CN109071565A - 三环杂环衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物，其中R1和R2具有在权利要求1中指示的含义，是ATR抑制剂，并且可以用于治疗疾病例如癌症。

Description

三环杂环衍生物
背景技术
本发明的目的是发现具有有价值性质的新化合物，特别是那些可用于制备药物的化合物。
本发明涉及抑制ATR（共济失调毛细血管扩张突变的及Rad3相关的激酶）的8,12-二氧杂-1,3,5-三氮杂三环[8.4.0.0²,7]十四碳-2,4,6-三烯衍生物。本发明化合物由此可用于治疗例如癌症的疾病。
本发明还提供了制备这些化合物的方法，包含这些化合物的药物组合物，以及利用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
本发明的三环化学实体是ATR的抑制剂，并且具有许多治疗应用，特别是在癌的治疗中。
癌症是广泛的各种不同组织的不受控制的细胞生长的结果。在许多情况下，新细胞渗透到现有组织中，或者它们转移到远端器官中。癌症发生在广泛的各种器官中，并且通常以组织特异性的方式发展。因此，术语“癌症”作为通用术语描述了大量的不同器官、组织和细胞类型的确定疾病。
在2008年，全球有超过1200万人被诊断患有癌症。在同一年，据推测约 750万人死于这些疾病(Globocan 2008年报告)。仅在美国，据预计在2012年就有超过160万新病例和超过50万人死于癌症。这些新病例中的大多数涉及结肠癌(~100000)、肺癌(~230000)、乳腺癌(~230000)和前列腺癌 (~24万)(美国癌症协会（American Cancer Society），癌症事实和数据（Cancer Facts and Figures）2012)。
许多目前的癌症治疗（包括化学治疗剂和电离辐射）诱导DNA损伤和复制叉停滞，从而激活细胞周期检查点途径并导致细胞周期停滞。各种研究表明，这种反应是帮助癌细胞在治疗中存活的重要机制。这些发现已促使开发靶向DNA损伤应答信号传导途径的药剂。
ATR是磷脂酰肌醇激酶相关的激酶(PIKK)蛋白家族的成员，并且被很多DNA损伤事件激活。特别地，ATR对于协调对代表单链DNA(ssDNA)的病理积累的复制应激(RS)的响应是必需的。ssDNA的重组发生性质导致染色体重排（这是癌症的标志）。响应于RS，ATR通过CHK1的磷酸化触发在S和G2/M期中的细胞周期的停滞。
ATR可以预防癌症的发展，因为ATR检查点反应可能会限制由于致癌基因激活而发生RS的癌前细胞的扩增。此外, 因为ATR-CHK1检查点途径用于确保RS后的细胞存活，所以正常且稳健的ATR-CHK1检查点可能是对化学疗法具有抗性的机制，并且可以允许癌细胞以高内源RS水平存活。
抑制ATR-CHK1途径的组分可潜在地增强复制抑制剂的有效性。此外，ATR抑制对于具有高水平RS的细胞（例如那些表达致癌基因或缺乏肿瘤抑制因子的细胞）可能特别有毒。在这些细胞中，ATR活性的强烈限制(例如，通过使用ATR抑制剂)将产生致死量的RS，导致细胞死亡。
以这种方式使细胞敏化的潜在优点是降低复制抑制剂的剂量的能力。如果正常细胞未被致敏到相同程度，这将导致对血液学和胃肠器官系统（除了别的以外）的毒性降低。用于引起癌细胞死亡的复制抑制剂的特异性可以通过以下事实来辅助：未转化的细胞具有比肿瘤细胞更强的S和G2检查点。例如，许多癌症在p53或p53途径的其他组分中具有突变，导致依赖于S和G2检查点以阻止细胞周期并提供修复和存活。然后, 抑制S和G2检查点可优先杀死这些p53缺陷型肿瘤细胞。
在本说明书中列出或讨论的明显在先公开的文件不应必然被视为承认该文件是现有技术的一部分或是公知常识。
缺乏有效的ATR抑制剂。因此，需要选择性抑制ATR用于临床用途或用于进一步研究ATR反应的化学实体。
已经发现，在三环嘧啶核上的(R)甲基显著改善了ATR抑制效力。此外，5'取代的氮杂吲哚类可以改善ATR效力并降低hERG活性。
在8,12-二氧杂-1,3,5-三氮杂三环[8.4.0.0²,7]十四碳-2,4,6-三烯核上的(R)甲基显著改善了细胞ATR效力。
已经发现，根据本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时具有良好的耐受性。
宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别是人类；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马，牛，狗，猫等。动物模型对于实验研究是有意义的，提供了用于治疗人类疾病的模型。
可以通过体外试验确定特定细胞对用本发明化合物治疗的敏感性。通常，将细胞培养物与各种浓度的根据本发明的化合物混合一段时间，该时间足以允许活性剂（例如抗IgM）诱导细胞应答（例如表面标志物的表达），通常在大约一个小时和一周之间。可以使用来自血液或来自活组织检查样品的培养细胞进行体外试验。所表达的表面标志物的量通过使用识别该标志物的特异性抗体的流式细胞术评估。
剂量取决于所使用的具体化合物、特定疾病、患者状态等而改变。治疗剂量通常足以显著减少靶组织中的不需要的细胞群，同时维持患者的生存力。通常持续治疗直至发生显著减少，例如细胞负荷减少至少约50%，并且可以继续治疗直至在体内基本上不再检测得到不需要的细胞。
现有技术
在WO2014/140644中已经描述了其他8,12-二氧杂-1,3,5-三氮杂三环[8.4.0.0²,7]十四碳-2,4,6-三烯衍生物作为ATR抑制剂。
发明概述
本发明涉及 式I化合物
其中
R1表示C(CH3)2SO2A’, CH2OSO2A’, C(CH3)2OH, -[C(R3)2]nHet1, 或1-甲基磺酰基-环丙-1-基,
R2表示Het2, NR3(CH2)nHet2, OHet2, Ar1, CONHHet3, COHet3 或CONHA,
R3表示H 或A’,
Het1表示咪唑基, 吡唑基, 三唑基或吡啶基, 其各自是未取代的或被COOH, COOA’,CH2OH, CH2OA’或A单取代,
Het2表示1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基, 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基, 吲哚基, 苯并咪唑基, 咪唑基, 1,2,3,4-四氢异喹啉基, 吡啶基, 三唑基, 吡唑基, 喹啉基, 异喹啉基,喹唑啉基或1,3-二氢-2λ6-2,2-二氧代-1-苯并噻唑基, 其各自是未取代的或被Hal, A’,-[C(R3)2]nOR3, CONH2, SO2苯基, 苄基, CN, -[C(R3)2]nNH2, -[C(R3)2]nNHA, 氧杂环丁烷基-NH-和/或NHCOA单-或双取代,
Het3表示三唑基, 哒嗪基, 嘧啶基, 吡唑基或吡咯烷基, 其各自是未取代的或被-[C(R3)2]nOR3, -[C(R3)2]nNH2或=O单取代,
Ar1表示被-[C(R3)2]nOR3, 咪唑基, -[C(R3)2]nNH2, 吡唑基, 氮丙啶基或氧杂环丁烷基单取代的苯基, 所述-[C(R3)2]nOR3, 咪唑基, -[C(R3)2]nNH2, 吡唑基, 氮丙啶基或氧杂环丁烷基各自可以是未取代的或被-[C(R3)2]nOR3或-[C(R3)2]nNH2单取代,
A表示具有1-6个碳原子的无支链或支链烷基, 其中 1-7个H原子可以被OH, F, Cl和/或Br代替，和/或其中一个或两个不相邻的 CH2基团可以被 O和/或NH基团代替,
A’表示具有1-4个碳原子的无支链或支链烷基,
Hal表示F, Cl, Br或I,
n表示0, 1, 2或3,
以及其药学上可接受的盐, 互变异构体和立体异构体, 包括其以所有比例的混合物。
本发明还涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体), 对映异构体, 外消旋物, 非对映异构体和水合物和溶剂化物。
此外, 本发明涉及式I化合物的药学上可接受的衍生物。
术语化合物的溶剂化物是指惰性溶剂分子在化合物上的加合，其是由于它们的相互吸引力而形成的。溶剂化物例如是单水合物或二水合物或醇化物。
应理解, 本发明还涉及盐的溶剂化物。
术语药学上可接受的衍生物意指，例如，根据本发明的化合物的盐以及还有所谓的前药化合物。
如本文所用并且除非另有说明，否则术语“前药”是指式I化合物的衍生物，其可在生物学条件下(体外或体内)水解、氧化或以其他方式反应以提供活性化合物，特别是式I化合物。前药的实例包括，但不限于，式I化合物的衍生物和代谢物，其包括可生物水解的部分，例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。在某些实施方案中，具有羧基官能团的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。该羧酸酯通过酯化分子上存在的任何羧酸部分而方便地形成。前药通常可以使用众所周知的方法制备，例如由Burger's MedicinalChemistry and Drug Discovery第6版(Donald J. Abraham编辑, 2001, Wiley) 和Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard编, 1985, Harwood AcademicPublishers Gmfh)所描述的那些方法。
表述“有效量”表示药物或药物活性成分的量，其在组织、系统、动物或人体中引起例如由研究人员或医师寻求或期望的生物学或医学反应。
另外，表述“治疗有效量”表示与未接受该量的相应受试者相比具有以下结果的量：改善的治疗，治愈、预防或消除疾病、综合征、病症、小病（complaint）、紊乱或副作用，或者还减少疾病、小病（complaint）或紊乱的进展。
表述“治疗有效量”还包括有效增加正常生理学功能的量。
本发明还涉及式I化合物的混合物的用途，例如两种非对映异构体的混合物，例如以比例为1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100或1:1000。
这些是特别优选的立体异构化合物的混合物。
“互变异构体”是指处于彼此平衡中的化合物的异构形式。异构形式的浓度将取决于发现化合物的环境，并且可以根据例如化合物是固体还是在有机或水溶液中而不同。
本发明涉及式I化合物及其盐，以及制备式I化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于：
a) 使式II化合物与式III化合物反应
其中，R1具有在权利要求1中表明的含义，以及X 表示Cl或Br，
L-R2 III
其中，R2具有在权利要求1中表明的含义，以及L 表示H, 硼酸或硼酸酯基团,
或者
b) 使式IIb化合物与式III化合物反应
其中 R1具有在权利要求1中表明的含义，以及R3 表示具有1-4个碳原子的无支链或支链烷基，
X-R2 III
其中 R2具有在权利要求1中表明的含义，以及X 表示Cl, Br或I，
和/或
将式I的碱或酸转化为其盐中的一种。
除非另外明确说明，否则上文和下文中，基团R1和R2具有对于式I所表明的含义。
A表示烷基，其是无支链的(直链的)或支链的，并且具有1, 2, 3, 4, 5, 6, 7或8个C原子。A优选表示甲基, 乙基, 丙基, 异丙基, 丁基, 异丁基, 仲丁基或叔丁基, 此外还有戊基, 1-, 2-或3-甲基丁基, 1,1-, 1,2-或2,2-二甲基丙基, 1-乙基丙基, 己基,1-, 2-, 3-或4-甲基戊基, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3-或3,3-二甲基丁基, 1-或2-乙基丁基, 1-乙基-1-甲基丙基, 1-乙基-2-甲基丙基, 1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基, 进一步优选, 例如, 三氟甲基。
A非常特别优选表示具有1, 2, 3, 4, 5或6个C原子的烷基, 优选甲基, 乙基,丙基, 异丙基, 丁基, 异丁基, 仲丁基, 叔丁基, 戊基, 己基, 三氟甲基, 五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。此外, A优选表示CH2OCH3, CH2CH2OH或CH2CH2OCH3。
A’ 表示烷基，它是无支链的(直链的)或支链的，并且具有1, 2, 3或4个C原子。A’优选表示甲基, 乙基, 丙基, 异丙基, 丁基, 异丁基, 仲丁基或叔丁基。
R1优选表示C(CH3)2SO2CH3, CH2OSO2CH3, C(CH3)2OH, -[C(R3)2]nHet1或1-甲基磺酰基-环丙-1-基; 最优选C(CH3)2SO2CH3或C(CH3)2OH。
R2优选表示Het2。
R3优选表示H或CH3, 最优选H。
杂环取代基吡啶基（pyridyl） =吡啶基（pyridinyl）。
Het1优选表示咪唑基, 吡唑基, 三唑基或吡啶基, 其各自是未取代的或被COOH或COOCH3单取代。
Het1最优选表示三唑基，其是未取代的或被COOH或COOCH3单取代。
Het2优选表示1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基, 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基, 吲哚基,苯并咪唑基或咪唑基, 其各自被Hal, -[C(R3)2]nNH2和/或-[C(R3)2]nNHA单-或双取代。
Het2最优选表示1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基, 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基或苯并咪唑基, 其各自是未取代的或被Hal, NHCOA’, -[C(R3)2]nNH2或-[C(R3)2]nNHA’单取代。
在整个发明中, 出现多于一次的所有基团可以相同或不同, 即彼此独立。
式I化合物可具有一个或多个手性中心，且因此可以各种立体异构形式存在。式I包含所有这些形式。
因此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有上述优选含义之一的式I化合物。化合物的一些优选基团可以由下列子式Ia至II表示，它们符合式I并且其中未更详细指定的基团具有对于式I所示的含义, 但其中
在Ia中R1表示C(CH3)2SO2A’或C(CH3)2OH;
在Ib中R1表示C(CH3)2SO2CH3,CH2OSO2CH3,C(CH3)2OH,-[C(R3)2]nHet1或1-甲基磺酰基-环丙-1-基;
在Ic中R1表示C(CH3)2SO2CH3或C(CH3)2OH;
在Id中R2表示Het2;
在Ie中R3表示H;
在 If中A表示具有1-6个碳原子的无支链或支链烷基,其中1-5个H原子可以被OH和/或F代替;
在Ig中Het1表示咪唑基,吡唑基,三唑基或吡啶基,其各自是未取代的或被COOH或COOCH3单取代；
在Ih中Het2表示1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基, 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基, 吲哚基, 苯并咪唑基或咪唑基, 其各自被Hal, -[C(R3)2]nNH2和/或-[C(R3)2]nNHA单-或双取代,
在Ii中R1表示C(CH3)2SO2A’或C(CH3)2OH;
R2表示Het2,
Het2表示1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基,1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基,吲哚基,苯并咪唑基或咪唑基, 其各自是未取代的或被Hal, OH, -[C(R3)2]nNH2, -[C(R3)2]nNHA, 氧杂环丁烷基-NH-和/或NHCOA单-或双取代,
A表示具有1-6个碳原子的无支链或支链烷基,其中1-5个H原子可以被OH和/或F代替,
A’表示具有1-4个碳原子的无支链或支链烷基,
Hal表示F, Cl, Br或I,
n表示0, 1, 2或3;
在Ij中R1表示C(CH3)2SO2CH3, CH2OSO2CH3, C(CH3)2OH, -[C(R3)2]nHet1或1-甲基磺酰基-环丙-1-基,
R2表示Het2,
R3表示H,
Het2表示1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基,1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基,吲哚基,苯并咪唑基或咪唑基, 其各自是未取代的或被Hal, OH, -[C(R3)2]nNH2, -[C(R3)2]nNHA, 氧杂环丁烷基-NH-和/或NHCOA单-或双取代,
A表示具有1-6个碳原子的无支链或支链烷基,其中1-5个H原子可以被OH和/或F代替,
A’表示具有1-4个碳原子的无支链或支链烷基,
Hal表示F,Cl,Br或I,
n表示0,1,2或3;
在Ik中R1表示C(CH3)2SO2CH3或C(CH3)2OH,
R2表示Het2,
R3表示H,
Het2表示1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基,1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基,吲哚基,苯并咪唑基或咪唑基, 其各自被Hal, -[C(R3)2]nNH2和/或-[C(R3)2]nNHA单-或双取代,
A表示具有1-6个碳原子的无支链或支链烷基,其中1-5个H原子可以被OH和/或F代替,
A’表示具有1-4个碳原子的无支链或支链烷基,
Hal表示F,Cl,Br或I,
n表示0, 1, 2或3;
在Il中R1表示C(CH3)2SO2CH3,
R2表示Het2,
R3表示H,
Het2表示1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基,1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基或苯并咪唑基,其各自是未取代的或被Hal, NHCOA’, -[C(R3)2]nNH2或-[C(R3)2]nNHA’单取代,
A’表示具有1-4个碳原子的无支链或支链烷基,
Hal表示F,Cl,Br或I,
n表示0或1;
以及其药学上可接受的盐, 互变异构体和立体异构体, 包括其以所有比例的混合物。
根据本发明的最优选化合物是 “A1”, “A20”, “A11”, “A15”, “A13”, “A29”,“A24”和“A34”。
此外, 式I化合物以及还有用于其制备的起始原料也可通过本身已知的方法制备，如文献(例如在标准著作中，比如Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)中所述的，以精确处于已知并适合于所述反应的反应条件下。这里也可以使用这里没有更详细地提及的本身已知的变体。
式II和III的起始化合物通常是已知的。然而, 如果它们是新的，它们可以通过本身已知的方法制备。
式I化合物可优选通过使式II化合物与式III化合物反应获得。
在式III化合物中，L优选表示H，或。
该偶合反应通常使用钯催化剂、碱和惰性溶剂在升高的温度下进行。催化剂和反应条件的综述可以在文献[例如参见, S. Kotha et al., Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695; T. E. Barder et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4685-4696]中找到。该反应中优选的催化剂是四(三苯基膦)-钯(0)。优选的碱是以水溶液形式使用的碳酸钠。反应在有机溶剂中进行, 所述有机溶剂在反应条件下是惰性的, 例如1,4-二噁烷, 乙腈, N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)，或在水中或在这些溶剂的混合物中进行。优选地, 反应在1,4-二噁烷和水的混合物或乙腈和水的混合物中进行。反应通常在+100℃至+250℃之间的温度下进行, 优选在+110℃至+150℃的温度下进行。加热优选地通过单模微波装置实现。反应通常在惰性气体气氛下进行, 优选在氩气下进行。
氮杂吲哚基团优选在反应步骤期间通过苯基磺酰基基团保护。该基团优选在CF3CH2OH/THF中用Cs2CO3裂解。
药用盐和其他形式
根据本发明的所述化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面, 本发明还包括以其药学上可接受的盐的形式使用这些化合物, 这些药学上可接受的盐可以通过本领域已知的方法衍生自各种有机和无机酸和碱。式I化合物的药学上可接受的盐形式大部分通过常规方法制备。如果式I化合物含有羧基，则可以通过使该化合物与合适的碱反应得到相应的碱加成盐来形成一种其合适的盐。这些碱是，例如，碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样包括式I化合物的铝盐。在某些式I化合物的情况下，可以通过用药学上可接受的有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐, 例如氢卤化物, 比如氯化氢、溴化氢或碘化氢，其他无机酸和其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，和烷基-和单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，以及其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐（benzenesulfonate）(苯磺酸盐（besylate）)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、甲酸盐、粘酸盐（galacterate） (来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡萄糖庚酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不代表着限制。
此外，根据本发明的化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这并不意图代表限制。上述盐中优选为铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐；和碱土金属盐钙盐和镁盐。由药学上可接受的有机无毒碱衍生得到的式I化合物的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、还包括天然存在的取代胺在内的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N,N′-二苄基乙二胺(苄乍生)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组胺酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺及三-(羟甲基)甲胺(氨丁三醇)的盐，但这并不意图代表限制。
含有碱性含氮基团的本发明的化合物可被如下试剂季铵化：例如(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基酯、硫酸二乙基酯和硫酸二戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。根据本发明的水溶性和油溶性化合物都可以使用所述盐制备。
在上述所提及的药物盐中，优选的药物盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺盐、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇盐，但这并不意图代表限制。
特别优选盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。
碱性的式I化合物的酸加成盐可通过以常规方法将游离碱形式与足够量的所需酸相接触，导致生成盐来制备。游离碱可通过以常规方法将盐形式与碱相接触并分离出游离碱来重新生成。游离碱形式与其相应的盐形式在某些物理性质（如在极性溶剂中的溶解度）方面在某些方面不同，但是对于本发明的目的而言，所述盐与其各自的游离碱形式在其他方面是相对应的。
如所提及的，可与金属或胺（如碱金属和碱土金属或有机胺）形成式I化合物的药学上可接受的碱加成盐。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺为N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
根据本发明的酸性化合物的碱加成盐可通过以常规方法将游离酸形式与足够量的所需碱相接触，导致生成盐来制备。该游离酸可通过以常规方法将盐形式与酸相接触并且分离出游离酸来重新生成。游离酸形式与它们相应的盐形式在某此物理性质（如在极性溶剂中的溶解度）方面在某些方面不同，但是在本发明的目的中，所述盐与它们各自的游离酸形式在其他方面是相对应的。
当根据本发明的化合物含有多于一个能形成这种类型的药学上可接受的盐的基团时，本发明也包括多盐形式。典型的多盐形式包括例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺盐、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不意图代表限制。
根据上述可以看出，如本发明中的表达“药学上可接受的盐” 是指一种活性成分，该活性成分包含以一种其盐的形式的式I化合物，特别是如果与游离形式的活性成分或先前使用的活性成分的任何其它盐形式相比，这种盐形式赋予活性成分改善的药代动力学性质。所述活性成分的药学上可接受的盐形式也可首次赋予所述活性成分以前所没有的所需药代动力学性质，且甚至可积极影响所述活性成分在体内其治疗效力方面的药效学。
同位素
还意图式I化合物包括其同位素标记的形式。除了所述化合物的一个或多个原子被具有的原子质量或质量数与自然界中通常存在的所述原子的原子质量或质量数不同的原子或诸原子替换的事实以外，式I化合物的同位素标记形式与所述化合物是等同的。易于商业购得且通过公知方法可引入式I化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有一种或多种上述同位素和/或其他原子的其他同位素的式I化合物或其药学上可接受的盐旨在成为本发明的一部分。同位素标记的式I化合物可以以多种有利的方式使用。例如，例如其中引入了放射性同位素（如3H或14C）的同位素标记的式I化合物适合用于药物和/或底物组织分布分析。由于制备简单和优异的可检测性，特别优选这些放射性同位素，即氚(3H)和C-14(14C)。在式I化合物中引入较重同位素，如氘(2H)，由于该同位素标记的化合物的较高代谢稳定性，具有治疗优势。更高的代谢稳定性直接转化为增加的体内半衰期或更低的剂量，这在大多数情况下代表了本发明的优选实施方案。通常可通过进行在本文中在合成方案及有关描述中，在实施例部分和在制备部分中公开的方法，用易得的同位素标记的反应物替换非同位素标记的反应物来制备同位素标记的式I化合物。
也可将氘（2H）引入到式I化合物中，为了以通过初级动力学同位素效应控制所述化合物的氧化代谢的目的。所述初级动力学同位素效应是由于同位素核数的交换而引起的化学反应速率的变化，其反过来由在所述同位素交换后形成共价键所需的基态能的变化所引起。较重同位素的交换通常使化学键的基态能降低，因此引起降低了限制速度的键断裂的速率。如果键断裂沿多产物反应坐标发生在鞍点区中或其附近时，可明显改变产物分配的比率。为了进行解释：如果氘与不可交换位置的碳原子键合时，kM/kD = 2-7的速率差别为典型的。如果将该速率差别成功地应用于易于氧化的式I化合物，则可显著改变所述化合物的体内曲线，并且导致改善的药代动力学性质。
在发现和开发治疗药剂时，本领域技术人员试图最优化药代动力学参数，而同时保持理想的体外性质。据合理推测，很多药代动力学曲线差的化合物易于氧化代谢。目前可得到的体外肝微粒体分析提供了关于这种类型的氧化代谢过程的有价值的信息，其反过来允许通过对抗这种氧化代谢而合理地设计具有改善的稳定性的式I的氘代化合物。由此获得显著改善了式I化合物的药代动力学曲线，并且可以量化表示为在体内半衰期(t1/2)、最大治疗效果时的浓度(Cmax)、剂量响应曲线下面积(AUC)以及F方面的增加；和在清除率、剂量及原料成本上的降低。
以下描述意欲用来说明上述内容：具有多个氧化代谢的潜在攻击位点(例如苄基上的氢原子和与氮原子键接的氢原子)的式I化合物可制成一系列类似物，其中氢原子的各种组合被氘原子替换，因而使这些氢原子中的一些、大部分或全部被氘原子替换。半衰期测定使得可以有利并精确地确定对于抗氧化代谢的改进被改善的程度。以这种方式确定，作为这种类型的氘-氢交换的结果，母体化合物的半衰期可被延长最高至100%。
式I化合物中的氘-氢交换也可用于实现有利地改变起始化合物的代谢谱，以减少或消除不希望的毒性代谢物。例如，如果通过氧化碳-氢(C-H)键断裂产生毒性代谢物，可合理地预期氘代类似物将极大地减少或消除不想要的代谢物的产生，即使该特定氧化不是限速步骤。可在，例如，Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider etal., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40,1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, 和Jarman et al.Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993中找到本领域的状态中关于氘-氢交换的其它信息。
本发明还涉及药物，其包含至少一种式I化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物和立体异构体, 包括其以所有比例的混合物，和任选的赋形剂和/或佐剂。
药物制剂可以以剂量单位的形式给药，每剂量单位都包含预定量的活性成分。根据所治疗的病症、给药方法、和患者的年龄、体重和状况，这种单位可包含例如0.5mg至1g，优选1mg至700mg，特别优选5mg至100mg的本发明化合物，或药物制剂可以剂量单位的形式给药，每剂量单位都包含预定量的活性成分。优选的剂量单位制剂是包含如上所述的日剂量或部分剂量，或其相应分数的活性成分的那些。此外，这种类型的药物制剂可以使用制药领域中通常已知的方法来制备。
可以通过任何所需的合适方法使得药物制剂适宜给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或透皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内或皮内)方法。这些制剂可以使用制药领域中已知的所有方法制备，例如，通过将活性成分与赋形剂（诸赋形剂）或佐剂（诸佐剂）混合。
适于口服给药的药物制剂可以作为单独的单位，诸如，例如胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；食用泡沫或泡沫食品；或水包油液体乳液或油包水液体乳液给药。
因此，例如，在以片剂或胶囊剂的形式口服给药的情况下，活性成分组分可与口服、无毒和药学上可接受的惰性赋形剂（诸如例如乙醇、甘油、水等）混合。通过将化合物粉碎至合适的精细尺寸并将其与以类似方式粉碎的药物赋形剂（诸如例如可食用的碳水化合物，诸如例如淀粉或甘露醇）混合来制备粉末。也可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和染料。
通过制备如上所述的粉末混合物并用其填充成形的明胶壳来制备胶囊。可以在填充操作之前将助流剂和润滑剂，诸如例如高度分散的硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇加入到粉末混合物中。同样可以加入崩解剂或增溶剂，诸如例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以便改善服用胶囊后的药物的可用性。
此外，如果需要或必要，同样可以将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖（诸如例如葡萄糖或β-乳糖），由玉米制成的甜味剂，天然和合成橡胶（诸如例如阿拉伯树胶，黄蓍胶或海藻酸钠），羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶等。片剂通过例如制备粉末混合物，将混合物制粒或干压，加入润滑剂和崩解剂并将整个混合物压制成片剂来配制。粉末混合物如下制备：如上所述，通过将以合适方式粉碎的化合物与稀释剂或碱混合，并任选地与粘合剂（诸如例如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶或聚乙烯吡咯烷酮），溶出延迟剂（诸如例如，石蜡），吸收促进剂（诸如例如季铵盐）和/或吸收剂（诸如例如膨润土，高岭土或磷酸二钙）混合。粉末混合物可以通过将其用粘合剂(诸如例如糖浆，淀粉糊，acadia粘液或纤维素或聚合物材料的溶液)润湿并将其压过筛子来造粒。作为造粒的替代方案，粉末混合物可以通过压片机，产生不均匀形状的块状物，将其破碎形成颗粒。可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油来润滑颗粒，以防止粘附到片剂铸模上。然后将润滑的混合物压制成片剂。根据本发明的化合物还可以与自由流动的惰性赋形剂混合，然后直接压制成片剂而不进行造粒或干压步骤。可以存在由虫胶密封层、糖或聚合物材料层和蜡光泽层组成的透明或不透明保护层。可以将染料添加到这些涂层中，以便能够区分不同的剂量单位。
口服液体，诸如例如溶液、糖浆和酏剂，可以以剂量单位的形式制备，使得给定量包含预定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶解在含有合适调味剂的水溶液中来制备，而酏剂使用无毒的醇类载体制备。悬浮液可以通过将化合物分散在无毒载体中来配制。同样可以加入增溶剂和乳化剂（诸如例如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚），防腐剂，调味添加剂（诸如例如薄荷油或天然甜味剂或糖精，或其它人造甜味剂）等。
如果需要，用于口服给药的剂量单位制剂可以包封在微胶囊中。制剂也可以以延长或延迟释放的方式制备，诸如例如通过将颗粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡等中。
式I化合物及其药学上的盐、互变异构体和立体异构体也可以以脂质体递送系统的形式给药，诸如例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由各种磷脂形成，诸如例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱类。
式I化合物和其盐、互变异构体和立体异构体也可以使用单克隆抗体作为与化合物分子偶联的单独载体递送。该化合物还可以偶联至作为靶向药物载体的可溶性聚合物。这些聚合物可包括由棕榈酰基取代的聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺基苯酚，多羟基乙基天冬酰胺基苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸。该化合物还可以偶联至一类适于实现药物的控制释放的可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于透皮给药的药物制剂可以作为独立的膏药给药，用于与接受者的表皮延长的紧密接触。因此，例如，活性成分可以通过离子电渗疗法从膏药中递送，如在Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中的一般术语中所述。
适于局部给药的药物化合物可以配制成软膏，乳膏，悬浮液，洗剂，粉末，溶液，糊剂，凝胶，喷雾剂，气溶胶或油。
为了治疗眼睛或其他外部组织，例如口腔和皮肤，制剂优选作为局部软膏或乳膏施用。在配制成软膏的情况下，活性成分可以与石蜡基或水混溶性乳膏基质一起使用。或者，可以将活性成分配制成具有水包油乳膏基质或油包水基质的乳膏。
适于局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体，特别是含水溶剂中。
适于在口腔中局部施用的药物制剂包括锭剂(lozenges)、锭剂(pastilles)和漱口水。
适于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式给药。
其中载体物质是固体的适于鼻腔给药的药物制剂包含具有例如20-500微米范围内的粒度的粗粉末，其从靠近鼻子的容纳粉末的容器中经由鼻腔通道摄取鼻吸药，即通过快速吸入的方式给药。用液体作为载体物质的作为鼻喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂包括在水或油中的活性成分溶液。
适于通过吸入给药的药物制剂包括细颗粒粉尘或雾，其可以通过各种类型的具有气溶胶、雾化器或吹入器的加压分配器产生。
适于阴道给药的药物制剂可以作为阴道栓剂、卫生棉条、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂给药。
适于胃肠外给药的药物制剂包括含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和借助于它使制剂与待治疗的接受者的血液等渗的溶质的水性和非水性无菌注射溶液；和可包含悬浮介质和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。制剂可以以单剂量或多剂量容器（例如密封的安瓿和小瓶）给药，并以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便在使用之前立即才仅需要加入无菌载体液体，例如注射用水。根据配方制备的注射溶液和悬浮液可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻，除了上述特别提到的成分之外，针对特定类型的制剂，所述制剂还可以包含本领域中常规的其他试剂；因此，例如，适于口服给药的制剂可包含调味剂。
治疗有效量的式I化合物取决于许多因素，包括，例如，动物的年龄和体重，需要治疗的精确病症及其严重程度，制剂的性质和给药方法，并最终由治疗医生或兽医决定。然而，根据本发明的化合物的有效量通常为每天0.1至100 mg/kg接受者(哺乳动物)的体重的范围内，特别是通常在1至10 mg/kg体重/天的范围内。因此，对于体重70kg的成年哺乳动物的每天的实际量通常在70至700mg之间，其中该量可以作为每天的单剂量给药或通常每天以一系列的部分剂量(诸如例如，两次、三次、四次、五次或六次) 给药，以便使每日总剂量相同。有效量的盐或溶剂化物或其生理功能衍生物可以确定为本发明化合物本身的有效量的分数。可以假设类似的剂量适合于治疗上述其他病症。
借助于同时、连续或单独分配治疗的各个组分，可以实现这种类型的联合治疗。这种类型的组合产品使用根据本发明的化合物。
本发明还涉及药物，其包含至少一种式I化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，和至少一种其他药物活性成分。
本发明还涉及一种套件(试剂盒)，其由下列物质的单独的包装组成：
(a) 有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，以及
(b) 有效量的其他药物活性成分。
所述套件包含合适的容器，例如盒子、单个的瓶子、袋子或安瓿。所述套件可以，例如，包含单独的安瓿，每个安瓿以溶解或冻干形式含有有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，和有效量的其他药物活性成分。
如本文所用，“治疗”是指全部或部分缓解与紊乱或疾病相关的症状，或减缓或停止那些症状的进一步发展或恶化，或在处于发展所述疾病或紊乱的风险的受试者中防止或预防所述疾病或紊乱。
与式(I)化合物相关的术语“有效量”可以指如下的量，该量能够全部或部分减轻与紊乱或疾病相关的症状，或减缓或停止那些症状的进一步发展或恶化，或在有或处于发展本文公开的疾病风险的受试者中防止或提供预防所述疾病或紊乱，例如炎性病症、免疫病症、癌症或代谢病症。
在一个实施方案中，式(I)化合物的有效量是抑制细胞中的ATR的量，诸如例如体外或体内。在一些实施方案中，与未处理细胞中的ATR的活性相比，式(I)化合物的有效量抑制细胞中的端锚聚合酶10%，20%，30%，40%，50%，60%，70%，80%，90%或99%。式(I)化合物的有效量，例如在药物组合物中，可以在将达到所期望的效果的水平；例如，对于口服和肠胃外给药两者在单位剂量中约0.005 mg/kg受试者体重至约10 mg/kg受试者体重。
用途
本发明化合物适合在癌症治疗中作为用于哺乳动物，尤其是人类的药物活性成分。
本发明包括式I化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体用于制备用于治疗或预防癌症的药物的用途。
此外，本发明包括用于治疗或预防癌症的用于应用的式I化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体。
本发明还涵盖式I化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体用于制备用于治疗或预防哺乳动物中的ATR诱导的疾病或ATR诱导的病症的药物的用途，其中在该方法中对需要这种治疗的患病哺乳动物给予治疗有效量的根据本发明的化合物。治疗量根据具体疾病而变化，并且可以由本领域技术人员确定而无需过度努力。
本发明特别涉及式I化合物以及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，其用于治疗其中ATR的抑制、调节和/或调制抑制起作用的疾病。
本发明特别涉及式I化合物以及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，其用于抑制ATR。
式I化合物可用于治疗或预防的代表性癌症包括，但不限于，头部、颈部、眼睛、口腔、咽喉、食道、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、子宫颈、乳房、卵巢、睾丸或其他生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺、脑、中枢神经系统、实体瘤和血液传播肿瘤的癌症。
优选地，本发明涉及其中疾病是癌症的方法。
特别优选地，本发明涉及其中疾病是癌症的的方法，其中与给药至少一种其他活性药物剂同时、顺序或交替给药。
所公开的式I化合物可以与其他已知治疗剂(包括抗癌剂)联合给药。如本文所用，术语“抗癌剂”涉及为了治疗癌症的目的而给药患有癌症的患者的任何药剂。
上文定义的抗癌治疗可以作为单一疗法应用，或者除了本文公开的式I化合物之外，还可以包括常规手术或放射疗法或药物疗法。这种药物疗法，例如，化疗或靶向治疗可包括一种或多种（但优选一种）以下抗肿瘤剂：
烷基化剂
如六甲蜜胺、苯达莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、达卡巴嗪、异环磷酰胺、英丙舒凡、甲苯磺酸（tosilate）、洛莫司汀，美法仑、二溴甘露醇（mitobronitol）、二溴卫矛醇(mitolactol)、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、苏消安（treosulfan）、二氯甲基二乙胺（mechloretamine）、卡波醌（carboquone）；
阿帕齐醌（apaziquone）、福莫司汀(fotemustine)、葡磷酰胺（glufosfamide）、帕利伐米（palifosfamide）、哌泊溴烷（pipobroman）、曲洛磷胺（trofosfamide）、乌拉莫司汀（uramustine）、TH-3024、VAL-0834；
铂化合物
例如卡铂、顺铂、依铂（eptaplatin）、米铂水合物（miriplatine hydrate）、奥沙利铂、洛铂、奈达铂、吡铂（picoplatin）、赛特铂（satraplatin）；
洛铂、奈达铂、吡铂（picoplatin）、赛特铂（satraplatin）；
DNA改变剂
例如氨柔比星（amrubicin）、比生群（bisantrene）、地西他滨（decitabine）、米托蒽醌（mitoxantrone）、丙卡巴肼（procarbazine）、曲贝替定（trabectedin）、氯法拉滨（clofarabine）；
安吖啶（amsacrine）、brostallicin、匹杉琼（pixantrone）、laromustine1,3；
拓扑异构酶抑制剂
例如依托泊苷（etoposide）、伊立替康（irinotecan）、雷佐生（razoxane）、索布佐生（sobuzoxane）、替尼泊苷（teniposide）、拓扑替康（topotecan）；
氨萘非特（amonafide）、贝洛替康（belotecan）、依利醋铵（elliptinium acetate）、voreloxin；
微管调节剂
例如卡巴他赛（cabazitaxel）、多西他赛（docetaxel）、艾日布林（eribulin）、伊沙匹隆（ixabepilone）、紫杉醇（paclitaxel）、长春花碱（vinblastine）、长春新碱（vincristine）、长春瑞滨（vinorelbine）、长春地辛（vindesine）、长春氟宁（vinflunine）；
fosbretabulin、tesetaxel；
抗代谢药
例如天冬酰胺酶3（asparaginase3）、阿扎胞苷（azacitidine）、左亚叶酸钙（calciumlevofolinate）、卡培他滨（capecitabine）、克拉屈滨（cladribine）、阿糖孢苷（cytarabine）、依诺他滨（enocitabine）、氟尿苷（floxuridine）、氟达拉滨（fludarabine）、氟脲嘧啶（fluorouracil）、吉西他滨（gemcitabine）、巯嘌呤（mercaptopurine）、甲氨蝶呤（methotrexate）、奈拉滨（nelarabine）、培美曲塞（pemetrexed）、普拉曲沙（pralatrexate）、硫唑嘌呤（azathioprine）、硫鸟嘌呤（thioguanine）、卡莫氟（carmofur）；去氧氟尿苷（doxifluridine）、艾西拉滨（elacytarabine）、雷替曲塞（raltitrexed）、sapacitabine、替加氟2,3（tegafur2,3）、三甲曲沙（trimetrexate）；
抗癌抗生素
例如博莱霉素（bleomycin）、放线菌素D（dactinomycin）、阿霉素（doxorubicin）、表柔比星（epirubicin）、伊达比星（idarubicin）、左旋咪唑（levamisole）、米替福新（miltefosine）、丝裂霉素C（mitomycin C）、罗米地辛（romidepsin）、链脲佐菌素（streptozocin）、戊柔比星（valrubicin）、净司他丁（zinostatin）、佐柔比星（zorubicin）、道诺霉素（daunurobicin）、普卡霉素（plicamycin）；
阿柔比星（aclarubicin）、培洛霉素（peplomycin）、吡柔比星（pirarubicin）；
激素/拮抗剂
例如阿巴瑞克（abarelix）、阿比特龙（abiraterone）、比卡鲁胺（bicalutamide）、布舍瑞林（buserelin）、卡普睾酮（calusterone）、氯烯雌醚（chlorotrianisene）、地加瑞克（degarelix）、地塞米松（dexamethasone）、雌二醇（estradiol）、氟考龙（fluocortolone）、
氟甲睾酮（fluoxymesterone）、氟他胺（flutamide）、氟维司群（fulvestrant）、戈舍瑞林（goserelin）、组氨瑞林（histrelin）、亮丙瑞林（leuprorelin）、甲地孕酮（megestrol）、米托坦（mitotane）、那法瑞林（nafarelin）、诺龙（nandrolone）、尼鲁米特（nilutamide）、奥曲肽（octreotide）、强的松（prednisolone）、雷洛昔芬（raloxifene）、他莫昔芬（tamoxifen）、促甲状腺素α（thyrotropin alfa）、托瑞米芬（toremifene）、曲洛司坦（trilostane）、曲普瑞林（triptorelin）、己烯雌酚（diethylstilbestrol）；
阿考比芬（acolbifene）、达那唑（danazol）、地洛瑞林（deslorelin）、环硫雄醇（epitiostanol）、orteronel、恩杂鲁胺1,3（enzalutamide1,3）；
芳香化酶抑制剂
例如氨鲁米特（aminoglutethimide）、阿那曲唑（anastrozole）、依西美坦（exemestane）、法倔唑（fadrozole）、来曲唑（letrozole）、睾内酯（testolactone）；
福美斯坦（formestane）；
小分子激酶抑制剂
例如克唑替尼（crizotinib）、达沙替尼（dasatinib）、厄洛替尼（erlotinib）、伊马替尼（imatinib）、拉帕替尼（lapatinib）、尼洛替尼（nilotinib）、帕唑帕尼（pazopanib）、瑞格非尼（regorafenib）、鲁索替尼（ruxolitinib）、索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼（sunitinib）、凡德他尼（vandetanib）、维罗非尼（vemurafenib）、博舒替尼（bosutinib）、吉非替尼（gefitinib）、阿西替尼（axitinib）；
阿法替尼（afatinib）、alisertib、达拉菲尼（dabrafenib）、达克替尼（dacomitinib）、dinaciclib、多韦替尼（dovitinib）、enzastaurin、尼达尼布（nintedanib）、乐伐替尼（lenvatinib）、linifanib、linsitinib、马赛替尼（masitinib）、米哚妥林（midostaurin）、莫特塞尼（motesanib）、来那替尼（neratinib）、orantinib、哌立福辛（perifosine）、帕纳替尼（ponatinib）、radotinib、rigosertib、替吡法尼（tipifarnib）、tivantinib、tivozanib、曲美替尼（trametinib）、pimasertib、丙氨酸布立尼布（brivanib alaninate）、西地尼布（cediranib）、阿帕替尼4（apatinib4）、苹果酸卡博替尼1,3（cabozantinib S-malate1,3）、依鲁替尼1,3（ibrutinib1,3）、埃克替尼4（icotinib4）、buparlisib2、cipatinib4、考比替尼1,3（cobimetinib1,3）、艾代拉里斯1,3（idelalisib1,3）、fedratinib1、XL-6474；
光敏剂
例如甲氧沙林3（methoxsalen3）；
卟吩姆钠（porfimer sodium）、他拉泊芬（talaporfin）、替莫卟吩（temoporfin）；
抗体
例如阿仑单抗（alemtuzumab）、贝索单抗（besilesomab）、brentuximab vedotin、西妥昔单抗（cetuximab）、地诺单抗（denosumab）、易普利姆玛（ipilimumab）、奥法木单抗（ofatumumab）、帕尼单抗（panitumumab）、利妥昔单抗（rituximab）、托西莫单抗（tositumomab）、曲妥珠单抗（trastuzumab）、贝伐单抗（bevacizumab）、帕妥珠单抗2,3（pertuzumab）2,3；
卡妥索单抗（catumaxomab）、埃罗妥珠单抗（elotuzumab）、依帕珠单抗（epratuzumab）、farletuzumab、mogamulizumab、necitumumab、尼妥珠单抗（nimotuzumab）、obinutuzumab、ocaratuzumab、奥戈伏单抗（oregovomab）、雷莫芦单抗（ramucirumab）、rilotumumab、司妥昔单抗（siltuximab）、托珠单抗（tocilizumab）、扎鲁木单抗（zalutumumab）、zanolimumab、马妥珠单抗（matuzumab）、dalotuzumab1,2,3、onartuzumab1,3、racotumomab1、
tabalumab1,3、EMD-5257974、纳武单抗1,3（nivolumab1,3）；
细胞因子
例如阿地白介素（aldesleukin）、干扰素α2（interferon alfa2）、干扰素α2a3（interferon alfa2a3）、干扰素α2b2,3（interferon alfa2b2,3）；
西莫白介素（celmoleukin）、他索纳明（tasonermin）、替西白介素（teceleukin）、奥普瑞白介素1,3（oprelvekin1,3）、重组干扰素β-1a4（recombinant interferon beta-1a4）；
药物缀合物
例如地尼白介素（denileukin diftitox）、替伊莫单抗（ibritumomab tiuxetan）、碘苄胍I123（iobenguane I123）、泼尼氮芥（prednimustine）、trastuzumab emtansine、雌莫司汀（estramustine）、吉妥珠单抗（gemtuzumab）、奥佐米星（ozogamicin）、阿柏西普（aflibercept）；
cintredekin besudotox、edotreotide、奥英妥珠单抗（inotuzumab ozogamicin）、naptumomab estafenatox、oportuzumab monatox、technetium (99mTc) arcitumomab1,3、
vintafolide1,3；
疫苗
例如西普鲁塞3（sipuleucel3）；vitespen3、emepepimut-S3、oncoVAX4、rindopepimut3、troVax4、MGN-16014、MGN-17034；
其他
阿利维A酸（alitretinoin）、贝沙罗汀（bexarotene）、硼替佐米（bortezomib）、依维莫司（everolimus）、伊班膦酸（ibandronic acid）、咪喹莫特（imiquimod）、来那度胺（lenalidomide）、蘑菇多糖（lentinan）、甲酪氨酸（metirosine）、米伐木肽（mifamurtide）、帕米膦酸（pamidronic acid）、培门冬酶（pegaspargase）、喷司他丁（pentostatin）、西普鲁塞3（sipuleucel3）、西佐喃（sizofiran）、他米巴罗汀（tamibarotene）、西罗莫司脂化物（temsirolimus）、沙利度胺（thalidomide）、维甲酸（tretinoin）、维莫德吉（vismodegib）、唑来膦酸（zoledronic acid）、伏立诺他（vorinostat）；
塞来昔布（celecoxib）、西仑吉肽（cilengitide）、恩替诺特（entinostat）、依他硝唑（etanidazole）、ganetespib、伊屈诺昔（idronoxil）、iniparib、伊沙佐米（ixazomib）、氯尼达明（lonidamine）、尼莫拉唑（nimorazole）、帕比司他（panobinostat）、peretinoin、plitidepsin、泊马度胺（pomalidomide）、procodazol、地磷莫司（ridaforolimus）、他喹莫德（tasquinimod）、telotristat、胸腺法新（thymalfasin）、替拉扎明（tirapazamine）、托舍多特（tosedostat）、trabedersen、乌苯美司（ubenimex）、戊司泊达（valspodar）、今又生4（gendicine4）、
沙培林4（picibanil4）、reolysin4、瑞他霉素盐酸盐1,3（retaspimycinhydrochloride1,3）、trebananib2,3、维如利金4（virulizin4）、卡非佐米1,3（carfilzomib1,3）、内皮细胞抑制素4（endostatin4）、immucothel4、贝利司他3（belinostat3）、MGN-17034；
PARP抑制剂
奥拉帕尼（Olaparib）、维利帕尼（Veliparib）。
1 Prop. INN (提议的国际非专利名称，Proposed InternationalNonproprietary Name)
2 Rec. INN (推荐的国际非专利名称，Recommended International NonproprietaryNames)
3 USAN (美国采用的名称，United States Adopted Name)
4 无INN。
以下缩写分别指下面的定义：
aq (水的)，h (小时)，g (克)，L (升)，mg (毫克)，MHz (兆赫)，min. (分钟)，mm (毫米)，mmol (毫摩尔)，mM (毫摩尔浓度)，m.p. (熔点)，eq (当量)，mL (毫升)，L (微升)，ACN (乙腈)，AcOH (乙酸)，CDCl3 (氘代氯仿)，CD3OD (氘代甲醇)，CH3CN (乙腈)，c-hex(环己烷)，DCC (二环己基碳二亚胺)，DCM (二氯甲烷)，DIC (二异丙基碳二亚胺)，DIEA(二异丙基乙胺)，DMF (二甲基甲酰胺)，DMSO (二甲基亚砜)，DMSO-d6 (氘代二甲基亚砜)，EDC (1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺)，ESI (电喷雾电离)，EtOAc (乙酸乙酯)，Et2O (乙醚)，EtOH (乙醇)，HATU (二甲基氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐)，HPLC (高效液相色谱)，i-PrOH (2-丙醇)，K2CO3 (碳酸钾)，LC (液相色谱)，MeOH (甲醇)，MgSO4 (硫酸镁)，MS (质谱)，MTBE (甲基叔丁醚)，NaHCO3 (碳酸氢钠)，NaBH4 (硼氢化钠)，NMM (N-甲基吗啉)，NMR (核磁共振)，PyBOP (苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐)，Pd dba (三(二亚苄基丙酮)二钯(0))，PdCl2[P(cy)3]2 (二氯双(三环己基膦)钯(II))，RT (室温)，Rt (保留时间)，SPE (固相萃取)，TBTU (2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)，TEA (三乙胺)，TFA(三氟乙酸)，THF (四氢呋喃)，TLC (薄层色谱)，UV (紫外)，Xantphos (4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨)。
在上文和下文中，所有温度均以℃表示。在以下实施例中，“常规后处理”是指：如果需要，加入水，如果需要，将pH调节至2-10之间的值，取决于最终产物的组成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，有机相用硫酸钠干燥并蒸发，且残余物通过硅胶色谱法和/或通过结晶纯化。在硅胶上的Rf值；洗脱液：乙酸乙酯/甲醇9:1。
在Bruker DPX-300、DRX-400、AVII-400 上或在 500 MHz光谱仪上记录1H NMR，使用氘代溶剂的残留信号作为内标。化学位移(δ)报告为相对于残留溶剂信号的ppm (对DMSO-d6中的1H NMR，δ = 2.49 ppm)。1H NMR数据如下报告：化学位移 (多重性，耦合常数和氢的数目)。多重性缩写如下：s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)。
在下面描述的实施例中提供的HPLC数据(给出保留时间)如下获得。
方法A: 1 min 99% A。在2.5 min内从99% A至100% B。然后1.5 min 100% B以及1min 99 % A。色谱柱Chromolith SpeedRod RP-18e；50-4.6mm；检测220 nM (溶剂A: H20(0.1 % TFA)，溶剂B: ACN (0.1% TFA)。
方法A: 色谱柱：XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 µm); A-在H2O中的0.1 % TFA，B-在ACN 中的0.1 % TFA: 流速 – 2.0 mL/min。
在实施例中提供的LCMS数据以保留时间、纯度和/或质量（m/z）给出。结果如下获得： 质谱：LC/MS Waters ZMD (ESI)或HP 1100系列的Hewlett Packard系统 (离子源：电喷雾(正模式)或Waters Acquity H Class SQD; 扫描：100-1000 m/z；碎片电压：60 V; 气体温度：300℃，DAD: 220 nm。流速：2.4 ml/Min。对MS在DAD后所使用的分流器将流速降低至0.75ml/Min；色谱柱：Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6；溶剂：来自Merck KGaA公司的Lichrosolv-quality或如在方法中所提及。
方法A: 色谱柱：XBridge C8 (50 x 4.6mm); A-在H2O中的0.1% TFA，B-在ACN 中的0.1% TFA: 流速-2.0 ml/min；色谱柱：XBridge C8 (50X4.6mm 3.5Um，+ve模式。
方法B: 色谱柱：XBridge C8 (50 x 4.6mm)；A-在H2O中的0.1 % NH4HCO3，B-ACN:流速- 1.0 mL/min。
方法C: 色谱柱：Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6mm；溶剂A: 水+ 0.05% 甲酸；溶剂B: 乙腈 + 0.04% 甲酸, 流速: 3.3ml/min；梯度: 在2 min内从0% B至100% B。
方法D: 色谱柱：Chromolith Speed Rod RP18e-50-4.6；流速: 2.0 ml/min；溶剂A: 水 + 0.1% TFA；溶剂B: 乙腈 + 0.1% TFA；WL: 220 nm, 梯度: 在0.2 min内从0% B至1 %以及在3.6 min内：从1%B至100%B，然后是0.4 min 100 % B。
方法E: 色谱柱Kinetex EVO-C 18 1.7 μm 50-2.1 mm；溶剂A: H2O + 0.05%HCOOH，B: MeCN + 0.04% HCOOH；流速: 0.9 ml/min；梯度 1% -> 100% B: 0 -> 1.0 min| 100% B: 1.0 -> 1.3 min。
方法F: 色谱柱：BEH C-18 2.1-50 1.7µm；柱温：40℃, 溶剂A: 水 + 0.1%HCOOH，溶剂B 乙腈 + 0.08% HCOOH；流速: 0.9ml/min；梯度：0 min 4%B，在1 min内最高至100%B，直到1.3min 100%B，直到1.4min至4%B，直到2min 4%B。
在Agilent 1200上进行制备型HPLC。色谱柱：Chromolith prep RP 18e MerckKGaA。流动相：在水中的0.1% 甲酸/在乙腈中的0.1%甲酸。
在正相上的制备型柱色谱
微波化学在来自Personal Chemistry的单模微波反应器EmrysTM Optimiser上进行。
ATR/ATRIP激酶测定–测量ATR/ATRIP抑制
通过ATR/ATRIP酶测定来确定IC50值。该测定包含两个步骤：酶促反应和检测步骤。首先，将ATR/ATRIP蛋白(共济失调毛细血管扩张及Rad3相关蛋白/ATR相互作用蛋白)、不同浓度的待测化合物、作为底物蛋白的p53和三磷酸腺苷(ATP)的混合物在测定缓冲液中温育。ATR在Ser15和其他残基处磷酸化p53。然后使用特异性抗体和TR-FRET测定技术检测磷酸化p53的量。
详细说明：ATR/ATRIP酶测定作为基于TR-FRET-(HTRFTM，Cisbio Bioassays)的384孔测定进行。在第一步中，将纯化的人重组ATR/ATRIP(人ATR，全长，GenBank ID：NM_001184.3和人ATRIP，全长，GenBank ID AF451323.1，在哺乳动物细胞系中共表达)在22℃下在含有不同浓度的测试化合物或不含测试化合物(作为阴性对照)的测定缓冲液中温育15分钟。测定缓冲液含有25 mM HEPES pH 8.0，10 mM Mg(CH3COO)2，1 mM MnCl2，0.1% BSA，0.01% Brij® 35和5 mM二硫苏糖醇(DTT)。Echo 555(Labcyte)用于分配化合物溶液。然后，在第二步中，加入纯化的人重组cmyc标记的p53(人p53，全长，GenBank ID：BC003596，在Sf21昆虫细胞中表达)和ATP，并将反应混合物在22℃温育25-35分钟（通常25分钟）。药理学相关的测定体积为5μl。在反应混合物的温育期间，测定中的最终浓度为0.3-0.5 nM（通常为0.3 nM）ATR/ATRIP，50 nM p53和0.5 μM ATP。通过加入EDTA终止酶促反应。通过使用能够实现FRET的特异性抗体[标记有荧光团铕(Eu)作为供体和d2作为受体(CisbioBioassays)]检测由于在ATP存在下的ATR介导的反应而产生的磷酸化p53。为此目的，将2 μl含有抗体的终止溶液(12.5 mM HEPES pH 8.0，125 mM EDTA，30 mM氯化钠，300 mM氟化钾，0.006% Tween-20，0.005% Brij® 35，0.21 nM抗磷酸化-p53(Ser15)-Eu抗体，15 nM抗cmyc-d2抗体)加入到反应混合物中。在信号发展2小时后，使用TRF模式和激光激发在EnVision(PerkinElmer)酶标仪中分析板。在340nm激发供体铕后，测量受体d2在665nm处以及在615nm处从供体Eu发射的荧光。磷酸化p53的量与在665nm和615nm下发射光的量的比率（即相对荧光单位(rfu)的比率）直接成正比。使用Genedata Screener软件处理数据。特别地，通过使用非线性回归分析将剂量-响应曲线拟合到数据点，以常规方式确定IC50值。
IC50 = 半数最大抑制浓度
ATP = 三磷酸腺苷
TR-FRET = 时间分辨荧光共振能量转移
HTRF® = 均相时间分辨荧光
HEPES = 2-(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基)-乙磺酸
Mg(CH3COO)2 = 乙酸镁
MnCl2 = 氯化锰(II)
BSA = 牛血清白蛋白
EDTA = 乙二胺四乙酸盐
TRF = 时间分辨荧光。
pCHK1细胞测定
Chk1激酶作用于ATR的下游，并在DNA损伤检查点控制中起关键作用。Chk1的激活涉及Ser317和Ser345(被认为是ATR磷酸化/激活的优先靶标)的磷酸化并且响应于阻断的DNA复制和某些形式的基因毒性应激而发生。在Ser 345的磷酸化用于在检查点激活后将Chk1定位于细胞核。
该测定法用化合物和羟基脲(其由于dNTP耗尽而促进叉停滞)处理后和使用免疫细胞化学程序和高内涵成像测量HT29结肠腺癌细胞中Chk1(Ser 345)的磷酸化的降低。
对于测定，将HT29细胞接种于培养基(DMEM高葡萄糖(无酚红)，2mM Glutamax，1mM丙酮酸，10% FCS到Greiner 384孔板中，黑色，µclear # 781090(2500个细胞/孔/30μl)并在37℃、10% CO2和90% rH下温育至少20小时。同时加入稀释的测试化合物(1nM-30μM终浓度)和羟基脲(3mM终浓度)，并将细胞在37℃下温育4小时。在用100% MeOH(-20℃冷的)固定/透化并用0.2% Triton X-100透化后，使用特异性抗-pChk1抗体(Cell Signaling，＃2348BF)和荧光标记的二抗(Alexa Fluor®488山羊抗兔F(ab') 2片段，InvitrogenA11070) 和用于细胞计数的平行核染色进行完全免疫细胞化学程序。
在ImageXpress Ultra共聚焦高内涵读数器上检测核定位的pChk1信号，并报告为%阳性细胞(细胞核)。
gH2AX-TopBP1ER细胞测定
ATR活性仅限于复制细胞，并且许多其靶标也可被其他PIKKs磷酸化。这些限制在过去限制了选择性细胞测定的发展。为了克服这些限制，使用先前开发的遗传工程细胞系统，其中ATR，并且仅ATR可以在每个细胞中随意激活(Toledo et al Genes Dev. 22, 297–3022008)。在该系统中，添加4-羟基三苯氧胺(4-OHT)，促进TopBP1片段的核易位，其然后激活ATR。在这些细胞中加入4-OHT后，H2AX的磷酸化是ATR活性的直接和选择性读数，其不受其余PIKKs的影响。该性质已用于筛选具有ATR抑制能力的化合物。U2OS-TopBP1-ER细胞稳定表达与突变的雌激素受体配体结合结构域融合的TopBP1激活结构域(aa 978-1286)。TopBP1-ER-LBD融合蛋白的核积累是由合成的ER拮抗剂4-羟基三苯氧胺(4-OHT)(而不是由天然的ER激动剂)介导的特异性ATR活化（其独立于DNA损伤或细胞周期）诱导的。在该测定中，使用免疫细胞化学方法和高内涵成像检测在丝氨酸139处的ATR底物H2AX(“gH2AX”)的磷酸化。对于测定，将U2OS-TopBP1-ER细胞接种于培养基(DMEM高葡萄糖(无酚红)，2mMGlutamax，1mM丙酮酸，10% FCS到Greiner 384孔板中，黑色，µclear # 781090(4000个细胞/孔/30μl)并在37℃、10% CO2和90% rH下温育至少20小时。同时加入稀释的测试化合物(1nM-30μM终浓度)和4-OHT(1µM终浓度)，并将细胞在37℃下温育2小时。在用4% 甲醛固定并用0.2% Triton X-100透化后，使用特异性抗-gH2AX抗体(Millippre 05-636，克隆JBW301)和荧光标记的二抗(Alexa Fluor®488山羊抗小鼠F(ab') 2片段，InvitrogenA11017) 和用于细胞计数的平行核染色进行完全免疫细胞化学程序。在ImageXpressUltra共聚焦高内涵读数器上检测核定位的gH2AX信号，并报告为%阳性细胞(细胞核)。
Kv11.1 (hERG)离子通道活性
在该测定中，研究了测试化合物对Kv11.1(hERG)离子通道电流的潜在体外效果，其介导快速激活、延迟整流心脏钾电流(IKr)。通过在室温下进行的全细胞膜片钳技术，用稳定的Kv11.1(hERG)转染的人胚肾细胞系(HEK293)进行该测定。
使用Kv11.1(hERG)离子通道阻滞剂奎尼丁作为参考化合物。将测试化合物和奎尼丁的效果归一化至相应的载体对照。用自动膜片钳装置（PatchlinerTM，NanionTechnologies，Munich)进行全细胞记录。因此，在具有限定直径的孔的硅酸盐涂覆芯片上进行膜片钳测量。用Teflon层压的移液管针通过微流控硅酸盐层压通道施用溶液、细胞悬浮液和化合物。商业膜片钳放大器(EPC10，HEKA Elektronik Dr. Schulze GmbH，德国)用于膜片钳记录。将稳定表达hERG基因的HEK293细胞保持在-80 mV。使用具有固定振幅的脉冲模式测量由于施用测试/参考化合物引起的Kv11.1(hERG)钾电流的稳态抑制：51 ms/-80mV，500 ms/+40 mV，500 ms/-40 mV，200 ms/-80 mV。以10秒间隔重复hERG特异性电压方案。通过P4泄漏减法减去泄漏电流。将细胞重悬于细胞外膜片钳溶液(EC)中并施用到芯片中。捕集细胞后，通过密封增强剂溶液(SE)交换EC以改善密封程序。当达到全细胞构型时，通过施用EC洗掉密封增强剂。在EC中开始记录1.5分钟。然后施用DMSO(载体对照，0.1%DMSO)并测量对照电流3分钟。在控制稳态电流之后，将测试化合物以相同浓度施用两次，并测量尾电流各3.5分钟。为了确定浓度关系，施用测试化合物作为累积浓度-响应曲线，并且每个浓度测量5分钟。参考化合物奎尼丁以相同方式处理。根据在-40 mV监测的尾电流幅度(目的电流，COI)判断对Kv11.1(hERG)离子通道活性的影响。从最后记录的电流迹线计算结果。对照值之间的Kv11.1(hERG)离子通道活性的变化，定义为100%Kv11.1(hERG)离子通道活性，施用测试化合物和施用奎尼丁报告为COI对照值的百分比变化。在记录期间收集等份的测试化合物用于进行浓度验证。样品立即通过HPLC测量，并根据校准曲线计算在该测定中的最终化合物浓度。
药理学数据
表1
ATR-ATRIP的抑制作用(IC50)；
pCHK1细胞测定；
gH2AX-TopBP1-ER细胞测定；
ATR-ATRIP:
xxxx: < 1 nM xxx: 1-10 nM xx: 10-100 nM x: 100-500 nM
o: 500-30000
pCHK1:
xxx: < 10 nM xx: 10-100 nM x: 100-1000 nM o: 1000-30000
gH2AX-TopBP1-ER:
xxx: <10 nM xx: 10-100 nM x: 100-1000 nM
表1中所示的化合物是特别优选的本发明化合物。
令人惊奇地和出乎意料地，在8,12-二氧杂-1,3,5-三氮杂三环[8.4.0.0²,7]十四碳-2,4,6-三烯母核上的(R)甲基基团显著改善了细胞的ATR效力。
此外，5-氨基氮杂吲哚类化合物降低了hERG Ki值，这导致了改善的安全风险。
合成
根据通式(I)的化学实体使用常规合成方法、或根据方案1中概述的路线制备。
方案1:
受保护的氨基丙醇（如Boc-D-氨基丙醇）可与活化的[(2R)-氧杂环丙烷-2-基]甲基（如3-硝基-苯磺酸 (S)-1-氧杂环丙烷基甲基酯）在任选加入适合的碱的情况下反应得到醚1。取决于用于除去保护基团的反应条件，氧杂环丙烷可以开环成氨基-氯化物2。2可以在典型的亲核芳族取代或Buchwald Hartwig条件下反应成嘧啶3。在碱性条件下可以形成氧杂环丙烷4。然后，酯可以皂化成酸5。现在在碱性条件下形成三环得到6。在典型的酯化条件得到7并用合适的氢化物（如LiBH4）还原后，得到醇8。醇可以转化成离去基团R9，如氯离子或甲磺酸根。R9可以与甲烷亚磺酸反应生成砜10。在典型的烷基化条件下，可以获得取代的砜11。在典型的Suzuki条件下可以实现芳族C-C键的形成得到12。或者，氯化物12可以转化为Sn衍生物13，其可以在典型的Stille条件下转化为12。此外，中间体11可以在Buchwald条件下或在碱性条件下通过亲核芳族取代反应生成胺衍生物14。
或者，可以如方案2中所描述的那样合成中间体4。
方案2:
从氯嘧啶衍生物与(2R)-2-氨基丙-1-醇在加入或不加碱的情况下的亲核取代生成13开始，然后与活化的[(2R)-氧杂环丙烷-2-基]甲基（如3-硝基-苯磺酸(S)-1-氧杂环丙烷基甲基酯）反应。
或者，可以如方案3中所概述的那样从受保护的氨基丙醇开始合成中间体1。
方案3:
或者，可以如方案4中所概述的那样从吗啉开始合成中间体7。
方案4:
可以用氢化物源如NaBH4或LiAlH4将酯吗啉衍生物还原成醇15。在亲核取代或Buchwald Hartwig条件下与氯嘧啶偶联后，可分离出中间体16。在碱性条件下可以成环为7。
如方案5中所概述的那样，也可以通过羧酸6的还原合成中间体8。
方案5:
羧酸6 可以转化为活性酯17，然后还原为醇8。
或者，可以如方案6中所述合成苯并咪唑衍生物。
方案6:
可以在亲核取代或Buchwald Hartwig条件下将氯嘧啶 11转化为胺18。在与异硫氰酸甲酯反应后，可以闭环得到14。
可以如方案7中所概述的那样合成三唑衍生物。
方案7:
中间体的合成
Boc-(R) Me-1: [(R)-1-甲基-2-((S)-1-氧杂环丙烷基甲氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁 酯
将Boc-D-氨基丙醇 (10.88 g; 60.849 mmol; 1.00 eq.)悬浮在干燥的四氢呋喃(600.00 ml; 7405.764 mmol; 121.71 eq.) 中，并冷却至0℃，然后加入氢化钠 (3.00 g;125.010 mmol; 2.05 eq.)。15 min后，加入(S)-3-硝基苯磺酸缩水甘油基酯 (14.28 g;57.461 mmol; 0.94 eq.) 并在冷却下搅拌6小时，然后在室温搅拌14小时。反应混合物过滤，沉淀物用二氯甲烷洗涤。除去滤液的溶剂后，沉淀通过使用环己烷和乙酸乙酯通过快速色谱法纯化。产物分离为黄色油状物 (11.79g; 82.1%)。LCMS (方法E): 0.61 min (纯度82.1 %); [MH+] 132m/z;
(R)-Me-2: (R)-1-((R)-2-氨基-丙氧基)-3-氯-丙-2-醇盐酸盐
[(R)-1-甲基-2-((S)-1-氧杂环丙烷基甲氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 (11.79 g;49.956 mmol; 1.00 eq.)溶解在[1,4]二噁烷 (100.00 ml; 1.169 mol; 23.40 eq.)中，然后加入氯化氢 (4 M 溶液，在二噁烷中) (75.00 ml; 300.000 mmol; 6.01 eq.)，将反应混合物在室温搅拌过夜。去除溶剂后，产物分离为油状物 (10.50g, 99.9 %); LC/MS:(方法E): 0.15min (纯度97 %); [MH+] 167.9。
(R)-Me-3: 2,5-二氯-6-[(R)-2-((R)-3-氯-2-羟基-丙氧基)-1-甲基-乙基氨 基]-嘧啶-4-甲酸甲酯
向(R)-1-((R)-2-氨基-丙氧基)-3-氯-丙-2-醇盐酸盐(10.50 g; 49.903 mmol; 1.06eq.)在2-丙醇 (140.00 ml; 1831.101 mmol; 38.78 eq.)中的溶液中加入N-乙基二异丙胺 (24.00 ml; 141.127 mmol; 2.99 eq.)，并将溶液搅拌5 分钟。加入2,5,6-三氯-嘧啶-4-甲酸甲酯 (11.40 g; 47.213 mmol; 1.00 eq.)，将反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用2N HCl (300 ml)处理并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，冻干得到黄色油状物 (20.11g, 93.3%); LC/MS: 0.69 min (纯度86.1 %);(M+H) 371.9 m/z。
(R)-Me-4: 2,5-二氯-6-[(R)-1-甲基-2-((S)-1-氧杂环丙烷基甲氧基)-乙基氨 基]-嘧啶-4-甲酸甲酯
2,5-二氯-6-[(R)-2-((R)-3-氯-2-羟基-丙氧基)-1-甲基-乙基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯 (20.11 g; 44.038 mmol; 1.00 eq.)溶解在乙腈 (150.00 ml; 2871.897 mmol;65.21 eq.) 中，然后加入碳酸铯(29.00 g; 89.004 mmol; 2.02 eq.)并在室温搅拌14小时。在过滤并用乙腈洗涤后，蒸发掉滤液的溶剂，残余物用快速色谱法（环己烷/乙酸乙酯)纯化得到产物，为褐色油状物(10.38g, 68.7 %); LCMS (方法E): 0.69 min (纯度98 %);[MH+] 336.00 m/z。
或者，如下合成中间体(R)-Me-4:
将2,5-二氯-6-[(R)-2-((R)-3-氯-2-羟基-丙氧基)-1-甲基-乙基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯 (917.00 mg; 1.95 mmol; 100.00 mol%)，碳酸钾 (0.22 ml; 3.90 mmol; 200.00mol%)和乙腈 (4.00 ml; 76.58 mmol; 3929.36 mol%)混合，在室温搅拌2 小时并在70℃搅拌14小时。反应混合物过滤，固体残余物用乙腈洗涤。蒸发掉滤液的溶剂，残余物用柱色谱法（环己烷/乙酸乙酯) 纯化得到 标题化合物 (376mg, 57.4 %); LCMS (方法C):1.517 min (纯度100%); [MH+] 336.1 m/z。
Li-(R)-Me-5: 2,5-二氯-6-[(R)-1-甲基-2-((S)-1-氧杂环丙烷基甲氧基)-乙基 氨基]-嘧啶-4-甲酸锂
2,5-二氯-6-[(R)-1-甲基-2-((S)-1-氧杂环丙烷基甲氧基)-乙基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯 (10.38 g; 30.877 mmol; 1.00 eq.)悬浮在四氢呋喃 (60.00 ml; 740.576 mmol;23.98 eq.)中，然后加入氢氧化锂 (905.00 mg; 37.034 mmol; 1.20 eq.)。将反应混合物在室温搅拌4小时。除去溶剂后，得到产物，为无色固体(10.28 g, 99.3%);
LCMS (方法c): 0.58 min (纯度97.9 %); [MH+] 322.00 m/z。
Na-(R)-5: 2,5-二氯-6-[(R)-1-甲基-2-((S)-1-氧杂环丙烷基甲氧基)-乙基氨 基]-嘧啶-4-甲酸钠:
2,5-二氯-6-[(R)-2-((R)-3-氯-2-羟基-丙氧基)-1-甲基-乙基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯 (980.61 mg)溶解在四氢呋喃 (20.00 ml) 中，然后加入氢氧化钠(199.99 mg)，将混合物在室温搅拌5小时。真空除去溶剂得到产物，为褐色固体(1.085g, 定量); LCMS (方法E): 0.62min (纯度100%); [MH+] 322 m/z。
(R)-Me-6: (5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三 氮杂菲-1-甲酸
2,5-二氯-6-[(R)-1-甲基-2-((S)-1-氧杂环丙烷基甲氧基)-乙基氨基]-嘧啶-4-甲酸锂 (10.28 g; 30.676 mmol; 1.00 eq.)溶解在四氢呋喃 (250.00 ml; 3085.735 mmol;100.59 eq.) 中，然后在0℃滴加2-甲基-丙-2-醇锂 (1.0 M 溶液，在THF中) (61.50 ml;61.500 mmol; 2.00 eq.)。4 小时后，使反应溶液温热至室温并再搅拌2天。反应混合物用浓盐酸酸化至pH ~2，用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，产物分离为米黄色固体 (9.00g, 65.5 %, 米黄色泡沫); LCMS (方法E): 0.51 min (纯度63.8 %);[MH+] 286.2 m/z。
(R)-Me-7: (5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三 氮杂菲-1-甲酸甲酯
(5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-甲酸(9.00 g; 20.099 mmol; 1.00 eq.)溶解在甲醇 (250.00 ml; 6163.785 mmol; 306.67eq.)中，然后加入硫酸 (8.60 ml; 161.339 mmol; 8.03 eq.)。将黄色反应混合物在50℃搅拌14小时。将反应混合物部分减压浓缩，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物用快速色谱法 (环己烷/乙酸乙酯) 纯化得到产物，为灰白色固体(4.3g, 69.6%); LCMS (方法E): 0.581 min (纯度97.5 %); [MH+] 300.00m/z。
(R)-Me-8: ((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b- 三氮杂菲-1-基)-甲醇
(5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-甲酸甲酯 (4.30 g; 13.989 mmol; 1.00 eq.)溶解在四氢呋喃 (135.00 ml; 1.666 mol;119.12 eq.) 中，然后加入硼氢化锂 (2.0 M 溶液，在THF中) (10.50 ml; 21.000 mmol;1.50 eq.)，将混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到产物，为灰白色固体 (3.85g, 97.7%); LCMS(方法E): 0.51min (纯度96.4%); [MH+] 272.00 m/z。
中间体(R)-Me-8 ((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基)-甲醇的另一种合成:
(5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-甲酸(28.19 g)溶解在四氢呋喃 (200.00 ml)中，然后加入氯甲酸异丁酯 (14.75 ml)。滴加溶解在四氢呋喃 (15.00 ml)中的三乙胺 (15.72 ml)并将混合物在室温搅拌30 min。反应混合物过滤。将硼氢化锂 (2 M 溶液，在THF中) (161.96 ml) 滴加到该溶液中并将混合物在室温搅拌14小时。向反应混合物中加入氯化铵溶液 (400 ml)并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和氯化铵溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，残余物用柱色谱法纯化得到产物，为无色固体; LCMS (方法E): 0.51min (纯度99%)，[MH+] 272.1 m/z。
Cl-(R)-Me-9: (5R,8aS)-3-氯-1-氯甲基-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧 杂-2,4,4b-三氮杂菲
((S)-3-氯-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基)-甲醇溶解在二氯甲烷 (35.00 ml; 0.548 mol; 40.12 eq.) 中，然后加入亚硫酰氯 (3.00 ml; 41.355mmol; 3.03 eq.)，将混合物在室温搅拌4小时。再次加入亚硫酰氯 (0.99 ml; 13.660mmol; 1.00 eq.)并在室温搅拌3天。反应混合物减压浓缩，残余物用饱和NaHCO3溶液中和，用乙酸乙酯萃取，有机层合并，用去离子水洗涤一次并用Na2SO4干燥。产物分离为黄色固体(3.955g, 82.2%); LCMS (方法E): 0.70 min (纯度82.4%); [MH+] 290 m/z。
(R)-Me-10: (5R,8aS)-3-氯-1-甲磺酰基甲基-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10- 二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲
(5R,8aS)-3-氯-1-氯甲基-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (3.95 g; 11.218 mmol; 1.00 eq.)悬浮在丙-2-醇 (25.00 ml; 326.982 mmol;29.15 eq.)中，加入甲烷亚磺酸钠 (1.50 g; 14.693 mmol; 1.31 eq.)，在80℃搅拌4小时。反应混合物减压浓缩，用去离子水处理，用乙酸乙酯萃取两次，有机层合并，用去离子水洗涤一次并用Na2CO3干燥。移除溶剂后，残余物用快速色谱法 (环己烷/乙酸乙酯) 纯化得到产物，为无色固体(3.53g, 92.3%); LCMS (方法E): 0.56 min (纯度97.9%); [MH+]334.00 m/z。
Di-Me-(R)-Me-11: (5R,8aS)-3-氯-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6, 8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲
(5R,8aS)-3-氯-1-甲磺酰基甲基-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (6.08 g; 17.432 mmol; 1.00 eq.)溶解在N,N-二甲基甲酰胺 (50.00 ml;643.008 mmol; 36.89 eq.) 中，然后在冰浴冷却下加入叔丁醇钾 (2.55 g; 22.725mmol; 1.30 eq.)，10分钟后，加入碘甲烷 (1.45 ml; 23.292 mmol; 1.34 eq.)，在最初的冰浴冷却下搅拌1小时。然后在冰浴冷却下再次加入叔丁醇钾 (2.55 g; 22.725 mmol;1.30 eq.) ，10分钟后，再次加入碘甲烷 (1.45 ml; 23.292 mmol; 1.34 eq.)并在最初的冰浴冷却下搅拌1小时。将反应混合物倾倒入300 ml 冷水中，并用乙酸乙酯萃取3次，有机层合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压移除溶剂。快速色谱法 (环己烷/乙酸乙酯)后分离出产物，为黄色固体 (2.69g, 42.6%); LCMS (方法E): 0.69 min (纯度100%); [MH+]362 m/z。
(R)-Me-6: (5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三 氮杂菲-1-甲酸的另一种合成：
((R)-2-烯丙氧基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
Boc-D-氨基丙醇 (25.00 g; 138.393 mmol; 100.00 mol%)悬浮在氢氧化钠(138.38ml; 4670.754 mmol; 3375.00 mol%)中，然后加入烯丙基溴 (14.82 ml; 166.071 mmol;120.00 mol%)。将反应混合物在室温搅拌2天，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物用快速柱色谱法 (环己烷/乙酸乙酯) 纯化得到产物，为无色油状物(23.99g, 80.5%); LCMS (方法C): [MH+] 116.1 m/z。
((R)-1-甲基-2-氧杂环丙烷基甲氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
向((R)-2-烯丙氧基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(10.76 g; 50.000 mmol;100.00 mol%)在二氯甲烷 (100.00 ml; 1566.000 mmol; 3132.00 mol%)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸 (18.49 g; 75.000 mmol; 150.00 mol%)并将反应混合物在室温搅拌1天。反应混合物过滤，并将残余物用二氯甲烷洗涤。滤液用亚硫酸氢钠溶液萃取，用碳酸钠溶液萃取。有机层用硫酸钠干燥并蒸发得到产物，为无色油状物 (11.286g, 87.8%); LCMS(方法C): [MH+] 132.2 m/z。
1-((R)-2-氨基-丙氧基)-3-氯-丙-2-醇盐酸盐和3-((R)-2-氨基-丙氧基)-2-氯- 丙-1-醇盐酸盐
((R)-1-甲基-2-氧杂环丙烷基甲氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 (8.99 g; 35.000mmol; 100.00 mol%)溶解在二噁烷 (179.63 ml; 2.100 mol; 6000.00 mol%) 中并用氯化氢 (4 M 溶液，在二噁烷中) (35.00 ml; 140.000 mmol; 400.00 mol%)处理。将反应混合物在室温搅拌过夜并真空移除溶剂得到作为位置异构体混合物的产物，为黄色油状物(10.65g, 80.5%); LCMS (方法C): 1.400 min; [MH+] 168.1 m/z。
2,5-二氯-6-[(R)-2-(3-氯-2-羟基-丙氧基)-1-甲基-乙基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲 酯
向1-((R)-2-氨基-丙氧基)-3-氯-丙-2-醇盐酸盐和3-((R)-2-氨基-丙氧基)-2-氯-丙-1-醇盐酸盐(10.65 g; 52.157 mmol; 100.00 mol%)在2-丙醇 (156.48 ml; 2046.654mmol; 3924.00 mol%)中的溶液中加入N-乙基二异丙胺 (26.61 ml; 156.472 mmol;300.00 mol%)并搅拌5 分钟。加入2,5,6-三氯-嘧啶-4-甲酸甲酯 (12.59 g; 52.157mmol; 100.00 mol%)，将反应混合物在室温搅拌14小时。向反应混合物中加入二氯甲烷和1N HCl。水层用二氯甲烷萃取。有机层合并，用硫酸钠干燥，真空移除溶剂，残余物用柱色谱法 (石油苯/乙酸乙酯) 纯化得到产物，为黄色油状物 (10.8g, 52 %); LCMS (方法C):1.52 min (纯度94.1%); [MH+] 372.00 m/z。
2,5-二氯-6-((R)-1-甲基-2-氧杂环丙烷基甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-甲酸甲酯
2,5-二氯-6-[(R)-2-(3-氯-2-羟基-丙氧基)-1-甲基-乙基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯(10.82 g; 27.321 mmol; 100.00 mol%)溶解在乙腈 (72.53 ml; 1388.730 mmol;5083.00 mol%)中，然后加入碳酸铯(4.37 ml; 54.642 mmol; 200.00 mol%)。将反应混合物在室温搅拌2.75小时。反应混合物过滤，用乙腈洗涤，滤液减压浓缩 并真空干燥得到产物，为褐色固体(9.95g, 87.9%); LCMS (方法C): 1.51 min (纯度81.1%); [MH+] 336.00m/z。
2,5-二氯-6-((R)-1-甲基-2-氧杂环丙烷基甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-甲酸锂
2,5-二氯-6-((R)-1-甲基-2-氧杂环丙烷基甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-甲酸甲酯(4.97 g; 12.000 mmol; 100.00 mol%)溶解在四氢呋喃 (24.12 ml; 297.720 mmol;2481.00 mol%)中，然后加入氢氧化锂 (351.89 mg; 14.400 mmol; 120.00 mol%)。将反应混合物在室温搅拌14小时。
反应混合物过滤，并真空移除滤液的溶剂得到产物，为赭色固体 (4.671g,90.9%, 赭色固体); LCMS (方法C): 1.07 min (纯度76.6); [MH+] 322.10 m/z。
中间体6: (5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三 氮杂菲-1-甲酸
2,5-二氯-6-((R)-1-甲基-2-氧杂环丙烷基甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-甲酸锂 (4.67g; 10.906 mmol; 100.00 mol%)溶解在四氢呋喃 (120.00 ml; 1481.153 mmol;13581.16 mol%)中，然后加入叔丁醇锂的1.0 M 四氢呋喃溶液(21.81 ml; 21.812 mmol;200.00 mol%)。将反应在室温搅拌3天。反应混合物用饱和NaCl萃取，水层用2 N HCl酸化并用DCM萃取。有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到产物，为米黄色固体(3.385g, 53.6%); LCMS (方法C): 1.10 min (纯度49.3%); [MH+] 286.00 m/z。
((S)-2-烯丙氧基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
n-Boc-D-氨基丙醇 (5.00 g; 28.25 mmol; 1.00 eq.)悬浮在氢氧化钠溶液min. 32%(28.25 ml; 953.41 mmol; 33.75 eq.) 中，然后加入烯丙基溴 (3.02 ml; 33.90 mmol;1.20 eq.)。将反应混合物在室温搅拌20天。反应混合物用乙酸乙酯稀释并萃取。有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物用快速柱色谱法 (环己烷和乙酸乙酯) 纯化得到产物，为无色油状物 (4.772g, 78.5%); LCMS (方法C): 1.63 min (纯度100%); [MH+]116.2 m/z。
Boc (S)-Me-1: ((S)-1-甲基-2-氧杂环丙烷基甲氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
向((S)-2-烯丙氧基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.23 g; 15.00 mmol; 1.00eq.)在二氯甲烷 (50.00 ml; 782.98 mmol; 52.20 eq.)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(3.88 g; 22.50 mmol; 1.50 eq.) ，将反应混合物在室温搅拌20小时。加入3-氯过氧苯甲酸 (1294.24 mg; 7.50 mmol; 0.50 eq.)，将混合物在室温再搅拌2小时。加入3-氯过氧苯甲酸 (776.55 mg; 4.50 mmol; 0.30 eq.)，将反应混合物在室温搅拌3天。反应混合物过滤，并将残余物用二氯甲烷洗涤。滤液用稀亚硫酸氢钠溶液萃取，然后用稀碳酸钠溶液萃取。有机层用硫酸钠干燥并蒸发至干得到产物，为无色油状物 (3.691g, 95.7%); LCMS(方法C): 1.40 min (纯度94.89%); [MH+] 132.1。
(S)-Me-2 : 1-((S)-2-氨基-丙氧基)-3-氯-丙-2-醇盐酸盐
((S)-1-甲基-2-氧杂环丙烷基甲氧基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 (3.69 g; 14.36mmol; 1.00 eq.)溶解在二噁烷 (73.69 ml; 861.52 mmol; 60.00 eq.)中，用氯化氢溶液(14.36 ml; 57.43 mmol; 4.00 eq.) 处理。将反应混合物在室温搅拌3天。反应混合物减压浓缩得到产物，为无色油状物 (3.27g, 102.8%); LCMS (方法C): 1.40 min (纯度92.16%); [MH+] 168.2。
(S)-Me-3: 2,5-二氯-6-[(S)-2-(3-氯-2-羟基-丙氧基)-1-甲基-乙基氨基]-嘧 啶-4-甲酸甲酯
向1-((S)-2-氨基-丙氧基)-3-氯-丙-2-醇盐酸盐(3.27 g; 14.77 mmol; 1.00 eq.)在2-丙醇 (44.32 ml; 579.67 mmol; 39.24 eq.) 中的溶液中加入N-乙基二异丙胺(7.54 ml; 44.32 mmol; 3.00 eq.)并将溶液搅拌5 分钟。加入2,5,6-三氯-嘧啶-4-甲酸甲酯 (3.57 g; 14.77 mmol; 1.00 eq.)，将反应混合物在室温搅拌14小时。向反应混合物中加入二氯甲烷和1 N HCl。有机层分离并将水层用二氯甲烷萃取。有机层合并，用硫酸钠干燥并过滤。残余物用柱色谱法 (环己烷/乙酸乙酯) 纯化得到产物，为黄色油状物(2.131g, 30.8%); LCMS (方法C): 1.52 min (纯度79.63%); [MH+] 372.00 m/z。
(S)-Me-4: 2,5-二氯-6-((S)-1-甲基-2-氧杂环丙烷基甲氧基-乙基氨基)-嘧啶- 4-甲酸甲酯
2,5-二氯-6-[(S)-2-(3-氯-2-羟基-丙氧基)-1-甲基-乙基氨基]-嘧啶-4-甲酸甲酯(2.13 g; 4.55 mmol; 1.00 eq.)溶解在乙腈 (11.89 ml; 227.59 mmol; 50.00 eq.)中，然后加入碳酸铯(0.73 ml; 9.10 mmol; 2.00 eq.)。将反应混合物在室温搅拌2.75小时。反应混合物过滤并用乙腈洗涤。滤液减压浓缩并用柱色谱法 (环己烷/乙酸乙酯) 纯化得到产物，为黄色油状物 (1.052g, 68.3%); LCMS (方法C): 1.51 min (纯度99.38%);[MH+] 336 m/z。
(S)-Me-5: 2,5-二氯-6-((S)-1-甲基-2-氧杂环丙烷基甲氧基-乙基氨基)-嘧啶- 4-甲酸锂
氢氧化锂 (113.80 mg; 4.66 mmol; 1.50 eq.)和2,5-二氯-6-((S)-1-甲基-2-氧杂环丙烷基甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-甲酸甲酯 (1.05 g; 3.10 mmol; 1.00 eq.)悬浮在四氢呋喃 (6.29 ml; 77.62 mmol; 25.00 eq.)中并在室温搅拌2小时。反应混合物过滤并蒸发，残余物真空干燥14小时得到产物，为无色固体(885.7mg, 75.3%);
LCMS (方法C): 1.08 min (纯度86.64%); [MH+] 322 m/z。
(S)-Me-6: (5S,8aR)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三 氮杂菲-1-甲酸
2,5-二氯-6-((S)-1-甲基-2-氧杂环丙烷基甲氧基-乙基氨基)-嘧啶-4-甲酸锂(885.70 mg; 2.34 mmol; 1.00 eq.)溶解在四氢呋喃 (23.68 ml; 292.24 mmol; 125.00eq.) 中，然后加入叔丁醇锂1.0 M溶液（在四氢呋喃中）(4.71 ml; 0.06 mmol; 0.03eq.)。将反应混合物在室温搅拌4天。反应混合物用水和二氯甲烷处理。水层用2 N HCl酸化并用二氯甲烷萃取。有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发得到产物，为黄色油状物(508.8 mg, 38.1%); LCMS (方法C): 1.10 min (纯度50%); [MH+] 286 m/z。
(S)-Me-7: (5S,8aR)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三 氮杂菲-1-甲酸甲酯
(5S,8aR)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-甲酸(508.80 mg; 0.89 mmol; 1.00 eq.)溶解在甲醇 (23.48 ml; 578.82 mmol; 650.00eq.) 中，然后加入硫酸 (379.73 µl; 7.12 mmol; 8.00 eq.)，在室温搅拌6天。真空除去溶剂并将残余物用DCM和水萃取。有机层合并，用饱和NaHCO3溶液萃取一次并用水萃取两次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物用快速色谱法 (环己烷/乙酸乙酯) 纯化得到产物，为无色油状物 (150.5mg, 53.4%); LCMS (方法C): 1.32 min (纯度94.77%); [MH+] 300.1 m/z。
(S)-Me-8: ((5S,8aR)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b- 三氮杂菲-1-基)-甲醇
(5S,8aR)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-甲酸甲酯 (150.00 mg; 0.47 mmol; 1.00 eq.)溶解在四氢呋喃 (7.46 ml; 92.06 mmol;194.04 eq.)中并将溶液在冰浴中冷却。在氮气下，加入硼氢化锂溶液（2.0 M在THF中）(355.84 µl; 0.71 mmol; 1.50 eq.)，将反应溶液在室温搅拌3小时。将饱和氯化铵溶液加入反应溶液中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到产物，为无色油状物 (177mg, 128%); LCMS (方法C): 1.17 min (纯度93.22%); [MH+] 272.1m/z。
Cl-(S)-Me-9: (5S,8aR)-3-氯-1-氯甲基-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧 杂-2,4,4b-三氮杂菲
向((5S,8aR)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基)-甲醇 (177.00 mg; 0.61 mmol; 100.00 mol%) 在二氯甲烷 (4.85 ml; 75.89 mmol;12500.00 mol%)中的溶液中加入亚硫酰氯 (88.09 µl; 1.21 mmol; 200.00 mol%)并将溶液在室温搅拌14小时。加入亚硫酰氯 (44.05 µl; 0.61 mmol; 100.00 mol%)，将反应混合物在室温搅拌6小时。再次加入亚硫酰氯 (44.05 µl; 0.61 mmol; 100.00 mol%)，将反应混合物在室温搅拌14小时。加入用于合成的亚硫酰氯(176.18 µl; 2.43 mmol; 400.00mol%)，将反应混合物在室温搅拌14小时。真空移除溶剂。残余物溶解在二氯甲烷 (500.00µl; 7.83 mmol; 1289.57 mol%)中，然后加入用于合成的亚硫酰氯(100.00 µl; 1.38mmol; 227.04 mol%)，将溶液在室温搅拌2小时。加入二氯甲烷和乙酸异丙酯。滤出沉淀并用少量二氯甲烷洗涤。蒸发滤液并在水和乙酸乙酯中取出。加入饱和NaHCO3溶液以达到中性pH值。有机相分离并将水相用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物用柱色谱法纯化得到产物(45 mg, 25%)。LC/MS: (面积百分比) 98.323 %; Rt 1.534min; (M+H) 290.2。
(S)-Me-10: (5S,8aR)-3-氯-1-甲磺酰基甲基-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10- 二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲
(5S,8aR)-3-氯-1-氯甲基-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (96.9 mg)悬浮在2-丙醇 (1.00 ml; 13.08 mmol; 4014.87 mol%)中，然后加入甲烷亚磺酸钠 (50.86 mg; 0.42 mmol; 130.00 mol%)。将悬浮液在80℃搅拌3天。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物用快速色谱法 (环己烷/乙酸乙酯) 纯化得到产物，为灰色油状物 (63.1 mg, 55.2%); LCMS (方法E): 0.56min (纯度95.2%); [MH+] 334.1 m/z。
(S)-Me-11 : (5S,8aR)-3-氯-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9- 四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲
(5S,8aR)-3-氯-1-甲磺酰基甲基-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (63.10 mg; 0.18 mmol; 1.00 eq.)溶解在DMF (2.00 ml; 25.72 mmol;142.92 eq.)中。在冰浴冷却下，滴加叔丁醇钾 (26.25 mg; 0.23 mmol; 1.30 eq.)和碘甲烷 (14.56 µl; 0.23 mmol; 1.30 eq.)。将反应混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物倾倒入4 mL 冷水中并搅拌30 分钟。将所得浅黄色悬浮液过滤并减压蒸发。残余物用柱色谱法 (环己烷/乙酸乙酯) 纯化得到产物，为无色油状物 (51.3mg, 67%); LCMS (方法E):0.97 min (纯度85%); [MH+] 362.1 m/z。
(顺式)-5-甲基-吗啉-3-基)-甲醇
顺式-5-甲基吗啉-3-甲酸盐酸盐(7.00 g; 36.616 mmol; 1.00 eq.)悬浮在四氢呋喃(200.00 ml; 2.469 mol; 67.42 eq.)中，冷却至0℃。在此温度下在30分钟内滴加氢化锂铝（1 M 溶液在四氢呋喃中）(80.00 ml; 80.000 mmol; 2.18 eq.)。在0℃搅拌1.5小时并在室温搅拌14小时。在冷却下滴加水。反应混合物经硅藻土过滤并用THF洗涤。滤液减压浓缩，用二氯甲烷萃取并减压浓缩得到产物，为红色油状物(7.78g, 定量); LCMS (方法E):0.27 min (纯度100%); [MH+] 132.1 m/z。
顺式-2,5-二氯-6-(3-羟基甲基-5-甲基-吗啉-4-基)-嘧啶-4-甲酸甲酯
2,5,6-三氯-嘧啶-4-甲酸甲酯 (5.00 g; 20.086 mmol; 1.00 eq.)，(顺式)-5-甲基-吗啉-3-基)-甲醇 (4.30 g; 31.798 mmol; 1.58 eq.)溶解在2-丙醇 (50.00 ml;653.965 mmol; 32.56 eq.) 中，然后加入N-乙基二异丙胺 (6.85 ml; 40.280 mmol;2.01 eq.)，将反应混合物在室温搅拌3天。反应混合物用快速色谱法 (环己烷/乙酸乙酯)纯化得到产物，为黄色固体 (657 mg, 7%); LCMS (方法C): Rt 1.434 min; (M+H) 336。
顺式-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-甲酸 甲酯
2,5-二氯-6-((顺式)-3-羟基甲基-5-甲基-吗啉-4-基)-嘧啶-4-甲酸甲酯 (607.00mg; 1.244 mmol; 1.00 eq.)溶解在四氢呋喃 (7.50 ml; 92.572 mmol; 74.41 eq.) 中，然后加入叔丁醇锂 (150.00 mg; 1.874 mmol; 1.51 eq.)。将反应混合物在室温搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释并用2N盐酸水溶液洗涤，水溶液用乙酸乙酯洗涤。有机层合并，用盐水洗涤一次并用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物用快速色谱法纯化得到产物，为米黄色固体; LCMS (方法C): 1.328 min, [MH+] 300.1 m/z。
((顺式)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1- 基)-甲醇
(顺式)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-甲酸甲酯 (180.00 mg; 0.542 mmol; 1.00 eq.)溶解在四氢呋喃 (2.00 ml; 24.686 mmol;45.57 eq.) 中，然后在0℃加入硼氢化锂（2M在THF中）(300.00 µl; 0.600 mmol; 1.11eq.)。将溶液在室温搅拌2小时，然后用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥，真空移除溶剂得到产物，为无色固体; (158.00 mg; 80.9 %) LCMS (方法C): Rt 1.185 min(纯度96 %); [MH+] 272.1 m/z。
(顺式)-3-氯-1-氯甲基-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮 杂菲
((顺式)-3-氯-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基)-甲醇悬浮在二氯甲烷 (3.00 ml; 0.047 mol; 80.70 eq.)中并滴加亚硫酰氯 (84.50 µl; 0.001mol; 2.00 eq.)。反应混合物在室温搅拌2小时，真空除去溶剂得到产物，为米黄色固体(188.00 mg; 定量); LCMS: (方法C): Rt 1.556 min (纯度90 %); [MH+] 290.2 m/z。
(顺式)-3-氯-1-甲磺酰基甲基-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4, 4b-三氮杂菲
(顺式)-3-氯-1-氯甲基-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲(188.00 mg; 0.616 mmol; 1.00 eq.)溶解在2-丙醇 (2.50 ml; 0.033 mol; 53.12 eq.)中，然后加入甲烷亚磺酸钠 (100.00 mg; 0.833 mmol; 1.35 eq.)。将反应混合物在80℃搅拌14小时。加入甲烷亚磺酸钠 (26.00 mg; 0.216 mmol; 0.35 eq.)，在80℃搅拌14小时。反应混合物用快速色谱法纯化得到产物，为无色固体(118.00 mg; 0.338 mmol; 54.9%); LCMS (方法C): Rt 1.283 min (纯度96 %); [M+H] 334 m/z。
(顺式)-3-氯-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10- 二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲
(顺式)-3-氯-1-甲磺酰基甲基-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (118.00 mg; 0.338 mmol; 1.00 eq.)溶解在DMF (1.25 ml; 16.075 mmol;47.57 eq.)中，冷却至0℃ 并加入叔丁醇钾 (50.00 mg; 0.446 mmol; 1.32 eq.)。10 min后，加入碘甲烷 (27.50 µl; 0.442 mmol; 1.31 eq.)。将反应混合物在室温搅拌14小时。加入叔丁醇钾 (50.00 mg; 0.446 mmol; 1.32 eq.)并搅拌10 min，加入碘甲烷 (27.50 µl; 0.442 mmol; 1.31 eq.)并在室温搅拌4小时。反应溶液用水淬灭，滤出沉淀并用水洗涤，然后在真空干燥器中在50℃干燥14小时。滤液用二氯甲烷萃取，有机层合并，用Na2SO4干燥，并真空移除溶剂。残余物合并，用快速色谱法纯化得到产物，为黄色固体 (72.50 mg);LCMS: (方法C) Rt 1.524 min; [MH+] 362.1 m/z。
实施例1
制备{4-[(S)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-(R)-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10- 二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-甲胺 (“A1”)
(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3-三丁基锡烷基-5,6,8a,9-四氢- 8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲
(5R,8aS)-3-氯-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (937.00 mg; 2.590 mmol; 0.52 eq.)和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(ii) (355.00 mg; 0.501 mmol; 0.10 eq.)悬浮在1,4-二噁烷(12.00 ml; 140.287 mmol; 28.05 eq.) 中，加入双(三丁基锡) (2.55 ml; 5.046 mmol;1.01 eq.)，在微波中在160℃加热1小时。加入另外的双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(ii) (90.00 mg; 0.127 mmol; 0.03 eq.)和双(三丁基锡) (2.55 ml; 5.046mmol; 1.01 eq.)，并在微波中在160℃加热1小时。加入另外的双(三丁基锡) (2.55 ml;5.046 mmol; 1.01 eq.)，并在微波中在160℃加热1小时。化合物用快速色谱法 (环己烷/乙酸乙酯) 纯化得到无色固体(0.788g, 23%)。LCMS (方法E): 1.15 min (纯度90.1%);[MH+] 618.2 m/z。
1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
4-氯-1-苯磺酰基-7-氮杂吲哚 (3.85 g; 13.125 mmol; 0.47 eq.)溶解在二氯甲烷(50.00 ml; 782.970 mmol; 28.09 eq.) 中，然后在0℃加入四甲基硝酸铵 (6.00 g;42.306 mmol; 1.52 eq.)。向该溶液中加入三氟乙酸酐(5.85 ml; 42.058 mmol; 1.51eq.)并在0℃搅拌6小时。然后在0℃加入三氟乙酸酐 (2.90 ml; 20.850 mmol; 0.75 eq.)并在室温搅拌过夜。移除溶剂并将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和NH4Cl水溶液淬灭。水层用二氯甲烷萃取，有机层合并，用硫酸钠干燥并真空移除溶剂。从甲醇中重结晶后得到产物，为黄色固体 (5.74g, 57.9 %, 黄色晶体); LCMS (方法E): 0.86 min (纯度94.9 %);[MH+] 338.00 m/z。
实施例1.1.1.1
(5R,8aS)-3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(1-甲磺酰基-1- 甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲
(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3-三丁基锡烷基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (785.00 mg; 1.147 mmol; 1.00 eq.)和1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(470.00 mg; 1.321 mmol; 1.15 eq.)溶解在DMF(2.45 ml; 31.552 mmol; 27.50 eq.)中。加入 双(三苯基膦)氯化钯(II) (15.2% Pd,80.53 mg; 0.115 mmol; 0.10 eq.)，并在90℃搅拌14小时。
产物用快速色谱法 (环己烷/乙酸乙酯) 纯化得到0.493g (67.2%)，为黄色泡沫;LCMS (方法E): 0.89 min (纯度98.4 %); [MH+] 629.00 m/z。
实施例1.1.1
1-苯磺酰基-4-[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢- 8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基胺
(5R,8aS)-3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲(490 mg, .779mmol)溶解在THF (10 ml)中，然后加入海绵镍 (0.5 g)并在室温氢化14小时。过滤后，真空除去溶剂得到产物，为黄色固体 (0.495g, 103.4 %, 黄色固体泡沫); LCMS (方法C):1.70 min (纯度95.9 %); [MH+] 599.3 m/z。
实施例1.1
(1-苯磺酰基-4-{(S)-1-[1-((R)-甲磺酰基)-1-甲基-乙基]-5-甲基-5,6,8a,9-四氢- 8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲胺
向1-苯磺酰基-4-{(S)-1-[1-((R)-甲磺酰基)-1-甲基-乙基]-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基胺 (61.09mg; 0.10 mmol; 100.00 mol%)在甲酸 (100.00 µl; 2.65 mmol; 2650.73 mol%)中的溶液中加入甲醛（1 M 溶液，在甲酸中）(100.00 µl; 0.10 mmol; 100.00 mol%)，加热至100℃并在该温度下搅拌5 分钟。反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取然后用饱和NaHCO3萃取，将pH调节至中性并用二氯甲烷萃取。有机相合并，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物用柱色谱法 (环己烷/乙酸乙酯) 纯化得到产物(0.27g, 41%); LCMS (方法C): 1.817 min (纯度93 %); [MH+] 613.3 m/z。
制备{4-[(S)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-(R)-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7, 10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-甲胺 (“A1”)
向(1-苯磺酰基-4-{(S)-1-[1-((R)-甲磺酰基)-1-甲基-乙基]-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲胺 (131mg)在四氢呋喃 (2 ml) 中的溶液中加入2,2,2-三氟乙醇 (2 ml)和碳酸铯(246 mg)。悬浮液加热至100℃并在该温度下搅拌14小时。然后将反应混合物在30℃搅拌3天。反应溶液用二氯甲烷稀释并用柱色谱法 (甲醇和二氯甲烷) 纯化得到 (46 mg)标题化合物，为黄色固体; LCMC (方法C): 1.18 min (纯度100%); [MH+] 473.3 m/z; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.19 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 3.0Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 4.71 (qd, J = 6.7, 3.2 Hz, 1H), 4.42(dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.68(dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.23 – 3.10 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.91 (d, J =5.2 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
实施例2
制备3-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,8a,9-四氢-8H-7, 10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基甲基]-3H-[1,2,3]三唑-4-甲酸 (“A2”)
实施例2.1.1.1
甲磺酸(5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲- 1-基甲基酯
((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基)-甲醇 (260.000 mg; 0.9569 mmol; 1.00 eq.)溶解在二氯甲烷 (20.000 ml; 313.1880mmol; 327.28 eq.) 中，然后加入三乙胺 (198.975 µl; 1.4354 mmol; 1.50 eq.)。在5℃加入在二氯甲烷 (5.000 ml; 78.2970 mmol; 81.82 eq.) 中的甲磺酰氯(96.417 µl;1.2440 mmol; 1.30 eq.)并搅拌3小时。反应溶液用二氯甲烷稀释并用水萃取，有机层用Na2SO4干燥。真空移除溶剂后得到产物，为绿色固体(346mg, 103.4%); LCMS (方法F):0.98 min (纯度100%); 350.00 m/z。
实施例2.1.1
(10S,14R)-4-氯-14-甲基-6-[(2λ4-三氮-2-炔-1-基)甲基]-8,12-二氧杂-1,3,5-三 氮杂三环[8.4.0.0²,7]十四碳-2,4,6-三烯
甲磺酸(5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基甲基酯 (346.000 mg; 0.9892 mmol; 1.00 eq.)溶解在DMF (10.000 ml; 128.6015mmol; 130.01 eq.) 中。加入叠氮化钠(173.801 µl; 4.9458 mmol; 5.00 eq.)并在室温搅拌4 小时。将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。产物用柱色谱法(正庚烷/乙酸乙酯) 纯化得到无色固体(210mg, 71.1%);LCMS (方法F): 1.06min (纯度100%); [MH+] 297 m/z。
实施例2.1
3-((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基 甲基)-3H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯
(10S,14R)-4-氯-14-甲基-6-[(2λ4-三氮-2-炔-1-基)甲基]-8,12-二氧杂-1,3,5-三氮杂三环[8.4.0.0²,7]十四碳-2,4,6-三烯 (105.000 mg; 0.3515 mmol; 1.00 eq.)溶解在1,4-二噁烷 (5.000 ml; 0.0585 mol; 166.30 eq.) 中，然后加入五甲基环戊二烯基双(三苯基膦)氯化钌(II) (2.451 µl; 0.0070 mmol; 0.02 eq.)和甲基乙炔甲酸酯（methylacetylencarboxylat） (44.326 mg; 0.5272 mmol; 1.50 eq.)。将反应混合物倾倒入盐水中并用乙酸乙酯萃取。有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。产物用柱色谱法 (正庚烷/乙酸乙酯) 纯化得到褐色固体(39mg, 29.1%); LCMS (方法F): 1.03min (纯度100%); [MH+] 381.1 m/z。
制备3-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,8a,9-四氢- 8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基甲基]-3H-[1,2,3]三唑-4-甲酸 (“A2”)
3-((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯 (18.000 mg; 0.0473 mmol; 1.00 eq.)，4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (13.085 mg; 0.0520 mmol; 1.10eq.)，磷酸钾 (45.834 mg; 0.1891 mmol; 4.00 eq.)和Pd(PCy3)2Cl2 (2.792 mg; 0.0038mmol; 0.08 eq.)溶解在二噁烷 (1.500 ml; 17.5359 mmol; 370.97 eq.) 中，然后加入水(375.000 µl; 20.8160 mmol; 440.36 eq.) 并在90℃搅拌14小时。将反应混合物倾倒入盐水中并用乙酸乙酯萃取。有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。产物用柱色谱法(二氯甲烷/甲醇) 纯化得到黄色固体 (5mg, 23.6%); LCMS (方法F): 0.81 min (纯度100%); [MH+] 449.2 m/z; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.56 (s, 1H), 8.18 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 3.4, 2.5Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.72 (qd, J = 6.5, 2.7Hz, 1H), 4.52 – 4.45 (m, 1H), 4.01 – 3.85 (m, 4H), 3.73 (dd, J = 11.6, 3.2Hz, 1H), 3.24 – 3.18 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
实施例3
3-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(2-甲氨基-苯并咪唑-1-基)-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧 杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基甲基]-3H-[1,2,3]三唑-4-甲酸 (“A3”)
3-((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯 (18.000 mg; 0.0473 mmol; 1.00 eq.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (8.657 mg; 0.0095 mmol; 0.20 eq.)，二环己基-(2',4',6'-三异丙基-联苯-2-基)-磷烷 (phosphane) (9.014 mg; 0.0189 mmol; 0.40 eq.)和(1H-苯并咪唑-2-基)-甲胺 (7.323 mg; 0.0473 mmol; 1.00 eq.)溶解在二噁烷 (3.000 ml; 35.0718mmol; 741.94 eq.) 中。加入叔丁醇锂 (5.966 µl; 0.0662 mmol; 1.40 eq.) 并在90℃搅拌14小时。将反应混合物倾倒入盐水中并用乙酸乙酯萃取。有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。产物用柱色谱法 (二氯甲烷/甲醇) 纯化得到黄色固体 (6mg, 26.6%);LCMS (方法F): 0.86 min (纯度100%); [MH+] 478.2 m/z; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 – 7.66 (m, 1H), 7.23 – 7.14 (m, 1H), 7.04(dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.61 –4.53 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 4.06 – 3.96 (m, 2H), 3.95 –3.85 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.26 – 3.19 (m, 0H), 2.89 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。
实施例4
1-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二 氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸 (“A4”)
实施例4.1
1-((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基 甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯
(10S,14R)-4-氯-14-甲基-6-[(2λ4-三氮-2-炔-1-基)甲基]-8,12-二氧杂-1,3,5-三氮杂三环[8.4.0.0²,7]十四碳-2,4,6-三烯 (105.000 mg; 0.3515 mmol; 1.00 eq.)悬浮在水(1.500 ml; 83.3333 mmol; 237.09 eq.)和叔丁醇(2.000 ml; 21.0464 mmol;59.88 eq.) 中，然后加入 (0.002 ml; 0.2812 mmol; 0.80 eq.)，五水合硫酸铜(II)粉末(4.912 µl; 0.0703 mmol; 0.20 eq.)和甲基乙炔甲酸酯（methylacetylen carboxylat）(59.102 mg; 0.7030 mmol; 2.00 eq.)。将混合物在90℃搅拌3小时。将反应混合物倾倒入盐水中并用乙酸乙酯萃取两次。有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。产物用柱色谱法 (正庚烷/乙酸乙酯) 纯化得到褐色固体(128mg, 95.6%);
LCMS (方法F): 0.96 min (纯度100%); [MH+] 381.1 m/z。
制备1-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,8a,9-四氢- 8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸 (“A4”)
1-((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯 (64.000 mg; 0.1681 mmol; 1.00 eq.)，4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (46.525 mg; 0.1849 mmol; 1.10eq.)，磷酸钾 (162.965 mg; 0.6723 mmol; 4.00 eq.)和Pd(PCy3)2Cl2 (9.925 mg;0.0134 mmol; 0.08 eq.)溶解在二噁烷 (3.000 ml; 35.0718 mmol; 208.67 eq.)和水(750.000 µl; 41.6320 mmol; 247.70 eq.)中。将反应在90℃搅拌14小时。将反应混合物倾倒入盐水中并用乙酸乙酯萃取。分离出沉淀并真空干燥得到产物，为褐色固体(65 mg,86.2%); LCMS (方法F): 0.83 min (纯度100%); [MH+] 449.2 m/z; 1H NMR (500 MHz,DMSO-d 6) δ 13.06 (bs, 1H), 11.78 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz,1H), 7.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 3.4,1.9 Hz, 1H), 5.80 – 5.72 (m, 2H), 4.75 (qd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 4.56 – 4.49(m, 1H), 4.03 – 3.93 (m, 3H), 3.89 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.6,3.2 Hz, 1H), 3.27 – 3.19 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
实施例5
2-[(5R,8aS)-3-(5-氟-3-甲氨基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-甲基-5,6, 8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基]-丙-2-醇 (“A5”)
实施例5.1.1
2-((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1- 基)-丙-2-醇
(5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-甲酸甲酯 (1.85 g; 6.000 mmol; 100.00 mol%)溶解在四氢呋喃 (25.42 ml; 313.800 mmol;5230.00 mol%)中，然后加入甲基氯化镁 (溶液，在四氢呋喃中) (6.00 ml; 18.000 mmol;300.00 mol%) 并将反应在环境温度下搅拌50 min。反应混合物在THF和饱和NaCl溶液之间分配。滤除所得沉淀，有机层分离并用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。残余物在MTBE中加热，使其冷却，取出并用MTBE洗涤。得到产物，为无色固体(1.774g, 89.4%); LCMS (方法C):1.49 min (纯度90.6%); [MH+] 300.1 m/z。
实施例5.1
2-[(5R,8aS)-3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7, 10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基]-丙-2-醇 (“A7”)
2-((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基)-丙-2-醇 (330.85 mg; 1.000 mmol; 100.00 mol%)，5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(502.11 mg;1.200 mmol; 120.00 mol%)和碳酸氢钠 (100.81 mg; 1.200 mmol; 120.00 mol%)悬浮在DMF (2.00 ml; 25.720 mmol; 2572.00 mol%)和水(1.00 ml; 55.490 mmol; 5549.00mol%)中。反应混合物被加热至80℃，加入双(三苯基膦)氯化钯(II) (14.04 mg; 0.020mmol; 2.00 mol%)，在80℃搅拌14小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用柱色谱法纯化得到产物，为黄色固体(130.9mg, 31.0%); LCMS (方法C): 1.31 min (纯度94.7%); [MH+] 400.3 m/z。
制备2-[(5R,8aS)-3-(5-氟-3-甲氨基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-甲 基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基]-丙-2-醇 (“A5”)
2-[(5R,8aS)-3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基]-丙-2-醇 (42.18 mg; 0.10 mmol; 100.00 mol%)溶解在甲胺（33% wt. 溶液，在乙醇中）(373.46 µl; 3.00 mmol; 3000.00 mol%)中，在80℃搅拌3小时。加入甲胺（33% wt. 溶液，在乙醇中）(373.46 µl; 3.00 mmol; 3000.00mol%)，将反应混合物在100℃搅拌14小时。真空除去溶剂并将产物用制备型HPLC纯化得到黄色固体 (13.5mg, 26.9%); LCMS (方法C): 1.17 min (纯度97.2%); [MH+] 443.3 m/z; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 8.30 (s, 1H, 甲酸盐), 8.26 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.57 – 4.42 (m, 2H), 4.02 – 3.82 (m, 3H), 3.75(d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.56 – 3.43 (m, 2H),3.18 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz,3H)。
实施例6
2-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二 氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基]-丙-2-醇 (“A6”)
实施例6.1
2-[(5R,8aS)-3-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-甲基-5,6,8a,9-四 氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基]-丙-2-醇
2-((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基)-丙-2-醇 (165.43 mg; 0.500 mmol; 100.00 mol%)，1-苯磺酰基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (242.69 mg; 0.600 mmol;120.00 mol%)和碳酸氢钠 (50.40 mg; 0.600 mmol; 120.00 mol%)悬浮在DMF (3.00 ml;38.580 mmol; 7716.00 mol%)和水(749.99 µl; 41.620 mmol; 8324.00 mol%)中。加入双(三苯基膦)氯化钯(II) (7.02 mg; 0.010 mmol; 2.00 mol%)。将反应在80℃搅拌16小时。反应混合物用水稀释。过滤所得沉淀并用水洗涤，得到产物，为米黄色固体 (270mg,86.9%); LCMS (方法C): 1.88 min (纯度83.9%); [MH+] 522.2 m/z。
制备2-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,8a,9-四氢- 8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基]-丙-2-醇 (“A6”)
2-[(5R,8aS)-3-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基]-丙-2-醇 (270.00 mg; 0.434 mmol;100.00 mol%)和碳酸铯(104.31 µl; 1.303 mmol; 300.00 mol%)悬浮在2,2,2-三氟乙醇(868.64 µl; 11.983 mmol; 2759.00 mol%)和四氢呋喃 (868.76 µl; 10.723 mmol;2469.00 mol%)中并将混合物在80℃搅拌16小时。反应混合物过滤并将母液蒸发至干。残余物用快速柱色谱法 (甲醇/二氯甲烷) 纯化得到产物，为无色固体(90mg, 54%); LCMS (方法C): 1.32 min (纯度99.4%); [MH+] 382.2 m/z; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.73(s, 1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J =3.4, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.77 (qd, J =6.5, 2.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 10.6, 2.8 Hz, 1H), 4.00 – 3.81 (m, 4H), 3.71(dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.24 – 3.14 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.32 (d, J =6.8 Hz, 3H)。
实施例7
2-[(5R,8aS)-3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7, 10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基]-丙-2-醇 (“A7”)
2-((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基)-丙-2-醇 (330.85 mg; 1.000 mmol; 100.00 mol%)，5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (502.11 mg;1.200 mmol; 120.00 mol%)和碳酸氢钠 (100.81 mg; 1.200 mmol; 120.00 mol%)悬浮在DMF (2.00 ml; 25.720 mmol; 2572.00 mol%)和水(1.00 ml; 55.490 mmol; 5549.00mol%)中。反应混合物被加热至80℃，加入双(三苯基膦)氯化钯(II) (14.04 mg; 0.020mmol; 2.00 mol%)，在80℃搅拌14小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用柱色谱法纯化得到产物，为黄色固体 (130.9mg, 31.0%); LCMS (方法C): 1.31 min (纯度94.7%); [MH+] 400.3 m/z. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.26 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 2.6 Hz,1H), 6.81 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.63 (qd, J = 6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.45 (dd, J =10.5, 2.8 Hz, 1H), 4.00 – 3.79 (m, 4H), 3.66 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.18(t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
实施例8
{1-[(5R,8aR)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧 杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-甲胺 (“A8”)
(顺式)-3-氯-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (72.50 mg; 0.131 mmol; 1.00 eq.)悬浮在DMF (3.00 ml; 32.369mmol; 246.64 eq.)中。加入苯并咪唑-2-基-甲胺 (35.00 mg; 0.226 mmol; 1.72 eq.)，2,6-二甲基吡啶(98%) (23.00 µl; 0.197 mmol; 1.50 eq.)和碳酸铯并在120℃搅拌14小时。加入苯并咪唑-2-基-甲胺 (20.00 mg; 0.129 mmol; 0.98 eq.)并在120℃搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温，加入水并用乙酸乙酯萃取。有机层合并，用Na2SO4干燥。残余物用快速色谱法纯化得到产物，为黄色固体 (12.50 mg, 16.4 %); LCMS: (方法C); Rt1.281 min (纯度81 %); (M+H) 473.2; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (q, J =4.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 – 7.22 (m, 2H), 7.08 (td, J =7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 10.6, 3.4 Hz,1H), 4.42 – 4.35 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 11.7, 2.8 Hz, 1H), 4.30 – 4.26 (m,1H), 4.02 (dd, J = 10.3, 3.9 Hz, 1H), 3.80 – 3.69 (m, 3H), 3.05 – 3.35 (m,6H), 1.86 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
实施例9
2-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(2-甲氨基-苯并咪唑-1-基)-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧 杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基]-丙-2-醇 (“A9”)
2-((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基)-丙-2-醇 (165.43 mg; 0.500 mmol; 100.00 mol%)悬浮在DMF (9.99 ml; 107.745mmol; 21549.00 mol%)中。加入苯并咪唑-2-基-甲胺 (92.95 mg; 0.600 mmol; 120.00mol%)，2,6-二甲基吡啶(98%) (58.24 µl; 0.500 mmol; 100.00 mol%)和碳酸铯(325.83mg; 1.000 mmol; 200.00 mol%)，在120℃搅拌3天，并使其冷却至室温，用水(50 ml) 稀释并搅拌30 min。反应溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥。残余物用快速色谱法 (甲醇/二氯甲烷) 纯化得到产物，为黄色固体 (46.5mg, 22.4%); LCMS (方法C): 1.29 min(纯度98.8%); [MH+] 411.3 m/z; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (q, J = 4.8 Hz,1H), 8.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (td, J =7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.59 (qd, J =6.5, 2.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 4.00 – 3.86 (m, 3H), 3.79(dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.24 – 3.14 (m,1H), 3.05 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
实施例10
{1-[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧 杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-1H-咪唑-2-基}-甲胺 (“A10”)
(5R,8aS)-3-氯-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (95.00 mg; 0.255 mmol; 1.00 eq.)悬浮在DMF (3.50 ml;37.764 mmol; 148.29 eq.)中。加入(1H-咪唑-2-基)-甲胺盐酸盐(43.00 mg; 0.306mmol; 1.20 eq.)，2,6-二甲基吡啶 (30.00 µl; 0.258 mmol; 1.01 eq.)和碳酸铯(250.00 mg; 0.767 mmol; 3.01 eq.)并在140℃搅拌14小时。真空除去溶剂并用快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯)纯化得到产物，为黄色固体 (31.8 mg, 26.1%); LCMS (方法E):0.44 min (纯度98.1%); [MH+] 423.2 m/z; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (s,1H), 7.41 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.8 Hz,1H), 4.64 (qd, J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 4.00 –3.90 (m, 3H), 3.85 – 3.74 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.20 –3.10 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s,3H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
实施例11
1-[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧 杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基胺 (“A11”)
(5R,8aS)-3-氯-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (150.00 mg; 0.402 mmol; 1.00 eq.)悬浮在DMF (6.00 ml;64.738 mmol; 161.00 eq.)中。加入2-氨基苯并咪唑 (70.00 mg; 0.526 mmol; 1.31eq.)，2,6-二甲基吡啶 (47.00 µl; 0.404 mmol; 1.00 eq.)和碳酸铯(262.00 mg; 0.804mmol; 2.00 eq.)并在140℃搅拌14小时。真空除去溶剂后，残余物用快速色谱法(环己烷/甲醇/乙酸乙酯)和制备型HPLC纯化得到产物，为米黄色固体 (68.8mg, 36.9%); LCMS (方法E): 0.49 min (纯度98.9%); [MH+] 459.2 m/z; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.23 – 7.16 (m, 1H), 7.07 (td, J = 7.6,1.3 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.68 – 4.57 (m, 1H), 4.43 (dd, J= 10.9, 3.4 Hz, 1H), 4.07 – 3.94 (m, 2H), 3.91 – 3.81 (m, 3H), 3.70 (dd, J =11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.24 – 3.15 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.81 (s,3H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
实施例12
2-{(5R,8aS)-3-[(1H-苯并咪唑-2-基)-甲基-氨基]-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7, 10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基}-丙-2-醇 (“A12”)
2-((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基)-丙-2-醇 (154.51 mg; 0.500 mmol; 100.00 mol%)，(1H-苯并咪唑-2-基)-甲胺(73.59 mg; 0.500 mmol; 100.00 mol%)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (91.57 mg; 0.100mmol; 20.00 mol%)和二环己基-(2',4',6'-三异丙基-联苯-2-基)-磷烷 (95.34 mg;0.200 mmol; 40.00 mol%)溶解在二噁烷 (1.36 ml; 15.845 mmol; 3169.00 mol%)中，然后加入叔丁醇锂 (1.0 M 溶液，在四氢呋喃中) (700.00 µl; 0.700 mmol; 140.00 mol%)并将混合物在80℃搅拌1小时。反应混合物用柱色谱法(石油苯/乙酸乙酯) 纯化得到产物，为黄色固体 (14.8mg, 6.5%); LCMS (方法C): 1.29 min (纯度89.6%); [MH+] 411.3 m/z; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.08 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.37 –7.23 (m, 1H), 7.16 – 7.00 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.69 – 4.57 (m, 1H), 4.35(dd, J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.97 – 3.84 (m, 2H), 3.81 (d, J = 11.5 Hz, 1H),3.74 – 3.71 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.23 –3.09 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
实施例13
(6R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)- 5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (“A13”)
实施例13.1
(5R,8aS)-3-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙 基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲
(5R,8aS)-3-氯-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (87.00 mg; 0.228 mmol; 100.00 mol%)，1-苯磺酰基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (110.63 mg; 0.274mmol; 120.00 mol%)和碳酸氢钠 (22.98 mg; 0.274 mmol; 120.00 mol%)悬浮在DMF(1.37 ml; 17.587 mmol; 7716.00 mol%)和水(341.89 µl; 18.973 mmol; 8324.00mol%)中。加入双(三苯基膦)氯化钯(II) (3.20 mg; 0.005 mmol; 2.00 mol%)。将反应混合物在80℃搅拌16小时。反应混合物用水稀释。过滤所得沉淀并用水洗涤。残余物用快速色谱法 (环己烷和乙酸乙酯) 纯化得到产物，为无色固体(100 mg, 74.3%); LCMS (方法C):1.83 min (纯度98.8%); [MH+] 584.3 m/z。
制备(6R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-基)-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (“A13”)
(5R,8aS)-3-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (100.10 mg; 0.17mmol; 100.00 mol%)和碳酸铯(0.04 ml; 0.508 mmol; 300.00 mol%)悬浮在2,2,2-三氟乙醇 (354.73 µl; 4.893 mmol; 2888.00 mol%)和四氢呋喃 (354.72 µl; 4.378 mmol;2584.00 mol%)中并将混合物在80℃搅拌8小时。反应混合物用THF稀释并过滤通过针筒式过滤器。滤液蒸发至干。残余物用柱色谱法纯化。残余物用DCM/1 N HCl萃取。有机相合并，用硫酸钠干燥并真空移除溶剂得到产物，为黄色晶体 (17 mg, 21.9%); LCMS (方法C):1.35 min (纯度97%); [MH+] 444.3 m/z; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.72 (s,1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 2.9 Hz,1H), 7.22 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 4.87 – 4.76 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 10.9,3.3 Hz, 1H), 4.02 – 3.90 (m, 2H), 3.88 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.82 (dd, J =10.9, 8.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 11.8 Hz,1H), 2.95 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
实施例14
{1-[(5S,8aR)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧 杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-甲胺 (“A14”)
(5S,8aR)-3-氯-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (51.30 mg; 0.12 mmol; 1.00 eq.)，苯并咪唑-2-基-甲胺(18.67 mg; 0.12 mmol; 1.00 eq.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (22.07 mg; 0.02 mmol;0.20 eq.) 和二环己基-(2',4',6'-三异丙基-联苯-2-基)-磷烷 (22.98 mg; 0.05 mmol;0.40 eq.)溶解在二噁烷 (1.00 ml; 11.69 mmol; 97.01 eq.) 中，加入叔丁醇锂 (1.0 M溶液，在四氢呋喃中) (168.71 µl; 0.17 mmol; 1.40 eq.)并将混合物在100℃搅拌3小时。反应混合物用柱色谱法 (环己烷/乙酸乙酯) 纯化得到产物，为无色固体(10.5 mg,17.3%); LCMS (方法E): 0.77 min (纯度93.9%); [MH+] 473.1 m/z; 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.20 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 – 7.21(m, 1H), 7.08 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.78– 4.56 (m, 1H), 4.44 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.07 – 3.95 (m, 2H), 3.93 –3.80 (m, 2H), 3.78 – 3.68 (m, 1H), 3.24 – 3.15 (m, 1H), 3.05 – 3.02 (m, 6H),1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
实施例15
{1-[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧 杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-甲胺 (“A15”)
和实施例16
(1H-苯并咪唑-2-基)-[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9- 四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-甲胺 (“A16”)
(5R,8aS)-3-氯-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (1.85 g)，苯并咪唑-2-基-甲胺 (719 mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (895 mg; 0.2 eq.)和二环己基-(2',4',6'-三异丙基-联苯-2-基)-磷烷 (932 mg)溶解在二噁烷 (10 ml) 中，加入叔丁醇锂 (1.0 M 溶液，在四氢呋喃中) (6.8 ml, 1.4eq)并将混合物在80℃搅拌1小时。反应混合物用色谱法(二氯甲烷/甲醇) 纯化得到 {1-[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-甲胺，为黄色固体 (1.18 g); LCMS (方法E):0.50 min (纯度98%); [MH+] 473.3 m/z; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (q, J =4.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 – 7.21 (m, 1H), 7.07 (td, J =7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.63 (qd, J = 6.8, 2.9 Hz,1H), 4.43 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 4.04 – 3.94 (m, 2H), 3.88 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.1, 9.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H),3.22 – 3.15 (m, 1H), 3.05 – 3.01 (m, 6H), 1.84 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.35(d, J = 6.8 Hz, 3H)
和(1H-苯并咪唑-2-基)-[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-甲胺，为米黄色固体 (722 mg); LCMS(方法E): 0.53 min (纯度94%); [MH+] 473.3 m/z; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.40 (s, 1H), 7.45 – 7.38 (m, 1H), 7.34 – 7.27 (m, 1H), 7.11 – 7.00 (m, 2H),4.67 (qd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.99 – 3.89(m, 2H), 3.82 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.72 (s,3H), 3.65 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.04 (s,3H), 1.83 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
实施例17
1-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(2-甲氨基-苯并咪唑-1-基)-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧 杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸 (“A17“)
1-((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯 (64.000 mg; 0.1681 mmol; 1.00 eq.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (30.782 mg; 0.0336 mmol; 0.20 eq.)，二环己基-(2',4',6'-三异丙基-联苯-2-基)-磷烷 (32.049 mg; 0.0672 mmol; 0.40 eq.)和(1H-苯并咪唑-2-基)-甲胺 (26.038 mg; 0.1681 mmol; 1.00 eq.)悬浮在二噁烷 (5.000 ml; 58.4530 mmol;347.78 eq.) 中，然后加入叔丁醇锂 (21.213 µl; 0.2353 mmol; 1.40 eq.)。将反应在90℃搅拌14小时。反应混合物用二氯甲烷和水萃取。有机层合并，用Na2SO4干燥，并真空移除溶剂。残余物用柱色谱法 (二氯甲烷/甲醇) 纯化得到产物，为褐色固体(35.000 mg; 0.073mmol); LCMS (方法D) Rt 2.039 min (纯度100 %); [MH+] 478.2 m/z; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 – 7.68 (m, 1H), 7.21 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.79 – 5.68(m, 2H), 4.60 – 4.54 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 4.04 – 3.97(m, 2H), 3.96 – 3.88 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 3.27 – 3.20(m, 1H), 2.92 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
实施例18
1-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二 氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯 (“A18”)
和实施例19
1-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,8a,9-四氢-8H- 7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯 (“A19”)
1-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸 (54.000 mg; 0.1204 mmol;1.00 eq.)溶解在DMF (2.000 ml; 25.7203 mmol; 213.59 eq.) 中，然后加入碳酸铯(11.086 µl; 0.1385 mmol; 1.15 eq.)并将反应溶液在室温搅拌15 分钟。加入碘甲烷(8.996 µl; 0.1445 mmol; 1.20 eq.)，将反应混合物在室温搅拌14小时。将反应混合物倾倒入NaHCO3溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机层合并，用Na2SO4干燥，并真空移除溶剂。残余物用柱色谱法纯化得到 1-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯，为黄色固体 (16.000 mg; 27 %); LCMS: (方法F): Rt 0.897 min (纯度94.9%); [MH+]463.2 m/z; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.65 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.24 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 3.4, 2.5 Hz, 1H), 6.81(dd, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 15.8 Hz,1H), 4.74 (qd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 4.55 – 4.46 (m, 1H), 4.02 – 3.91 (m,3H), 3.88 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz,1H), 3.25 – 3.18 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
和1-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯，为黄色固体(19 mg, 31%); LCMS: (方法F) 93.65 %; Rt 0.992 min (纯度93.7%); [MH+] 477.2 m/z; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.78(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.78(d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.74 (qd, J = 6.7, 2.8 Hz,1H), 4.55 – 4.45 (m, 1H), 4.02 – 3.91 (m, 3H), 3.89 - 3.86 (m, 4H), 3.82 (s,3H), 3.72 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.25 – 3.17 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.7Hz, 3H)。
实施例20
4-[(4bR,8S)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧 杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基胺 (“A20”)
1-苯磺酰基-4-[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基胺 (124.86 mg;0.200 mmol; 100.00 mol%)溶解在四氢呋喃 (2.44 ml; 30.118 mmol) 中，然后加入2,2,2-三氟乙醇 (2.44 ml; 33.660 mmol)和碳酸铯(260.66 mg; 0.800 mmol)。将悬浮液在90℃搅拌2天。真空除去溶剂后，残余物用柱色谱法纯化得到产物，为赭色固体 (57 mg,62%); LCMS (方法C): Rt 1.167 min (纯度98.7%)，[MH+] 459.3 m/z; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.27 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 3.3, 2.1 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.75 – 4.64 (m, 1H), 4.41 (dd, J =10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.03 – 3.91 (m, 2H), 3.85 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 3.68 (dd,J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.24 – 3.13 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.82(s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
实施例21
2-[(5R,8aS)-3-(5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H- 7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基]-丙-2-醇 (“A21”)
实施例21.1.1.1
2-((5R,8aS)-5-甲基-3-三丁基锡烷基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三 氮杂菲-1-基)-丙-2-醇
2-((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基)-丙-2-醇 (609.60 mg; 1.843 mmol; 100.00 mol%)和双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II) (195.69 mg; 0.276 mmol; 15.00 mol%)悬浮在二噁烷 (10.00 ml;116.906 mmol) 中，加入六正丁基二锡 (1041.43 µl; 2.027 mmol; 110.00 mol%)，反应混合物在微波中在160℃加热1小时。加入双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II) (130.46 mg; 0.184 mmol; 10.00 mol%)和六正丁基二锡 (852.08 µl; 1.658mmol; 90.00 mol%)并将反应混合物在微波中在160℃加热1小时。反应混合物用DCM淬灭并过滤。滤液用水洗涤，将分离的水层用DCM萃取，有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物用柱色谱法经中性氧化铝柱纯化得到产物，为黄色油状物 (28 mg, 3%); LCMS(方法C): Rt 1.838 min. (纯度97.3 %)，[MH+] 556.3 m/z。
实施例21.1.1
2-[(5R,8aS)-3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-甲基-5,6, 8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基]-丙-2-醇
2-((5R,8aS)-5-甲基-3-三丁基锡烷基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基)-丙-2-醇 (443.60 mg; 0.793 mmol; 94.22 mol%)，2-((5R,8aS)-5-甲基-3-三丁基锡烷基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基)-丙-2-醇(27.70 mg; 0.049 mmol; 5.78 mol%)和1-苯磺酰基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (305.52 mg; 0.858 mmol; 102.00 mol%)溶解在DMF (1.80 ml; 23.120 mmol)中。加入双(三苯基膦)氯化钯(II) (15.2% Pd) (59.07 mg; 0.084 mmol; 10.00 mol%)。将反应混合物在80℃搅拌14小时。反应混合物用水稀释并用DCM萃取。有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并用快速色谱法纯化得到产物，为黄色固体 (267 mg, 55%); LCMS (方法C): Rt1.919 min (纯度98.1 %)， [MH+] 567.2。
实施例21.1
2-[(5R,8aS)-3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-甲基-5,6, 8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基]-丙-2-醇
2-[(5R,8aS)-3-(1-苯磺酰基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基]-丙-2-醇 (260 mg, 0.459 mmol)溶解在THF (10 ml) 中，然后加入海绵镍 (0.3 g)。将反应溶液在室温在H2气氛下搅拌14小时。反应混合物过滤并真空移除溶剂得到产物，为黄色固体 (249 mg, 94%); LCMS (方法C): Rt 1.669 min (纯度93.9 %)，[MH+] 537.3 m/z。
制备2-[(5R,8aS)-3-(5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-甲基-5,6,8a,9- 四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基]-丙-2-醇 (“A21”)
2-[(5R,8aS)-3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基]-丙-2-醇 (57.15 mg; 0.100 mmol;100.00 mol%)溶解在THF (500.00 µl) 中，然后加入 2,2,2-三氟乙醇 (500.00 µl;6.897 mmol)和碳酸铯(130.33 mg; 0.400 mmol)。将悬浮液在90℃搅拌15小时。真空除去溶剂，残余物用柱色谱法纯化得到产物，为米黄色固体 (11 mg, 27%); LCMS (方法C): Rt1.126 min. (纯度100 %)，[MH+] 397.3 m/z; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.16 (t,J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.28 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 3.3,2.1 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.63 (qd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 4.42(dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 1H), 3.98 – 3.90 (m, 2H), 3.89 – 3.81 (m, 2H), 3.70(dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.22 – 3.14 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.30 (d, J =6.8 Hz, 3H)。
实施例22
1-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(2-甲氨基-苯并咪唑-1-基)-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧 杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯 (“A22”)
1-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(2-甲氨基-苯并咪唑-1-基)-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸 (18.000 mg; 0.0377 mmol;1.00 eq.)溶解在DMF (4.000 ml) 中，然后加入碳酸铯 (0.0565 mmol; 1.50 eq.)并将反应混合物在室温搅拌15 分钟。加入碘甲烷 (2.816 µl; 0.0452 mmol; 1.20 eq.)，将反应混合物在室温搅拌14小时。将反应混合物倾倒入NaHCO3溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机层合并，用Na2SO4干燥，并真空移除溶剂得到产物，为黄色固体 (6 mg, 32%); LCMS (方法F)Rt 0.912 min (纯度100 %)，[MH+] 492.2 m/z. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (s,1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0,1.0 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 8.4, 7.4, 1.2 Hz,1H), 5.83 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.57 (qd, J = 6.8,2.9 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 1H), 4.05 – 3.98 (m, 2H), 3.95 –3.89 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78 – 3.73 (m, 1H), 3.24 (t, J = 11.9 Hz, 1H),2.92 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
实施例23
2-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(5-甲氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,8a,9-四氢- 8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基]-丙-2-醇 (“A23”)
实施例23.1
2-[(6R,9S)-3-(1-苯磺酰基-5-甲氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-甲基-5,6, 8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基]-丙-2-醇
2-[(5R,8aS)-3-(5-氨基-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基]-丙-2-醇 (191.30 mg; 0.335mmol; 100.00 mol%)溶解在甲酸 (334.79 µl; 8.874 mmol; 2651.00 mol%)中，然后加入甲醛（1 M 溶液, 在甲酸中）(284.54 µl; 0.285 mmol; 85.00 mol%)。将反应溶液在100℃搅拌5 分钟。反应混合物用饱和NaHCO3溶液处理并用DCM萃取。有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到产物，为黄色固体 (22 mg, 11%); LCMS (方法C): Rt 1.768 min(纯度90%)，[MH+] 551.3。
制备2-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(5-甲氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,8a, 9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基]-丙-2-醇 (“A23”)
将2-[(6R,9S)-3-(1-苯磺酰基-5-甲氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基]-丙-2-醇 (22.30 mg; 0.036mmol; 100.00 mol%)和碳酸铯(47.40 mg; 0.145 mmol; 400.00 mol%)悬浮在四氢呋喃(380.09 µl)中，加入2,2,2-三氟乙醇 (380.09 µl; 5.243 mmol)，将反应混合物在90℃搅拌14小时。真空除去溶剂，残余物用柱色谱法纯化得到产物，为黄色固体 (5 mg, 36%);LCMS (方法C): (M+H) 411.3; (面积百分比) 100 %; Rt 1.161 min (纯度100 %); 1HNMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.20 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 8.39 (q, J = 5.2 Hz, 1H),7.88 (s, 1H), 7.34 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 3.3, 2.1 Hz, 1H), 5.10(s, 1H), 4.62 (qd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 1H),3.94 (tt, J = 13.0, 3.7 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.83 (dd, J =10.8, 9.2 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.23 – 3.14 (m, 1H), 2.94(d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
实施例24
(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-5,6, 8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (“A24”)
(5R,8aS)-3-氯-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (40.000 mg; 0.111 mmol; 1.00 eq.)悬浮在N,N-二甲基乙酰胺(1.000 ml)中，并加入2-甲基苯并咪唑 (19.380 mg; 0.144 mmol; 1.30 eq.)，2,6-二甲基吡啶 (12.875 µl; 0.111 mmol; 1.00 eq.) 和碳酸铯(72.037 mg; 0.221 mmol; 2.00eq.)，在140℃搅拌14 h。真空除去溶剂后，残余物用柱色谱法纯化得到产物，为黄色固体(15 mg, 30%); LCMS (方法D) Rt 2.117 min (纯度100 %); (M+H) 458。
实施例25
{4-氟-1-[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7, 10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-甲胺 (“A25”)
(5R,8aS)-3-氯-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (40.000 mg; 0.111 mmol; 1.00 eq.)悬浮在N,N-二甲基乙酰胺(1.000 ml)中。加入(7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-甲胺 (23.736 mg; 0.144 mmol; 1.30eq.)，2,6-二甲基吡啶 (12.875 µl; 0.111 mmol; 1.00 eq.)和碳酸铯(72.037 mg;0.221 mmol; 2.00 eq.)并在140℃搅拌3 小时，然后在室温搅拌14 小时。真空除去溶剂，残余物用RP HPLC纯化得到产物，为无色固体(11 mg, 15%); LC/MS(方法D) Rt 2.284min; [MH+] 491 m/z.; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.78 – 8.37 (m, 1H), 7.92 –7.88 (m, 1H), 7.16 – 7.00 (m, 2H), 4.64 – 4.57 (m, 1H), 4.48 – 4.43 (m, 1H),4.05 – 3.96 (m, 2H), 3.90 – 3.82 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H),3.23 – 3.15 (m, 1H), 3.10 – 3.02 (m, 6H), 1.87 – 1.82 (m, 3H), 1.81 (s, 3H),1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
实施例26
{1-[(4bR,8S)-1-(1-甲磺酰基-环丙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2, 4,4b-三氮杂菲-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-甲胺 (“A26”)
(4bR,8S)-3-氯-1-(1-甲磺酰基-环丙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (136.30 mg; 0.300 mmol; 100.00 mol%)，(1H-苯并咪唑-2-基)-甲胺(44.15 mg; 0.300 mmol; 100.00 mol%)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (54.94 mg; 0.060mmol; 20.00 mol%)和二环己基-(2',4',6'-三异丙基-联苯-2-基)-磷烷 (57.21 mg;0.120 mmol; 40.00 mol%)溶解在二噁烷 (614.08 µl; 7.179 mmol; 2393.00 mol%)中，然后加入叔丁醇锂 (1.0 M 溶液，在四氢呋喃中) (420.00 µl; 0.420 mmol; 140.00mol%)并将混合物在80℃搅拌1小时。真空除去溶剂后，残余物用柱色谱法纯化得到产物，为米黄色固体 (46.100 mg; 0.097 mmol); LCMS (方法C): 1.27 min (纯度99%); [MH+]471.2; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.98(td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.58 (qd, J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J =10.9, 3.2 Hz, 1H), 4.01 – 3.95 (m, 2H), 3.93 – 3.86 (m, 2H), 3.70 (dd, J =11.8, 3.2 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.04 (d, J = 4.9Hz, 3H), 1.75 – 1.65 (m, 2H), 1.48 – 1.39 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
类似地制备下列化合物：
{4-[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基}-甲胺 (“A27”)
合成方案：
LCMS (方法C): 1.25 min (纯度99%); [MH+] 473.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.07 (s, 1H), 8.67 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 2.9, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 6.9, 2.9Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.01 – 3.77 (m, 4H), 3.69 (dd, J =11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.23 – 3.12 (m, 1H), 3.04 – 2.94 (m, 6H), 1.85 (d, J =16.8 Hz, 6H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
4-[(10S,14R)-6-(2-甲磺酰基丙-2-基)-14-甲基-8,12-二氧杂-1,3,5-三氮杂三环[8.4.0.0²,7]十四碳-2,4,6-三烯-4-基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-胺 (“A28”)
(5R,8aS)-3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (“A29”)
LCMS (方法C): 1.44 min; [MH+] 462.1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.74(s, 1H), 8.38 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J =2.9, 0.8 Hz, 1H), 4.67 (qd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz,1H), 3.94 (dd, J = 10.8, 2.9 Hz, 2H), 3.87 – 3.78 (m, 2H), 3.64 (dd, J =11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.21 – 3.12 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.81 (s,3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
4-[(10S,14R)-6-(2-甲磺酰基丙-2-基)-14-甲基-8,12-二氧杂-1,3,5-三氮杂三环[8.4.0.0²,7]十四碳-2,4,6-三烯-4-基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺 (“A30”)
N-{4-[(10S,14R)-6-(2-甲磺酰基丙-2-基)-14-甲基-8,12-二氧杂-1,3,5-三氮杂三环[8.4.0.0²,7]十四碳-2,4,6-三烯-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}乙酰胺(“A31”)
4-[(10S,14R)-6-(2-甲磺酰基丙-2-基)-14-甲基-8,12-二氧杂-1,3,5-三氮杂三环[8.4.0.0²,7]十四碳-2,4,6-三烯-4-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺 (“A32”)
1-[(10S,14R)-6-(2-甲磺酰基丙-2-基)-14-甲基-8,12-二氧杂-1,3,5-三氮杂三环[8.4.0.0²,7]十四碳-2,4,6-三烯-4-基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-胺(“A33”)
N-{1-[(10S,14R)-6-(2-甲磺酰基丙-2-基)-14-甲基-8,12-二氧杂-1,3,5-三氮杂三环[8.4.0.0²,7]十四碳-2,4,6-三烯-4-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}乙酰胺 (“A34”)
LCMS (方法D) Rt 0.95 min; (M+H) 501.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.09 – 8.03 (m, 1H), 7.61 –7.55 (m, 1H), 7.31 – 7.21 (m, 2H), 4.68 – 4.59 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 11.1,3.7 Hz, 1H), 4.08 – 3.94 (m, 2H), 3.84 (dt, J = 11.1, 9.8 Hz, 2H), 3.68 (dd,J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.30 (s, 3H),1.89 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
4-[(10S,14R)-6-(2-甲磺酰基丙-2-基)-14-甲基-8,12-二氧杂-1,3,5-三氮杂三环[8.4.0.0²,7]十四碳-2,4,6-三烯-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇 (“A35”)
4-[(10S,14R)-6-(1-甲磺酰基环丙基)-14-甲基-8,12-二氧杂-1,3,5-三氮杂三环[8.4.0.0²,7]十四碳-2,4,6-三烯-4-基]-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺 (“A36”)
4-[(10S,14R)-6-(1-甲磺酰基环丙基)-14-甲基-8,12-二氧杂-1,3,5-三氮杂三环[8.4.0.0²,7]十四碳-2,4,6-三烯-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺 (“A37”)
如下类似于“A20”制备“A37”:
浅褐色固体; LCMS (方法C): 1.16 min; [MH+] 457.1 m/z. 1H NMR (500 MHz,DMSO-d 6) δ 11.16 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.27 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 3.2, 2.1 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 4.64 (qd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 4.43 (dd, J= 10.4, 2.8 Hz, 1H), 4.00 – 3.93 (m, 2H), 3.93 – 3.85 (m, 2H), 3.69 (dd, J =11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.74 – 1.64 (m,2H), 1.45 – 1.36 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
合成 (5R,8aS)-3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (“A38”)
无色泡沫; LCMS (方法C): 1.54 min; [MH+] 476.2 m/z. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.69 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.9, 0.8 Hz, 1H),4.66 (qd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.98 – 3.90(m, 5H), 3.87 – 3.77 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.21 – 3.13(m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
合成 (5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (“A39”)
灰白色粉末; LCMS (方法C): 1.16 min; [MH+] 444.1 m/z. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.70 (t, J = 2.7 Hz,1H), 7.28 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.83 (qd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 4.42 (dd, J =10.8, 3.3 Hz, 1H), 4.01 – 3.92 (m, 2H), 3.88 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.82 (dd,J = 10.9, 8.8 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 11.8 Hz,1H), 2.96 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
合成 {5-[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇 (“A40”)
灰白色粉末; LCMS (方法E): 0.47 min; [MH+] 435.2 m/z. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 9.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.47 (t, J =2.1 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.85 (qd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 4.62(d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.41 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.99 – 3.91 (m, 2H),3.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J =11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.87 (s, 3H),1.85 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
合成 {3-[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-苯基}-甲醇 (“A41”)
白色粉末; LCMS (方法E): 0.71 min; [MH+] 434.2 m/z. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 8.14 (dt, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.47 – 7.37 (m, 2H), 5.23(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.84 (ddt, J = 9.6, 6.8, 2.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.6Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.98 -3.89 (m, 2H), 3.85 (d, J =11.5 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz,1H), 3.16 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.84 (s, 3H),1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
合成 4-[(10S,14R)-6-(2-甲磺酰基丙-2-基)-14-甲基-8,12-二氧杂-1,3,5-三氮杂三环[8.4.0.0²,7]十四碳-2,4,6-三烯-4-基]-N-(²H3)甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺 (“A42”)
(说明: D = 2H)
黄色无定形固体; LCMS (方法C): 1.80 min; [MH+] 476.2 m/z. 1H NMR (500 MHz,DMSO-d 6) δ 11.22 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.34 (t, J = 2.9 Hz,1H), 6.91 (dd, J = 3.3, 2.1 Hz, 1H), 4.71 (qd, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H), 4.42(dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.03 – 3.94 (m, 2H), 3.89 – 3.83 (m, 2H), 3.68(dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.22 – 3.13 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.86 (s, 3H),1.81 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
合成 1-[(10S,14R)-6-(2-甲磺酰基丙-2-基)-14-甲基-8,12-二氧杂-1,3,5-三氮杂三环[8.4.0.0²,7}]十四碳-2,4,6-三烯-4-基]-N-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺(“A43”)
浅橙色固体; LCMS (方法E): 0.56 min; [MH+] 434.2 m/z. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 6.18 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.75 (qd, J = 6.5, 3.0 Hz,1H), 4.38 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 4.00 – 3.89 (m, 2H), 3.81 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.1, 9.1 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H),3.20 – 3.11 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.78 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H),1.77 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
合成 (10S,14R)-4-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-6-(2-甲磺酰基丙-2-基)-14-甲基-8,12-二氧杂-1,3,5-三氮杂三环[8.4.0.0²,7]十四碳-2,4,6-三烯 (“A44”)
浅黄色泡沫; LCMS (方法C): 1.20 min; [MH+] 470.2 m/z. 1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 8.35 – 8.29 (m, 2H), 8.03 – 7.98 (m, 2H), 7.30 (dd,J = 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 4.87 (qd, J = 6.6, 2.8 Hz,1H), 4.40 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.97 – 3.91 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.4Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H),2.96 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
合成2-{4-[(4bS,6R)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-苯基}-乙基胺 (“A45”)
a) 向微波小瓶中加入(4bS,6R)-3-氯-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (100 mg; 0.276 mmol)，4-(2-氨基乙基)苯硼酸，受保护的N-CBZ (93 mg; 0.304 mmol)，磷酸三钾一水合物(255 mg; 1.105mmol)，双(三苯基膦)氯化钯(II) (15.563 mg; 0.022 mmol)，2 ml 1,4-二噁烷和0.75 ml水。将反应密封并在Biotage微波中在110℃加热60 min。然后将反应混合物倾倒入100 ml水中并萃取两次，每次用100 ml 乙酸乙酯。有机层合并，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。粗产物用快速色谱法 (在乙酸乙酯中的75 - 0% 正庚烷梯度) 纯化得到126 mg (75%)(2-{4-[(4bS,6R)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸苄酯 浅褐色泡沫; LCMS: [MH+]581。
b) 125 mg (2-{4-[(4bS,6R)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸苄酯溶解在20 ml乙醇中并经10% Pd-C氢化得到 75 mg (78%产率) 2-{4-[(4bS,6R)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-苯基}-乙基胺，为白色固体; LCMS: [MH+] 447. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.78 (br. s, 2H), 4.81 (qd, J = 6.6, 2.8Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.96 – 3.88 (m, 2H), 3.83 (d, J =11.5 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H),3.19 – 3.12 (m, 1H), 3.00 (t, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.86 (t, J= 8.9, 6.5 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
“A18”和“A19” 的另一合成
1-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯 (“A18”)和1-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯 (“A19”)
a) MsCl, TEA, DCM, 5℃ 3h (100%); b) NaN3, DMF, 4H 室温 (71.1%); c) Cu(O), Cu(II)SO4, tert.-ButOH, 水, 90℃ 3h (95.6%); d) Pd(PCy3)2Cl2, K3PO4xH2O,二噁烷, 水, 90℃ 过夜 (86.2%); e) Cs2CO3, CH3I, DMF, 室温, 15h, ((“A18”) 27%,(“A19”) 31%)。
1-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯 (“A18”)
LCMS: [MH+] 463; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.65 (s, 1H), 8.88 (s, 1H),8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 3.4, 2.5Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 5.77 – 5.74 (m, 2H), 4.74 (dd, J =6.9, 2.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 4.02 – 3.91 (m, 3H), 3.88(d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.25 –3.17 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
1-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-1-基甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲酯 (“A19”)
LCMS: [MH+] 477; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (s, 1H), 8.29 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J =3.4 Hz, 1H), 5.79 – 5.71 (m, 2H), 4.74 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J= 8.9, 6.9 Hz, 1H), 4.05 – 3.91 (m, 3H), 3.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.86 (s,3H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.26 – 3.16 (m, 1H), 1.30(d, J = 6.7 Hz, 3H)。
合成4-[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-苄胺 (“A46”) 盐酸盐
a) Pd(dppf)Cl2*DCM, 二噁烷, 水, K3PO4*H2O, 微波 120℃, 1h (35,3%);
b) 4N HCl/二噁烷, 室温, 14小时(80%)。
LCMS: [MH+] 433; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 3H), 8.27 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.83 (qd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 4.40(dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.97 – 3.89 (m, 2H),3.83 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.0, 8.9 Hz, 1H), 3.66 (dd, J =11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.20 – 3.10 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.83 (s,3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
合成(4bS,6R)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-甲酸 (2H-吡唑-3-基)-酰胺 (“A47”)
a) 一氧化碳(CO), 甲醇, (1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)*二氯甲烷(Pd(dppf)Cl2*DCM, 1,1-二-(二苯基膦基)-二茂铁, TEA, THF, 6巴, 100℃, 15h(88.2%);
b) 1N NaOH, 甲醇, (94.8%); c) 1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺, DCM, 室温, 14小时(64.2%)
LCMS: [MH+] 437; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.49 (s, 1H), 10.26 (s,1H), 7.68 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.86 (dd, J = 7.1, 2.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J= 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.99 – 3.89 (m, 2H), 3.86 – 3.75 (m, 2H), 3.63 (dd, J =11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.21 – 3.08 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.80 (s,3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
合成((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-[(4bS,6R)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-甲酮(“A48”)
N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI), 1-羟基苯并三唑一水物,4-甲基吗啉, DMF, 室温, 14小时(75.9%)。
LCMS: [MH+] 441; 1H NMR (700 MHz, DMSO-d 6) 2个旋转异构体的混合物 δ5.01 (d, J = 3.2 Hz, 0.48H), 4.95 (d, J = 3.5 Hz, 0.52H), 4.57 (qd, J = 6.7,2.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 4.32 (br. s, 0.48H), 4.26 (br.s, 0.52H), 3.92 (dp, J = 12.4, 4.6, 4.1 Hz, 2H), 3.81 – 3.72 (m, 2H), 3.59(dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.57 – 3.47 (m, 3H), 3.47 – 3.41 (m, 1H), 3.34(dt, J = 11.5, 1.8 Hz, 0.48H)3.23 (dt, J = 11.5, 1.8 Hz, 0.52H), 3.13 (t, J =11.8 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.98 – 1.85 (m, 1H), 1.84 – 1.79 (m, 1H), 1.78(s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
合成((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-[(4bS,6R)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-甲酮(“A49“)
N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI), 1-羟基苯并三唑一水物,4-甲基吗啉, DMF, 室温, 14小时(67.5%)。
LCMS: [MH+] 441; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 2个旋转异构体的混合物 δ5.00 (d, J = 3.1 Hz, 0.48H), 4.96 (d, J = 3.4 Hz, 0.52H), 4.62 – 4.53 (m,1H), 4.39 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 0.48H), 4.25 (s, 0.52H), 3.91(ddt, J = 10.5, 6.9, 4.0 Hz, 2H), 3.81 – 3.73 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 11.7,3.2 Hz, 1H), 3.56 – 3.43 (m, 3H), 3.39 – 3.35 (m, 0.45H), 3.27 – 3.21 (m,0.55H), 3.13 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.98 – 1.85 (m, 1H), 1.83 –1.79 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
合成((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-[(4bS,6R)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-甲酮(“A50“)
N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI), 1-羟基苯并三唑一水物,4-甲基吗啉, DMF, 室温, 48h (47.4%)。
LCMS: [MH+] 455; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 2个旋转异构体的混合物 δ4.86 (t, J = 5.5 Hz, 0.56H), 4.67 (t, J = 5.5 Hz, 0.44H), 4.63 – 4.50 (m,1H), 4.39 (dt, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.97 – 3.86 (m, 2H), 3.76 (t, J = 9.8Hz, 2H), 3.70 – 3.63 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.21 – 3.03(m, 3H), 2.92 (s, 1.6H), 2.90 (s, 1.4H), 2.01 – 1.81 (m, 4H), 1.78 (s, 3H),1.73 (s, 3H), 1.28 – 1.16 (m, 3H)。
合成((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-[(4bS,6R)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-甲酮(“A51“) 盐酸盐
a) N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDCI), 1-羟基苯并三唑一水物, 4-甲基吗啉, DMF, 室温, 48h (100%);
b) 4N HCl/二噁烷, 室温, 14小时(67.5%)。
LCMS: [MH+] 440; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2个旋转异构体的混合物 δ8.24 (s, 1.45H), 8.18 (s, 1.55H), 4.64 – 4.53 (m, 1H), 4.47 – 4.35 (m, 1H),3.99 – 3.88 (m, 2H), 3.89 – 3.73 (m, 4H), 3.72 – 3.59 (m, 2H), 3.14 (td, J =11.8, 3.1 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.21 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 1.97 (dt, J= 10.7, 5.9 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
合成((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-[(4bS,6R)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-甲酮(“A52“) 盐酸盐
a) N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI), 1-羟基苯并三唑一水物, 4-甲基吗啉, DMF, 室温, 48h (100%);
b) 4N HCl/二噁烷, 室温, 14小时(75.1%)。
LCMS: [MH+] 440; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2个旋转异构体的混合物 δ8.26 (s, 1.44H), 8.19 (s, 1.56H), 4.64 – 4.53 (m, 1H), 4.40 (dt, J = 11.0,3.6 Hz, 1H), 3.98 – 3.89 (m, 2H), 3.88 – 3.73 (m, 4H), 3.73 – 3.60 (m, 3H),3.56 – 3.48 (m, 1H), 3.14 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.92 (s, 1.41H), 2.91 (s,1.39H), 2.06 – 1.89 (m, 1H), 1.80 (s, 1.34H), 1.79 (s, 1.68H), 1.75 (s, 3H),1.24 (d, J = 4.0 Hz, 1.49H), 1.22 (d, J = 4.1 Hz, 1.51H)。
合成(4bS,6R)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-甲酸 ((R)-2-羟基-丙基)-酰胺 (“A53”)
N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI), 1-羟基苯并三唑一水物,4-甲基吗啉, DMF, 室温, 48h (62.4%)。
LCMS: [MH+] 429; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H),4.79 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.78 – 4.74 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz,1H), 3.97 – 3.87 (m, 2H), 3.85 – 3.71 (m, 3H), 3.61 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz,1H), 3.24 (ddd, J = 13.1, 6.4, 5.3 Hz, 1H), 3.21 – 3.08 (m, 2H), 2.97 (s,3H), 1.79 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.2Hz, 3H)。
合成(4bS,6R)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-甲酸 ((S)-2-羟基-丙基)-酰胺 (“A54”)
N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI), 1-羟基苯并三唑一水物,4-甲基吗啉, DMF, 室温, 48h (62.4%)。
LCMS: [MH+] 429; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H),4.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.80 – 4.77 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz,1H), 3.97 – 3.87 (m, 2H), 3.85 – 3.71 (m, 3H), 3.61 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz,1H), 3.24 (ddd, J = 13.1, 6.4, 5.3 Hz, 1H), 3.21 – 3.08 (m, 2H), 2.98 (s,3H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.2Hz, 3H)。
合成(4bS,6R)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-甲酸 (4H-[1,2,4]三唑-3-基)-酰胺 (“A55”)
N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI), 1-羟基苯并三唑一水物,4-甲基吗啉, DMF, 室温, 48h (44.1%)。
LCMS: [MH+] 438; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.66 (br. s, 1H), 7.98(br. s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 4.02 – 3.88 (m,2H), 3.87 – 3.73 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.23 – 3.09 (m,1H), 2.99 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
合成(4bS,6R)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-甲酸 (2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺 (“A56”)
N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI), 1-羟基苯并三唑一水物,4-甲基吗啉, DMF, 室温, 48h 57.2%)。
LCMS: [MH+] 429; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 2个非对映异构体的混合物 δ8.00 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.82 (td, J = 5.4, 2.9 Hz, 1H), 4.76 (dt, J =6.9, 3.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 4.00 – 3.86 (m, 3H), 3.86– 3.71 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.55 – 3.36 (m, 2H), 3.14(t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H),1.23 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
合成(4bS,6R)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-甲酸哒嗪-4-基酰胺 (“A57”)
N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI), 1-羟基苯并三唑一水物,4-甲基吗啉, DMF, 室温, 48h (49.7%)。
LCMS: [MH+] 449; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.50 (s, 1H), 9.57 (dd,J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 9.12 (dd, J = 5.8, 1.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 5.9, 2.7Hz, 1H), 4.98 – 4.83 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J =12.4, 8.8, 4.2 Hz, 2H), 3.89 – 3.74 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H),3.24 – 3.09 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.26 (d, J =6.8 Hz, 3H)。
合成(4bS,6R)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-甲酸嘧啶-2-基酰胺 (“A58”)
1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺, 2,6-二甲基吡啶, DCM, 室温, 14小时(28.2%)。
LCMS: [MH+] 449; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 1H), 8.71 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.44(dd, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 4.03 – 3.89 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 11.3, 8.2 Hz,2H), 3.63 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.20 – 3.07 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.82(s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
合成(4bS,6R)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-甲酸 ((S)-2-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺 (“A59”)
N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI), 1-羟基苯并三唑一水物,4-甲基吗啉, DMF, 室温, 48h (55.7%)。
LCMS: [MH+] 454; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H),7.83 (s, 1H), 4.83 (dd, J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 4.47 – 4.28 (m, 2H), 4.00 –3.86 (m, 2H), 3.84 – 3.70 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.24 (dd,J = 9.4, 4.4 Hz, 2H), 3.18 – 3.05 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.42 – 2.26 (m, 1H),2.17 – 1.96 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
合成(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3-[4-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (“A60”)
XPhos Pd G2, K3PO4*H2O, THF, 水, 微波 100℃, 1h (16,3%);
LCMS: [MH+] 470; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.93 (s, 1H), 8.28 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.85 (qd,J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 4.02 – 3.89 (m, 2H),3.84 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J =11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.86 (s, 3H),1.84 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
合成(2-{4-[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-苯基}-氮杂环丙烷-2-基)-甲醇 (“A61”)和3-{4-[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-苯基}-氧杂环丁烷-3-基胺 (“A62”)
a) BuLi (15%，在己烷中), THF, -78℃, 30 min, 然后室温14小时(45.8%);
b) Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2, KOAc, DMSO, 80℃, 2h (97.8%);
c) XPhos Pd G2, K3PO4*H2O, 1,4-二噁烷, 水, 微波 120℃, 1h (59.9%);
d) 甲醇, 4NHCl在二噁烷中，室温，10 min (36.1% (“A61”)和59.9% (“A62”)。
“A61”:
LCMS: [MH+] 475; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 2个非对映异构体的混合物 δ 8.16(d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.81 (dd, J =6.8, 3.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.98 – 3.86 (m, 2H), 3.87– 3.71 (m, 3H), 3.66 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.22 – 3.09 (m, 1H), 2.93(s, 3H), 2.15 – 1.92 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.48 – 1.35 (m,1H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.26 – 1.18 (m, 1H)。
“A62”:
LCMS: [MH+] 475; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.90 – 4.77 (m, 1H), 4.73 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.67(d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.97 – 3.87 (m, 2H),3.84 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J =11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.23 – 3.10 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.65 – 2.54 (m, 2H),1.85 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
合成(2-{3-[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-苯基}-氮杂环丙烷-2-基)-甲醇 (“A63”)和3-{3-[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-苯基}-氧杂环丁烷-3-基胺 (“A64”)
类似于 “A61”和“A62”合成所述化合物。
化合物 (“A63”):
LCMS: [MH+] 475; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 2个非对映异构体的混合物 δ 8.27(s, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6Hz, 1H), 5.03 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.86 – 4.75 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 11.0,3.2 Hz, 1H), 3.97 – 3.87 (m, 2H), 3.84 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 3.80 – 3.74 (m,1H), 3.67 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.19 – 3.11 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.08 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.49 – 1.31 (m, 2H), 1.27 (d, J =6.7 Hz, 3H)。
化合物 (“A64”):
LCMS: [MH+] 475; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (s, 1H), 8.15 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.81 (dt, J= 9.7, 4.8 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 5.8, 3.8 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H),4.39 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.98 – 3.88 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.5 Hz,1H), 3.77 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.19 –3.12 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.68 – 2.56 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.83 (s, 3H),1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
合成[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-(1H-吡唑-4-基甲基)-胺 (“A65”)
黄色固体; LCMS (方法F): 0.73 min; [MH+] 422.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 7.49 (s, 2H), 4.68 – 4.54 (m, 1H),4.32 – 4.14 (m, 3H), 3.88 – 3.73 (m, 3H), 3.59 – 3.53 (m, 2H), 3.08 (t, J =10.5 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz,3H)。
合成7-[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-异喹啉-3-基胺 (“A66”)
黄色固体。LCMS (方法F): 0.9 min; [MH+] 470.0。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.38 – 8.33(m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.38 – 6.07 (m, 2H), 4.94 –4.88 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.98 – 3.90 (m, 2H), 3.85 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.0, 8.7 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.5, 3.3Hz, 1H), 3.17 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.86 (s, 3H),1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
合成(5R,8aS)-3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (“A67”) 三氟乙酸盐
黄色固体; LCMS (方法D): 2.55 min; [MH+] 462.2。
1H NMR (700 MHz, DMSO-d 6) δ 11.80 – 11.77 (m, 1H), 8.42 – 8.41 (m,1H), 7.21 – 7.20 (m, 1H), 7.13 – 7.12 (m, 1H), 4.99 – 4.95 (m, 1H), 4.41 (dd,J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.98 – 3.93 (m, 2H), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.78(dd, J = 10.9, 9.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.19 – 3.15 (m,1H), 2.95 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
合成1-[(S)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-(R)-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-1H-吡唑-4-甲酸 酰胺 (“A68”)
黄色固体。LCMS (方法F): 0.72 min; [MH+] 437。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H),7.25 (s, 1H), 4.82 – 4.71 (m, 1H), 4.46 – 4.35 (m, 1H), 4.00 – 3.92 (m, 2H),3.85 – 3.73 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.21 – 3.12 (m, 1H),3.02 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
合成[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-(2H-[1,2,3]三唑-4-基)-胺 (“A69”)
黄色固体; LCMS (方法D): 1.72 min; [MH+] 410.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.16 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.90 (s, 1H),4.64-4.57 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.76 (s,3H), 1.73 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
合成1-[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-1H-吲哚-3-甲腈 (“A70”)
黄色固体; LCMS (方法D): 0.73 min; [MH+] 468.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.74-7.69 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H),4.42 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 4.04-3.93 (m, 2H), 3.89-3.75 (m, 2H), 3.69(dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.89 (s, 3H),1.86 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
合成(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-基)-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (“A71”)
黄色固体; LCMS (方法F): 1.13 min; [MH+] 459.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.75-7.72(m, 1H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 4.82-4.75 (m, 1H), 4.32(dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.81 (d, J = 11.5 Hz, 1H),3.70 (dd, J = 11.0, 9.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.24-3.19(m, 2H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.84-1.73(m, 8H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
合成6-[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-喹啉-2-基胺 (“A72”)
无色固体; LCMS (方法F): 0.84 min; [MH+] 470.1。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J =8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 10.9, 3.4Hz, 1H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H),3.68 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H),1.87 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
合成[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-(2H-吡唑-3-基)-胺 (“A73”)和[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-甲基-(2H-吡唑-3-基)-胺 (“A74”)
“A73”: 无色固体; LCMS (方法F): 0.78 min; [MH+] 409.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (s, 1H), 9.53 – 8.70 (m, 1H), 7.57 –7.21 (m, 1H), 6.56 – 5.80 (m, 1H), 4.63 – 4.56 (m, 1H), 4.29 – 4.22 (m, 1H),3.92 – 3.77 (m, 3H), 3.67 – 3.57 (m, 2H), 3.15 – 3.07 (m, 1H), 2.93 (s, 3H),1.75 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
“A74”: 无色固体; LCMS (方法F): 0.81 min; [MH+] 423.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.14 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H), 3.92-3.81(m, 2H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz,3H)。
合成[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-(1H-吡唑-4-基)-胺 (“A75”)
黄色固体; LCMS (方法D): 1.67 min; [MH+] 409.0。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.62 – 11.98 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.72– 7.54 (m, 2H), 4.62 – 4.55 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.91 –3.76 (m, 3H), 3.64 – 3.57 (m, 2H), 3.14 – 3.07 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.76(s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
合成(5R,8aS)-3-异喹啉-7-基-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (“A76”)
无色固体; LCMS (方法F): 1.13 min; [MH+] 455.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.45 (s, 1H), 8.99-8.97 (m, 1H), 8.66 (dd,J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.87-7.84 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.9, 3.3Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.87 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.0,8.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.97 (s,3H), 1.90 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
合成(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3-喹啉-6-基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (“A77”)
无色固体; LCMS (方法F): 1.22 min; [MH+] 455.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 8.54-8.51 (m, 1H), 8.11-8.07(m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.42 (dd, J =11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.87 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 (dd, J= 11.0, 8.9 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.98(s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
合成6-[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-喹唑啉-2-基胺 (“A78”)
米黄色固体; LCMS (方法F): 0.86 min; [MH+] 471.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.24-9.22 (m, 1H), 8.67-8.64 (m, 1H), 8.57(dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.94-4.87 (m,1H), 4.39 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.5Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H),3.17 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.30 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。
合成[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺 (“A79”)
黄色固体; LCMS (方法D): 1.73 min; [MH+] 410.0。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.62 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 7.63 (d, J =1.6 Hz, 1H), 4.68 – 4.62 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 3.94 –3.87 (m, 2H), 3.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.1, 8.8 Hz, 1H),3.60 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H),1.78 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
合成(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3-(1H-吡唑-4-基氧基)-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲 (“A80”)
无色固体; LCMS (方法D): 1.99 min; [MH+] 410.0。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.61 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H),4.52 – 4.46 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 3.93 – 3.86 (m, 2H),3.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.1, 8.9 Hz, 1H), 3.58 (dd, J =11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.14 – 3.08 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.67 (s,3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
合成异丙基-{4-[(S)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-(R)-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-胺 (“A81”)
黄色固体; LCMS (方法F): 1.04 min; [MH+] 501.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.21 – 11.18 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.31(t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 3.3, 2.1 Hz,1H), 4.73 – 4.68 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 10.9, 3.5 Hz, 1H), 4.02 – 3.93 (m,2H), 3.89 – 3.82 (m, 3H), 3.66 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 10.7Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H),1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
合成1-[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-1H-吡唑-3-醇 (“A82”)
米黄色固体; LCMS (方法F): 1.11 min; [MH+] 410.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.50 – 10.37 (m, 1H), 8.27 (d, J = 2.7Hz, 1H), 5.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.76 – 4.69 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 11.0,3.5 Hz, 1H), 3.98 – 3.89 (m, 2H), 3.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J =11.1, 8.9 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 3.19 – 3.10 (m, 1H), 2.99(s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
合成{4-[(R)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-(S)-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-甲胺 (“A83“)和4-[(4bS,8R)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基胺 (“A84“)
制备“A83”的方案:
制备“A84”的方案:
“A83”: 黄色固体; LCMS (方法D): 2.01 min; [MH+] 473。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 – 10.92 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80(q, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 3.3, 2.1 Hz,1H), 4.71 (qd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.02 –3.93 (m, 2H), 3.90 – 3.82 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.22 –3.13 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (s,3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
“A84”: 黄色固体; LCMS (方法F): 0.82 min; [MH+] 459.3。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.27 (t, J =2.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 6.29 – 6.17 (m, 2H), 4.74 – 4.67(m, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.01 – 3.92 (m, 2H), 3.89 – 3.81(m, 2H), 3.68 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 3.21 – 3.14 (m, 1H), 2.96 (s, 3H),1.87 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
类似于“A83” 和“A84”制备化合物 4-[(10S,14S)-6-(2-甲磺酰基丙-2-基)-14-甲基-8,12-二氧杂-1,3,5-三氮杂三环[8.4.0.0^{2,7}]十四碳-2,4,6-三烯-4-基]-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺 (“A85”)和4-[(S)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-(S)-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基胺 (“A86”):
黄色固体; LCMS (方法D): 2.005 min; [MH+] 473。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 7.89 – 7.79 (m, 2H), 7.32(t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.6, 3.2Hz, 1H), 4.32 – 4.17 (m, 3H), 4.00 (dd, J = 10.4, 3.9 Hz, 1H), 3.79 (dd, J =10.7, 9.3 Hz, 1H), 3.71 – 3.61 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz,3H), 1.86 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
黄色固体; LCMS (方法D): 1.94 min; [MH+] 459。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.26 (t, J =2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 3.2, 2.1 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.42 (dd, J =10.6, 3.2 Hz, 1H), 4.32 – 4.17 (m, 3H), 4.00 (dd, J = 10.3, 3.9 Hz, 1H), 3.78(dd, J = 10.7, 9.4 Hz, 1H), 3.70 – 3.62 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.86 (s, 3H),1.83 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
合成4-[(10S,14R)-6-(2-甲磺酰基丙-2-基)-14-甲基-8,12-二氧杂-1,3,5-三氮杂三环[8.4.0.0^{2,7}]十四碳-2,4,6-三烯-4-基]-1,3-二氢-2λ6,1-苯并噻唑-2,2-二酮(“A87”)
黄色固体; LCMS (方法F): 1.073 min; [MH+] 495。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz,1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 4.86 (d, J =17.1 Hz, 1H), 4.80 – 4.67 (m, 2H), 4.40 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.97 –3.88 (m, 2H), 3.87 – 3.74 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.19 –3.10 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz,3H)。
合成(10S,14R)-6-(2-甲磺酰基丙-2-基)-4-{5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-14-甲基-8,12-二氧杂-1,3,5-三氮杂三环[8.4.0.0²,7]十四碳-2,4,6-三烯(“A88”)
无色固体; LCMS (方法F): 0.99 min; [MH+] 474.2。
1H NMR (700 MHz, DMSO-d 6) δ 11.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.45 (t, J =2.9 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.41 (dd, J =11.1, 3.3 Hz, 1H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.77 (d, J = 11.5Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.97 (s, 3H),1.83 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
合成4-[(10S,14R)-6-(2-甲磺酰基丙-2-基)-14-甲基-8,12-二氧杂-1,3,5-三氮杂三环[8.4.0.0^{2,7}]十四碳-2,4,6-三烯-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(“A89”)
黄色固体; LCMS (方法F): 1.046 min; [MH+] 469。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.77 (dd, J= 3.5, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.5, 1.9 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 9.2, 4.6Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 4.08 – 3.81 (m, 4H), 3.66 (dd, J =11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.91 (s, 3H),1.87 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
合成乙基-{4-[(S)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-(R)-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-胺 (“A90”)
黄色固体; LCMS (方法F): 0.95 min; [MH+] 487.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 – 7.47(m, 1H), 7.32 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.93 – 6.90 (m, 1H), 4.75 – 4.67 (m, 1H),4.42 (dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 1H), 4.03 – 3.93 (m, 2H), 3.90 – 3.83 (m, 2H),3.67 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.31 – 3.22 (m, 2H), 3.21 – 3.13 (m, 1H),2.96 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.24 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。
合成4-[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-环丙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇 (“A91”)
黄色固体; LCMS (方法F): 0.93 min; [MH+] 458.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.28 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 7.97 (s,1H), 7.46 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 4.73 – 4.65(m, 1H), 4.48 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 4.06 – 3.90 (m, 4H), 3.74 (dd, J =11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.24 – 3.17 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.77 – 1.68 (m, 2H),1.46 – 1.40 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
合成4-[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇 (“A92”)
黄色固体; LCMS (方法F): 0.92 min; [MH+] 460.3。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 13.02 (s, 1H), 11.53 (s, 1H), 7.97 (s,1H), 7.47 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17 – 7.14 (m, 1H), 4.77 – 4.71 (m, 1H), 4.45(dd, J = 10.9, 3.5 Hz, 1H), 4.06 – 3.96 (m, 2H), 3.93 (d, J = 11.6 Hz, 1H),3.88 (dd, J = 10.9, 9.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.20 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8Hz, 3H)。
合成 {1-[(5R,8aS)-1-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氢-8H-7,10-二氧杂-2,4,4b-三氮杂菲-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-氧杂环丁烷-3-基-胺(“A93”)
无色固体; LCMS (方法F): 0.95 min; [MH+] 515.2。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 – 9.04 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 – 7.13 (m, 2H), 5.12 – 5.03 (m, 1H), 4.90– 4.85 (m, 2H), 4.70 – 4.60 (m, 3H), 4.46 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 4.07 –3.97 (m, 2H), 3.90 – 3.83 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.22 –3.17 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz,3H)。
以下实施例涉及药物：
实施例A: 注射小瓶
将100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液用2N盐酸调节至pH 6.5，无菌过滤，转移到注射小瓶中，在无菌条件下冻干并密封在无菌条件下。每个注射小瓶含有5毫克活性成分。
实施例B: 栓剂
将20g式I的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具中并使其冷却。每个栓剂含有20毫克活性成分。
实施例C: 溶液
由1g式I的活性成分，9.38g NaH2PO4·2H2O，28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸水中制备溶液。将pH调节至6.8，并将溶液补足至1升并通过辐射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。
实施例D: 软膏
将500 mg的式I的活性成分在无菌条件下与99.5g凡士林混合。
实施例E: 片剂
将1kg式I的活性成分，4kg乳糖，1.2kg马铃薯淀粉，0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制得到片剂，以这样的方式使得每片含有10毫克活性成分。
实施例F: 糖衣丸
类似于实施例E压制药片，随后用蔗糖，马铃薯淀粉，滑石粉，黄蓍胶和染料的包衣以常规方式进行包衣。
实施例G: 胶囊
将2kg式I的活性成分以常规方式引入硬明胶胶囊中，以这样的方式使得每个胶囊含有20mg活性成分。
实施例H: 安瓿
将1kg式I的活性成分在60升双蒸水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10毫克活性成分。

Claims (15)

1.式I化合物
其中
R1表示C(CH3)2SO2A’, CH2OSO2A’, C(CH3)2OH, -[C(R3)2]nHet1, 或1-甲基磺酰基-环丙-1-基,
R2表示Het2, NR3(CH2)nHet2, OHet2, Ar1, CONHHet3, COHet3或CONHA,
R3表示H或A’,
Het1表示咪唑基, 吡唑基, 三唑基或吡啶基, 其各自是未取代的或被COOH, COOA’,CH2OH, CH2OA’或A单取代,
Het2表示1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基, 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基, 吲哚基, 苯并咪唑基, 咪唑基, 1,2,3,4-四氢异喹啉基, 吡啶基, 三唑基, 吡唑基, 喹啉基, 异喹啉基,喹唑啉基或1,3-二氢-2λ6-2,2-二氧代-1-苯并噻唑基, 其各自是未取代的或被Hal, A’,-[C(R3)2]nOR3, CONH2, SO2苯基, 苄基, CN, -[C(R3)2]nNH2, -[C(R3)2]nNHA, 氧杂环丁烷基-NH-和/或NHCOA单或双取代,
Het3表示三唑基, 哒嗪基, 嘧啶基, 吡唑基或吡咯烷基, 其各自是未取代的或被-[C(R3)2]nOR3, -[C(R3)2]nNH2或=O单取代,
Ar1表示被-[C(R3)2]nOR3, 咪唑基, -[C(R3)2]nNH2, 吡唑基, 氮丙啶基或氧杂环丁烷基单取代的苯基, 所述-[C(R3)2]nOR3, 咪唑基, -[C(R3)2]nNH2, 吡唑基, 氮丙啶基或氧杂环丁烷基各自可以是未取代的或被-[C(R3)2]nOR3或-[C(R3)2]nNH2单取代,
A表示具有1-6个碳原子的无支链或支链烷基, 其中 1-7个H原子可以被OH, F, Cl和/或Br代替，和/或其中一个或两个不相邻的 CH2基团可以被 O和/或NH基团代替,
A’表示具有1-4个碳原子的无支链或支链烷基,
Hal表示F, Cl, Br或I,
n表示0, 1, 2或3,
以及其药学上可接受的盐, 互变异构体和立体异构体, 包括其以所有比例的混合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1表示C(CH3)2SO2A’或C(CH3)2OH,
以及其药学上可接受的溶剂化物，盐, 互变异构体和立体异构体, 包括其以所有比例的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R2表示Het2,
以及其药学上可接受的盐, 互变异构体和立体异构体, 包括其以所有比例的混合物。
4.根据权利要求1-3中一项或多项所述的化合物，其中
R3表示H,
以及其药学上可接受的盐, 互变异构体和立体异构体, 包括其以所有比例的混合物。
5.根据权利要求1-4中一项或多项所述的化合物，其中
A表示具有1-6个碳原子的无支链或支链烷基, 其中 1-5个H原子可以被OH和/或F代替,
以及其药学上可接受的盐, 互变异构体和立体异构体, 包括其以所有比例的混合物。
6.根据权利要求1-5中一项或多项所述的化合物， 其中
Het2表示1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基, 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基, 吲哚基, 苯并咪唑基或咪唑基, 其各自被Hal, -[C(R3)2]nNH2和/或-[C(R3)2]nNHA单或双取代,
以及其药学上可接受的盐, 互变异构体和立体异构体, 包括其以所有比例的混合物。
7.根据权利要求1-6中一项或多项所述的化合物，其中
R1表示C(CH3)2SO2A’或C(CH3)2OH,
R2表示Het2,
Het2表示1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基, 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基, 吲哚基, 苯并咪唑基或咪唑基, 其各自是未取代的或被Hal, OH, -[C(R3)2]nNH2, -[C(R3)2]nNHA, 氧杂环丁烷基-NH-和/或NHCOA单或双取代,
A表示具有1-6个碳原子的无支链或支链烷基, 其中 1-5个H原子可以被OH和/或F代替,
A’表示具有1-4个碳原子的无支链或支链烷基,
Hal表示F, Cl, Br或I,
n表示0, 1, 2或3，
以及其药学上可接受的盐, 互变异构体和立体异构体, 包括其以所有比例的混合物。
8.根据权利要求1-7中一项或多项所述的化合物，其中
R1表示C(CH3)2SO2CH3或C(CH3)2OH,
R2表示Het2,
R3表示H,
Het2表示1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基, 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基, 吲哚基, 苯并咪唑基或咪唑基, 其各自被Hal, -[C(R3)2]nNH2和/或-[C(R3)2]nNHA单或双取代,
A表示具有1-6个碳原子的无支链或支链烷基, 其中 1-5个H原子可以被OH和/或F代替,
A’表示具有1-4个碳原子的无支链或支链烷基,
Hal表示F, Cl, Br或I,
n表示0, 1, 2或3，
以及其药学上可接受的盐，互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物。
9.根据权利要求1所述的化合物，其选自
以及其药学上可接受的溶剂化物，盐，互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物。
10.制备根据权利要求1-9的式I化合物以及其药学上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于
a) 使式II化合物与式III化合物反应
其中 R1具有在权利要求1中指示的含义，
以及X 表示Cl或Br，
L-R2 III
其中 R2具有在权利要求1中指示的含义，
以及L 表示H, 硼酸或硼酸酯基，
或者
b) 使式IIb化合物与式III化合物反应
其中 R1具有在权利要求1中指示的含义，以及R3表示具有1-4个碳原子的无支链或支链烷基，
X-R2 III
其中 R2具有在权利要求1中指示的含义，
以及X 表示Cl, Br或I，
和/或
将式I的碱或酸转化为其盐中的一种。
11.药物，其包含至少一种根据权利要求1的式I化合物和/或其药学上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，以及任选地，药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。
12.用于应用的根据权利要求1的式I化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，其用于治疗和/或预防癌症、年龄相关性黄斑变性（AMD）、脉络膜新生血管形成（CNV）、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿（DME）、骨化性纤维发育不良、进展性炎症、血管生成相关疾病和细菌感染。
13.根据权利要求12所述的用于应用的化合物，其用于治疗和/或预防选自头部、颈部、眼睛、口腔、咽喉、食道、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、子宫颈、乳房、卵巢、睾丸或其他生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺、脑、中枢神经系统、实体瘤和血液传播肿瘤的癌症的疾病。
14.药物，其包含至少一种根据权利要求1的式I化合物和/或其药学上可接受的盐，溶剂化物和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，以及至少一种其他药物活性成分。
15.套件(试剂盒)，其由下列物质的单独的包装组成：
(a) 有效量的根据权利要求1的式I化合物和/或其药学上可接受的盐，溶剂化物，盐和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，以及
(b) 有效量的其他药物活性成分。
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