CN1830966A - 一种2－烷基咪唑－4,5－二羧酸的制备方法 - Google Patents

一种2－烷基咪唑－4,5－二羧酸的制备方法 Download PDF

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CN1830966A CN 200510024355 CN200510024355A CN1830966A CN 1830966 A CN1830966 A CN 1830966A CN 200510024355 CN200510024355 CN 200510024355 CN 200510024355 A CN200510024355 A CN 200510024355A CN 1830966 A CN1830966 A CN 1830966A
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杨小龙
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YISITE CHEMICAL CO Ltd CHANGZHOU
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Abstract

本发明公开了一种2－烷基咪唑－4，5－二羧酸的制备方法。将2－烷基苯并咪唑化合物在溶剂中，在催化剂催化下，用氧化剂氧化开环得到2－烷基咪唑－4，5－二羧酸。本发明的方法，无须使用价格昂贵的原料二氨基马来腈和原甲酸三酯，从而能够克服原料来源困难的缺陷，便于工业化生产，具有较大的工业化前景。

Description

一种2-烷基咪唑-4，5-二羧酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种2-烷基咪唑-4，5-二羧酸的制备方法。
背景技术
2-烷基咪唑-4，5-二羧酸是一种重要的药物中间体，特别是其中的2-丙基咪唑-4，5-二羧酸是新一代抗高血压药物奥美沙坦的中间体。许多文献和专利披露了2-烷基咪唑-4，5-二羧酸的制备方法，如中国专利：CN106563A和文献：Journal of medicalchemistry，1996，Nol，323-33报道了2-丙基咪唑-4，5-二羧酸的制备方法，所述方法是以二氨基马来腈与原丁酸三酯(三甲酯或三乙酯)，制成2-丙基-4，5-二氰基咪唑，再用盐酸水解制得2-丙基咪唑-4，5-二羧酸，所述及的文献和专利均使用了价格昂贵的原料二氨基马来腈和原丁酸三甲/乙酯，而二氨基马来腈则是用剧毒的氰化物制备的，原料来源困难。使目前的生产方法受到了一定的局限，工业化推广应用受到了限制。
发明内容
本发明解决的技术问题是公开一种新的2-烷基咪唑-4，5-二羧酸的制备方法，以克服已有方法的原料不易得到，且所用原料是以剧毒试剂制备的缺陷。
本发明的方法包括如下步骤：
将结构通式(A)所示的2-烷基苯并咪唑化合物或其盐在溶剂中，在催化剂催化下，用氧化剂氧化开环得到结构通式(B)所示的化合物，然后从反应产物中收集目标化合物2-烷基咪唑-4，5-二羧酸；
反应通式如下：
其中：其中R1代表1-6个碳原子的烷基。
所说的氧化剂选自双氧水或臭氧；
所说的双氧水可采用各种市售浓度的产品，其重量浓度为20％～80％；
可采用臭氧体积浓度为1～10％的空气为氧化剂；
所说的催化剂为酸或/和二价锰盐；
所说的酸选自硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸或硝酸；
所说的二价锰盐选自硫酸锰、氯化锰或硝酸锰；
所说的溶剂选自水或酸，酸自身指硫酸或磷酸。
反应的温度可以在一定的宽度范围内，精确的反应温度对本发明不重要，反应温度与所选氧化剂有关，选择双氧水时，温度为50-170℃，优选为80-150℃；
选择臭氧为氧化剂，温度为40-100℃，优选为60-80℃；
通式(A)所示的化合物在溶剂中的重量浓度为1～80％；
催化剂的用量为通式(A)所示的化合物重量的5～200％；
氧化剂用量为理论用量的1～5倍；
通式(A)可采用Chem.Pharm.Bull，1979，27(5)，1255-1269公开的类似方法制备。
优选的通式(A)所示的化合物为2-甲基苯并咪唑、2-乙基苯并咪唑、2-丙基苯并咪唑、2-丁基苯并咪唑、2-戊基苯并咪唑、或2-己基苯并咪唑。
(A)所示化合物的盐为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐或氢溴酸盐。
采用上述方法制备2-烷基咪唑-4，5-二羧酸，转化率可达到99％以上，产品纯度可达到98％以上。
由上述公开的技术方案可见，本发明的方法，无须使用价格昂贵的原料二氨基马来腈和原烷酸三酯，从而能够克服原料来源困难的缺陷，使用该方法生产的奥美沙坦中间体2-丙基咪唑-4，5-二羧酸生产成本为已经报道的制作方法(二氨基马来腈和原丁酸酸三乙/甲酯为起始原料)的50％以下；同时该方法操作简便，无须使用剧毒的原料，因此不需要特殊设备。环境污染小，便于工业化生产，具有较好的应用前景。
以下将通过实施例对本发明的具体实施方式进行说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
具体实施方式
                         实施例1
2-丙基咪唑-4，5-二羧酸的制备：
5.08g 2-丙基苯并咪唑和0.5g硫酸锰溶于100ml 40％硫酸中，40℃下通含有O3的空气，O3的体积浓度为1％，O3的通入量为80g，反应5小时，反应完全后，冷却放置结晶，过滤得粗品。精制后，80℃干燥，得到4.4g标题化合物。
Mp：261-263℃。
反应通式如下：
Figure A20051002435500061
                         实施例2
2-甲基咪唑-4，5-二羧酸的制备：
15g 2-甲基苯并咪唑和25g硝酸锰溶于100ml 40％硝酸中，140℃下加重量浓度为25％的双氧水，反应5小时，反应完全后，冷却放置结晶，过滤得粗品。精制后，80℃干燥，得到12g标题化合物。
反应通式如下：
                         实施例3
2-己基咪唑-4，5-二羧酸的制备：
15g 2-己基苯并咪唑和20g氯化锰溶于100ml 30％的盐酸中，80℃下通O3空气，O3的体积浓度为8％，反应5小时，反应完全后，冷却放置结晶，过滤得粗品。精制后，80℃干燥，得到10g标题化合物。
反反应通式如下：
                         实施例4
采用与实施例1相同的方法，反应温度为100℃，精制后，80℃干燥，得到3.8g标题化合物。
                         实施例5
10g 2-丙基苯并咪唑溶于200ml 98％的硫酸中，冷却下，加入200ml 30％双氧水，加毕，控温120℃反应12小时，反应完全后，加入1000ml冰水，冷却放置结晶，过滤，80℃干燥，得到6.8g标题化合物。
Mp：261-263℃。
反反应通式如下：
                         实施例6
10g 2-丁基苯并咪唑溶于200ml 98％的硫酸中，冷却下，加入200ml 30％双氧水，加毕，控温120℃反应12小时，反应完全后，加入1000ml冰水，冷却放置结晶，过滤，80℃干燥，得到6.7g标题化合物。
反应通式如下：
Figure A20051002435500081
                         实施例7
采用与实施例6相同的方法，反应温度为100℃，精制后，80℃干燥，得到5.5g标题化合物。
                         实施例8
采用与实施例6相同的方法，氧化剂改用150g 50％双氧水，精制后，80℃干燥，得到5.4g标题化合物。

Claims (10)

1.一种2-烷基咪唑-4，5-二羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将结构通式(A)所示的化合物或其盐，在溶剂中，催化剂催化下，用氧化剂氧化开环得到结构通式(B)所示的化合物，然后从反应产物中收集目标化合物2-烷基咪唑-4，5-二羧酸；
反应通式如下：
Figure A2005100243550002C1
其中：其中R1代表1-6个碳原子的烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的氧化剂为双氧水或臭氧。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的催化剂为酸或/和二价锰盐。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所说的酸选自硫酸、磷酸、盐酸或硝酸。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所说的二价锰盐选自硫酸锰、氯化锰或硝酸锰，所说的溶剂选自水或酸，酸为硫酸、磷酸。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，选择双氧水为氧化剂时，反应温度为50-170℃，选择臭氧为氧化剂，反应温度为40-100℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，通式(A)所示的化合物在溶剂中的重量浓度为1-10％。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，催化剂的用量为通式(A)所示的化合物重量的5～200％，氧化剂用量为理论用量的1～10倍。
9.根据权利要求1～8任一项所述的方法，其特征在于，通式(A)所示的化合物为2-甲基苯并咪唑、2-乙基苯并咪唑、2-丙基苯并咪唑、2-丁基苯并咪唑、2-戊基苯并咪唑或2-己基苯并咪唑。
10.根据权利要求1所述的方法，(A)所示化合物的盐为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐或氢溴酸盐。
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