CN109161595A - 一种用于肝癌诊断的circRNA标志物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于肝癌诊断的circRNA标志物，所述circRNA标志物为circ_104075。本发明通过实验发现，circRNA_104075在肝癌患者血清中高表达，肝癌细胞中HNF4a正调节circRNA_104075的表达，circRNA_104075通过吸附mir‑582‑3p刺激YAP表达，circ_104075水平在肝癌病人中高于正常个体和其他疾病病人，肝癌中circ_104075特异性高表达。AUC‑ROC分析表明，与其他非编码RNA标志物相比，血清circ_104075诊断效能更高，因此circ_104075可作为肝癌新型诊断标志物。

Description

一种用于肝癌诊断的circRNA标志物
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体地说，是一种用于肝癌诊断的circRNA标志物。
背景技术
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全世界第5大常见恶性肿瘤，高居男性和女性肿瘤死因的第2位和第6位。全球每年HCC新发病例超过6.2万例。肝癌起病隐匿、预后不佳，绝大多数就诊时已属中晚期，缺乏有效的根治性治疗手段。自2007年索拉非尼被批准用于晚期肝癌一线治疗以来，靶向治疗药物为进展期肝癌患者带来新的希望。然而迄今为止，仍然存在很多需要解决的问题，如索拉非尼仅能延长2-3个月晚期肝癌中位生存时间，能用于肿瘤基因治疗的基因太少，近10年里肝癌的靶向治疗药物研究近乎停滞不前。此外，近年来尽管肝癌的病因学相对明确，但其发病机制和所涉及到的信号通路、预后相关因素尚未充分明确，HCC目前仍缺乏有效的预测判断分子。因此，急需寻找指导HCC预测判断的新分子标记物。
基因组学研究表明，大约只有1％的基因可转录成有蛋白编码功能的RNA，而大部分则转录成无蛋白编码功能的RNA，即非编码RNA。其中，环状RNA(circRNA)是一类能够闭合成环的长链非编码RNA，在病毒、植物，古细菌中已经发现大量circRNA的存在。近年来，Norman E Sharpless等研究组通过高通量技术与生物信息学分析推测在哺乳类动物细胞中存在大量内源性circRNAs，并通过Northern blot、二维凝胶电泳和反向引物PCR等生化实验手段得到了证实。部分研究成果揭示了circRNAs可以通过消耗剪切小体、结合RNA聚合酶II以及吸附miRNA等方式，参与调控细胞生物行为中核心基因的表达。研究表明，circRNAs在多种肿瘤细胞中表达异常，提示其可能与肿瘤的发生发展密切相关。与线性RNA分子相比，circRNA作为生物分子标志物具有如下优势：(1)circRNA形成特殊的共价闭合环状结构，3’端没有多聚腺苷酸尾，不会被核酸外切酶R所酶切，因此稳定性高，便于样品的保存；(2)circRNA可以通过外泌体而进入血液、组织液及痰液中，便于取样；(3)circRNA长度多在200-400碱基，使用qPCR即可定量检测，可操作性强。
人们也在积极寻找能够作为肝癌标志物的circRNA，如中国专利CN 104152452A公布了hsa_circRNA_102032在肝癌的诊断、治疗及预后中的应用；中国专利CN105524924B公布了一种环状RNA circ-ZKSCAN1，发现在肝癌病人中circ-ZKSCAN1基因表达水平明显降低；中国专利CN107663539A公布了一种环状RNA circ-PTGR1基因及其表达产物作为诊断肝癌的标志物。然而关于circRNA_104075作为肝癌中的新型血清肿瘤标志物，目前还未见报道。
发明内容
本发明的第一个目的是，针对现有技术中的不足，提供检测circ_104075表达量的试剂的用途。
本发明的第二个目的是，提供一种肝癌诊断试剂盒。
本发明的第三个目的是，提供一种用于肝癌诊断的circRNA标志物。
本发明的第四个目的是，提供一种肝癌诊断基因芯片。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
检测circ_104075表达量的试剂的用途，用于制备检测肝癌的诊断试剂或诊断试剂盒。
在上述用途中，作为一个优选方案，所述检测是血清检测。
在上述用途中，作为一个优选方案，检测circ_104075表达量的试剂是探针或PCR引物。
在上述用途中，作为一个优选方案，所述探针序列如下：
5’-TCATTTGTCTTCTAACTGGTGCAGAATTCAGAGGAGAAGAAACA-3’-biotin。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
一种肝癌诊断试剂盒，所述的试剂盒包含检测患者血清中circ_104075表达量的试剂。
在上述诊断试剂盒中，作为一个优选方案，检测circ_104075表达量的试剂是探针或PCR引物。
在上述诊断试剂盒中，作为一个优选方案，所述探针序列如下：
5’-TCATTTGTCTTCTAACTGGTGCAGAATTCAGAGGAGAAGAAACA-3’-biotin。
在上述诊断试剂盒中，作为一个优选方案，还可以包括PCR反应常用试剂，如Taq酶，逆转录酶，缓冲液，dNTPs，MgCl2和DEPC水等；还可以含有标准品和/或对照品；
上述诊断试剂盒中进一步还可包含其它一些辅助试剂，所述的辅助试剂是定量PCR扩增试剂盒中常规使用的一些试剂，这些试剂的特性以及它们的配制方法均是本领域技术人员所熟知的；所述的试剂例如(但不限于)：阴性对照品、阳性对照品；还可以包括荧光定量PCR反应板、PCR反应板封口膜等。在获知本发明所公开的肝癌诊断circRNA标志物后，本领域技术人员可采用现有已知的多种技术(例如定量或半定量RT-PCR，RNA印迹分析，溶液杂交检测等)测定相关circRNA在肝癌患者和健康人群中的水平，用于肝癌诊断，这都属于本发明的保护范围。
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
一种用于肝癌诊断的circRNA标志物，所述circRNA标志物为circ_104075。
为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：
一种肝癌诊断基因芯片，包括探针和固相支持物，所述探针序列如下：
在上述基因芯片中，作为一个优选方案，所述探针序列如下：
5’-TCATTTGTCTTCTAACTGGTGCAGAATTCAGAGGAGAAGAAACA-3’-biotin；所述固相支持物包括玻璃片、硅片、聚丙烯膜、硝酸纤维素膜、尼龙膜或聚苯乙烯膜。
本发明优点在于：
1、本发明首次证实了circ_104075可以作为肝癌诊断标志物，可通过检测血清中的circ_104075表达量来诊断和预示肝癌疾病，取样方便、易于检测，且具有特异性和灵敏度高等优点。
2、本发明通过检测发现，circ_104075在肝癌组织中的表达明显高于癌旁组织，在肝癌患者血清中的表达明显高于健康个体，证明circ_104075可以作为肝癌的诊断标志物。
3、检测发现circ_104075水平在肝癌病人中高于正常个体和其他疾病病人，证明肝癌中circ_104075特异性高表达，诊断更加准确、快速。
4、为肝癌的检测及治疗提供了新思路。
附图说明
图1：circ_104075在肝癌细胞中高表达。
图2：肝癌细胞中HNF4a促进circ_104075的表达。
图3：circ_104075通过吸附mir-582-3p刺激YAP表达。
图4：circ_104075通过吸附mir-582-3p刺激YAP相关肝癌恶性表型。
图5：血清circ_104075预示肝癌的发生。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明公开的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例
1材料与方法
1.1标本收集
所有标本收集于上海市瑞金医院2015年5月至2017年5月期间。肝癌患者平均年龄为64.59±5.71岁，男女比例1.66:1；乙型肝炎患者平均年龄，39.75±5.52岁，男女比例1.3:1；丙型肝炎患者平均年龄，57.48±10.21岁，男女比例1.17：1；肝硬化患者平均年龄,57.42±8.75岁，男女比例为2.29:1；结肠癌患者平均年龄，62.18±10.44岁，男女比例3.29:1；肺癌患者平均年龄，54.43±11.01岁，男女比例3:1；胃癌患者平均年龄,61.25±13.02岁，男女比例2.8:1；乳腺癌患者平均年龄,39.73±10.67岁，均为女性患者；健康个体平均年龄,51.61±13.88岁，男女比例1.22:1。所有患者均获得知情同意书。进行组织病理学分析以确认患者患有肝癌，结肠癌，胃癌，乳腺癌和肺癌。乙型或丙型肝炎患者分别在血清中检测到超过1×103拷贝的乙肝病毒或丙肝病毒DNA(科华，上海，中国)。
1.2细胞，质粒，载体购买
肝癌细胞系Bel-7402，SMMC-7721购自中科院细胞库，TEAD,CREB,TFCP2,STAT3,c-Myc,FOXO1,TEAD-sh1,CREB-sh1,TFCP2-sh1,STAT3-sh1,c-Myc-sh1和FOXO1-sh1质粒由前期实验获得；HNF4a质粒购自Origene公司；HNF4a-sh1质粒购自Open Biosystem公司；ex-circ_104075，si-circ_104075-1/2，WT-circ_104075,HNF4a-sh2，YAP-sh(targeting3’UTR)，miR-582-3p-inhibitors，Mut1/2/3-circ_104075购自Biolink；YAP 3’UTR由Bel-7402细胞的gDNA PCR扩增而来，并且克隆至pGL4.21载体。突变的质粒启动子用部分重叠聚合酶链式反应构建。
1.3实时定量PCR(qPCR)
用Trizol试剂提取总RNA，在分光光度计1000纳米处进行检测，然后将1微克总RNA逆转录产生互补DNA，在定量PCR系统中进行测定。
1.4免疫印迹实验
将细胞蛋白裂解物在SDS聚丙烯酰胺凝胶中分离并转移到硝酸纤维素膜上。将膜在封闭缓冲液(含1％吐温-20的PBS缓冲液中的5％牛奶)中封闭，然后用特异性抗体孵育。所使用的一抗是抗-YAP(Abcam,#ab52771),抗-β-连环蛋白(Abcam,#ab32572),抗-TGF-β(Abcam,#ab31013),抗-STAT3(Abcam,#ab68153),抗-HNF4a(Abcam,#ab41898),抗-c-Myc(Abcam,#ab32072),抗-FOXO1(Abcam,#ab39670)和抗-GAPDH(Cell Signaling Technology(CST),Boston,MA,USA,#5174)。
1.5双荧光素酶分析
将荧光素酶报告载体与Renila荧光素酶表达质粒共转染进肝癌细胞，之后进行细胞收集，用双荧光素酶试剂检测荧光素酶活性。
1.6 RNA免疫沉淀实验
RNA复合物通过石碳酸氯仿提取分离，用定量PCR分析。
1.7环状RNA探针沉淀
生物素标记的circ_104075探针：
(5’-TCATTTGTCTTCTAACTGGTGCAGAATTCAGAGGAGAAGAAACA-3’-biotin)由生工生物工程股份有限公司合成，在Bel-7402和SMMC-7721中过表达。细胞用4％甲醛固定，溶解，离心。提取出50μL上清液，剩余部分与circ_104075探针和M-280链霉亲和素免疫磁珠孵育。冲洗复合物并且在200μL裂解缓冲液蛋白酶K中孵育，解耦连。最终RNA复合物被提取并通过定量PCR检测。
1.8统计分析
使用ROC曲线下面积(AUC-ROC)评估circ_104075与其他非编码RNA生物标志物预测肝癌的诊断价值，并通过ROC曲线确定了诊断阈值。P<0.05时被认为有显著统计学意义。
2结果
2.1 circRNA_104075在肝癌细胞中高表达
我们发现circRNA_104075在肝癌组织中的表达明显高于癌旁正常组织(图1A)。我们还发现，与健康个体相比,肝癌患者血清circRNA_104075的表达水平更高，而且circRNA_104075的平均差异倍数(6.03±2.99)比lncRNA和microRNA(DANCR:3.34±2.20,HULC:2.75±1.92UCA1:2.34±1.91miR-21:3.09±2.26miR-223:2.74±1.90)更显著。证明circRNA_104075在肝癌组织以及肝癌患者血清中高表达(图1B)。
2.2肝癌细胞中HNF4a正调节circRNA_104075的表达
在高致癌性肝癌细胞系Bel-7402和SMMC-7721中过表达或敲除已知的促肝癌的转录因子，我们发现只有HNF4a过表达或者敲除能够明显刺激或抑制circRNA_104075的表达(图2A)。
我们在circ_104075启动子中发现了HNF4a的结合基序。在肝癌细胞系Bel-7402和SMMC-7721中分别转染进含有野生型(WT-)的circ_104075启动子和HNF4a结合基序突变(Mut-)的circ_104075启动子。WT-circ_104075启动子的荧光素酶活性随HNF4a的过表达而增强，随HNF4a的敲除而抑制。当HNF4a的结合基序突变时，荧光素酶活性不再受HNF4a过表达或敲除的影响，证明HNF4a促进circ_104075转录(图2B-C)。
2.3 circRNA_104075通过吸附mir-582-3p刺激YAP表达
在Bel-7402和SMMC-7721细胞中，我们发现只有YAP的表达水平随着circRNA_104075的过表达而增长，circRNA_104075的敲减而抑制(图3A)。
我们推测circRNA_104075可能通过ceRNA机制影响YAP表达，接下来，我们预测并筛选了可能结合circ_104075的microRNA(图3B)，用circ_104075特异探针检测，发现预测的microRNA中，只有miR-582-3p可与circ_104075在Bel-7402和SMMC-7721细胞中结合(图3C)。
生物信息学预测发现miR-582-3p与YAP的3‘UTR可发生互补配对(图3D)，我们发现，肝癌细胞系Bel-7402和SMMC-7721中，si-circ_104075载体明显抑制YAP的蛋白水平，当转染miR-582-3p-inhibitors时，这种抑制作用会被抵消，证明miR-582-3p在circ_104075调节YAP的过程中发挥关键作用(图4A)。此外miR-582-3p-inhibitors可以逆转si-circ_104075诱导的细胞活性和集落形成抑制，而YAP的敲减可再次逆转该作用(图4B-C)。
综上可知，circ_104075可作为ceRNA刺激YAP依赖的肝癌形成。
2.4血清circ_104075预示肝癌的发生
我们检测发现circ_104075水平在肝癌病人中高于正常个体和其他疾病病人，证明肝癌中circ_104075特异性高表达(图5A)。此外，我们发现晚期肝癌与circ_104075的相关性更高并且circ_104075水平在外科手术后明显下降(图5B)。AUC-ROC分析表明，与其他非编码RNA生物标志物(DANCR,AUC-ROC:0.851；HULC,AUC-ROC:0.855；miR-223,AUC-ROC:0.818；miR-21,AUC-ROC:0.782；and UCA1,AUC-ROC:0.735)相比，血清circ_104075(AUC-ROC:0.973)诊断效能更高(图5C)。血清circ_104075预测肝癌的最佳诊断阈值是1.66，这时敏感度达96.0％，特异度达98.3％，高于其他RNA生物标志物(图5D)。这些结果表明，circ_104075有潜力成为肝癌中新型诊断标志物。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
SEQUENCE LISTING
<110> 上海市第十人民医院
<120> 一种用于肝癌诊断的circRNA标志物
<130> /
<160> 1
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 44
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 1
tcatttgtct tctaactggt gcagaattca gaggagaaga aaca 44

Claims (7)

1.检测circ_104075表达量的试剂的用途，其特征在于，用于制备检测肝癌的诊断试剂或诊断试剂盒。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述检测是血清检测。
3.一种肝癌诊断试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒包含检测患者血清中circ_104075表达量的试剂。
4.根据权利要求1所述的用途、权利要求3所述的诊断试剂盒，其特征在于，检测circ_104075表达量的试剂是探针或PCR引物。
5.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述探针序列如下：5’-TCATTTGTCTTCTAACTGGTGCAGAATTCAGAGGAGAAGAAACA-3’-biotin。
6.一种用于肝癌诊断的circRNA标志物，其特征在于，所述circRNA标志物为circ_104075。
7.一种肝癌诊断基因芯片，其特征在于，包括探针和固相支持物，所述探针序列如下：5’-TCATTTGTCTTCTAACTGGTGCAGAATTCAGAGGAGAAGAAACA-3’-biotin；所述固相支持物包括玻璃片、硅片、聚丙烯膜、硝酸纤维素膜、尼龙膜或聚苯乙烯膜。
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