于z0.95意味着该受试者k与该参考受试者在弹性稳态上具有显著差异；
步骤F. 受试者k中标志物x的弹性得分由大于z0.95的面积差的频率来表征，即m /n（图5中F处），其中m是大于z0.95的面积差的频数，大于z0.95的面积差的频率越大表明受试者k与越多的参考受试者之间在弹性稳态上存在显著差异。
图6显示了弹性稳态分数与肠道菌群主要菌门的Spearman偏相关性（对年龄、性别和BMI进行了校正）。
图7显示了不同代谢轴上的弹性稳态分数（纵坐标）与体力活动（横坐标MET hours/ week）的相关性；其中，Spearman表示spearman相关性系数，p<0.05 则认为在统计学意义上具有显著相关性。
图8显示了不同代谢轴上的弹性稳态分数（纵坐标）与夜晚睡眠时长的相关性；其中，Spearman表示spearman相关性系数，p<0.05 则认为在统计学意义上具有显著相关性。
实施方式
现参照下列意在举例说明本发明（而非限定本发明）的实施例来描述本发明。
除非特别指明，否则基本上按照本领域内熟知的以及在各种参考文献中描述的常规方法进行实施例中描述的实验和方法。例如，本发明中所使用的免疫学、生物化学、化学、分子生物学、微生物学、细胞生物学、基因组学和重组DNA等常规技术，可参见萨姆布鲁克(Sambrook)、弗里奇(Fritsch)和马尼亚蒂斯(Maniatis)，《分子克隆：实验室手册》(MOLECULAR CLONING:A LABORATORY MANUAL)，第2次编辑(1989)；《当代分子生物学实验手册》(CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY)(F.M.奥苏贝尔(F.M.Ausubel)等人编辑，(1987))；《酶学方法》(METHODS IN ENZYMOLOGY)系列(学术出版公司)：《PCR 2：实用方法》(PCR 2:A PRACTICAL APPROACH)(M.J.麦克弗森(M.J.MacPherson)、B.D.黑姆斯(B.D.Hames)和G.R.泰勒(G.R.Taylor)编辑(1995))，以及《动物细胞培养》(ANIMAL CELLCULTURE)(R.I.弗雷谢尼(R.I.Freshney)编辑(1987))。
另外，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。本领域技术人员知晓，实施例以举例方式描述本发明，且不意欲限制本发明所要求保护的范围。本文中提及的全部公开案和其他参考资料以其全文通过引用合并入本文。
下述实施例中涉及的单位的中英文对照如下：
实施例1. 研究方法
1.1试验设计
本研究是一项探索性的开放标签急性干预研究。本研究通过“中国科学院上海生命科学研究院生命科学伦理委员会”和“上海中医药大学附属龙华医院医学伦理委员会”审查通过（批件号分别为：ER-SIBS-251908, 2019LCSY089），项目方案在美国临床试验注册网（ClinicalTrials.gov）上注册（注册号：NCT04173728），注册项目名称“中国人群代谢内稳态研究 (Study of metabolic homeostasis in Chinese)”。
1.2受试者
（1）纳入标准：
代谢综合征志愿者：
年龄30-70周岁
至少符合以下标准中的3项 [(NCEP-ATPIII)，美国亚裔标准]
1) 腹型肥胖：腰围>90 cm（男性），腰围>80 cm（女性）
2) 甘油三酯TG ≥ 1.7 mmol/L
3) HDL:<1.03 mmol/L（男性），<1.3mmol/L（女性）
4) 收缩压SysBP ≥ 130 mmHg, 或 ≥ 85 mmHg
5) 血糖Glucose ≥ 5.6 mmol/L
注：以上均为空腹状态下测量值
非代谢综合征志愿者：
（1）至少不满足上述代谢综合征5项标准中的3项；
（2）符合下述三条：
年龄20-70周岁
BMI ≥ 18.5 kg/m2
Glucose<5.6 mmol/L
注：以上均为空腹状态下测量值
（2）排除标准：
糖尿病患者或者使用胰岛素、降糖药；
处于怀孕或者哺乳期；
研究前3个月内正在尝试改变体重
研究前3个月内经常性使用抗生素、抗菌素等水杨酸类药物，并持续3天或以上；
酗酒者（女性摄入酒精>40克/天，约为250毫升黄酒，或400 毫升啤酒，或80毫升（2两）白酒，男性摄入酒精>80克/天）；
研究前3个月内使用过降脂药（“贝特”类、胆酸类、他汀类等）；
严重肝、肾功能疾病（谷丙转氨酶、血清肌酐指标超出医院设定的正常值范围1.5倍）；
影响食物消化吸收的胃肠道疾病（严重消化道炎症、活动性消化道溃疡、急性胆囊炎/胆囊切除等），研究前3个月内发生过严重腹泻或便秘（指每天水样便3次或以上，并持续3天或以上，严重便秘指每周排便2次或以下，伴有排便困难）；
进行过胃肠道切除手术（阑尾炎、疝气手术除外）；
严重心脑血管疾病（如心衰、心肌梗塞，脑梗塞，急性心肌炎，严重心律不齐，接受介入式疗法者等）或三期高血压；
癌症或5年内接受过放射和化学治疗者；
甲状腺机能亢进或减退；
乙肝大三阳、活动性肺结核、艾滋病等传染性疾病；
任何精神疾病，癫痫患者或者使用抗癫痫治疗中，使用抗抑郁药物者；
贫血（成年男性血红蛋白含量 ＜ 120克/升，非妊娠成年女性血红蛋白含量 ＜110克/升）；
此前3个月内参加过其它临床研究；
缺乏认知能力。
采集场所：上海中医药大学附属龙华医院。
1.3样本量
根据国际上相关急性干预研究经验，每种表型志愿者人数在20人左右，本研究计划共计招募120名志愿者，按照年龄、BMI和性别的匹配分为六组，实际完成研究的志愿者为111人，其中107人完成了粪便样本的收集。分组分布如表1所示。
表1 人群分组情况
1.4干预措施
所有志愿者都是于早上空腹状态下（空腹10小时以上）给予标准混合饮品（包括了碳水化合物75克，脂肪60克，蛋白质20克；总能量约为3900千焦），并在空腹（t = 0）和餐后（t = 0.5, 1, 2, 3, 4小时）共计6个时间点进行采血，具体流程图如图1所示。
1.5 随机方法和盲法
本研究为开放性标签研究，不涉盲，所有志愿者接受统一的干预标准。所有志愿者将由研究者统一分配项目编号用于对个体样本以及标志物信息的匿名化处理。分配编号的研究者将不参与后续研究的采样、检测以及数据分析等相关工作。
1.6 体格测量和体成分检测
在实验当天，志愿者被要求在空腹状态下进行体格测量，包括身高、体重、腰臀围、血压、心率。
体成分检测时间在实验前/后的一周内进行，通过双能X射线吸收仪（Dual X-rayabsorptiometry, DXA，型号：QDR4500W）进行检测，主要测量项目包括：肌肉、脂肪分布和比例以及全身和各部位的骨密度。
1.7 样本采集及保存
对志愿者空腹状态下以及标准餐后0.5，1，2，3，4小时的血液样本进行采集。每个时间点的样本分别收集两管，分别为含有乙二胺四乙酸二钾（K2EDTA）的抗凝管用于血浆收集和含有促凝剂的促凝管用于血清收集。所有样本在4℃，2000g的条件下进行15分钟离心后，取血浆和血清进行分装后储存在-80℃下备用。红细胞层和白细胞层分别用胶头滴管吸取用于后续进行红细胞膜糖化血红蛋白(HbA1c)检测和DNA提取。其中用于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，胰高血糖素和激活态胃饥饿素(Active ghrelin)检测的血液样本中分别在采样后添加DPP-4抑制剂，抑肽酶(Aprotinin)和丝氨酸蛋白酶抑制剂。
1.8 实验室检测
采用全自动生化分析仪(Hitachi 7080)测定了血清葡萄糖、胰岛素、甘油三脂(Triglyceride, TG)、总胆固醇(Total cholesterol, tChol)、高密度脂蛋白胆固醇(High-density lipoprotein cholesterol, HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(Low-densitylipoprotein cholesterol, LDL)、C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、谷氨酰转氨酶(Gamma-glutamyl transpeptidase, GGTP)、丙氨酸转氨酶(Alanineaminotransferase, ALAT)、天冬氨酸转氨酶(Aspartate aminotransferase, ASAT)、游离脂肪酸(Free fatty acid, FFA)、游离甲状腺素(Free thyroxine, FT4)、游离三典甲状腺原氨酸(Free triiodothyronine, FT3)、促甲状腺激素(Thyroid stimulating hormone,TSH)和肌酸酐(Creatinine)水平。
红细胞膜HbA1c采用比浊法进行检测(Roche Cobas C311)。
采用酶联免疫法(ELISA)（试剂盒购自R&D公司）检测了血清脂联素(Adiponectin)、E-选择素(E-selectin)、P-选择素(P-selectin)、人血清淀粉样蛋白A(Human serum amyloid A protein, SAA1)、细胞间黏附分子(Intercellular celladhesion molecule, ICAM-1)和血管细胞黏附分子(Vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)。
采用多联检测试剂盒(MILLIPLEX assay kit, Millipore Sigma)检测了C-肽、激活胃饥饿素、抑胃肽(Gastric inhibitory peptide, GIP)、GLP-1、胰高血糖素、瘦素(Leptin)、γ干扰素、白介素1B(Interleukin 1B.., IL1B)、IL6、IL8、IL18、IL10、肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor-alpha, TNFα)和血管内皮生长因子A(Vascularendothelial growth factor A, VEGFA)含量。
所有检测标志物质控样本(Quality control, QC)数据变异系数(Coefficientof Variation, CV)均小于10%，移除缺失率>10%的标志物，缺失值采用最小检测值的1/10进行填补。
1.9 靶向代谢组学检测
样本制备过程：1）-80℃冰箱取出血浆样本，冰上溶解后，取出100微升；2）每个样本中加入400微升 100%甲醇；3）每个样本中加入10微升 0.1mM/L的标准品稀释液，震荡混合，并观察是否有白色沉淀；4）4℃充分震荡10分钟；5）4℃条件下20000g离心15分钟，观察是否沉淀完全（下层蛋白质）；6）取400微升上清液置于新的Ep管中；8）将样本冻干；9）每管冻干样品中加入100微升50%甲醇复溶液进行复溶；10）震荡均匀后取25ul加入内衬管中上样，剩余样品保存在-80℃条件下备用。
靶向代谢组学检测采用超高液相色谱(UPHLC, Shimadzu Nexera X2 LC-30AD)系统和混合三重四极杆/线性离子阱质谱仪(SCIEX 5500 QTRAP)进行检测。液相色谱采用Waters ACQUITY UPLC BEH Amide色谱柱(130Å, 1.7 µm, 2.1 mm X 100 mm)，洗脱速度为300μL/分钟，洗脱时间为20分钟。流动相A为体积比为5：95的乙腈：水（含20毫摩的醋酸铵，氢氧化铵调节pH至9.0）；流动相B为乙腈。洗脱梯度程序见表2。质谱的运行参数为：帘气，35.0；碰撞气，中等；温度为500℃；离子源气体1为40，离子源气体2为50；正模式下的离子喷雾电压为5500，负模式下的离子喷雾电压为-4500。样本检测时每10个样本插入一个质控样本。使用MultiQuantTM3.0软件(Sciex, Foster City, CA)，根据分析物与相应的稳定同位素标记的内标（IS）的峰面积比进行定量计算。
代谢物数据缺失率超过10%以及QC样本变异系数CV大于20%的代谢物被移除，共得到110种有效代谢物。对有效代谢物数据采用(statTarget包 R 4.0.2)基于QC样本进行批次间校正，并对缺失值进行多重填补（mice包，R）。
表2. UHPLC梯度洗脱程序
1.10相关指数计算
根据已有文献和检测标志物数据，对相应的器官功能指数或标志物相关指数进行了计算，详细计算方法见下表3。
表3指数计算汇总表
1.11统计学方法
常规方法：student’s t检验，Wilcoxon检验，方差分析，spearman相关性分析，混合线性模型分析，一般线性回归模型，主成分分析(Principal components analysis，PCA)，弹性网络回归模型分析等。
实施例2. 人群基线特征
通过实施例1记载标志物以及检测方法，对111名志愿者进行测试，包括体格检查（身高，体重，腰围，臀围，血压测量），标准餐耐受实验（空腹及标准餐后0、0.5、1、2、3、4小时血样采集，空腹和餐后4小时尿样采集）和DXA体成分检测。共采集血液样本6×111份，粪便样本107份。
对各组志愿者主要筛选标志物进行方差分析（表4），发现除心率外的其他标志物在6组之间的差异性均达到了统计学显著性，即FDR (False Discovery Rate)校正后P<0.05。
按照表6中的标志物水平从111名志愿者中筛选出了健康参照组 (n=11)和健康损伤参照组 (n=15)，两个参照组的人群基线特征如表5所示。
表4. 志愿者基线特征
续表4. 志愿者基线特征
表5. 参照组人群基线特征
注：连续变量数据展示为均值±标准差（正太分布）或中位数（下四分位数-上四分位数）（偏态分布），并采用student’s t检验或Wilcoxon秩和检验；男女人数位计数变量，采用卡方检验。FDR校正后p<0.05认为差异在统计学意义上显著，标记为粗体。
表6
实施例3. 标志物分轴
为评估受试者不同代谢相关的表型状态和弹性稳态，根据标志物的生理特征，分别将建立模型所纳入的标志物分为糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢和代谢压力四个代谢轴，并分别独立建立相关模型对“表型状态”和“弹性稳态”进行评估。其中前三个轴包含与三个代谢通路相关的标志物，而第四个轴主要包括风险因素、损伤标志物、炎症和氧化应激等相关标志物，标志物详细分轴信息见表7。
表7. 标志物的分轴信息
实施例4. 健康状态图谱
“健康状态图谱”健康评估系统包括“表型状态”评估和“弹性稳态”评估两部分（这两部分可以单独评估，也可以一同评估）。
其中“表型状态评分（简称V score）”是对个体目前健康表型状态的评价，“弹性稳态评分（简称U score）”是对个体健康表型状态的稳定程度的评价。在该评估体系下，对个体的健康完整描述包括两部分，分别为目前的健康状态表型（描述健康到疾病进程的位置）和在该位置上的稳定程度（描述对有益干预/有害暴露的敏感程度）。在该理论模型假设中，人的健康到疾病的状态是一个连续的状态，在不同的状态下不同个体保持稳定性的能力（即稳态弹性）具有差异性，稳态弹性好的个体稳定性强，易感性较弱，在有害环境暴露下能够较好的保持目前的健康状态；而稳态弹性差的个体稳定性差，易感性强，在有害环境暴露下更加容易向疾病的方向发展，但同时在接受健康干预时能够产生更强的干预效果，可以作为干预的窗口期。
图2为“健康状态图谱”概念的示意图。为评估个体在不同代谢轴上的“表型状态”和“弹性稳态”。
实施例5. 表型状态模型的建立和统计分析
建立“表型状态”模型时，在111名志愿者中选出11名35岁以下，BMI<24kg/m2且主要临床相关标志物水平均处于健康范围内（具体标志物如表6所示）的志愿者作为健康参照组，并选出15名50-70岁，BMI ≥ 24kg/m2的志愿者作为健康损伤参照组。采用十乘交叉-弹性网络模型分别基于不同代谢轴的标志物（表7）进行独立建模，（每次有90%志愿者作为训练集，10%志愿者作为验证集），以受试者工作特征曲线 （receiver operatingcharacteristic curve，ROC）的线下面积（Area under curve, AUC）作为评价标准，最终在每个代谢轴上筛选出相应标志物并建立最优方程模型，用于计算每个志愿者在不同坐标轴上的分数。在四个轴上每个个体的表型状态分数值越大表示个体在该代谢轴上的健康表型状态越差。所有标志物的检测值在建模前均进行0-1标准化处理（公式为（x-min）/ (max-min)，x为每个个体在特定标志物上的检测值，min和max分别为特定标志物在26个（即11名健康参照组和15名健康损伤参照组）个体中的最大值和最小值。后续通过对每个轴的“表型状态”评分结果进行post-hoc分析，以检验不同年龄、BMI组以及代谢综合征组间的健康表型状态差异。
通过十乘交叉-弹性网络模型，分别在四个轴上建立了表型状态评分方程，筛选标志物以及各标志物在方程中的系数见表13。
单个坐标轴的表型状态分数的计算方法为：该代谢轴的0-1标准化处理后的标志物的水平与系数（表13）相乘，全部乘积的总和为单个坐标轴的表型状态分数。
综合表型状态分数的计算方法为：通过上述方法分别获得单个坐标轴的表型状态分数，然后将四个坐标轴分数进行0-1标准化之后求平均，即：mean（0-1标化（糖代谢坐标轴分数）+ 0-1标化（脂代谢坐标轴分数）+ 0-1标化（氨基酸代谢坐标轴分数）+ 0-1标化（代谢压力坐标轴分数））。其中，0-1标化（糖代谢轴分数）的公式为（y-min）/（max-min），其中，y为糖代谢轴分数的评分，min和max分别为糖代谢轴分数中评分的最小值和最大值。其它坐标轴同理。
将111名个体通过上述建立好的模型进行健康状态评估，图3中的A展示了四个代谢轴的所有111名个体（包括26名参照个体）表型状态评分，通过对不同年龄和BMI分组的个体在不同代谢轴上进行方差分析和成对Wilcoxon检验（Bonferroni校正后p<0.05则认为在统计学上具有显著性差异，箱线图上方标记有相同字母表示两组间无显著差异），图3中的B展示了6组（不同年龄，BMI）个体的表型状态评分分布情况。
在本模型中我们将健康评级分为4级（图4），分别为优良级，达标级，微损级和损伤级。其中优良级定义为个体表型状态分数小于健康参照组表型状态分数的右95%置信区间值，损伤级定义为个体表型状态分数大于健康损伤参照组表型状态分数左95%置信区间值，达标级为大于等于健康参照组的右95%置信区间值，且小于两个置信区间参照值的均值，微损级为大于等于两个置信区间参照值的均值，且小于健康损伤参照组左95%置信区间值，各轴健康评级评分参考标准见表8。
表8.不同代谢轴表型状态健康等级评估标准
注：目前表8中的分数是通过表7中的全部标志物计算获得的，随着每个坐标轴纳入的标志物的不同，各个坐标轴的分数也会相应发生变化。其中，优良级的分数为小于健康参照组的右95%置信区间值，损伤级的分数为大于健康损伤参照组左95%置信区间值，达标级的分数为大于等于健康参照组的右95%置信区间值小于两个置信区间参照值的均值，微损级的分数为大于等于两个置信区间参照值的均值，小于健康损伤参照组左95%置信区间值。
在上述实施例测定的标志物中，还选取了一些在疾病前期具有指示作用的标志物（例如，空腹血糖），并筛选出该标志物异常的志愿者，通过本申请建立的模型对其健康状态进行预测，糖代谢轴分数对空腹血糖受损个体（空腹血糖 ≥ 5.6mmol/L）的表型状态评分等级如表9所示，脂代谢轴分数对血脂异常个体表型状态评分如表10所示。
在此基础上，分别从111名志愿者中选取了患有代谢性疾病的20名志愿者，以及年龄20-29且BMI正常个体，并通过本申请建立的模型对其健康状态进行预测，结果分别如表11所示。
表9.糖代谢轴对空腹血糖受损个体的评级预测
表10.脂代谢轴对血脂异常个体的评级预测
表11. 代谢综合征个体在不同轴上的健康评级预测
2. 表型状态模型的优化
为简化不同坐标轴的健康状态评估模型，以能解释完整模型分数残差的70%，80%，90%和完整模型为标准，将模型简化为4个等级，具体4个等级的标志物如表13所示。完整模型包含了等级1-4的全部标志物。90%简化版的模型包含了等级1-3的标志物，80%简化版的模型包含了等级1-2的标志物，70%简化版的模型包含了等级1的标志物。
将70%，80%，90%简化版模型对111名志愿者的健康状态进行评估，实验结果显示简化版模型的评估结果与完整版模型的评估结果具有较强的一致性(表12)。
表12. 70%模型和完整模型对111个个体的健康状态分级比较
表13. 表型状态模型的四个轴的建模筛选得到的标志物
实施例6.弹性稳态模型的建立和统计分析
本实施例以表7中的标志物筛选出的11个健康参考样本，作为对标准餐应答最健康的变化曲线，来建立弹性稳态模型（图5）。
弹性稳态分数的计算基于获取的每个个体的餐前餐后共6个时间点(0, 0.5, 1,2, 3, 4 h)的血液标志物测量值，每个标志物在6个时间点的测量值构成了该特征随时间的变化曲线。根据同一标志物在个体和参考样本的变化曲线之间的面积差异来计算个体这一标志物的弹性分数，最后将个体的某一代谢轴相关/所有标志物的弹性分数进行求平均得到某一代谢轴/整体代谢弹性。弹性稳态分数越高代表个体的标志物餐后应答变化曲线越偏离参考样本，即弹性越差（图5）。个体分数计算为该轴上所有标志物弹性稳态分数的均值（表14）。
1. 弹性稳态的计算
个体单个标志物的代谢分数计算步骤如下：
（1）对于标志物x，标志物x在个体a和个体b中的测量值分别记为at，bt（at，bt分别为个体a和个体b在6个时间点的血液标志物测量值，其中，t分别为0, 0.5, 1, 2, 3, 4 h）。使用公式进行换算，和即为标准化后的标志物测量值，后续步骤全部应用标准化后的标志物测量值。
（2）根据下列公式，计算个体a和个体b在每两个相邻时间点之间的变化曲线面积差（t=1，2，3，4，5）：若，即在第t，t+1两个时间点之间变化曲线没有交点，则，其中为第t，t+1两个时间点之间的时间间隔，例如t，t+1分别为0.5h和1h，那么；若，即在第t，t+1两个时间点之间变化曲线有交点，则，其中；
（3）根据公式进行计算，得到标志物x在个体a和个体b中变化曲线的面积差。
（4）首先，根据步骤（1）至（3），计算标志物x在11个参考样本两两之间的变化曲线面积差，参考样本之间的面积差代表了具有标准内稳态弹性的个体之间的面积差。
（5）构建标志物x的面积差的参考分布。计算参考样本间的全部55个面积差的均值μ和标准差σ，计算正态分布的0.95分位数z0.95。该分布代表具有标准内稳态弹性的个体之间的面积差的分布，认为面积差小于该分布0.95分位数为差异不显著，面积差大于该分布0.95分位数为差异显著。对参考样本之间的面积差为非正态分布的标志物，对个体间面积差进行以常数e为基的对数转换后再进行构建标志物x的面积差的参考分布和后续计算。
（6）对标志物x，对任一待测试的个体，根据步骤（1）至（3）计算该个体与其他参考样本之间两两的变化曲线面积差，其中大于0.95分位数z0.95的面积差占全部面积差的个数比即为该个体该特征的内稳态弹性分数，弹性稳态分数越大则表示弹性越差。弹性稳态分数都为0-1之间的数值，越靠近0为越健康，越靠近1为越不健康。
本实施例从111名志愿者中随机挑选了2名志愿者，并通过上述方法测定了他们的弹性稳态分数。其中，20号个体在糖、脂、氨基酸代谢轴以及综合的弹性稳态分数分别为：0.043，0054，0.041，0.065和0.053，111号个体的在四个轴以及综合的弹性稳态分数分别为0.266，0.125，0.248，0.044和0.165。在该评估系统中表明，111号个体在各个代谢轴以综合的弹性稳态状况均比20号个体更差。
2. 弹性稳态模型的优化
为简化不同轴上的模型，分析了内稳态指数模型中4个坐标轴（糖代谢轴、脂代谢轴、氨基酸代谢轴和代谢压力轴）中各个标志物的优先级。各个标志物的优先级依照指标在111个人中的平均稳态弹性分数来对标志物的重要程度进行由大到小排序，标志物的平均稳态弹性分数越高，代表该标志物越重要。根据标志物的弹性稳态分数顺序对所有标志物进行统一分级，每三个标志物为一级。
将简化版模型对111名志愿者的健康状态进行评估，实验结果显示简化版模型的评估结果与完整版模型的评估结果一致。
表14. 弹性稳态模型的四个轴的指标
实施例7.弹性稳态分数与肠道菌群
本实施例意在探究弹性稳态分数与肠道菌群之间的关系。
收集实施例1和2中111名志愿者的粪便样本，通过粪便样本提取菌群DNA，通过PCR对核糖体16S RNA对应DNA片段(16S ribosomal DNA, 16S rDNA)进行扩增，扩增过程中严格控制扩增循环数，使循环数尽可能低的同时，也保证同一批样本的扩增条件一致。对扩增产物进行回收后，进行荧光定量（荧光试剂为Quant-iT PicoGreen dsDNA Assay Kit，定量仪器为Microplate reader，型号为：BioTek，FLx800）。定量后采用Illumina公司的TruSeqNano DNA LT Library Prep Kit进行测序文库制备，并选用合格的文库进行测序。测序数据质控后，按照QIIME2 dada2分析流程或Vsearch软件的分析流程进行序列去噪或操作单元聚类(Operational Taxonomic Units, OUT)聚类，根据OTU在不同样本中的分布，评估每个样本的α多样性水平。
图6展示了弹性稳态分数与肠道菌群的主要菌门的spearman偏相关系数，相关结果校正了年龄、性别和BMI。FDR校正后，除氨基酸坐标轴的弹性稳态分数外，其他坐标轴的弹性稳态分数均与厚壁菌门的数量呈显著负相关，与拟杆菌门的数量显著正相关，此外脂代谢稳态弹性分数还与变形菌门的数量呈显著负相关。
而此前，在一项基于中国人群的为期6个月的饮食干预研究中发现，相对于低脂饮食，高脂饮食会导致肠道菌群结构的恶化，使厚壁菌门数量减少，拟杆菌们数量增加(Wanet al., 2019)。通过分析弹性稳态分数也发现，弹性稳态分数在糖代谢、脂代谢轴以及综合分数上与厚壁菌门量呈负相关，与拟杆菌们量呈正相关，与拟杆菌们和后壁菌门的比率呈正相关。这表明，在上述代谢轴上，个体的弹性越差（即弹性稳态分数越高）肠道菌群的结构也越差。这也表明，本申请的弹性稳态分数与肠道菌群结构的恶化具有潜在的关联关系。
实施例8. 弹性稳态分数与体力活动和睡眠
本实施例意在探究受试者的弹性稳态分数与体力活动或睡眠的关系。
1、体力活动数据收集
收集实施例1和2中111名志愿者的体力活动时间数据，通过面对面的问卷进行收集。采用每周工作代谢当量小时数（metabolic equivalent task hours per week, METhours / week)作为体力活动量评估标准。问卷设计和MET hours计算参照国际体力活动问卷（International Physical Activity Questionnaire, IPAQ）的简短形式。
2、睡眠数据收集
收集实施例1和2中111名志愿者的夜晚睡眠数据，收集采用问卷形式，面对面对志愿者进行询问。睡眠时间的计算方法为，次天平均起床时间与前一天平均入睡时间的差值，精确到分钟数。
实验结果如图7和图8所示：通过分析不同轴上的弹性稳态分数与体力活动或夜晚睡眠时间的Spearman相关性发现，在综合和氨基酸代谢轴上，运动量大小（MET hours /week）与代谢稳态分数呈负相关，即体力活动时间越长代谢稳态能力越好；在脂代谢轴上，在一定范围内（10小时以内，本研究受试者基本睡眠时间都在10小时以内）夜晚睡眠时间越长，弹性稳态能力越好。
实施例9. 弹性稳态分数与代谢综合征患病率的关联关系
采用logistic回归的方法来计算不同代谢轴弹性稳态分数与代谢综合征患病的OR（比值比，odds ratio），其中，选取的代谢综合征受试者为实施例1表1中的第6组受试者，男10人，女10人。在logistic回归模型中，以是否患有代谢综合征作为相应变量（在模型中患病计为1，未患病计为0），Z-score处理的某一代谢轴分数作为自变量，通过回归模型分别得到不同代谢轴弹性稳态分数的回归系数β，OR值=eβ (e为自然常数)。其中模型1为在自变量中仅纳入不同代谢轴的弹性稳态分数，模型2为在模型1的基础上再纳入年龄和BMI作为协变量。Z-score的处理公式为(X-M) / SD (其中X为某带代谢轴上受试者原始的弹性稳态分数，M和SD分别为在该轴上所有受试者弹性稳态分数的均值和标准差)。
表15. 弹性稳态分数与代谢综合征患病的OR
注：以上数值的含义为：OR[95%置信区间]。
从表15的结果中可以看出，在模型1中，在糖代谢轴、脂代谢轴、代谢压力轴以及综合上OR值及其95%置信区间均大于1。因此，在这些轴上弹性稳态分数越高，代谢综合征的患病率显著升高。而在模型2中，校正了年龄和BMI后，所有代谢轴上OR值及其95%置信区间均大于1。因此，在校正年龄和BMI后，每一个代谢轴弹性稳态分数的增加都伴随着代谢综合征患病率的显著升高。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，但本领域技术人员将理解：根据已经公布的所有教导，可以对细节进行各种修改和变动，并且这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部分为由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (53)

1.一种构建表型状态模型的方法，所述模型用于评估受试者的代谢状态，所述方法包括：
（I）选取参与或影响下述4个代谢类别的多个标志物：(a)参与或影响糖代谢的标志物，(b)参与或影响脂代谢的标志物，(c)参与或影响氨基酸代谢的标志物，(d)参与或影响代谢压力的标志物；
从所述4个类别中分别选取一个至几个类别作为建立模型的坐标轴；
其中，所述糖代谢坐标轴选取的标志物包含：Glycerol-3-phosphate，HbA1c，Glucose和Pyruvate；所述氨基酸代谢坐标轴选取的标志物包含：Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Cystine和Glutamate；所述脂代谢坐标轴选取的标志物包含：SysBP，TG，Leptin，Carnitine C3和Deoxycholic acid；所述代谢压力坐标轴选取的目标标志物包含：IL8，Glucose，ICAM-1，SysBP和Dopamine；
（II）收集n个健康的受试者和m个健康损伤受试者的样本，并测定每个样本中与选取的坐标轴相关的标志物的水平；其中，所述样本为获自受试者的全血，血清，血浆；并且所述受试者为人且均空腹10小时以上；
（III）利用所述标志物的水平进行机器学习模型训练，筛选出目标标志物并计算出目标标志物的权重系数，以此建立受试者表型状态的评估模型；
其中，n和m各自独立地为正整数，且n+m≥5。
2.权利要求1的方法，其中，所述方法具有选自下列的一项或多项特征：
（1）在步骤（II）中，标志物的水平直接测定，或者通过测定结果进一步计算获得；
（2）在步骤（II）中，标志物的水平的测定方法包括：比浊法，色谱和/或质谱，荧光分析，电泳，核磁共振光谱；
（3）在步骤（III）之前，将所有标志物的水平进行0-1标准化处理，公式为（x-min）/（max-min），其中，x为某一个受试者的某一个标志物的水平，min和max分别为该标志物在所有n个健康的受试者和m个健康损伤受试者中水平的最小值和最大值；
（4）在步骤（III）中，所述机器学习模型是交叉验证-弹性网络模型。
3.权利要求1的方法，在步骤（II）中，标志物的水平的测定方法为免疫。
4.权利要求1的方法，在步骤（II）中，标志物的水平的测定方法为生化分析。
5. 权利要求1的方法，在步骤（III）中，采用交叉验证-弹性网络模型分别基于不同坐标轴的标志物进行独立建模，以受试者工作特征曲线（receiver operatingcharacteristic curve，ROC）的曲线下面积（Area under curve, AUC）作为评价标准，通过最优AUC在每个坐标轴上筛选出目标标志物并得到标志物的权重系数，并以此作为受试者代谢状态的评估模型，其中，所述最优AUC为最接近1的AUC。
6.权利要求2所述的方法，其中，所述方法具有选自下列的一项或多项特征：
（1）所述交叉验证选自五乘交叉验证、十乘交叉验证和留一交叉验证；
（2）90%-70%的受试者作为训练集，10%-30%的受试者作为验证集；
（3）从所述4个类别中分别选取糖代谢坐标轴、脂代谢坐标轴、氨基酸代谢坐标轴、代谢压力坐标轴，或其任意组合作为建立模型的坐标轴；
（4）n和m各自独立地选自1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；
（5）n和m各自独立地选自11-30，31-50，51-70，71-90，91-110，111-130或131-150。
7.权利要求1所述的方法，其中，所述方法在步骤（III）之后还包括：根据步骤（III）获得的目标标志物所对应的权重系数，对选取的目标标志物进行70%简化，获得70%简化模型；
其中，所述70%简化模型选取糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴中的1个，2个，3个或4个作为建立模型的坐标轴；
其中，所述方法具有选自下列的一项或多项特征：
（1）所述70%简化模型的糖代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：Glycerol-3-phosphate，HbA1c，Glucose和Pyruvate；
（2）所述70%简化模型的氨基酸代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Cystine和Glutamate；
（3）所述70%简化模型的脂代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：SysBP，TG，Leptin，Carnitine C3和Deoxycholic acid；
（4）所述70%简化模型的代谢压力坐标轴下选取的目标标志物包含：IL8，Glucose，ICAM-1，SysBP和Dopamine。
8.权利要求1所述的方法，其中，所述方法在步骤（III）之后还包括：根据步骤（III）获得的目标标志物所对应的权重系数，对选取的目标标志物进行80%简化，获得80%简化模型；
其中，所述80%简化模型选取糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴中的1个，2个，3个或4个作为建立模型的坐标轴；
其中，所述方法具有选自下列的一项或多项特征：
（1）所述80%简化模型的糖代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：Glycerol-3-phosphate，HbA1c，Glucose，Pyruvate，4-Methyl-2-oxovaleric acid和C-pept；
（2）所述80%简化模型的氨基酸代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Cystine，Glutamate，Beta-alanine和Taurine；
（3）所述80%简化模型的脂代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：SysBP，TG，Leptin，Carnitine C3，Deoxycholic acid，Carnitine，Isocitrate，Carnitine C14:2和Succinate；
（4）所述80%简化模型的代谢压力坐标轴下选取的目标标志物包含：IL8，Glucose，ICAM-1，SysBP，Dopamine，LDL，E-selectin，5-Hydroxy-L-tryptophan，GGTP，IL6，N6-acetyl lysine和IL18。
9.权利要求1所述的方法，其中，所述方法在步骤（III）之后还包括：根据步骤（III）获得的目标标志物所对应的权重系数，对选取的目标标志物进行90%简化，获得90%简化模型；
其中，所述90%简化模型选取糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴中的1个，2个，3个或4个作为建立模型的坐标轴；
其中，所述方法具有选自下列的一项或多项特征：
（1）所述90%简化模型的糖代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：Glycerol-3-phosphate，HbA1c，Glucose，Pyruvate，4-Methyl-2-oxovaleric acid，C-pept，Glyceraldehyde-3-phosphate和3-phosphoglycerate；
（2）所述90%简化模型的氨基酸代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Cystine，Glutamate，Beta-alanine，Taurine，Asparagine和Ornithine；
（3）所述90%简化模型的脂代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：SysBP，TG，Leptin，Carnitine C3，Deoxycholic acid，Carnitine，Isocitrate，Carnitine C14:2，Succinate和tChol；
（4）所述90%简化模型的代谢压力坐标轴下选取的目标标志物包含：IL8，Glucose，ICAM-1，SysBP，Dopamine，LDL，E-selectin，5-Hydroxy-L-tryptophan，GGTP，IL6，N6-acetyl lysine，IL18，Cortisol，TSH，Normetanephrine，IL1b和FT4。
10.权利要求1所述的方法，其中，所述方法在步骤（III）之后还包括：根据步骤（III）获得的目标标志物所对应的权重系数，对选取的目标标志物不进行简化，获得完整模型；
其中，所述完整模型选取糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴中的1个，2个，3个或4个作为建立模型的坐标轴；
其中，所述方法具有选自下列的一项或多项特征：
（1）所述完整模型的糖代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：Glycerol-3-phosphate，HbA1c，Glucose，Pyruvate，4-Methyl-2-oxovaleric acid，C-pept，Glyceraldehyde-3-phosphate，3-phosphoglycerate，Valine，GLP1，Isoleucine，L-Lactate，GIP，Glucagon，HIRI和Insulin；
（2）所述完整模型的氨基酸代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Cystine，Glutamate，Beta-alanine，Taurine，Asparagine，Ornithine，Aspartate，Tyrosine，Lysine和Phenylalanine hydroxylaseactivity index；
（3）所述完整模型的脂代谢坐标轴下选取的目标标志物包含：SysBP，TG，Leptin，Carnitine C3，Deoxycholic acid，Carnitine，Isocitrate，Carnitine C14:2，Succinate，tChol，LDL，DiaBP，Carnitine C10:1，Carnitine C16OH，L-Malate，Carnitine C16:1OH，Carnitine C12和Carnitine C6；
（4）所述完整模型的代谢压力坐标轴下选取的目标标志物包含：IL8，Glucose，ICAM-1，SysBP，Dopamine，LDL，E-selectin，5-Hydroxy-L-tryptophan，GGTP，IL6，N6-acetyllysine，IL18，Cortisol，TSH，Normetanephrine，IL1b，FT4，GOLA，Tyrosine，DiaBP，CEA，Phenylalanine，adiponectin，Vanillomandelic acid和tChol。
11.一种表型状态模型，其中，所述模型由权利要求1-10任一项所述的方法构建而成。
12.权利要求11所述的表型状态模型，其中，通过权利要求1-10任一项所述的方法，获得目标标志物所对应的权重系数后，通过累加所有目标标志物的水平和其对应的权重系数的乘积，以获得受试者的代谢状态评分。
13.权利要求12所述的表型状态模型，其中，代谢状态评分为：目标标志物1的水平×目标标志物1的权重系数+目标标志物2的水平×目标标志物2的权重系数+目标标志物3的水平×目标标志物3的权重系数+……+目标标志物x的水平×目标标志物x的权重系数；其中，x为所有目标标志物的个数。
14.权利要求12所述的表型状态模型，其中，所述目标标志物的水平进行了0-1标准化处理，具体公式为（x-min）/（max-min），其中，x为某一个受试者的某一个目标标志物的水平，min和max分别为该目标标志物在所有n个健康的受试者和m个健康损伤受试者中水平的最小值和最大值。
15.权利要求12所述的表型状态模型，其中，所述模型具有选自下列的一项或多项特征：
（1）所述模型用于评估受试者的代谢状态；
（2）所述模型用于评估受试者患代谢性疾病的风险。
16.权利要求12所述的表型状态模型，其中受试者的代谢状态评分的值越大表示该受试者的代谢状态越差。
17.权利要求12所述的表型状态模型，当仅选取1个代谢类别作为建立模型的坐标轴时，通过累加所述坐标轴下所有进行0-1标准化处理后的目标标志物的水平和其对应的权重系数的乘积，以获得受试者在该坐标轴下的代谢状态评分；
其中，所述目标标志物的水平进行的0-1标准化处理的公式为（x-min）/（max-min），其中，x为某一个受试者的某一个目标标志物的水平，min和max分别为该目标标志物在所有n个健康的受试者和m个健康损伤受试者中水平的最小值和最大值。
18.权利要求12所述的表型状态模型，当选取2个，3个或4个代谢类别作为建立模型的坐标轴时，通过累加各个坐标轴下所有进行0-1标准化处理后的目标标志物的水平和其对应的权重系数的乘积，以分别获得受试者在各个坐标轴下的代谢状态评分，然后将各个坐标轴的评分各自独立地进行0-1标准化处理，所有坐标轴下获得的0-1标准化处理后的分数的平均值即为代谢状态评分；其中，
所述目标标志物的水平进行的0-1标准化处理的公式为（x-min）/（max-min），其中，x为某一个受试者的某一个目标标志物的水平，min和max分别为该目标标志物在所有n个健康的受试者和m个健康损伤受试者中水平的最小值和最大值；
各个坐标轴的评分进行的0-1标准化处理的公式为（y-min）/（max-min），其中，y为某一个坐标轴的评分，min和max分别为该坐标轴中评分的最小值和最大值。
19.权利要求12-18任一项所述的模型，其中，当所述模型包含糖代谢坐标轴时，所述模型用于预测受试者在糖代谢中的代谢状态，或者，用于预测受试者患代谢性疾病的风险。
20.权利要求19所述的模型，其中，所述模型具有选自下列的一项或多项特征：
（1）70%简化模型的糖代谢坐标轴的目标标志物及对应的权重系数包含：Glycerol-3-phosphate，-10.469；HbA1c，10.324；Glucose，9.915；Pyruvate，-8.575；
（2）80%简化模型的糖代谢坐标轴的目标标志物及对应的权重系数包含：Glycerol-3-phosphate，-10.469；HbA1c，10.324；Glucose，9.915；Pyruvate，-8.575；4-Methyl-2-oxovaleric acid，-5.738；C-pept，5.568；
（3）90%简化模型的糖代谢坐标轴的目标标志物及对应的权重系数包含：Glycerol-3-phosphate，-10.469；HbA1c，10.324；Glucose，9.915；Pyruvate，-8.575；4-Methyl-2-oxovaleric acid，-5.738；C-pept，5.568；Glyceraldehyde-3-phosphate，-4.492；3-phosphoglycerate，-3.861；
（4）完整模型的糖代谢坐标轴下选取的目标标志物及对应的权重系数包含：Glycerol-3-phosphate，-10.469；HbA1c，10.324；Glucose，9.915；Pyruvate，-8.575；4-Methyl-2-oxovaleric acid，-5.738；C-pept，5.568；Glyceraldehyde-3-phosphate，-4.492；3-phosphoglycerate，-3.861；Valine，3.236；GLP1，3.099；Isoleucine，-2.396；L-Lactate，2.333；GIP，2.136；Glucagon，-1.346；HIRI，1.176；Insulin，0.021。
21.权利要求20所述的模型，其中，通过累加上述所有进行0-1标准化处理后的目标标志物的水平和其对应的权重系数的乘积，以获得受试者的代谢状态评分。
22.权利要求21所述的模型，其中，如果受试者的代谢状态评分小于-3.309，则受试者的代谢状态属于优良级；如果受试者的代谢状态评分大于等于-3.309或小于1.085，则受试者的代谢状态属于达标级；如果受试者的代谢状态评分大于等于1.085或小于3.917，则受试者的代谢状态属于微损级；如果受试者的代谢状态评分大于等于3.917，则受试者的代谢状态属于损伤级。
23.权利要求22所述的模型，其中，如果受试者的代谢状态属于微损级或损伤级，则受试者具有患代谢性疾病的风险。
24.权利要求12-18任一项所述的模型，其中，当所述模型包含脂代谢坐标轴时，所述模型用于预测受试者在脂代谢中的代谢状态，或者，用于预测受试者患代谢性疾病的风险。
25.权利要求24所述的模型，其中，所述模型具有选自下列的一项或多项特征：
（1）70%简化模型的脂代谢坐标轴的目标标志物及对应的权重系数包含：SysBP，2.757；TG，2.627；Leptin，2.298；Carnitine C3，1.98；Deoxycholic acid，-1.914；
（2）80%简化模型的脂代谢坐标轴的目标标志物及对应的权重系数包含：SysBP，2.757；TG，2.627；Leptin，2.298；Carnitine C3，1.98；Deoxycholic acid，-1.914；Carnitine，1.739；Isocitrate，1.723；Carnitine C14:2，-1.619；Succinate，1.359；
（3）90%简化模型的脂代谢坐标轴的目标标志物及对应的权重系数包含：SysBP，2.757；TG，2.627；Leptin，2.298；Carnitine C3，1.98；Deoxycholic acid，-1.914；Carnitine，1.739；Isocitrate，1.723；Carnitine C14:2，-1.619；Succinate，1.359；tChol，1.35；
（4）完整模型的脂代谢坐标轴的目标标志物及对应的权重系数包含：SysBP，2.757；TG，2.627；Leptin，2.298；Carnitine C3，1.98；Deoxycholic acid，-1.914；Carnitine，1.739；Isocitrate，1.723；Carnitine C14:2，-1.619；Succinate，1.359；tChol，1.35；LDL，1.13；DiaBP，1.126；Carnitine C10:1，-1.062；Carnitine C16OH，-0.809；L-Malate，-0.412；Carnitine C16:1OH，-0.362；Carnitine C12，-0.114；Carnitine C6，0.056。
26.权利要求25所述的模型，其中，通过累加上述所有进行0-1标准化处理后的目标标志物的水平和其对应的权重系数的乘积，以获得受试者的代谢状态评分。
27.权利要求26所述的模型，其中，如果受试者的代谢状态评分小于-1.076，则受试者的代谢状态属于优良级；如果受试者的代谢状态评分大于等于-1.076或小于0.336，则受试者的代谢状态属于达标级；如果受试者的代谢状态评分大于等于0.336或小于1.451，则受试者的代谢状态属于微损级；如果受试者的代谢状态评分大于等于1.451，则受试者的代谢状态属于损伤级。
28.权利要求27所述的模型，其中，如果受试者的代谢状态属于微损级或损伤级，则受试者具有患代谢性疾病的风险。
29.权利要求12-18任一项所述的模型，其中，当所述模型包含氨基酸代谢坐标轴时，所述模型用于预测受试者在氨基酸代谢中的代谢状态，或者，用于预测受试者患代谢性疾病的风险。
30.权利要求29所述的模型，其中，所述模型具有选自下列的一项或多项特征：
（1）70%简化模型的氨基酸代谢坐标轴的目标标志物及对应的权重系数包含：Threonine，-4.164；Vitamin-B5-Pantothenic-acid，4.095；Cystine，4.061；Glutamate，3.147；
（2）80%简化模型的氨基酸代谢坐标轴的目标标志物及对应的权重系数包含：Threonine，-4.164；Vitamin-B5-Pantothenic-acid，4.095；Cystine，4.061；Glutamate，3.147；Beta-alanine，-2.722；Taurine，2.156；
（3）90%简化模型的氨基酸代谢坐标轴的目标标志物及对应的权重系数包含：Threonine，-4.164；Vitamin-B5-Pantothenic-acid，4.095；Cystine，4.061；Glutamate，3.147；Beta-alanine，-2.722；Taurine，2.156；Asparagine，-2.14；Ornithine，1.769；
（4）完整模型的氨基酸代谢坐标轴的目标标志物及对应的权重系数包含：Threonine，-4.164；Vitamin-B5-Pantothenic-acid，4.095；Cystine，4.061；Glutamate，3.147；Beta-alanine，-2.722；Taurine，2.156；Asparagine，-2.14；Ornithine，1.769；Aspartate，1.4；Tyrosine，0.892；Lysine，0.618；Phenylalanine hydroxylase activity index，0.318。
31.权利要求30所述的模型，其中，通过累加上述所有进行0-1标准化处理后的目标标志物的水平和其对应的权重系数的乘积，以获得受试者的代谢状态评分。
32.权利要求31所述的模型，其中，如果受试者的代谢状态评分小于-1.596，则受试者的代谢状态属于优良级；如果受试者的代谢状态评分大于等于-1.596或小于0.313，则受试者的代谢状态属于达标级；如果受试者的代谢状态评分大于等于0.313或小于1.938，则受试者的代谢状态属于微损级；如果受试者的代谢状态评分大于等于1.938，则受试者的代谢状态属于损伤级。
33.权利要求22所述的模型，其中，如果受试者的代谢状态属于微损级或损伤级，则受试者具有患代谢性疾病的风险。
34.权利要求12-18任一项所述的模型，其中，当所述模型包含代谢压力坐标轴时，所述模型用于预测受试者在代谢压力中的代谢状态，或者，用于预测受试者患代谢性疾病的风险。
35.权利要求34所述的模型，其中，所述模型具有选自下列的一项或多项特征：
（1）70%简化模型的代谢压力坐标轴的目标标志物及对应的权重系数包含：IL8，6.755；Glucose，4.739；ICAM-1，4.522；SysBP，3.818；Dopamine，3.707；
（2）80%简化模型的代谢压力坐标轴的目标标志物及对应的权重系数包含：IL8，6.755；Glucose，4.739；ICAM-1，4.522；SysBP，3.818；Dopamine，3.707；LDL，3.457；E-selectin，2.7；5-Hydroxy-L-tryptophan，-2.548；GGTP，2.291；IL6，2.165；N6-acetyl lysine，2.149；IL18，2.148；
（3）90%简化模型的代谢压力坐标轴的目标标志物及对应的权重系数包含：IL8，6.755；Glucose，4.739；ICAM-1，4.522；SysBP，3.818；Dopamine，3.707；LDL，3.457；E-selectin，2.7；5-Hydroxy-L-tryptophan，-2.548；GGTP，2.291；IL6，2.165；N6-acetyl lysine，2.149；IL18，2.148；Cortisol，-1.978；TSH，1.776；Normetanephrine，1.602；IL1b，1.566；FT4，-1.366；
（4）完整模型的代谢压力坐标轴的目标标志物及对应的权重系数包含：IL8，6.755；Glucose，4.739；ICAM-1，4.522；SysBP，3.818；Dopamine，3.707；LDL，3.457；E-selectin，2.7；5-Hydroxy-L-tryptophan，-2.548；GGTP，2.291；IL6，2.165；N6-acetyl lysine，2.149；IL18，2.148；Cortisol，-1.978；TSH，1.776；Normetanephrine，1.602；IL1b，1.566；FT4，-1.366；GOLA，1.326；Tyrosine，1.127；DiaBP，1.089；CEA，-1.048；Phenylalanine，-0.789；Adiponectin，-0.486；Vanillomandelic acid，0.401；tChol，0.22。
36.权利要求35所述的模型，其中，通过累加上述所有进行0-1标准化处理后的目标标志物的水平和其对应的权重系数的乘积，以获得受试者的代谢状态评分。
37.权利要求36所述的模型，其中，如果受试者的代谢状态评分小于-2.662，则受试者的代谢状态属于优良级；如果受试者的代谢状态评分大于等于-2.662或小于0.389，则受试者的代谢状态属于达标级；如果受试者的代谢状态评分大于等于0.389或小于3.079，则受试者的代谢状态属于微损级；如果受试者的代谢状态评分大于等于3.079，则受试者的代谢状态属于损伤级。
38.权利要求37所述的模型，其中，如果受试者的代谢状态属于微损级或损伤级，则受试者具有患代谢性疾病的风险。
39.权利要求12-18任一项所述的模型，其中，当所述模型包含糖代谢坐标轴，脂代谢坐标轴，氨基酸代谢坐标轴和代谢压力坐标轴时，所述模型用于预测受试者的代谢状态，或者，用于预测受试者患代谢性疾病的风险。
40.权利要求39所述的模型，其中，所述模型具有选自下列的一项或多项特征：
（1）所述糖代谢坐标轴的目标标志物及对应的权重系数选自：Glycerol-3-phosphate，-10.469；HbA1c，10.324；Glucose，9.915；Pyruvate，-8.575；4-Methyl-2-oxovaleric acid，-5.738；C-pept，5.568；Glyceraldehyde-3-phosphate，-4.492；3-phosphoglycerate，-3.861；Valine，3.236；GLP1，3.099；Isoleucine，-2.396；L-Lactate，2.333；GIP，2.136；Glucagon，-1.346；HIRI，1.176；Insulin，0.021；
（2）所述脂代谢坐标轴的目标标志物及对应的权重系数选自：SysBP，2.757；TG，2.627；Leptin，2.298；Carnitine C3，1.98；Deoxycholic acid，-1.914；Carnitine，1.739；Isocitrate，1.723；Carnitine C14:2，-1.619；Succinate，1.359；tChol，1.35；LDL，1.13；DiaBP，1.126；Carnitine C10:1，-1.062；Carnitine C16OH，-0.809；L-Malate，-0.412；Carnitine C16:1OH，-0.362；Carnitine C12，-0.114；Carnitine C6，0.056；
（3）所述氨基酸代谢坐标轴的目标标志物及对应的权重系数选自：Threonine，-4.164；Vitamin-B5-Pantothenic-acid，4.095；Cystine，4.061；Glutamate，3.147；Beta-alanine，-2.722；Taurine，2.156；Asparagine，-2.14；Ornithine，1.769；Aspartate，1.4；Tyrosine，0.892；Lysine，0.618；Phenylalanine hydroxylase activity index 0.318；
（4）所述代谢压力坐标轴的目标标志物及它们对应的权重系数选自：IL8，6.755；Glucose，4.739；ICAM-1，4.522；SysBP，3.818；Dopamine，3.707；LDL，3.457；E-selectin，2.7；5-Hydroxy-L-tryptophan，-2.548；GGTP，2.291；IL6，2.165；N6-acetyl lysine，2.149；IL18，2.148；Cortisol，-1.978；TSH，1.776；Normetanephrine，1.602；IL1b，1.566；FT4，-1.366；GOLA，1.326；Tyrosine，1.127；DiaBP，1.089；CEA，-1.048；Phenylalanine，-0.789；Adiponectin，-0.486；Vanillomandelic acid，0.401；tChol，0.22。
41.权利要求40所述的模型，其中，所述模型通过累加各个坐标轴下所有进行0-1标准化处理后的目标标志物的水平和其对应的权重系数的乘积，以分别获得受试者在各个坐标轴下的代谢状态评分；然后将各个坐标轴的评分各自独立地进行0-1标准化处理，所有坐标轴下获得的0-1标准化处理后的评分的平均值即为代谢状态评分；
所述目标标志物的水平进行的0-1标准化处理的公式为（x-min）/（max-min），其中，x为某一个受试者的某一个目标标志物的水平，min和max分别为该目标标志物在所有n个健康的受试者和m个健康损伤受试者中水平的最小值和最大值；
各个坐标轴的评分进行的0-1标准化处理的公式为（y-min）/（max-min），其中，y为某一个坐标轴的评分，min和max分别为该坐标轴中评分的最小值和最大值。
42.权利要求41所述的模型，其中，如果受试者的代谢状态评分小于0.226，则受试者的代谢状态属于优良级；如果受试者的代谢状态评分大于等于0.226或小于0.401，则受试者的代谢状态属于达标级；如果受试者的代谢状态评分大于等于0.401或小于0.558，则受试者的代谢状态属于微损级；如果受试者的代谢状态评分大于等于0.558，则受试者的代谢状态属于损伤级。
43.权利要求42所述的模型，其中，如果受试者的代谢状态属于微损级或损伤级，则受试者具有患代谢性疾病的风险。
44.用于确定生物样本中标志物水平的试剂在制备试剂盒中的用途，所述标志物选自参与下述4个代谢类别中的一个或几个：(a)参与或影响糖代谢的标志物，(b)参与或影响脂代谢的标志物，(c)参与或影响氨基酸代谢的标志物，(d)参与或影响代谢压力的标志物；
其中，所述参与或影响糖代谢的标志物包括：Glycerol-3-phosphate，HbA1c，Glucose和Pyruvate；所述参与或影响氨基酸代谢的标志物包括：Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Cystine和Glutamate；所述参与或影响脂代谢的标志物包括：SysBP，TG，Leptin，Carnitine C3和Deoxycholic acid；所述参与或影响代谢压力的标志物包括：IL8，Glucose，ICAM-1，SysBP和Dopamine；
其中，所述样本为获自受试者的全血，血清，血浆；并且所述受试者为人且均空腹10小时以上。
45.权利要求44所述的用途，其中，所述试剂盒用于评估受试者的代谢状态。
46.权利要求44所述的用途，其中，所述试剂盒用于评估受试者患代谢性疾病的风险。
47.权利要求44-46任一项的用途，其中，所述试剂盒具有选自下列的一项或多项特征：
（1）所述参与或影响糖代谢的标志物包括：Glycerol-3-phosphate，HbA1c，Glucose，Pyruvate，4-Methyl-2-oxovaleric acid和C-pept；
（2）所述参与或影响氨基酸代谢的标志物包括：Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Cystine，Glutamate，Beta-alanine和Taurine；
（3）所述参与或影响脂代谢的标志物包括：SysBP，TG，Leptin，Carnitine C3，Deoxycholic acid，Carnitine，Isocitrate，Carnitine C14:2和Succinate；
（4）所述参与或影响代谢压力的标志物包括：IL8，Glucose，ICAM-1，SysBP，Dopamine，LDL，E-selectin，5-Hydroxy-L-tryptophan，GGTP，IL6，N6-acetyl lysine和IL18。
48.权利要求44-46任一项的用途，其中，所述试剂盒具有选自下列的一项或多项特征：
（1）所述参与或影响糖代谢的标志物包括：Glycerol-3-phosphate，HbA1c，Glucose，Pyruvate，4-Methyl-2-oxovaleric acid，C-pept，Glyceraldehyde-3-phosphate和3-phosphoglycerate；
（2）所述参与或影响氨基酸代谢的标志物包括：Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Cystine，Glutamate，Beta-alanine，Taurine，Asparagine和Ornithine；
（3）所述参与或影响脂代谢的标志物包括：SysBP，TG，Leptin，Carnitine C3，Deoxycholic acid，Carnitine，Isocitrate，Carnitine C14:2，Succinate和tChol；
（4）所述参与或影响代谢压力的标志物包括：IL8，Glucose，ICAM-1，SysBP，Dopamine，LDL，E-selectin，5-Hydroxy-L-tryptophan，GGTP，IL6，N6-acetyl lysine，IL18，Cortisol，TSH，Normetanephrine，IL1b和FT4。
49.权利要求44-46任一项的用途，其中，所述试剂盒具有选自下列的一项或多项特征：
（1）所述参与或影响糖代谢的标志物选自：Glycerol-3-phosphate， HbA1c，Glucose，Pyruvate，4-Methyl-2-oxovaleric acid，C-pept， Glyceraldehyde-3-phosphate，3-phosphoglycerate，Valine，GLP1，Isoleucine，L-Lactate， GIP，Glucagon，HIRI，Insulin；
（2）所述参与或影响糖代谢的标志物包括：Glycerol-3-phosphate， HbA1c，Glucose，Pyruvate，4-Methyl-2-oxovaleric acid，C-pept， Glyceraldehyde-3-phosphate，3-phosphoglycerate，Valine，GLP1，Isoleucine，L-Lactate， GIP，Glucagon，HIRI和Insulin；
（3）所述参与或影响脂代谢的标志物选自：SysBP，TG， Leptin，Carnitine C3，Deoxycholic acid，Carnitine，Isocitrate，Carnitine C14:2，Succinate，tChol，LDL，DiaBP，Carnitine C10:1，Carnitine C16OH，L-Malate，Carnitine C16:1OH，CarnitineC12，Carnitine C6；
（4）所述参与或影响脂代谢的标志物包括：SysBP，TG， Leptin，Carnitine C3，Deoxycholic acid，Carnitine，Isocitrate，Carnitine C14:2，Succinate，tChol，LDL，DiaBP，Carnitine C10:1，Carnitine C16OH，L-Malate，Carnitine C16:1OH，CarnitineC12和Carnitine C6；
（5）所述参与或影响氨基酸代谢的标志物选自：Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Cystine，Glutamate，Beta-alanine，Taurine，Asparagine，Ornithine，Aspartate，Tyrosine，Lysine，Phenylalanine hydroxylase activity index；
（6）所述参与或影响氨基酸代谢的标志物包括：Threonine，Vitamin-B5-Pantothenic-acid，Cystine，Glutamate，Beta-alanine，Taurine，Asparagine，Ornithine，Aspartate，Tyrosine，Lysine和Phenylalanine hydroxylase activity index；
（7）所述参与或影响代谢压力的标志物选自：IL8，Glucose， ICAM-1，SysBP，Dopamine，LDL，E-selectin，5-Hydroxy-L-tryptophan，GGTP， IL6，N6-acetyl lysine，IL18，Cortisol，TSH，Normetanephrine，IL1b，FT4，GOLA，Tyrosine，DiaBP，CEA，Phenylalanine，Adiponectin，Vanillomandelic acid，tChol；
（8）所述参与或影响代谢压力的标志物包括：IL8，Glucose， ICAM-1，SysBP，Dopamine，LDL，E-selectin，5-Hydroxy-L-tryptophan，GGTP， IL6，N6-acetyl lysine，IL18，Cortisol，TSH，Normetanephrine，IL1b，FT4，GOLA，Tyrosine，DiaBP，CEA，Phenylalanine，Adiponectin，Vanillomandelic acid和tChol。
50.权利要求44-46任一项的用途，其中，所述试剂通过以下方法测定所述生物样本中标志物的水平：比浊法，色谱和/或质谱，荧光分析，电泳，核磁共振光谱。
51.权利要求44-46任一项的用途，所述试剂通过生化分析测定所述生物样本中标志物的水平。
52.权利要求44-46任一项的用途，所述试剂通过免疫测定所述生物样本中标志物的水平。
53.一种用于执行评估受试者患代谢性疾病风险的方法的系统，所述系统包括：
（1）用于存储数据的存储组件，其中所述存储组件具有用于确定存储在其中的受试者的评估的指令；
（2）用于处理数据的计算机处理器，其中，所述计算机处理器被耦合到所述存储组件并且被配制成执行存储在所述存储组件中的指令，以便接受所述受试者数据并根据一种或多种坐标轴分析受试者数据；
（3）用于显示所述受试者的评估信息的显示器组件；
其中，所述存储组件另外包含用于进行交叉验证、受试者工作特征(ROC)分析和/或线性判别分析的指令；
其中，所述计算机执行权利要求11-43任一项所述的表型状态模型。
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