CN109096176A - 一种昂丹司琼杂质d的制备方法 - Google Patents

一种昂丹司琼杂质d的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109096176A
CN109096176A CN201811163993.9A CN201811163993A CN109096176A CN 109096176 A CN109096176 A CN 109096176A CN 201811163993 A CN201811163993 A CN 201811163993A CN 109096176 A CN109096176 A CN 109096176A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ondansetron
hsccc
reaction
preparation
impurity
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201811163993.9A
Other languages
English (en)
Inventor
郑嘉荣
区伟平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Huaian An Lai Biotechnology Co Ltd
Original Assignee
Huaian An Lai Biotechnology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Huaian An Lai Biotechnology Co Ltd filed Critical Huaian An Lai Biotechnology Co Ltd
Priority to CN201811163993.9A priority Critical patent/CN109096176A/zh
Publication of CN109096176A publication Critical patent/CN109096176A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种昂丹司琼杂质D的制备方法，包括如下步骤：先称取昂丹司琼原料和适量氯化锰，加过氧化氢水溶液溶解制成昂丹司琼溶液，过氧化氢水溶液中过氧化氢的质量分数为17％；将该溶液转移至带有聚四氟乙烯内衬的反应釜，密封后放入烘箱中在170℃反应6h；反应完成，冷却到室温后，乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯部分，浓缩干燥得到水热反应萃取物；再用HSCCC分离纯化得到杂质D。本发明提供的方法先通过水热反应使得昂丹司琼降解得到杂质A、D，以水为介质，经济环保；再通过HSCCC一步即可分别分离纯化得到杂质A、D，纯度在98％以上。

Description

一种昂丹司琼杂质D的制备方法
技术领域
本发明属于化学领域，涉及昂丹司琼杂质的制备方法。
背景技术
昂丹司琼(ondansetron hydrochloride，1)，商品名为枢复宁(Zofran)，化学名9-甲基-1，2，3，9-四氢-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮盐酸盐二水合物，是葛兰素公司1990年上市的一种强效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂，能够成功缓解由顺铂、非顺铂化疗和放射治疗引起的恶心和呕吐，效果比甲氧氯普胺好，耐受性高，副作用发生率低。
因药物中的大多数杂质具有潜在的毒性和生物活性，这些杂质的测定，对药物的安全评价至关重要，会影响药物的安全性和有效性，因此杂质制备及控制是化学药品质量控制的一项重要内容。目前，昂丹司琼杂质主要通过化学合成制备，采用的有机试剂多，不够环保。
昂丹司琼及杂质A、D的化学结构式如下。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供昂丹司琼杂质A、D的制备方法。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
一种昂丹司琼杂质D的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，水热反应：先称取昂丹司琼原料和适量氯化锰，加过氧化氢水溶液溶解制成昂丹司琼溶液，过氧化氢水溶液中过氧化氢的质量分数为17％；将该溶液转移至带有聚四氟乙烯内衬的反应釜，密封后放入烘箱中在170℃反应6h；反应完成，冷却到室温后，乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯部分，浓缩干燥得到水热反应萃取物。
步骤S2，HSCCC一步分离纯化：两相溶剂系统选择体积比为5:6:3:2:6的正己烷/醋酸乙酯/甲醇/乙醇/水，将各溶剂按照体积比例充分混合，静置分层，上、下相分离，超声待用；取水热反应萃取物用等体积上相和下相混合溶剂超声溶解配制成样品溶液；将配制好的溶剂系统上相泵入HSCCC螺旋管中作为固定相，待上相充满螺旋管后，打开HSCCC，设置工作参数，将溶剂系统下相泵入螺旋管作为流动相，待流动相开始从检测器尾端持续流出时，表明螺旋管内两相溶剂达到流体动力学平衡；进样阀注入样品溶液，开始记录色谱图并持续泵入流动相分离，根据色谱图收集杂质D对应的洗脱流份，浓缩干燥即得。
优选地，步骤S1中昂丹司琼浓度为5mg/mL。
优选地，步骤S1中氯化铝浓度为0.5mg/mL。
优选地，步骤S2中HSCCC转速850r/min。
优选地，步骤S2中HSCCC体积流量1.3mL/min。
优选地，步骤S2中HSCCC检测波长230nm。
有益效果：
本发明提供的方法先通过水热反应使得昂丹司琼降解得到杂质A、D，以水为介质，经济环保；再通过HSCCC一步即可分别分离纯化得到杂质A、D，纯度在98％以上。
附图说明
图1为实施例1的HSCCC分离色谱图；
图2为实施例2的HSCCC分离色谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1：昂丹司琼杂质A的制备
包括如下步骤：
步骤S1，水热反应：先称取昂丹司琼原料100mg和适量氯化铝，加过氧化氢水溶液溶解制成昂丹司琼溶液，过氧化氢水溶液中过氧化氢的质量分数为12％，昂丹司琼浓度为5mg/mL，氯化铝浓度为0.5mg/mL；将该溶液转移至50mL带有聚四氟乙烯内衬的反应釜，密封后放入烘箱中在140℃反应8h；反应完成，冷却到室温后，乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯部分，浓缩干燥得到水热反应萃取物；
步骤S2，HSCCC一步分离纯化：两相溶剂系统选择体积比为5:7:5:1:5的正己烷/醋酸乙酯/甲醇/乙醇/水，将各溶剂按照体积比例充分混合，静置分层，上、下相分离，超声待用；取水热反应萃取物用10mL上相和10mL下相混合溶剂超声溶解配制成样品溶液；将配制好的溶剂系统上相泵入HSCCC(同田TEB300B)螺旋管中作为固定相，待上相充满螺旋管后，打开HSCCC，设置转速850r/min、体积流量1.3mL/min、检测波长230nm，将溶剂系统下相泵入螺旋管作为流动相，待流动相开始从检测器尾端持续流出时，表明螺旋管内两相溶剂达到流体动力学平衡；进样阀注入20mL样品溶液，开始记录色谱图并持续泵入流动相分离，根据色谱图(如图1)收集杂质A对应的洗脱流份，浓缩干燥即得，纯度98.9％，产率56.8％。
实施例2：昂丹司琼杂质D的制备
包括如下步骤：
步骤S1，水热反应：先称取昂丹司琼原料100mg和适量氯化锰，加过氧化氢水溶液溶解制成昂丹司琼溶液，过氧化氢水溶液中过氧化氢的质量分数为17％，昂丹司琼浓度为5mg/mL，氯化锰浓度为0.5mg/mL；将该溶液转移至50mL带有聚四氟乙烯内衬的反应釜，密封后放入烘箱中在170℃反应6h；反应完成，冷却到室温后，乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯部分，浓缩干燥得到水热反应萃取物；
步骤S2，HSCCC一步分离纯化：两相溶剂系统选择体积比为5:6:3:2:6的正己烷/醋酸乙酯/甲醇/乙醇/水，将各溶剂按照体积比例充分混合，静置分层，上、下相分离，超声待用；取水热反应萃取物用10mL上相和10mL下相混合溶剂超声溶解配制成样品溶液；将配制好的溶剂系统上相泵入HSCCC(同田TEB300B)螺旋管中作为固定相，待上相充满螺旋管后，打开HSCCC，设置转速850r/min、体积流量1.3mL/min、检测波长230nm，将溶剂系统下相泵入螺旋管作为流动相，待流动相开始从检测器尾端持续流出时，表明螺旋管内两相溶剂达到流体动力学平衡；进样阀注入20mL样品溶液，开始记录色谱图并持续泵入流动相分离，根据色谱图(如图2)收集杂质D对应的洗脱流份，浓缩干燥即得，纯度98.5％，产率47.2％。
本发明提供的方法先通过水热反应使得昂丹司琼降解得到杂质A、D，以水为介质，经济环保；再通过HSCCC一步即可分别分离纯化得到杂质A、D，纯度在98％以上。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (6)

1.一种昂丹司琼杂质D的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，水热反应：先称取昂丹司琼原料和适量氯化锰，加过氧化氢水溶液溶解制成昂丹司琼溶液，过氧化氢水溶液中过氧化氢的质量分数为17％；将该溶液转移至带有聚四氟乙烯内衬的反应釜，密封后放入烘箱中在170℃反应6h；反应完成，冷却到室温后，乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯部分，浓缩干燥得到水热反应萃取物。
步骤S2，HSCCC一步分离纯化：两相溶剂系统选择体积比为5:6:3:2:6的正己烷/醋酸乙酯/甲醇/乙醇/水，将各溶剂按照体积比例充分混合，静置分层，上、下相分离，超声待用；取水热反应萃取物用等体积上相和下相混合溶剂超声溶解配制成样品溶液；将配制好的溶剂系统上相泵入HSCCC螺旋管中作为固定相，待上相充满螺旋管后，打开HSCCC，设置工作参数，将溶剂系统下相泵入螺旋管作为流动相，待流动相开始从检测器尾端持续流出时，表明螺旋管内两相溶剂达到流体动力学平衡；进样阀注入样品溶液，开始记录色谱图并持续泵入流动相分离，根据色谱图收集杂质D对应的洗脱流份，浓缩干燥即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S1中昂丹司琼浓度为5mg/mL。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S1中氯化铝浓度为0.5mg/mL。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S2中HSCCC转速850r/min。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S2中HSCCC体积流量1.3mL/min。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S2中HSCCC检测波长230nm。
CN201811163993.9A 2018-10-03 2018-10-03 一种昂丹司琼杂质d的制备方法 Withdrawn CN109096176A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811163993.9A CN109096176A (zh) 2018-10-03 2018-10-03 一种昂丹司琼杂质d的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811163993.9A CN109096176A (zh) 2018-10-03 2018-10-03 一种昂丹司琼杂质d的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109096176A true CN109096176A (zh) 2018-12-28

Family

ID=64868212

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811163993.9A Withdrawn CN109096176A (zh) 2018-10-03 2018-10-03 一种昂丹司琼杂质d的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109096176A (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4695578A (en) * 1984-01-25 1987-09-22 Glaxo Group Limited 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances
WO2006046253A1 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Ipca Laboratories Limited A one-pot process for the preparation of antiemetic agent, 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3[(2-methyl)-1h-imidazole-1-yl)methyl]-4h-carbazol-4-o
CN1830966A (zh) * 2005-03-11 2006-09-13 常州伊思特化工有限公司 一种2－烷基咪唑－4,5－二羧酸的制备方法
CN101130170A (zh) * 2007-08-14 2008-02-27 伏再辉 六齿配位结构的8-羟基喹啉衍生物的锰或铁催化剂及其应用
CN105669548A (zh) * 2014-11-19 2016-06-15 中国科学院大连化学物理研究所 一种锰化合物催化氧化吡啶类化合物合成酮或醛的方法
CN108947804A (zh) * 2018-03-19 2018-12-07 山东润博生物科技有限公司 一种氯代苯氧羧酸类物质的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4695578A (en) * 1984-01-25 1987-09-22 Glaxo Group Limited 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances
WO2006046253A1 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Ipca Laboratories Limited A one-pot process for the preparation of antiemetic agent, 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3[(2-methyl)-1h-imidazole-1-yl)methyl]-4h-carbazol-4-o
CN1830966A (zh) * 2005-03-11 2006-09-13 常州伊思特化工有限公司 一种2－烷基咪唑－4,5－二羧酸的制备方法
CN101130170A (zh) * 2007-08-14 2008-02-27 伏再辉 六齿配位结构的8-羟基喹啉衍生物的锰或铁催化剂及其应用
CN105669548A (zh) * 2014-11-19 2016-06-15 中国科学院大连化学物理研究所 一种锰化合物催化氧化吡啶类化合物合成酮或醛的方法
CN108947804A (zh) * 2018-03-19 2018-12-07 山东润博生物科技有限公司 一种氯代苯氧羧酸类物质的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
高飞飞 等: "抗呕吐药昂丹司琼相关杂质的合成", 《化学试剂》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103816878B (zh) 一种咪唑两性离子核-壳型亲水作用固定相及其制备和应用
CN101274270A (zh) 一种采用click chemistry反应制备键合型环糊精固定相的方法
CN107474060B (zh) 一种具有选择性吸附分离阴离子染料性能的金属-有机框架材料及其制备方法和应用
CN104402950B (zh) 一种胡黄连苷ⅰ结晶制备方法
CN103706341A (zh) 离子液体键合聚硅氧烷固定相及其制备方法
CN105498721B (zh) 一种黄曲霉毒素分子印迹材料及其制备方法
CN108132242A (zh) 一种甲醛气体在线快速检测传感器的制备方法及其应用
CN102565260B (zh) 二乙酰吗啡盐酸盐标准物质的制备方法
CN109020871A (zh) 一种昂丹司琼杂质a的制备方法
CN109096176A (zh) 一种昂丹司琼杂质d的制备方法
CN103936732A (zh) 1,7-二氰基修饰的苝酰亚胺的衍生物及其制备方法
CN103896830A (zh) 一种三苯胺吡啶盐荧光分子及其制备方法
CN109847407B (zh) 一种戊柔比星的纯化方法
CN103113428A (zh) 果糖赖氨酸的制备方法
CN106892826B (zh) 一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法及应用
CN102796025B (zh) 一种稳定同位素标记孔雀石绿的合成方法
CN104101661A (zh) 一种食品中苏丹红的快速检测方法
CN108169399B (zh) 去甲氨噻肟酸乙酯粗品中杂质的分离方法
CN101792414B (zh) 一种2-(3＇-喹啉基)烯丙醇的制备方法
CN102565243B (zh) 有机胂类分子印迹整体柱的制备及应用
CN110256217B (zh) 一种邻甲氧基苯甲醛的制备方法
CN104841406B (zh) 一种二甲基氨丙基咪唑键合滤纸固相微萃取膜及其制备方法和应用
CN102827230A (zh) 一种醋酸氢化可的松的制备方法
CN102643262B (zh) 一种8-乙氧基-2-(对氟苯基)-3-硝基-2h-苯并吡喃的制备方法
CN109776409A (zh) 一种利用微通道反应装置合成c-2位多氟官能基团取代喹啉的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20181228