CN109180840A - 一类酸敏感型环糊精及其制备方法 - Google Patents
一类酸敏感型环糊精及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109180840A CN109180840A CN201811085497.6A CN201811085497A CN109180840A CN 109180840 A CN109180840 A CN 109180840A CN 201811085497 A CN201811085497 A CN 201811085497A CN 109180840 A CN109180840 A CN 109180840A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- acid
- sensitive type
- amido
- type ring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 17
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 59
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- -1 amido cyclodextrin Chemical compound 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- AYKYXWQEBUNJCN-UHFFFAOYSA-N 3-methylfuran-2,5-dione Chemical compound CC1=CC(=O)OC1=O AYKYXWQEBUNJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 13
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 claims description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 8
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 abstract description 20
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 abstract description 20
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 abstract description 20
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229960002521 artenimol Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000000782 D-glucoses Chemical class 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N artenimol Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004991 artesunate Drugs 0.000 description 1
- FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N artesunate Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4C FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229930016266 dihydroartemisinin Natural products 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000003916 ethylene diamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
本发明公开了一类酸敏感型β环糊精及其制备方法，酸敏感型环糊精结构式如下：
Description
技术领域
本发明属于医药用材料领域，具体涉及一类具有水溶性、又具有酸敏感的酸敏感型β环糊精及其制备方法。
背景技术
近年来，刺激响应型药物载体，在药物输送方面的研究越来越引起人们的关注。一般而言，刺激因素可分为内源性和外源性两类，而其中的内源性刺激因子指的是生物体内部环境因素包括生物介质中的pH值、某种离子强度、温度以及特定化学物质的浓度水平变化等，因其特异性等优点而被广泛运用在生物医学研究中。
在生物体内，正常组织一旦病变，局部的生物内环境必定发生相应的变化，例如病变的肿瘤细胞内环境偏弱酸性，而正常细胞的pH偏高些。
环糊精(cyclodextrin)又名环链淀粉，是6～8个D-葡萄糖分子通过α-1, 4-糖苷键连接，互为椅式构象的环状化合物。而环糊精由七分子D-葡萄糖所组成的，环糊精分子呈环形圆筒状，外表面亲水而内腔疏水。环糊精的疏水内腔可与一些空间匹配的分子形成包合物，从而对这种被包合的分子进行改性，如提高稳定性以及水溶性；由于环糊精的这种性质，它被越来越多的利用在生物医药领域。
被胺基修饰的环糊精为构成环糊精分子的 D(+)- 吡喃葡萄糖 C6 的任意一个或几个羟基被胺基取代的环糊精，然后对胺基环糊精上的支链进行改造，与柠康酸酐进行酰化反应，从而得到酸敏感型环糊精。
目前已有报道用环糊精或胺基环糊精，羟丙基环糊精等衍生物与难溶性药物进行包合，但是利用这类酸敏感型的刺激响应因子进行改造的环糊精暂未见报道。
发明内容
本发明目的是提供一类水溶性极佳、具有pH响应的、没有毒副作用的新型药物载体酸敏感型环糊精，其结构式如下：
其中m=5～7；n=0～2； R1选自H、CH3；R2选自H、CH3；R1和R2不同时为CH3。
本发明得到的酸敏感型环糊精是一种水溶性极好的药物载体，它利用环糊精疏水性内腔可与一些空间结构匹配的，难溶性的药物形成包合物，从而对这种被包合的药物进行改性，提高药物的稳定性以及水溶性。目前有许多具有抗肿瘤的活性化合物具有不错的疗效，但是由于本身水溶性或稳定性欠佳的原因，很难单独成药，例如抗癌药物青蒿琥酯、双氢青篙素、灯盏花乙素以及喜树碱等；本发明旨在得到一种水溶性极佳、稳定性极佳、没有毒副作用的药物载体。
本发明另一目的是提供上述酸敏感型环糊精的制备方法，该聚合物由几种胺基衍生化的环糊精与柠康酸酐或马来酸酐进行反应，通过进一步改变其侧链得到酸敏感型环糊精。
本发明方法如下：
（1）将胺基衍生化的环糊精溶于蒸馏水中，混匀；
（2）将柠康酸酐的乙腈溶液或马来酸酐的乙腈溶液加入到步骤（1）溶液中，搅拌混匀后加入三乙胺，在25℃～45℃下搅拌反应4～12小时，其中柠康酸酐或马来酸酐与胺基衍生化的环糊精的摩尔比为4:1～12:1，三乙胺与胺基衍生化的环糊精的摩尔比为30～60:1；
（3）反应完毕后，在反应物中添加2～3mol/L的HCl进行酸化至反应物pH为5.5～7，再将反应物慢慢滴入其体积3～10倍的有机溶剂中，搅拌，析出沉淀后，过滤，滤渣用同样的有机溶剂洗涤3～4次，所得固体干燥，即为酸敏感型环糊精。
所述胺基衍生化的环糊精为胺基环糊精、乙二胺环糊精或二乙烯三胺环糊精，当n=0时，为胺基环糊精；当n=1时，为乙二胺环糊精；当n=2时，为二乙烯三胺环糊精。
所述步骤（3）中的有机溶剂为甲醇，乙醇或丙酮。
本发明酸敏感型环糊精在弱酸性条件下会发生裂解，裂解产物为两种物质，其结构如下：
其中m=5～7；n=0～2；R1选自H、CH3；R2选自H、CH3；R1和R2不同时为CH3。
本发明的优点和效果如下：
本发明提供的酸敏感型环糊精是在胺基衍生化的环糊精上对其进行支链改造，可作为一种水溶性极佳，而且具有酸敏感的、没有或低毒副作用的药物载体；其中环糊精的空腔可以包合一些水溶性差的药物形成包合物，以增加药物的水溶性；另外，该载体能特异性地在肿瘤细胞（PH 5-6）内释放药物，以提高难溶性抗癌药物的生物利用度；另一方面，本发明所述的酸敏感型环糊精的制备方法操作简单，反应条件温和，纯度高，可用于工业化生产。
附图说明
图1是酸敏感型胺基β-环糊精（R1=H, R2=CH3）的核磁共振氢谱（1H NMR）图；
图2是酸敏感型乙二胺β-环糊精A（R1=H，R2=H）的核磁共振氢谱（1H NMR）图；
图3是酸敏感型乙二胺β-环糊精B（R1=H, R2=CH3）的核磁共振氢谱（1H NMR）图；
图4是酸敏感型二乙烯三胺β-环糊精（R1=H，R2=H）的核磁共振氢谱（1H NMR）图；
图5是酸敏感型胺基β-环糊精（R1= CH3, R2= H）与双氢青蒿素包合的核磁共振氢谱（1HNMR）图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明保护范围不局限于所述内容。
实施例1：本实施例酸敏感型环糊精结构如下：
其中m=6；n=0；R1=CH3, R2=H。
将0.4mmol胺基β-环糊精用13mL蒸馏水搅拌溶解，混匀后加入柠康酸酐的乙腈溶液（柠康酸酐3.6mmol），搅拌10min，再加入13mmol三乙胺溶液进行反应，在25℃下搅拌10h，反应完成后，用2mol/L HCl调节pH至6.5，再将反应液慢慢滴入其体积10倍的甲醇中搅拌，沉淀析出，离心过滤，滤渣用甲醇洗涤3次，在55℃下烘干，得到的白色固体即为酸敏感型胺基β-环糊精，收率62%。从图1酸敏感型胺基β-环糊精的核磁共振氢谱图可以看出该化合物制备成功。
采用本实施例中制备的胺基β-环糊精与双氢青蒿素进行包合：将酸敏感型胺基β-环糊精与双氢青蒿素(摩尔比为1:3)在水溶液中混合搅拌3天，用0.45μm微孔滤膜过滤，再将滤液低压蒸馏旋干，得到包合物，结果见图5，从图中可以看出双氢青蒿素在以氘代水为溶剂的核磁谱图中相应的峰，说明包合物制备成功。
实施例2：本实施例酸敏感型环糊精结构如下：
其中m=6；n=1； R1=H, R2=H。
将0.4mmol乙二胺β-环糊精用13mL蒸馏水搅拌溶解，混匀后加入马来酸酐的乙腈溶液（马来酸酐4mmol），搅拌10min，再加入15mmol三乙胺溶液进行反应，在40℃下搅拌5h，反应完成后，用2mol/L HCl调节pH至6，再将反应液慢慢滴入其体积6倍的乙醇中搅拌，沉淀析出，离心过滤，滤渣用乙醇洗涤4次，在55℃下烘干，得到的白色固体即为酸敏感型乙二胺γ-环糊精，收率55%；从图2酸敏感型乙二胺β-环糊精的核磁共振氢谱图可以看出该化合物制备成功。
实施例3：本实施例酸敏感型环糊精结构如下：
其中m=6；n=1； R1=H, R2=CH3。
将0.4mmol乙二胺β-环糊精用13mL蒸馏水搅拌溶解，混匀后加入柠康酸酐的乙腈溶液（柠康酸酐4mmol），搅拌10min，再加入15mmol三乙胺溶液进行反应，在40℃下搅拌5h，反应完成后，用2mol/L HCl调节pH至6，再将反应液慢慢滴入其体积6倍的乙醇中搅拌，沉淀析出，离心过滤，滤渣用乙醇洗涤4次，在55℃下烘干，得到的白色固体即为酸敏感型乙二胺γ-环糊精，收率50%；从图3酸敏感型胺基β-环糊精的核磁共振氢谱图可以看出该化合物制备成功。
实施例4：本实施例酸敏感型环糊精结构如下：
其中m=6；n=2； R1=H, R2=H。
0.4mmol二乙烯三胺β-环糊精用13mL蒸馏水搅拌溶解，混匀后加入马来酸酐的乙腈溶液（马来酸酐4.8mmol），搅拌10min，再加入15mmol三乙胺溶液进行反应，在30℃下搅拌5h，反应完成后，用2mol/L HCl调节pH至6，再将反应液慢慢滴入其体积7倍的乙醇中搅拌，沉淀析出，离心过滤，滤渣用乙醇洗涤4次，在55℃下烘干，得到的白色固体即为酸敏感型二乙烯三胺β-环糊精，收率40%；从图4酸敏感型二乙烯三胺β-环糊精的核磁共振氢谱图可以看出该化合物制备成功。
实施例5：本实施例酸敏感型环糊精结构如下：
其中m=5；n=0； R1=H, R2=CH3。
将0.4mmol胺基α-环糊精用13mL蒸馏水搅拌溶解，混匀后加入柠康酸酐的乙腈溶液（柠康酸酐1.6mmol），搅拌10min，再加入12.8mmol三乙胺溶液进行反应，在25℃下搅拌12h，反应完成后，用2mol/LHCl调节pH至6.5，再将反应液慢慢滴入其体积3倍的丙酮中搅拌，沉淀析出，离心过滤，滤渣用丙酮洗涤3次，在55℃下烘干，得到的白色固体即为酸敏感型胺基α-环糊精，收率32%。
实施例6：本实施例酸敏感型环糊精结构如下：
其中m=6；n=0； R1=H, R2=H；
将0.4mmol胺基β-环糊精用13mL蒸馏水搅拌溶解，混匀后加入马来酸酐的乙腈溶液（马来酸酐2mmol），搅拌10min，再加入16mmol三乙胺溶液进行反应，在35℃下搅拌8h，反应完成后，用2.5mol/L HCl调节pH至6，再将反应液慢慢滴入其体积5倍的丙酮中搅拌，沉淀析出，离心过滤，滤渣用丙酮洗涤4次，在55℃下烘干，得到的白色固体即为酸敏感型胺基β-环糊精，收率29%。
实施例7：本实施例酸敏感型环糊精结构如下：
其中m=7；n=0；R1=CH3, R2=H；
将0.4mmol胺基γ-环糊精用13mL蒸馏水搅拌溶解，混匀后加入柠康酸酐的乙腈溶液（柠康酸酐2.4mmol），搅拌10min，再加入20mmol三乙胺溶液进行反应，在45℃下搅拌4h，反应完成后，用2.5mol/L HCl调节pH至6，再将反应液慢慢滴入其体积5倍的甲醇中搅拌，沉淀析出，离心过滤，滤渣用甲醇洗涤4次，在55℃下烘干，得到的白色固体即为酸敏感型胺基γ-环糊精，收率42%。
实施例8：本实施例酸敏感型环糊精结构如下：
其中m=5；n=0；R1=CH3, R2=H。
将0.4mmol胺基α-环糊精用13mL蒸馏水搅拌溶解，混匀后加入马来酸酐的乙腈溶液（马来酸酐2.8mmol），搅拌10min，再加入23mmol三乙胺溶液进行反应，在45℃下搅拌4h，反应完成后，用3mol/L HCl调节pH至6，再将反应液慢慢滴入其体积8倍的甲醇中搅拌，沉淀析出，离心过滤，滤渣用甲醇洗涤4次，在55℃下烘干，得到的白色固体即为酸敏感型α-胺基环糊精，收率55%。
Claims (4)
1.结构式如下式所示的酸敏感型环糊精：
其中m=5～7；n=0～2；R1选自H、CH3；R2选自H、CH3；R1和R2不同时为CH3。
2.权利要求1所述酸敏感型环糊精的制备方法，其特征在于，步骤如下：
（1）将胺基衍生化的环糊精溶于蒸馏水中，混匀；
（2）将柠康酸酐的乙腈溶液或马来酸酐的乙腈溶液加入到步骤（1）溶液中，搅拌混匀后加入三乙胺，在25℃～45℃下搅拌反应4～12小时，其中柠康酸酐或马来酸酐与胺基衍生化的环糊精的摩尔比为4:1～12:1，三乙胺与胺基衍生化的环糊精的摩尔比为30:1～60:1；
（3）反应完毕后，在反应物中添加2～3mol/L的HCl进行酸化至反应物pH为5.5～7，再将反应物慢慢滴入其体积3～10倍的有机溶剂中，搅拌，析出沉淀后，过滤，滤渣用同样的有机溶剂洗涤3～4次，所得固体干燥，即为酸敏感型环糊精。
3.根据权利要求2所述的酸敏感型环糊精的制备方法，其特征在于：胺基衍生化的环糊精为胺基环糊精、乙二胺环糊精或二乙烯三胺环糊精。
4.根据权利要求2所述的酸敏感型环糊精的制备方法，其特征在于：步骤（3）中的有机溶剂为甲醇，乙醇或丙酮。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811085497.6A CN109180840A (zh) | 2018-09-18 | 2018-09-18 | 一类酸敏感型环糊精及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811085497.6A CN109180840A (zh) | 2018-09-18 | 2018-09-18 | 一类酸敏感型环糊精及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109180840A true CN109180840A (zh) | 2019-01-11 |
Family
ID=64911654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811085497.6A Pending CN109180840A (zh) | 2018-09-18 | 2018-09-18 | 一类酸敏感型环糊精及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109180840A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102000339A (zh) * | 2010-07-16 | 2011-04-06 | 钟术光 | 缓释释药的药物载体 |
| CN105273128A (zh) * | 2015-10-22 | 2016-01-27 | 东北电力大学 | 一种AM/AMPS/BA共聚物与MAH-β-CD组合物的制备方法 |
| CN108239185A (zh) * | 2018-01-02 | 2018-07-03 | 昆明理工大学 | 一种奎尼丁与胺类环糊精的包合物 |
-
2018
- 2018-09-18 CN CN201811085497.6A patent/CN109180840A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102000339A (zh) * | 2010-07-16 | 2011-04-06 | 钟术光 | 缓释释药的药物载体 |
| CN105273128A (zh) * | 2015-10-22 | 2016-01-27 | 东北电力大学 | 一种AM/AMPS/BA共聚物与MAH-β-CD组合物的制备方法 |
| CN108239185A (zh) * | 2018-01-02 | 2018-07-03 | 昆明理工大学 | 一种奎尼丁与胺类环糊精的包合物 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| LIU YU YANG等: ""Synthesis and characterization of pH- and temperature-sensitive hydrogel"", 《POLYMER》 * |
| 朱久进 等: ""新型双功能基环糊精单体制备"", 《粮食与油脂》 * |
| 王淼 等: "《生物化学》", 31 January 2017, 中国轻工业出版社 * |
| 胡满成 等: "《大学综合化学实验》", 30 June 2009, 陕西师范大学出版社 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105727309B (zh) | 双敏感两亲性多糖-阿霉素偶联物及其药学组合物的制备和应用 | |
| CN102988999B (zh) | 姜黄素-多糖类偶联物及其制备方法与应用 | |
| CN105056213B (zh) | 一种葡萄糖响应的超分子纳米球及其制备方法和应用 | |
| US20170239190A1 (en) | Modified alginates for cell encapsulation and cell therapy | |
| CN1318453C (zh) | 荧光标记疏水改性壳寡糖聚合物及制备方法和应用 | |
| CN108743962B (zh) | 一种基于荧光碳点修饰的树状大分子的双载药靶向纳米平台的制备方法 | |
| WO2019052321A1 (zh) | 一种水溶性壳聚糖抗菌衍生物及其制备方法 | |
| CN101254309A (zh) | 叶酸受体介导靶向乙酰普鲁兰多糖纳米粒及制备方法 | |
| CN102260356B (zh) | 一种用作基因载体的壳聚糖衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN101531800B (zh) | 癌细胞靶向诊断聚酰胺胺/碳纳米管复合材料的制备方法 | |
| CN103990143B (zh) | 一种肝癌靶向的多壁碳纳米管载药复合材料及其制备方法 | |
| CN111529715B (zh) | 一种右旋糖酐-二十二碳六烯酸偶联聚合物及其合成方法和应用 | |
| Yu et al. | One-pot synthesis of water-soluble, β-cyclodextrin-based polyrotaxanes in a homogeneous water system and its use in bio-applications | |
| CN107537039B (zh) | 靶向木质素基纳米载药粒子 | |
| CN105859990B (zh) | 侧链含硫辛酰基的聚合物、其制备方法及由其制备的聚合物囊泡及其应用 | |
| CN103554307A (zh) | 羧甲基-羟丙基-β-环糊精及其制备方法 | |
| CN102309760A (zh) | 一种阳离子型两亲性壳聚糖纳米药物载体及其制备和应用 | |
| CN109988314B (zh) | 一种超支化聚壳多糖及其制备方法和应用 | |
| CN108586551B (zh) | IR780-LA/CPT-ss-CPT纳米粒的制备与应用 | |
| CN109745568A (zh) | 喜树碱与酸敏感开环葫芦脲的包合物 | |
| CN105837827B (zh) | ε-聚赖氨酸-聚乙烯亚胺-β环糊精聚合物及其制备方法和应用 | |
| CN111253505B (zh) | 具有细胞靶向性的水溶性环糊精药物载体及其制备方法 | |
| CN109180840A (zh) | 一类酸敏感型环糊精及其制备方法 | |
| CN101564539B (zh) | 壳寡糖脂肪酸嫁接物键合阿霉素药物及制备与应用 | |
| CN106115680A (zh) | 一种姜黄素衍生物修饰氧化石墨烯的方法及其产物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190111 |