CN112011603B - Ier3作为生物标志物在脓毒症早期预测中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物技术领域，更具体是早期应答基因3(IER3)作为生物标志物在脓毒症早期预测的试剂或试剂盒中的应用。本发明采用IER3作为生物标志物，通过人群实验验证，严重创伤发生脓毒症患者血浆IER3水平显著高于未发生脓毒症患者。通过检测血浆IER3水平，对严重创伤患者脓毒症发生风险进行早期预测，以便给予个体化干预治疗，能够降低创伤后脓毒症的发生率，可对提高严重创伤患者预后具有重要临床应用价值。

Description

IER3作为生物标志物在脓毒症早期预测中的应用
技术领域
本发明属于生物技术领域，涉及一种早期应答基因3作为生物标志物在脓毒症早期预测中的应用。
背景技术
创伤是全球性的公共健康问题，每年因创伤死亡的人数高达500万左右，占全球疾病总负担的10％。随着院前急救技术的进步及监护救治体系的完善，创伤早期因伤导致的直接死亡率已明显下降，但脓毒症(Sepsis)及多器官功能障碍等创伤后期发生的并发症仍然严重威胁患者的生存。
脓毒症是宿主对感染的免疫反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，是感染、烧/创伤、休克等急危重患者常见的严重并发症和主要死亡原因。进一步发展可导致脓毒症休克、多器官功能障碍综合征(Multiple Organ Dysfuntion Sydrome,MODS)，且其死亡率高、治疗费用高，严重威胁人类健康。近年来，尽管抗感染治疗和器官功能支持技术取得了很大的进步，但迄今为止还没有有效针对脓毒症的治疗方法，脓毒症的病死率仍高达30％-70％。多中心流行病学调查显示我国重症加强护理病房(ICU)脓毒症发生率大于8％，死亡率高达45％。自2001年国际脓毒症联盟发起“拯救脓毒症运动”(surviving sepsiscampain，SSC)，2002年发表“巴塞罗那宣言”和首个“世界脓毒症日”提出五个目标，国际脓毒症联盟和世界卫生组织(WHO)一直致力于共同推动脓毒症的公众认知，并于2016年制定了新的脓毒症管理指南。2017年WHO成员在《The New England Journal of Medicine》发表题为“确认脓毒症是一项全球健康重点—WHO的决议”的文章。2018年，SSC执行委员会再次重申“拯救脓毒症运动”并更新SSC指南。控制脓毒症已成为医学界亟待解决的重大问题。
脓毒症致病机制复杂，全身多种组织器官均参与其中，病情凶险，致死率高。目前主要瓶颈就是诊断困难、时效延迟和治疗困难。根据脓毒症治疗指南要求时间是抢救脓毒症患者的重要因素，因此对于脓毒症的早期预测和诊断就尤为重要。早诊断是尽早开始治疗的先决条件。目前对脓毒症的诊断主要依据临床表现和实验室检查，但是脓毒症临床表现多样，且缺乏特有的临床表现。目前病原菌培养检查是诊断脓毒症最重要的指标，但因其费时长，不能反映疗效，且各地培养方法不一，阳性率低，存在假阴性，甚至有时不能排除污染，不利于早期诊断和治疗，所以很多研究均在寻找脓毒症的生物标志物，以用于脓毒症的诊断及预后评价。但是现在临床常用的非特异感染生物标志物(PCT、CRP、WBC等)的可靠性有限，CRP和WBC在普通局部感染、创伤、炎症和某些肿瘤等疾病状态时均会增高，特异性不高。PCT也存在特异性不高以及与病原菌培养结果吻合度不好等情况，PCT在外科手术后、心源性休克、急性移植物抗宿主病、骨髓抑制及终末期肾病时都有不同程度升高，特别是PCT在新生儿出生后48小时内存在生理性的变化，限制了PCT在早发型新生儿脓毒症的使用，使得脓毒症在早期关键阶段不能被迅速诊断。寻找更加灵敏特异的生物标志物至关重要。
机体创伤后从出现炎症反应到脓毒症发生的过程中涉及到众多不同种类的细胞功能和细胞因子表达变化，这一进程呈现“瀑布样级联反应”特点，不但很难预测，且发生发展迅速，加上缺少特异性的治疗方法，使得创伤脓毒症的诊治尤为困难，预后较差。大量研究证实，早期精准治疗能够显著降低创伤脓毒症患者的死亡率，改善患者预后。因此，对于创伤脓毒症的早期预测变得尤为重要。目前已开展的创伤脓毒症早期预测方法研究大致可以分为创伤严重度评分系统、危重病评分系统、临床体征、血液生化指标、病原学指标、炎症介质和代谢变化等几个方面。临床上应用较多的生物标志物主要包括C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)等，但这些指标仅能反映患者检测当时的全身炎症反应程度，且随着检测时间窗不同，结果变化很大，其特异性不高；IL-6、TNFα等炎症细胞因子在血液中存留时间短，难以准确把握合适的检测时机；而基于机体解剖学和病理生理学情况的评分系统，如AIS、ISS、SOFA、APACH III等，并不能反映创伤患者的病情发展和预后情况。因此这些指标都只能作为创伤脓毒症诊断和监测的辅助指标，至今还没有发现用于创伤脓毒症早期预测的特异性生物标志物，因此发现新的兼具高敏感性和特异性的生物标志物应用于创伤脓毒症早期预测对其早发现、早诊断、早治疗至关重要。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种早期应答基因3作为生物标志物在制备脓毒症早期预测的试剂或试剂盒中的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、早期应答基因3作为生物标志物在制备脓毒症早期预测的试剂或试剂盒中的应用。
进一步，所述早期应答基因3作为生物标志物为检测早期应答基因3在血浆中的蛋白表达水平，或检测早期应答基因3在脏器组织中的转录水平。
进一步，检测早期应答基因3在脏器组织中的转录水平，IER3 qPCR检测引物对序列为：
正向引物：GGGGACGGACAGAGACTTTC
反向引物：CATATCTCGCACCCCTGCAT。
进一步，检测早期应答基因3转录水平时，PCR反应体系为每20μl中含：cDNA模板1μl、正向引物1μl、反向引物1μl、2x SYBR Green Realtime PCR Master Mix 10μl,和Nuclease-Free Water 7μl。
进一步，所述脏器组织为肝脏、肺脏、肾脏或脾脏组织。
2、早期应答基因3的抗体在制备脓毒症早期预测的试剂或试剂盒中的应用。
进一步，早期应答基因3的抗体用于检测早期应答基因3在血浆中的蛋白表达水平。
进一步，早期应答基因3的抗体通过双抗夹心法ELISA检测早期应答基因3在血浆中的蛋白表达水平。
进一步，早期应答基因3的蛋白表达水平在发生脓毒症患者中高于未发生脓毒症患者。
本发明的有益效果在于：本发明发现IER3紧密与脓毒症发生发展历程相关，并通过实验验证可采用IER3作为生物标志物作为制备脓毒症早期预测的试剂或试剂盒应用，发生脓毒症的创伤患者血浆IER3表达水平显著高于未发生脓毒症组，进一步通过检测血浆中IER3蛋白表达水平，对脓毒症发生风险进行早期预测，IER3的曲线下面积为0.81，表明IEX具有很好的脓毒症早期预测价值。因此将早期应答基因3作为生物标志物，制备脓毒症早期预测的试剂或试剂盒，检测早期应答基因3在血浆中的蛋白表达水平，或检测早期应答基因3在脏器组织中的转录水平，从而给予个体化干预治疗，能够降低创伤后脓毒症的发生率，对提高严重创伤患者预后具有重要临床应用价值。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1显示为本发明实施例1中创伤脓毒症患者和非脓毒症患者血浆中IER3表达水平检测结果图。
图2显示为本发明实施例2中受试者工作曲线(ROC)分析血浆IER3在脓毒症发生风险中的早期预测效果示意图。
图3显示为本发明实施例3中小鼠的各种组织脏器和血浆IER3表达水平图。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
本发明前期做了关于大量脓毒症的发生发展过程中相关蛋白的研究筛选后，发现早期应答基因3(IER3)紧密与脓毒症历程相关，可以作为一种良好的脓毒症早期预测用生物标志物应用。因此在这里只展示IER3与脓毒症相关的发明内容。
首先，选择243例严重多发伤患者入院首次血浆样本，采用ELISA技术检测IER3表达水平，依据2016年发布的最新脓毒症诊断标准(sepsis 3.0)将患者分为发生脓毒症组和未发生脓毒症组，关联分析发现(图2)发生脓毒症的创伤患者血浆IER3表达水平显著高于未发生脓毒症组，进一步的诊断试验分析提示血浆IER3预测脓毒症发生风险的AUC为0.81，特异性和灵敏性分别是85％和60％。这些结果表明创伤患者外周血浆IER3水平可以作为创伤脓毒症早期预测的重要生物标志物。
进一步的，通过盲肠结扎穿孔建立实验小鼠脓毒症模型，在建模后72h内连续检测肺脏、肝脏、肾脏、脾脏和血浆IER3表达水平，发现脓毒症小鼠各种组织和血浆中IER3表达显著增高，尤其是造模后12-24h，此时间段也是CLP模型脓毒症最严重的时间。这些结果提示IER3很可能参与了脓毒症发生发展的调控。
对下述实施例涉及的实验，说明如下：
研究人群：收集2013年8月至2018年6月在中国人民解放军陆军特色医学中心诊治的严重多发伤患者(243例)血液，根据国际脓毒症会议中对该病的诊断标准Sepsis 3.0评判患者是否发生了脓毒症，据此分成脓毒症组(67例)和非脓毒症组(176例)，脓毒症组男女占比分别是80.6％(54例)、19.4％(13例)，平均年龄是44.8±11.3岁；非脓毒症组男女占比分别是76.1％(134例)、23.9％(42例)，平均年龄是44.7±11.4岁。血液采集后2小时内在4℃条件下500g离心10分钟，分离出血浆冻存在-80℃，使用前恢复至室温通过ELISA检测血浆中的IER3蛋白表达水平。所有参加研究的患者均经中国人民解放军陆军特色医学中心伦理委员会批准后实施。
实验动物：野生型雄性C57BL/6小鼠，体重在20-22g之间，鼠龄在6-8周之间，自北京华阜康生物科技有限股份公司购买，饲养在中国人民解放军陆军特色医学中心实验动物中心SPF级实验室，动物实验严格遵循中华人民共和国科技部颁发的实验室动物饲养及使用指南，符合中国人民解放军陆军军医大学实验动物伦理会管理规定。实验动物许可证号：SCXK(PLA)2012-0011。
实施例1
创伤患者血浆IER3水平的检测及与脓毒症发生与否的相关性分析
收集243例严重多发伤患者受伤当天外周血样本(表1)，根据是否发生脓毒症分成脓毒症组67例，非脓毒症组176例进行队列试验，通过ELISA试剂盒(购自abbexa公司，货号abx252651)检测血浆IER3表达量，该试剂盒采用双抗体夹心ELISA法。用抗人IER3抗体包被于酶标板上，实验时样品或标准品中的人IER3与包被抗体结合，游离的成分被洗去。依次加入生物素化的抗人IER3抗体和辣根过氧化物酶标记的亲和素。抗人IER3抗体与结合在包被抗体上的人IER3结合、生物素与亲和素特异性结合而形成免疫复合物，游离的成分被洗去。加入显色底物(TMB)，TMB在辣根过氧化物酶的催化下呈现蓝色，加终止液后变成黄色。用酶标仪在450nm波长处测OD值，人IER3浓度与OD450值之间呈正比，通过绘制标准曲线计算出样品中人IER3的浓度。严格遵照试剂盒说明书进行操作，检测结果采用SPSS22.0软件进行统计学分析，并采用GraphPad Prism 5.0软件绘图。
表1创伤患者临床数据统计结果
表2
创伤患者 脓毒症患者 非脓毒症患者
IER3(ng/ml) 95.82±96.06 147.30±134.82 76.23±67.12
表2为各检测血浆中IER3平均表达水平，人IER3 ELISA试剂盒(abbexa，abx252651)检测灵敏度46.9pg/ml，检测范围78-5000pg/ml。图1显示为创伤脓毒症患者和非脓毒症患者血浆中IER3表达水平检测结果图。结果显示：与创伤未发生脓毒症患者相比，IEX水平在发生脓毒症患者体内明显升高，其差异具有显著统计学差异(P<0.01)。说明IER3可以作为临床脓毒症早期预测的指标。
实施例2
进一步利用ROC曲线分析血浆IER3对脓毒症发生风险的早期预测价值
根据实施例1创伤患者血浆检测出的IER3表达水平值，使用SPSS22.0软件绘制ROC曲线。
图2显示为受试者工作曲线(ROC)分析血浆IER3在脓毒症发生风险中的早期预测效果示意图。结果显示：IER3的曲线下面积(AUC)为0.81，表明IEX具有很好的脓毒症早期预测价值。AUC反映了预测效能(AUC＝0.5，没有预测效能：0.5<AUC<0.7，很小的预测价值：0.7<AUC<0.9相当准确的预测价值：0.9<AUC<1，很准确的预测价值)。
实施例3
小鼠各个组织脏器中IER3表达量检测：
选取成年C57小鼠，首先建立脓毒症模型，脓毒症模型采用盲肠结扎穿孔(CLP)建立，具体的操作方法如下：选取6-8周20-22g大小C57BL/6小鼠，2％戊巴比妥钠40mg/kg浓度腹腔注射麻醉，固定于操作板上，腹部剃毛消毒皮肤，于腹正中做1cm长切口，找出结肠结扎，以26号注射器针头穿刺贯通结扎端盲肠，放回腹腔后缝合伤口，消毒皮肤。该方法是脓毒症动物模型经典建模方法，且该模型也是脓毒症研究标准动物方法。按照脓毒症和假手术(仅做开腹关腹操作)分成2组，分别于造模后12、24、72小时获取小鼠血浆、肝脏、肺脏、肾脏和脾脏组织，血浆用于IER3蛋白表达检测，液氮冻存研磨脏器组织提取RNA，用于IER3转录水平检测。其中，IER3 qPCR检测引物如下：
F:GGGGACGGACAGAGACTTTC
R:CATATCTCGCACCCCTGCAT。
PCR反应体系：
PCR反应循环体系：
熔解曲线65℃-95℃，递增0.5℃/5秒。
图3显示为小鼠的各种组织脏器和血浆IER3表达水平图。结果显示：脓毒症小鼠各种组织和血浆中IER3表达显著增高，尤其是造模后12-24h，此时间段也是CLP模型脓毒症最严重的时间。充分表明IER3参与了脓毒症发生发展的调控。
综上所述，本发明发现IER3在创伤后发生脓毒症患者体内的表达水平显著高于未发生脓毒症患者，通过ROC曲线分析发现IER3可以作为预测脓毒症发生得一个新的生物标志物；并进一步经过在体外动物实验发现IER3在脓毒症小鼠各种组织脏器和血浆中表达增高，表明IER3很可能参与了脓毒症发生发展的调控。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (8)

1.检测早期应答基因3作为生物标志物的试剂在制备脓毒症早期预测的试剂或试剂盒中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述早期应答基因3作为生物标志物为检测早期应答基因3在血浆中的蛋白表达水平，或检测早期应答基因3在脏器组织中的转录水平。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，检测早期应答基因3在脏器组织中的转录水平，qPCR检测引物对序列为：
正向引物：GGGGACGGACAGAGACTTTC
反向引物：CATATCTCGCACCCCTGCAT。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，检测早期应答基因3转录水平时，PCR反应体系为每20μl中含：cDNA模板1μl、正向引物1μl、反向引物1μl、2x SYBR Green RealtimePCR Master Mix 10μl,和Nuclease-Free Water 7μl。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述脏器组织为肝脏、肺脏、肾脏或脾脏组织。
6.早期应答基因3的抗体在制备脓毒症早期预测的试剂或试剂盒中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，早期应答基因3的抗体用于检测早期应答基因3在血浆中的蛋白表达水平。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，早期应答基因3的抗体通过双抗夹心法ELISA检测早期应答基因3在血浆中的蛋白表达水平。
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