TWI786046B - 三環雜環衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式I化合物
Figure 106116958-A0101-11-0001-1
其中R1 及R2 具有技術方案1中所指示之含義；其係ATR之抑制劑，且可用於治療諸如癌症等疾病。

Description

三環雜環衍生物
本發明之目的係發現具有有價值性質之新穎化合物、具體而言可用於製備藥劑之彼等。 本發明係關於8,12-二氧雜-1,3,5-三氮雜三環[8.4.0.0²,⁷]十四-2,4,6-三烯衍生物，其抑制ATR (共濟失調毛細血管擴張突變及Rad3相關性激酶)。因此，本發明化合物可用於治療諸如癌症等疾病。 本發明亦提供製備該等化合物之方法、包含該等化合物之醫藥組合物及利用包含該等化合物之醫藥組合物治療疾病之方法。 本發明之三環化學實體係ATR之抑制劑且具有多種治療應用，具體而言用於治療癌症。 癌症係眾多種不同組織之細胞生長不受控之結果。在許多情形下，新細胞滲透至現有組織中，或其轉移至遠端器官中。癌症在眾多種器官中發生且通常以對組織特異之方式進展。因此，術語「癌症」作為通用術語闡述不同器官、組織及細胞類型之大量經定義疾病。
在2008年，全世界超過1200萬人經診斷患有癌症。在同一年，認為約750萬人因該等疾病死亡(Globocan 2008 Report)。在2012年，僅在USA即預測出超過160萬新病例及超過500 000死亡係由癌症引起的。大多數該等新病例與結腸(約100 000例)、肺(約230 000例)、乳房(約230 000例)及前列腺(約240 000例)之癌症相關(American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2012)。 許多目前癌症治療(包括化學治療劑及離子化輻射)誘導DNA損害及複製叉阻滯，藉此活化細胞週期檢查點路徑且導致細胞週期停滯。各種研究已顯示此反應係幫助癌細胞在治療中存活之重要機制。該等發現推動靶向DNA損害反應信號傳導路徑之藥劑之研發。 ATR係磷脂醯肌醇激酶相關性激酶(PIKK)蛋白家族之成員，且係藉由眾多種DNA損害事件活化。具體而言，ATR係協調對複製應力(RS)之反應所必需的，其代表單鏈DNA (ssDNA)之病理學累積。ssDNA之致重組性質導致染色體重排，該等染色體重排係癌症之標誌。因應RS，ATR藉由CHK1之磷酸化而觸發細胞週期停滯於S及G2/M階段。 ATR可預防癌症發展，乃因ATR檢查點反應可因致癌基因活化而限制經歷RS之癌前細胞之表現。此外，由於ATR-CHK1檢查點路徑用於確保RS之後的細胞存活，故正常且穩健的ATR-CHK1檢查點可為耐化學療法之機制且可容許癌細胞在高內源性RS程度下存活。 ATR-CHK1路徑組份之抑制可潛在地增強複製抑制劑之有效性。另外，ATR抑制對於具有高RS程度之細胞(例如表現致癌基因或缺乏腫瘤抑制劑之彼等)可能尤其有毒。在該等細胞中，ATR活性之強力限制(例如，藉由使用ATR抑制劑)可生成致死量之RS從而引起細胞死亡。 以此方式敏化細胞之潛在優點可為能降低複製抑制劑之劑量。若正常細胞不以相同程度敏化，則此可使得尤其對血液學及胃腸器官系統之毒性降低。複製抑制劑對造成癌細胞死亡之特異性可藉由未轉化之細胞具有較腫瘤細胞更穩健的S及G2檢查點之事實來輔助。舉例而言，許多癌症在p53或p53路徑之其他組份方面具有突變，導致依賴於S及G2檢查點來停滯細胞週期及提供修復及存活。S及G2檢查點之抑制則可優先殺死該等p53缺陷型腫瘤細胞。 在此說明書中先前明確公開之文件之列示或論述應不必視為承認該文件為當前技術狀態之一部分或為普通常規知識。 其他8,12-二氧雜-1,3,5-三氮雜三環[8.4.0.0²,⁷]十四-2,4,6-三烯衍生物已作為ATR抑制劑闡述於WO 2014/140644中。 業內缺乏有效的ATR抑制劑。因此，業內需要選擇性抑制ATR以供臨床使用或以供進一步研究ATR反應之化學實體。
已發現，三環嘧啶核心上之(R)甲基顯著改良ATR抑制功效。此外，5’取代之氮雜吲哚可改良ATR功效並降低hERG活性。 8,12-二氧雜-1,3,5-三氮雜三環[8.4.0.0²,⁷]十四-2,4,6-三烯核心上之(R)甲基顯著改良細胞ATR潛能。 已發現，本發明化合物及其鹽具有極有價值之藥理性質，同時耐受性良好。 宿主或患者可屬任何哺乳動物物種，例如靈長類物種，具體而言人類；齧齒動物，包括小鼠、大鼠及倉鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。實驗研究對動物模型感興趣，從而提供人類疾病之治療模型。 可藉由活體外測試測定特定細胞對本發明化合物治療之易感性。通常，將細胞之培養物與本發明化合物以各個濃度組合足以容許活性劑(例如抗IgM)誘導細胞反應(例如表面標記物之表現)之時間段(通常介於約1小時與1週之間)。可使用來自血液或來自活檢試樣之培養細胞實施活體外測試。藉由流式細胞儀使用識別標記物之特異性抗體評定所表現表面標記物之量。 劑量端視所用特定化合物、特定疾病、患者狀態等而變。治療劑量通常相當充足以減少靶組織中之不期望細胞群體同時維持患者之活力。通常繼續治療直至發生顯著減輕，例如細胞負荷減少至少約50%，且可繼續治療直至體內基本上不再檢測到不期望細胞為止。 本發明係關於式I化合物
Figure 02_image005
其中 R1 表示C(CH3 )2 SO2 A’、CH2 OSO2 A’、C(CH3 )2 OH、-[C(R3 )2 ]n Het1 或1-甲基磺醯基-環丙-1-基， R2 表示Het2 、NR3 (CH2 )n Het2 、OHet2 、Ar1 、CONHHet3 、COHet3 或CONHA， R3 表示H或A’， Het1 表示咪唑基、吡唑基、三唑基或吡啶基，其每一者未經取代或經COOH、COOA’、CH2 OH、CH2 OA’或A單取代， Het2 表示1H -吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H -吡咯并[2,3-c]吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、咪唑基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、吡啶基、三唑基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基或1,3-二氫-2λ6-2,2-二側氧基-1-苯并噻唑基，其每一者未經取代或經Hal、A’、-[C(R3 )2 ]n OR3 、CONH2 、SO2 苯基、苄基、CN、-[C(R3 )2 ]n NH2 、-[C(R3 )2 ]n NHA、氧雜環丁基-NH-及/或NHCOA單取代或二取代， Het3 表示三唑基、嗒嗪基、嘧啶基、吡唑基或吡咯啶基，其每一者未經取代或經-[C(R3 )2 ]n OR3 、-[C(R3 )2 ]n NH2 或=O單取代， Ar1 表示經-[C(R3 )2 ]n OR3 、咪唑基、-[C(R3 )2 ]n NH2 、吡唑基、氮丙啶基或氧雜環丁基單取代之苯基，其每一者可未經取代或經-[C(R3 )2 ]n OR3 或-[C(R3 )2 ]n NH2 單取代， A 表示具有1至6個C原子之無支鏈或具支鏈烷基，其中1至7個H原子可經OH、F、Cl及/或Br替代及/或其中一或兩個非毗鄰CH2 基團可經O及/或NH基團替代， A’ 表示具有1至4個C原子之無支鏈或具支鏈烷基， Hal 表示F、Cl、Br或I， n 表示0、1、2或3， 及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其所有比率之混合物。 本發明亦係關於該等化合物之光學活性形式(立體異構物)、鏡像異構物、外消旋物、非鏡像異構物及水合物及溶劑合物。 此外，本發明係關於式I化合物之醫藥上可接受之衍生物。 術語化合物之溶劑合物意指該等化合物上之惰性溶劑分子加合物，其係由於其相互吸引力而形成。溶劑合物係(例如)單水合物或二水合物或烷氧化物。 應瞭解，本發明亦係關於鹽之溶劑合物。 術語醫藥上可接受之衍生物被視為意指(例如)本發明化合物之鹽亦及所謂的前藥化合物。 如本文所用且除非另外指明，否則術語「前藥」意指可在生物條件(活體外或活體內)下水解、氧化或以其他方式反應以提供活性化合物、具體而言式I化合物的式I化合物之衍生物。前藥之實例包括(但不限於)包括可生物水解部分(例如可生物水解醯胺、可生物水解酯、可生物水解胺基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解醯脲及可生物水解磷酸酯類似物)之式I化合物之衍生物及代謝物。在某些實施例中，具有羧基官能基之化合物之前藥係羧酸之低碳烷基酯。羧酸酯便利地藉由酯化分子上存在之任一羧酸部分形成。前藥通常可使用熟知方法來製備，例如由Burger 's Medicinal Chemistry and Drug Discovery第6版(Donald J. Abraham編輯，2001, Wiley)及Design and Application of Prodrugs (H.Bundgaard編輯，1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)所述之彼等。 表述「有效量」表示(例如)研究者或醫師尋求或期望在組織、系統、動物或人類中引起生物或醫學反應之藥劑或醫藥活性成份之量。 另外，表述「治療有效量」表示與未接受此量之相應個體相比具有以下結果之量： 改良對疾病、症候群、病況、病狀、病症或副作用之治療、治癒、預防或消除，或亦減慢疾病、病狀或病症之進展。 表述「治療有效量」亦涵蓋可有效地增加正常生理功能之量。 本發明亦係關於式I化合物之混合物(例如，兩種非鏡像異構物之比率為(例如) 1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000之混合物)之用途。 該等係立體異構物化合物之尤佳混合物。 「互變異構物」係指彼此平衡之化合物之異構物形式。異構物形式之濃度將端視發現化合物之環境而定且可端視(例如)化合物係固體抑或呈有機或水溶液而不同。 本發明係關於式I化合物及其鹽，且關於製備式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構物及立體異構物之製程，其特徵在於 a) 使式II之化合物
Figure 02_image007
其中R1 具有技術方案1中所指示之含義， 且X表示Cl或Br， 與式III化合物反應， L-R2 III 其中R2 具有技術方案1中所指示之含義， 且L表示H、
Figure 106116958-12-01
酸或
Figure 106116958-12-01
酸酯基團， 或 b) 使式IIb化合物
Figure 02_image009
其中R1 具有技術方案1中所指示之含義，且R3 表示具有1至4個C原子之無支鏈或具支鏈烷基， 與式III化合物反應， X-R2 III 其中R2 具有技術方案1中所指示之含義， 且X表示Cl、Br或I， 及/或 將式I之鹼或酸轉化成其一種鹽。 除非另外明確闡述，否則上文及下文之基團R1 及R2 具有針對式I指示之含義。 A表示無支鏈(直鏈)或具支鏈烷基，且具有1、2、3、4、5、6、7或8個C原子。A較佳表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，另外亦表示戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，另外較佳表示(例如)三氟甲基。 A極尤佳地表示具有1、2、3、4、5或6個C原子之烷基，較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。 此外，A較佳表示CH2 OCH3 、CH2 CH2 OH或CH2 CH2 OCH3 。 A’表示無支鏈(直鏈)或具支鏈且具有1、2、3或4個C原子之烷基。A’較佳表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。 R1 較佳表示C(CH3 )2 SO2 CH3 、CH2 OSO2 CH3 、C(CH3 )2 OH、-[C(R3 )2 ]n Het1 或1-甲基磺醯基-環丙-1-基；最佳C(CH3 )2 SO2 CH3 或C(CH3 )2 OH。 R2 較佳表示Het2 。 R3 較佳表示H或CH3 ，最佳H。 雜環取代基吡啶基(pyridyl) = 吡啶基(pyridinyl)。 Het1 較佳表示咪唑基、吡唑基、三唑基或吡啶基，其每一者未經取代或經COOH或COOCH3 單取代。 Het1 最佳表示未經取代或經COOH或COOCH3 單取代之三唑基。 Het2 較佳表示1H -吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H -吡咯并[2,3-c]吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基或咪唑基，其每一者經Hal、-[C(R3 )2 ]n NH2 及/或-[C(R3 )2 ]n NHA單取代或二取代。 Het2 最佳表示1H -吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H -吡咯并[2,3-c]吡啶基或苯并咪唑基，其每一者未經取代或經Hal、NHCOA’、-[C(R3 )2 ]n NH2 或-[C(R3 )2 ]n NHA’單取代。 貫穿本發明，出現一次以上之所有基團皆可相同或不同，亦即，彼此獨立。 式I化合物可具有一或多個對掌性中心且因此可以各種立體異構物形式出現。式I涵蓋所有該等形式。
因此，本發明具體而言係關於式I化合物，其中該等基團中之至少一者具有上文所指示較佳含義中之一者。化合物之一些較佳基團可由以下子式Ia至Il表示，其符合式I且其中未更詳細命名之基團具有針對式I所指示之含義，但其中 在Ia中， R1 表示C(CH3 )2 SO2 A’或C(CH3 )2 OH； 在Ib中， R1 表示C(CH3 )2 SO2 CH3 、CH2 OSO2 CH3 、C(CH3 )2 OH、-[C(R3 )2 ]n Het1 或1-甲基磺醯基-環丙-1-基； 在Ic中， R1 表示C(CH3 )2 SO2 CH3 或C(CH3 )2 OH； 在Id中， R2 表示Het2 ； 在Ie中， R3 表示H； 在If中 A 表示具有1至6個C原子之無支鏈或具支鏈烷基，其中1至5個H原子可經OH及/或F替代； 在Ig中 Het1 表示咪唑基、吡唑基、三唑基或吡啶基，其每一者未經取代或經COOH或COOCH3 單取代； 在Ih中 Het2 表示1H -吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H -吡咯并[2,3-c]吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基或咪唑基，其每一者經Hal、-[C(R3 )2 ]n NH2 及/或-[C(R3 )2 ]n NHA單取代或二取代， 在Ii中 R1 表示C(CH3 )2 SO2 A’或C(CH3 )2 OH； R2 表示Het2 ， Het2 表示1H -吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H -吡咯并[2,3-c]吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基或咪唑基，其每一者未經取代或經Hal、OH、-[C(R3 )2 ]n NH2 、-[C(R3 )2 ]n NHA、氧雜環丁基-NH-及/或NHCOA單取代或二取代， A 表示具有1至6個C原子之無支鏈或具支鏈烷基，其中1至5個H原子可經OH及/或F替代， A’ 表示具有1至4個C原子之無支鏈或具支鏈烷基， Hal 表示F、Cl、Br或I， n 表示0、1、2或3； 在Ij中 R1 表示C(CH3 )2 SO2 CH3 、CH2 OSO2 CH3 , C(CH3 )2 OH、-[C(R3 )2 ]n Het1 或1-甲基磺醯基-環丙-1-基， R2 表示Het2 ， R3 表示H， Het2 表示1H -吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H -吡咯并[2,3-c]吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基或咪唑基，其每一者未經取代或經Hal、OH、-[C(R3 )2 ]n NH2 、-[C(R3 )2 ]n NHA、氧雜環丁基-NH-及/或NHCOA單取代或二取代， A 表示具有1至6個C原子之無支鏈或具支鏈烷基，其中1至5個H原子可經OH及/或F替代， A’ 表示具有1至4個C原子之無支鏈或具支鏈烷基， Hal 表示F、Cl、Br或I， n 表示0、1、2或3； 在Ik中 R1 表示C(CH3 )2 SO2 CH3 或C(CH3 )2 OH， R2 表示Het2 ， R3 表示H， Het2 表示1H -吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H -吡咯并[2,3-c]吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基或咪唑基，其每一者經Hal、-[C(R3 )2 ]n NH2 及/或-[C(R3 )2 ]n NHA單取代或二取代， A 表示具有1至6個C原子之無支鏈或具支鏈烷基，其中1至5個H原子可由OH及/或F替代， A’ 表示具有1至4個C原子之無支鏈或具支鏈烷基， Hal 表示F、Cl、Br或I， n 表示0、1、2或3； 在Il中 R1 表示C(CH3 )2 SO2 CH3 ， R2 表示Het2 ， R3 表示H， Het2 表示1H -吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H -吡咯并[2,3-c]吡啶基或苯并咪唑基，其每一者未經取代或經Hal、NHCOA’、-[C(R3 )2 ]n NH2 或-[C(R3 )2 ]n NHA’單取代， A’ 表示具有1至4個C原子之無支鏈或具支鏈烷基， Hal 表示F、Cl、Br或I， n 表示0或1； 及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其所有比率之混合物。 本發明之最佳化合物係「A1」、「A20」、「A11」、「A15」、「A13」、「A29」、「A24」及「A34」。 另外，式I化合物亦及用於其製備之起始材料係藉由本身已為人所知的方法製備，如文獻(例如在標準著作中，例如Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)中所述，確切而言係在為人已知且適用於該等反應之反應條件下進行。此處亦可使用其本身已為人所知之各種變化形式，此處不再詳細論述該等變化形式。 通常已知式II及III之起始化合物。然而，若其係新穎化合物，則其可藉由本身已知之方法來製備。 式I化合物可較佳藉由使式II化合物與式III化合物反應獲得。 在式III化合物中，L較佳表示H、
Figure 02_image011
或
Figure 02_image013
。 此偶合通常係在升高之溫度下使用鈀觸媒、鹼及惰性溶劑實施。觸媒及反應條件之概述可參見文獻[例如參見S. Kotha等人，Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695；T. E. Barder等人，J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4685-4696]。此反應中之較佳觸媒係四(三苯基膦)-鈀(0)。較佳鹼係以水溶液使用之碳酸鈉。該反應係於在反應條件下為惰性之有機溶劑(例如1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或二甲亞碸(DMSO))中或在水中或在該等溶劑之混合物中實施。較佳地，該反應係在1,4-二噁烷及水或乙腈及水之混合物中實施。該反應通常係在介於+100℃與+250℃之間之溫度、較佳在+110℃至+150℃下實施。加熱較佳藉由單模微波裝置實現。該等反應通常在惰性氣體氛圍下、較佳在氬下運行。 較佳在反應步驟期間藉助苯基磺醯基保護氮雜吲哚基團。此基團較佳係在CF3 CH2 OH/THF中利用Cs2 CO3 裂解掉。醫藥鹽及其他形式 該等本發明化合物可以其最終非鹽形式使用。另一方面，本發明亦涵蓋呈其醫藥上可接受之鹽形式之該等化合物的用途，其可藉由業內已知程序自各種有機及無機酸及鹼衍生。式I化合物之醫藥上可接受之鹽形式大多數係藉由習用方法來製備。若式I化合物含有羧基，則其適宜鹽中之一者可藉由使該化合物與適宜鹼反應以產生相應鹼加成鹽來形成。該等鹼係(例如)鹼金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉及氫氧化鋰；鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋇及氫氧化鈣；鹼金屬醇鹽，例如乙醇鉀及丙醇鈉；及各種有機鹼，例如六氫吡啶、二乙醇胺及N-甲基麩醯胺酸。同樣包括式I化合物之鋁鹽。在某些式I化合物之情形下，可藉由用醫藥上可接受之有機及無機酸(例如鹵化氫，例如氯化氫、溴化氫或碘化氫)、其他礦物酸及其相應鹽(例如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽及諸如此類)及烷基-及單芳基磺酸鹽(例如乙烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽)及其他有機酸及其相應鹽(例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、柳酸鹽、抗壞血酸鹽及諸如此類)處理該等化合物形成酸加成鹽。因此，式I化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽包括以下各項：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate，besylate)、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、半乳糖二酸鹽(來自黏酸)、半乳糖醛酸鹽、葡糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、果凍酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但此不代表具有限制性。 此外，本發明化合物之鹼式鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵(III)、鐵(II)、鋰、鎂、錳(III)、錳(II)、鉀、鈉及鋅鹽，但此並不意欲代表具有限制性。在上述鹽中，較佳者係銨鹽；鹼金屬鹽鈉及鉀鹽，及鹼土金屬鹽鈣及鎂鹽。衍生自醫藥上可接受之有機無毒鹼之式I化合物之鹽包括以下各項之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、取代之胺(亦包括天然取代之胺)、環狀胺及鹼性離子交換劑樹脂，例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺(苄星青黴素)、二環己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基六氫吡啶、葡萄糖胺、葡糖胺、組胺酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、利多卡因(lidocaine)、離胺酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、嗎啉、六氫吡嗪、六氫吡啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺及參(羥基甲基)甲胺(胺丁三醇)，但此不意欲代表具有限制性。 可使用以下試劑四級銨化含有鹼性含氮基團之本發明化合物：例如(C1 -C4 )鹵代烷，例如甲基、乙基、異丙基及第三丁基之氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二(C1 -C4 )烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二戊酯；(C10 -C18 )鹵代烷，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂醯基之氯化物、溴化物及碘化物；及芳基(C1 -C4 )鹵代烷，例如苄基氯及苯乙基溴。本發明之水溶性及油溶性化合物均可使用該等鹽來製備。 上述較佳醫藥鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽及胺丁三醇，但此並不意欲代表具有限制性。 尤佳者係氫氯酸鹽、二氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽及琥珀酸鹽。 式I之鹼性化合物之酸加成鹽係藉由使游離鹼形式與足量期望酸接觸、從而以習用方式引起形成鹽來製備。游離鹼可藉由使鹽形式與鹼接觸並以習用方式分離游離鹼來再生。游離鹼形式在某一方面關於某些物理性質(例如於極性溶劑中之溶解度)不同於其相應鹽形式；然而，出於本發明之目的，鹽原本對應於其各別游離鹼形式。 如所提及，式I化合物之醫藥上可接受之鹼加成鹽係利用金屬或胺(例如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺)形成。較佳金屬係鈉、鉀、鎂及鈣。較佳有機胺係N,N’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺及普魯卡因。 本發明酸性化合物之鹼加成鹽係藉由使游離酸形式與足量期望鹼接觸、從而以習用方式引起形成鹽來製備。游離酸可藉由使鹽形式與酸接觸並以習用方式分離游離酸來再生。游離酸形式在某一方面關於某些物理性質(例如於極性溶劑中之溶解度)不同於其相應鹽形式；然而，出於本發明之目的，鹽原本對應於其各別游離酸形式。 若本發明化合物含有一個以上能夠形成此類型之醫藥上可接受之鹽之基團，則本發明亦涵蓋複合鹽。典型多重鹽形式包括(例如)二酒石酸鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺、二磷酸鹽、二鈉及三氫氯酸鹽，但此並不意欲代表具有限制性。 就上文所述內容而言，可見表述「醫藥上可接受之鹽」在本發明上下文中可視為意指活性成份，其包含呈其鹽中之一者形式之式I化合物，具體而言，若此鹽形式與該活性成份之游離形式或先前所用活性成份之任一其他鹽形式相比賦予該活性成份以改良藥物動力學性質時。活性成份之醫藥上可接受之鹽形式亦可提供初次具有期望藥物動力學性質之此活性成份，該活性成份先前並不具有該期望藥物動力學性質且關於其於體內治療功效方面，該期望藥物動力學性質對該活性成份甚至具有積極影響。同位素 此外，式I化合物意欲包括其同位素標記形式。除化合物之一或多個原子經原子質量或質量數不同於通常天然存在之原子質量或質量數之原子置換的事實外，式I化合物之同位素標記形式與此化合物相同。易於商業購得且可藉由熟知方法納入式I化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如分別為2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F及36 Cl。含有上述同位素及/或其他原子之其他同位素中之一或多者之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽意欲為本發明之一部分。同位素標記之式I化合物可以多種有益方式使用。舉例而言，納入(例如)放射性同位素(例如3 H或14 C)之同位素標記之式I化合物適於藥劑及/或受質組織分佈分析。該等放射性同位素(亦即氚(3H)及碳-14 (14 C))由於製備簡單且可檢測性優良而尤佳。納入式I化合物中之較重同位素(例如氘(2 H))由於此同位素標記之化合物之較高代謝穩定性而具有治療優勢。較高代謝穩定性直接轉變為增加之活體內半衰期或較低劑量，此在大多數情況下可代表本發明之較佳實施例。同位素標記之式I化合物通常可藉由實施合成方案及相關說明、本文中之實例部分及製備部分中所揭示之程序用易於購得之同位素標記之反應物置換無同位素標記之反應物來製備。 出於藉由一級動力同位素效應操控化合物之氧化代謝之目的，亦可向式I化合物中納入氘(2 H)。一級動力同位素效應係自同位素核交換產生之化學反應之速率的變化，其又係由此同位素交換後共價鍵形成所必需之基態能量之變化引起。較重同位素之交換通常可降低化學鍵之基態能量且由此引起限制速率之鍵斷裂速率降低。若在鞍點區域中或在其附近沿多產物反應之坐標發生鍵斷裂，則可實質上改變產物分佈比。關於解釋：若氘在不可交換之位置處鍵結至碳原子，則kM /kD = 2-7之速率差係典型的。若此速率差成功地適於易於氧化之式I化合物，則此化合物之活體內特性可顯著經修飾且可改良藥物動力學性質。 在發現並研發治療劑時，熟習此項技術者試圖優化藥物動力學參數，同時保留合意之活體外性質。合理地假定，許多藥物動力學特性較差之化合物易於氧化代謝。目前可用之活體外肝微粒體分析提供關於此類型之氧化代謝過程之有價值之資訊，此又允許合理設計經由抵抗該氧化代謝而具有改良穩定性之式I之氘化化合物。藉此顯著改良式I化合物之藥物動力學特性，且該等改良可定量表示在活體內半衰期(t1/2)、最大治療效應下之濃度(Cmax )、劑量反應曲線下面積(AUC)及F增加方面；以及降低之清除率、劑量及材料成本方面。 下文意欲闡釋上文：製備對氧化代謝具有多個潛在攻擊位點(例如苄基氫原子及鍵結至氮原子之氫原子)之式I化合物作為一系列類似物，其中不同氫原子組合由氘原子置換，以使一些、大部分或所有該等氫原子由氘原子置換。半衰期測定使得能夠有利且精確地測定改良對氧化代謝之抗性之改良程度之程度。以此方式，確定由於此類型之氘-氫交換，母體化合物之半衰期可延長高達100%。 式I化合物中之氘-氫交換亦可用於達成起始化合物之代謝物譜之有利修飾，以減少或消除不期望毒性代謝物。舉例而言，若經由氧化碳-氫(C-H)鍵斷裂產生毒性代謝物，則可合理地假定，氘化類似物將大大減少或消除不期望代謝物之產生，即使特定氧化並非決定速率之步驟。關於氘-氫交換之當前技術之其他資訊可參見(例如) Hanzlik等人，J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider等人，J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res.14 , 1-40, 1985，Gillette等人，Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994及Jarman等人， Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993。 此外，本發明係關於包含至少一種式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物及立體異構物(包括其所有比率之混合物)及視情況賦形劑及/或佐劑的藥劑。 醫藥調配物可以劑量單元形式投與，其中每一劑量單元包含預定量之活性成份。端視所治療病況、投與方法及患者之年齡、體重及病況而定，此一單元可包含(例如) 0.5 mg至1 g、較佳1 mg至700 mg、尤佳5 mg至100 mg本發明化合物，或醫藥調配物可以劑量單元形式投與，其每一劑量單元包含預定量之活性成份。較佳劑量單元調配物係包含如上文所指示日劑量或部分劑量或其相應分數之活性成份之彼等。此外，此類型之醫藥調配物可使用醫藥技術中通常已知之方法來製備。 醫藥調配物可適合藉由任一期望適宜方法投與，例如經口(包括經頰或舌下)、直腸、鼻、局部(包括經頰、舌下或經皮)、陰道或非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內或皮內)方法。此等調配物可使用醫藥技術中已知之所有方法來製備，舉例而言，藉由組合活性成份與賦形劑或佐劑。 適合經口投與之醫藥調配物可作為諸如膠囊或錠劑等獨立單元；粉劑或顆粒；存於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；可食用發泡體或發泡體食品；或水包油型液體乳液或油包水型液體乳液來投與。 因此，舉例而言，在以錠劑或膠囊形式經口投與之情形下，活性成份組份可與經口、非毒性且醫藥上可接受之惰性賦形劑(例如乙醇、甘油、水及諸如此類)組合。藉由將該化合物研磨成適宜微細大小並將其與以類似方式研磨之醫藥賦形劑(例如，可食用碳水化合物，例如澱粉或甘露醇)混合來製備粉劑。亦可存在矯味劑、防腐劑、分散劑及染料。 藉由如上文所述製備粉末混合物並用其填充成型明膠殼來生產膠囊。在實施填充操作之前可向粉末混合物中添加助流劑及潤滑劑，例如，高度分散之矽酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或呈固體形式之聚乙二醇。亦可添加諸如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉等崩解劑或增溶劑以便在服用膠囊後改良藥劑之利用度。 另外，若期望或必需，則亦可將適宜黏合劑、潤滑劑及崩解劑以及染料納入該混合物中。適宜黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖類(例如葡萄糖或β-乳糖)、自玉米製成之甜味劑、天然及合成膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及諸如此類。該等劑型中所用之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及諸如此類。崩解劑包括(但不限於此)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠及諸如此類。可藉由(例如)製備粉末混合物、將該混合物製粒或乾燥壓縮、添加潤滑劑及崩解劑並壓縮整體混合物以得到錠劑來調配錠劑。可藉由如上文所述將以適宜方式研磨之化合物與稀釋劑或鹼混合且視情況與黏合劑(例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯基吡咯啶酮)、溶解阻滯劑(例如石蠟)、吸收促進劑(例如四級銨鹽)及/或吸收劑(例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣)混合來製備粉末混合物。粉末混合物可藉由用黏合劑(例如糖漿、澱粉膏糊、阿卡迪亞(acadia)黏液或者纖維素或聚合物材料之溶液)潤濕並經由網篩壓縮來製粒。作為製粒之替代方案，該粉末混合物可經過製錠機，產生非均勻形狀之塊狀體，將該等塊狀體破碎以形成顆粒。可藉由添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油來潤滑該等顆粒以防黏附至錠劑鑄造模具。隨後壓縮經潤滑混合物以得到錠劑。本發明化合物亦可與自由流動之惰性賦形劑組合在一起且隨後直接壓縮以在不實施製粒或亁燥壓縮步驟情況下得到錠劑。可存在由蟲膠密封層、糖或聚合物材料層及蠟光澤層組成之透明或不透明保護層。可向該等塗層中添加染料以便於能夠區分不同的劑量單元。 口服液體(例如溶液、糖漿及酏劑)可以劑量單元形式製備以便於給定數量包含預定量之化合物。可藉由將該化合物溶解於具有適宜矯味劑之水溶液中來製備糖漿，而酏劑係使用非毒性醇媒劑來製備。可藉由將化合物分散於無毒媒劑中來調配懸浮液。亦可添加增溶劑及乳化劑(例如乙氧基化異硬脂基醇及聚氧化乙烯山梨醇醚)、防腐劑、矯味添加劑(例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人造甜味劑及諸如此類)。 若期望，則可將用於經口投與之劑量單元調配物囊封於微膠囊中。該調配物亦可以延長或延遲釋放之方式來製備，例如藉由將粒子材料塗佈或嵌入於聚合物、蠟及諸如此類中。 式I化合物及其醫藥上之鹽、互變異構物及立體異構物亦可以脂質體遞送系統形式(例如小單層囊泡、大單層囊泡及多層囊泡)投與。脂質體可由多種磷脂(例如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼)形成。 式I化合物及其鹽、互變異構物及立體異構物亦可使用偶合該等化合物分子之單株抗體作為個別載體來遞送。該等化合物亦可與作為靶向藥劑載體之可溶性聚合物偶合。該等聚合物可涵蓋經棕櫚醯基取代之聚乙烯基吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥基聚甲基丙烯醯胺基酚、聚羥基乙基天冬醯胺基酚或聚氧化乙烯聚離胺酸。此外，該等化合物可與一類適於達成藥劑受控釋放之生物可降解聚合物偶合，例如，聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。 適合經皮投與之醫藥調配物可作為可與受體之表皮長期密切接觸之獨立石膏灰泥投與。因此，舉例而言，該等活性成份可藉由離子透入法自石膏灰泥遞送，如在Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)之通用術語中所述。 適於局部投與之醫藥化合物可調配成軟膏、乳霜、懸浮液、洗劑、粉末、溶液、膏糊、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油狀物。 對於眼睛或其他外部組織(例如口腔及皮膚)治療而言，該等調配物較佳作為局部軟膏或乳霜施用。在調配以得到軟膏之情形中，該等活性成份可與石蠟或水混溶性乳霜基質一起使用。或者，該等活性成份可經調配以得到具有水包油型乳霜基質或油包水型基質之乳霜。 適合局部施用至眼睛之醫藥調配物包括滴眼劑，其中活性成份係溶解或懸浮於適宜載劑、具體而言水性溶劑中。 適合在口腔中局部投與之醫藥調配物涵蓋菱形錠劑、軟錠劑及漱口劑。 適合直腸投與之醫藥調配物可以栓劑或灌腸劑形式投與。 適合經鼻投與之醫藥調配物(其中載劑物質係固體)包含具有(例如)在20至500微米範圍內之粒徑的粗粉末，其以鼻吸入方式投與，即，藉由經鼻腔自保持靠近鼻子處之含粉末容器快速吸入。作為鼻噴霧劑或滴鼻劑與作為載劑物質之液體一起投與之適宜調配物涵蓋存於水或油中之活性成份溶液。 適合藉由吸入投與之醫藥調配物涵蓋微細微粒粉或霧，其可藉由各種類型之具有噴霧器、霧化器或吹入器之加壓分配器生成。 適合陰道投與之醫藥調配物可作為子宮套、棉塞、乳霜、凝膠、膏糊、發泡體或噴霧調配物投與。 適合非經腸投與之醫藥調配物包括包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及溶質之水性及非水性無菌注射溶液，該調配物可因該等抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及溶質而與欲治療受體之血液具有等滲性；及可包含懸浮介質及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。該等調配物可以單劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)投與並以冷凍乾燥(凍乾)狀態儲存，以便於在即將使用前只需要添加無菌載劑液體(例如注射用水)。根據配方製備之注射溶液及懸浮液可自無菌粉末、顆粒及錠劑來製備。 不言而喻，除上文特別提及成份外，該等調配物亦可包含此項技術中經常用於特定調配物類型之其他藥劑；因此，舉例而言，適用於經口投與之調配物可包含矯味劑。 式I化合物之治療有效量端視多個因素而定，該等因素包括(例如)動物之年齡及體重、需要治療之精確病況及其嚴重程度、調配物之性質及投與方法，且最終將由治療醫生或獸醫確定。然而，本發明化合物之有效量通常在0.1 mg/kg至100 mg/kg受體(哺乳動物)體重/天之範圍內且尤其通常在1 mg/kg至10 mg/kg體重/天之範圍內。因此，重70 kg之成年哺乳動物之每天實際量通常介於70 mg與700 mg之間，其中此量可作為單劑量/天或者通常以一系列分劑量(例如，2、3、4、5或6個分劑量)/天投與以使得總日劑量相同。鹽或溶劑合物或其生理上功能衍生物之有效量可測定為本發明化合物本身之有效量之分數。可假定類似劑量適於治療上文所提及之其他病況。 可借助於個別治療組份之同時、連續或分開分配達成此類型之組合治療。此類型之組合產物採用本發明化合物。 此外，本發明係關於包含至少一種式I化合物及/或其醫藥上可接受之衍生物、互變異構物及立體異構物(包括其所有比率之混合物)及至少一種其他藥劑活性成份的藥劑。 本發明亦係關於由以下組成之個別包裝組成之套件(套組) (a) 有效量之式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其所有比率之混合物， 及 (b) 有效量之另一藥劑活性成份。 該套件包含適宜容器，例如盒、個別瓶、袋或安瓿。該套件可包含(例如)個別安瓿，其各自含有有效量之式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其所有比率之混合物， 及有效量之呈溶解或凍乾形式之另一藥劑活性成份。 本文所用「治療」意指完全或部分減輕與病症或疾病相關之症狀，或減緩或停止彼等症狀進一步進展或惡化，或防止或預防處於發展疾病或病症之風險之個體之疾病或病症。 結合式(I)化合物之術語「有效量」可意指能夠完全或部分減輕與病症或疾病相關之症狀、或減緩或停止彼等症狀進一步進展或惡化、或防止或預防患有本文所揭示疾病或處於發生該疾病之風險之個體之疾病或病症(例如發炎病況、免疫病況、癌症或代謝病況)的量。 在一個實施例中，式(I)化合物之有效量係(例如)在活體外或活體內抑制細胞中之ATR的量。在一些實施例中，與未治療細胞中之ATR之活性相比，有效量之式(I)化合物將細胞中之端錨聚合酶抑制10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或99%。(例如)醫藥組合物中之式(I)化合物之有效量可為實踐期望效應之量；例如對於經口及非經腸投與二者於單元劑量中約0.005 mg/kg個體體重至約10 mg/kg個體體重。用途 本發明化合物適於作為哺乳動物、尤其人類之醫藥活性成份用於治療癌症。 本發明涵蓋式I化合物及/或其生理上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物之用途，其用於製備用以治療或預防癌症之藥劑。 此外，本發明涵蓋式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物用於治療或預防癌症之用途。 本發明亦涵蓋式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物用於製備用以治療或預防哺乳動物之ATR誘導之疾病或ATR誘導之病況之藥劑的用途，其中對於此方法向需要該治療之患病哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物。治療量根據特定疾病變化且熟習此項技術者無需過多努力即可確定。 本發明特定而言係關於式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物(包括其所有比率之混合物)，其用於治療ATR之抑制、調控及/或調節抑制起作用之疾病。 本發明特定而言係關於式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其所有比率之混合物，其用於抑制ATR。 式I化合物用於治療或預防之代表性癌症包括(但不限於)頭癌、頸癌、眼癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、支氣管癌、喉癌、咽癌、胸癌、骨癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頸癌、乳癌、卵巢癌、睪丸癌或其他生殖器官癌、皮膚癌、甲狀腺癌、血癌、淋巴結癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、腦癌、中樞神經系統癌、實體瘤及血源性腫瘤。 較佳地，本發明係關於其中疾病係癌症之方法。 尤佳地，本發明係關於其中疾病係癌症之方法，其中投與係與至少一種另一活性藥物試劑之投與同時、依序或交替。 所揭示之式I化合物可與其他已知治療劑(包括抗癌劑)組合投與。本文所用術語「抗癌劑」係指出於治療癌症之目的投與患有癌症之患者的任何藥劑。 上文定義之抗癌治療可作為單一療法施用或除本文揭示之式I化合物外亦可包括習用手術或放射療法或醫學療法。該醫學療法(例如化學療法或靶向療法)可包括以下抗腫瘤藥劑中之一或多者，但較佳一者：烷基化劑 例如六甲蜜胺(altretamine)、苯達莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、甲川氯(chlormethine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(dacarbazine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、英丙舒凡(improsulfan)、對甲苯磺酸鹽(tosilate)、洛莫司汀(lomustine)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)、曲奧舒凡(treosulfan)、雙氯乙基甲胺(mechloretamine)、卡波醌(carboquone)； 阿帕茲醌(apaziquone)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、異磷醯胺氮芥(palifosfamide)、哌泊溴烷(pipobroman)、曲磷胺(trofosfamide)、烏拉莫司汀(uramustine)、TH-3024 、VAL-0834 ；鉑化合物 例如卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、依他鉑(eptaplatin)、米鉑水合物(miriplatine hydrate)、奧利沙鉑(oxaliplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、吡鉑(picoplatin)、沙鉑(satraplatin)； 洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑、吡鉑、沙鉑；DNA 改變藥劑 例如胺柔比星(amrubicin)、比生群(bisantrene)、地西他濱(decitabine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、丙卡巴肼(procarbazine)、曲貝替定(trabectedin)、氯法拉濱(clofarabine)； 安吖啶(amsacrine)、伯斯坦尼辛(brostallicin)、匹善重(pixantrone)、拉羅莫司汀(laromustine)1,3 ；拓撲異構酶抑制劑 例如依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、雷佐生(razoxane)、索布佐生(sobuzoxane)、替尼泊苷(teniposide)、托泊替康(topotecan)； 胺萘非特(amonafide)、貝洛替康(belotecan)、依利醋銨(elliptinium acetate)、伏利拉辛(voreloxin)；微管調節劑 例如卡巴利他索(cabazitaxel)、多西他賽(docetaxel)、埃雷布林(eribulin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)； 福他布林(fosbretabulin)、特西他塞(tesetaxel)；抗代謝物類 例如天冬醯胺酶3 、阿紮胞苷、左旋亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)， 克拉屈濱(cladribine)、阿糖胞苷、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶、吉西他濱(gemcitabine)、巰嘌呤、胺甲喋呤(methotrexate)、奈拉濱(nelarabine)、培美曲塞(pemetrexed)、普拉曲沙(pralatrexate)、硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、卡莫氟(carmofur)； 去氧氟尿苷、艾西拉濱(elacytarabine)、雷替曲塞(raltitrexed)、沙帕他濱(sapacitabine)、替加氟(tegafur)2 ， 3 、三甲曲沙(trimetrexate)；抗癌抗生素 例如博來黴素(bleomycin)、放線菌素D (dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、左旋咪唑(levamisole)、米替福新(miltefosine)、絲裂黴素C (mitomycin C)、羅米地新(romidepsin)、鏈脲黴素(streptozocin)、戊柔比星(valrubicin)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)、柔紅黴素(daunurobicin)、普卡黴素(plicamycin)； 阿柔比星(aclarubicin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)；激素 / 拮抗劑 例如阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、比卡魯胺(bicalutamide)、布舍瑞林(buserelin)、卡普睪酮(calusterone)、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、地加瑞克(degarelix)、地塞米松(dexamethasone)、雌二醇、氟可龍(fluocortolone) 氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、氟維司群(fulvestrant)、戈舍瑞林(goserelin)、組胺瑞林(histrelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、甲地孕酮(megestrol)、米托坦(mitotane)、那法瑞林(nafarelin)、諾龍(nandrolone)、尼魯米特(nilutamide)、奧曲肽(octreotide)、普賴蘇濃(prednisolone)、雷洛昔芬(raloxifene)、他莫昔芬(tamoxifen)、促甲狀腺素α、托瑞米芬(toremifene)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、已烯雌酚(diethylstilbestrol)； 阿考比芬(acolbifene)、達那唑(danazol)、地洛瑞林(deslorelin)、環硫雄醇(epitiostanol)、奧特尼爾(orteronel)、恩雜魯胺(enzalutamide)1,3 ；芳香酶抑制劑 例如胺魯米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、法曲唑(fadrozole)、來曲唑(letrozole)、睪內酯(testolactone)； 福美坦(formestane)；小分子激酶抑制劑 例如克唑替尼(crizotinib)、達沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞格菲尼(regorafenib)、魯索替尼(ruxolitinib)、索拉菲尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、凡德他尼(vandetanib)、威羅菲尼(vemurafenib)、伯舒替尼(bosutinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿西替尼(axitinib)； 阿法替尼(afatinib)、阿立塞替(alisertib)、達拉菲尼(dabrafenib)、達克替尼(dacomitinib)、地那昔布(dinaciclib)、多維替尼(dovitinib)、恩紮妥林(enzastaurin)、尼達尼布(nintedanib)、樂伐替尼(lenvatinib)、利尼伐尼(linifanib)、利斯替尼(linsitinib)、馬賽替尼(masitinib)、米哚妥林(midostaurin)、莫替沙尼(motesanib)、來那替尼(neratinib)、奧拉替尼(orantinib)、哌立福辛(perifosine)、普納替尼(ponatinib)、拉多替尼(radotinib)、瑞格色替(rigosertib)、替吡法尼(tipifarnib)、提瓦替尼(tivantinib)、替肟紮尼(tivozanib)、曲美替尼(trametinib)、匹馬提布(pimasertib)、丙胺酸布立尼布(brivanib alaninate)、西地尼布(cediranib)、阿帕替尼(apatinib)4 、蘋果酸卡博替尼(cabozantinib S-malate)1,3 、依魯替尼(ibrutinib)1,3 、埃克替尼(icotinib)4 、布帕裡斯(buparlisib)2 、西帕替尼(cipatinib)4 、科美替尼(cobimetinib)1,3 、艾代拉裡斯(idelalisib)1,3 、非卓替尼(fedratinib)1 、XL-6474 ；光敏化劑 例如甲氧沙林(methoxsalen)3 ； 卟吩姆鈉(porfimer sodium)、他拉泊芬(talaporfin)、替莫泊芬(temoporfin)；抗體 例如阿倫單抗(alemtuzumab)、貝索單抗(besilesomab)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、西妥昔單抗(cetuximab)、地諾單抗(denosumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)， 曲妥珠單抗(trastuzumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)2,3 ； 卡妥索單抗(catumaxomab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、依帕珠單抗(epratuzumab)、法利珠單抗(farletuzumab)、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、奈昔木單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、奧妥珠單抗(obinutuzumab)、奧卡妥珠單抗(ocaratuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、利妥木單抗(rilotumumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、托珠單抗(tocilizumab)、紮魯木單抗(zalutumumab)、紮木單抗(zanolimumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、達洛珠單抗(dalotuzumab)1,2,3 、昂妥珠單抗(onartuzumab)1,3 、拉妥木單抗(racotumomab)1 ， 他巴魯單抗(tabalumab)1,3 、EMD-5257974 、尼沃魯單抗(nivolumab)1,3 ；細胞介素 例如阿地介白素(aldesleukin)、干擾素α2 、干擾素α2a3 、干擾素α2b2,3 ； 西莫白介素(celmoleukin)、他索那敏(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、奧普瑞白介素(oprelvekin)1,3 、重組干擾素β-1a4 ；藥物結合物 例如地尼白介素2(denileukin diftitox)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、碘苄胍(iobenguane) I123、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲妥珠單抗艾坦辛(trastuzumab emtansine)、雌氮芥(estramustine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、奧佐米星(ozogamicin)、阿柏西普(aflibercept)； 貝辛白介素(cintredekin besudotox)、依多曲肽(edotreotide)、伊珠單抗奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)、他那莫單抗(naptumomab estafenatox)、莫奧珠單抗(oportuzumab monatox)、鍀(99mTc)阿西莫單抗(technetium (99mTc) arcitumomab)1,3 ， 韋他福利德(vintafolide)1,3 ；疫苗 例如西普魯塞(sipuleucel)3 ；維特斯朋(vitespen)3 、依美匹特-S (emepepimut-S)3 、oncoVAX4 、林德匹特(rindopepimut)3 、troVax4 、MGN-16014 、MGN-17034 ；其他 阿曲諾英(alitretinoin)、貝沙羅汀(bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)、依維莫司(everolimus)、伊班膦酸(ibandronic acid)、咪喹莫特(imiquimod)、雷利竇邁(lenalidomide)、香菇多醣(lentinan)、甲酪胺酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、帕米磷酸(pamidronic acid)、培門冬酶(pegaspargase)、噴司他汀(pentostatin)、西普魯塞3 、西左非蘭(sizofiran)、他米巴羅汀(tamibarotene)、替西羅莫司(temsirolimus)、沙利竇邁(thalidomide)、維甲酸(tretinoin)、維莫德吉(vismodegib)、唑來膦酸(zoledronic acid)、伏立諾他(vorinostat)； 塞來昔布(celecoxib)、西侖吉肽(cilengitide)、恩替諾特(entinostat)、依他硝唑(etanidazole)、加奈特匹(ganetespib)、伊卓諾昔(idronoxil)、伊尼帕利(iniparib)、阿西咗脒(ixazomib)、氯尼達明(lonidamine)、尼莫拉唑(nimorazole)、帕比司他(panobinostat)、培瑞維甲酸(peretinoin)、普利德新(plitidepsin)、泊馬竇邁(pomalidomide)、丙考達唑(procodazol)、利達力莫斯(ridaforolimus)、他喹莫德(tasquinimod)、特羅司他(telotristat)、胸腺法新(thymalfasin)、替拉紮明(tirapazamine)、妥昔司他(tosedostat)、曲貝德森(trabedersen)、烏苯美司(ubenimex)、伐司朴達(valspodar)、今又生(gendicine)4 ， 溶鏈菌素(picibanil)4 、瑞利星(reolysin)4 、鹽酸瑞他黴素(retaspimycin hydrochloride)1,3 、曲班那尼(trebananib)2,3 、維魯利秦(virulizin)4 、卡非佐米(carfilzomib)1,3 、內皮抑素(endostatin)4 、伊木可塞(immucothel)4 、貝林司他(belinostat3 )、MGN-17034 ；PARP 抑制劑 奧拉帕尼(Olaparib)、維利帕尼(Veliparib)。 1 Prop. INN( 提出之國際非專利名稱 ) 2 Rec. INN( 推薦之國際非專利名稱 ) 3 USAN (美國採取之名稱 ) 4 無 INN 。 以下縮寫分別係指以下定義： aq (水性)、h (小時)、g (克)、L (升)、mg (毫克)、MHz (兆赫)、min. (分鐘)、mm (毫米)、mmol (毫莫耳)、mM (毫莫耳濃度)、m.p. (熔點)、eq (當量)、mL (毫升)、L (微升)、ACN (乙腈)、AcOH (乙酸)、CDCl3 (氘化氯仿)、CD3 OD (氘化甲醇)、CH3 CN (乙腈)、c-hex (環己烷)、DCC (二環己基碳化二亞胺)、DCM (二氯甲烷)、DIC (二異丙基碳化二亞胺)、DIEA (二異丙基乙基-胺)、DMF (二甲基甲醯胺)、DMSO (二甲亞碸)、DMSO-d6 (氘化二甲亞碸)、EDC (1-(3-二甲基-胺基-丙基)-3-乙基碳化二亞胺)、ESI (電噴霧離子化)、EtOAc (乙酸乙酯)、Et2 O (二乙基醚)、EtOH (乙醇)、HATU (六氟磷酸二甲基胺基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亞甲基]-二甲基-銨鹽)、HPLC (高效液相層析)、i-PrOH (2-丙醇)、K2 CO3 (碳酸鉀)、LC (液相層析)、MeOH (甲醇)、MgSO4 (硫酸鎂)、MS (質譜)、MTBE (甲基第三丁基醚)、NaHCO3 (碳酸氫鈉)、NaBH4 (硼氫化鈉)、NMM (N-甲基嗎啉)、NMR (核磁共振)、PyBOP (六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯啶基-鏻鹽)、Pd dba (參(二亞苄基丙酮)二鈀(0))、PdCl2 [P(cy)3 ]2 (二氯雙(三環己基膦)鈀(II))、RT (室溫)、Rt (滯留時間)、SPE (固相萃取)、TBTU (四氟硼酸2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓)、TEA (三乙胺)、TFA (三氟乙酸)、THF (四氫呋喃)、TLC (薄層層析)、UV (紫外線)、Xantphos (4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基
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Figure 106116958-12-03
)。 上文及下文中，所有溫度皆以℃指示。在以下實例中，「習用處理」意指：倘若必需，則添加水，倘若必需，則將pH調節至介於2與10間之值，端視終產物之組成而定，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取該混合物，分離各相，將有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發且產物藉由矽膠上層析及/或藉由結晶來純化。矽膠上之Rf值；溶析劑：乙酸乙酯/甲醇9:1。 在DPX-300、DRX-400、AVII-400上或在500 MHz光譜儀上使用氘化溶劑之殘餘信號作為內部參照記錄1 H NMR。相對於殘餘溶劑信號以ppm報告化學位移(δ) (對於DMSO-d6 中之1 H NMR，δ = 2.49 ppm)。如下報告1 H NMR數據：化學位移(多重性、偶合常數及氫之數目)。如下縮寫多重性：s (單峰)、d (雙峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、m (多重峰)、br (寬峰)。 如下獲得下文所述實例中提供之HPLC數據(給出滯留時間)： 方法A：1 min 99% A。在2.5 min內自99% A至100% B；之後1.5 min 100% B及1 min 99% A；管柱Chromolith SpeedRod RP-18e；50-4.6 mm；檢測220 nM (溶劑A：H2 O (0.1% TFA)，溶劑B：ACN (0.1% TFA) 方法A：管柱：XBridge C8 (50 × 4.6 mm, 3.5 µm)；A-於H2 O中之0.1 % TFA，B-於CAN中之0.1 % TFA：流速 – 2.0 mL/min。 實例中提供之LCMS數據給出滯留時間、純度及/或以m/z表示之質量。如下獲得結果：質譜：LC/MS Waters ZMD (ESI)或HP 1100系列之Hewlett Packard系統(離子源：電噴霧(正向模式)或Waters Acquity H Class SQD；掃描：100-1000 m/z；碎裂電壓：60 V；氣體溫度：300℃，DAD：220 nm。流速：2.4 ml/Min。所用分流器在MS之DAD後將流速降低至0.75 ml/Min；管柱：Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6；溶劑：液相層析級品質(LiChrosolv-quality)，來自Merck KGaA公司或如該方法中所提及。 方法A：管柱：XBridge C8 (50 × 4.6mm)；A-存於H2 O中之0.1% TFA，B-於ACN中之0.1% TFA：流速-2.0ml/min；管柱：XBridge C8 (50×4.6mm 3.5Um，+ve模式。 方法B：管柱：XBridge C8 (50 × 4.6mm)；A-於H2 O中之0.1 % NH4 HCO3 ，B-ACN：流速-1.0 mL/min。 方法C：管柱：Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6 mm；溶劑A：水 + 0.05%甲酸；溶劑B：乙腈+ 0.04%甲酸，流速：3.3ml/min；梯度：在2 min內自0% B至100% B。 方法D：管柱：Chromolith Speed Rod RP18e-50-4.6；流速：2.0 ml/min；溶劑A：水 + 0.1% TFA；溶劑B：乙腈+ 0.1% TFA；WL：220 nm，梯度：在0.2 min內自0% B至1 %及在3.6 min內自1%B至100%B，隨後0.4 min 100 % B。 方法E：管柱Kinetex EVO-C 18 1.7 μm 50-2.1 mm；溶劑A：H2 O + 0.05% HCOOH，B：MeCN + 0.04% HCOOH；流速：0.9 ml/min；梯度1% -＞ 100% B：0 -＞ 1.0 min | 100% B：1.0 -＞ 1.3 min。 方法F：管柱：BEH C-18 2.1-50 1.7µm；管柱溫度：40℃，溶劑A：水 + 0.1% HCOOH，溶劑B 乙腈+ 0.08% HCOOH；流速：0.9ml/min；梯度：0min 4%B，在1min內至多100%B，直至1.3min 100%B，直至1.4min至4%B，直至2min 4%B。 在Agilent 1200上實施製備型HPLC。管柱：Chromolith prep RP 18e Merck KGaA。流動相：於水中之0.1%甲酸/ 於乙腈中之0.1%甲酸。 正相上之製備型管柱層析。 利用來自Personal Chemistry之單模式微波反應器EmrysTM Optimiser實施微波化學。ATR/ATRIP 激酶分析 -ATR/ATRIP 抑制之量測 藉由ATR/ATRIP酶分析測定IC50 值。該分析包含兩個步驟：酶反應及檢測步驟。首先，在分析緩衝液中培育ATR/ATRIP蛋白(共濟失調毛細血管擴張及Rad3相關性蛋白 / ATR相互作用蛋白)、不同濃度之所述化合物、作為受質蛋白之p53及三磷酸腺苷(ATP)之混合物。ATR在Ser15及其他殘基處磷酸化p53。然後使用特異性抗體及TR-FRET分析技術檢測磷酸化p53之量。 細節：以基於TR-FRET- (HTRFTM , Cisbio Bioassays)之384孔分析實施ATR/ATRIP酶分析。在第一步驟中，在22℃下在分析緩衝液中將經純化人類重組ATR/ATRIP (人類ATR，全長，基因庫ID：NM_001184.3，及人類ATRIP，全長，基因庫ID AF451323.1，共表現於哺乳動物細胞系中)與不同濃度之測試化合物一起或在無測試化合物下(作為陰性對照)培育15分鐘。分析緩衝液含有25 mM HEPES pH 8.0、10 mM Mg(CH3 COO)2 、1 mM MnCl2 、0.1% BSA、0.01% Brij® 35及5mM二硫蘇糖醇(DTT)。使用Echo 555 (Labcyte)分配化合物溶液。然後，在第二步驟中，添加經純化人類重組cmyc標記之p53 (人類p53，全長，基因庫ID：BC003596，表現於Sf21昆蟲細胞中)及ATP，並將反應混合物在22℃下培育25 – 35分鐘，通常25分鐘。藥理學相關分析體積為5 µl。在分析中在培育期間反應混合物之最終濃度為0.3 - 0.5 nM、通常0.3 nM ATR/ATRIP、50 nM p53及0.5 µM ATP。藉由添加EDTA停止酶反應。藉由使用使得能夠進行FRET之特異性抗體[標記有螢光團銪(Eu)作為供體及d2作為受體(Cisbio Bioassays)]檢測由在ATP存在下之ATR介導之反應引起之磷酸化p53生成。出於此目的，將2µl含有終止溶液(12.5 mM HEPES pH 8.0, 125 mM EDTA, 30 mM氯化鈉, 300mM氟化鉀, 0.006 % Tween-20, 0.005 % Brij® 35, 0.21 nM抗phospho-p53(Ser15)-Eu抗體, 15 nM抗cmyc-d2抗體)之抗體添加至反應混合物中。在信號發展2h之後，在EnVision (PerkinElmer)微板讀取器中使用TRF模式利用雷射激發分析各板。在340 nm下激發供體銪之後，量測受體d2 (在665 nm下)以及供體Eu (在615 nm下)發射之螢光。經磷酸化p53之量與所發射光之量之比率(即在665 nm及615 nm下相對螢光單位(rfu)之比率)成正比。使用Genedata Screener軟體處理數據。具體而言，藉由使用非線性回歸分析將劑量-反應曲線擬合至數據點以尋常方式測定IC50 值。 IC50 = 半最大抑制濃度 ATP = 三磷酸腺苷 TR-FRET = 時間解析螢光共振能量轉移 HTRF® = 均相時間解析螢光 HEPES = 2-(4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡嗪基)-乙磺酸 Mg(CH3COO)2 = 乙酸鎂 MnCl2 =氯化錳(II) BSA = 牛血清白蛋白 EDTA = 乙二胺四乙酸 TRF = 時間解析之螢光pCHK1 細胞分析 Chk1激酶在ATR之下游起作用且在DNA損害檢查點控制中具有關鍵作用。Chk1之活化涉及Ser317及Ser345之磷酸化(視為ATR磷酸化/活化之優先靶標)且因應阻斷之DNA複製及基因毒性應力之某些形式而發生。在檢查點活化之後，Ser 345之磷酸化用於將Chk1定位至細胞核。 在用化合物及羥基脲處理(此由於dNTP耗盡而促進叉阻滯)之後且使用免疫細胞化學程序及高內涵成像，此分析測得HT29結腸腺癌細胞中Chk1 (Ser 345)之磷酸化減少。 為進行分析，將HT29細胞平鋪於培養基(DMEM高葡萄糖(無酚紅)、2mM Glutamax、1mM丙酮酸鹽、10% FCS，至黑色µclear編號781090之Greiner 384孔板(2500個細胞/孔/30μl)中並在37℃、10% CO2 及90% rH下培育至少20小時。同時添加稀釋之測試化合物(1nM – 30µM最終)及羥基脲(3mM最終)並在37℃下將細胞培育4h。在用100 % MeOH (-20℃冷)固定/透化及用0.2% Triton X-100透化之後，使用特異性抗pChk1抗體(Cell Signaling，編號2348BF)及螢光標記之二級抗體(Alexa Fluor® 488山羊抗兔F(ab')2片段，Invitrogen A11070)以及用於細胞計數之平行核染色實施完全免疫細胞化學程序。 在ImageXpress超共焦高含量讀取器上檢測細胞核定位之pChk1信號並將其報告為陽性細胞(細胞核)%。gH2AX -TopBP1ER 細胞分析 ATR活性限於複製細胞且其許多靶標亦可藉由其他PIKK磷酸化。該等限制限制了過去選擇性細胞分析之發展。為克服該等限制，使用先前研發之經遺傳改造之細胞系統，其中在每一細胞中ATR且僅ATR可任意活化(Toledo等人Genes Dev. 22, 297–302 2008)。在此系統中，4-羥基他莫昔芬(4-OHT)之添加促進TopBP1之片段之細胞核易位，此然後活化ATR。在該等細胞中在添加4-OHT之後的H2AX磷酸化係ATR活性之直接且選擇性的讀出，其不受剩餘PIKK之影響。此性質已用於篩選具有ATR抑制能力之化合物中。U2OS-TopBP1-ER細胞穩定表現融合至突變雌激素受體配體結合結構域之TopBP1活化結構域(aa 978-1286) 。TopBP1-ER-LBD融合蛋白之核累積係由調介獨立於DNA損害或細胞週期之特異性ATR活化之合成ER拮抗劑4-羥基他莫昔芬(4-OHT)誘導(且不會由天然ER激動劑誘導)。在該分析中，使用免疫細胞化學程序及高內涵成像檢測Serin 139處ATR受質H2AX (「gH2AX」)之磷酸化。為進行分析，將U2OS-TopBP1-ER細胞平鋪於培養基(DMEM高葡萄糖(無酚紅)、2mM Glutamax、1mM丙酮酸鹽、10% FCS，至黑色µclear編號781090之Greiner 384孔板中(4000個細胞/孔/30μl))中並在37℃、10% CO2 及90% rH下培育至少20小時。同時添加稀釋之測試化合物(1nM – 30µM最終)及4-OHT (1µM最終)且將細胞在37℃下培育2h。在用4%甲醛固定且用0.2% Triton X-100透化之後，使用特異性抗gH2AX-抗體(Millippre 05-636，純系JBW301)及螢光標記之二級抗體(Alexa Fluor® 488山羊抗小鼠F(ab')2片段，Invitrogen A11017)以及用於細胞計數之平行核染色實施完全免疫細胞化學程序。在ImageXpress超共焦高含量讀取器上檢測細胞核定位之gH2AX信號且將其報告為陽性細胞(細胞核)%。Kv11.1 (hERG) 離子通道活性 在此分析中，研究測試化合物對Kv11.1 (hERG)離子通道電流之潛在活體外效應，其調介快速活化延遲整流心臟鉀電流(IKr)。該分析係利用穩定的Kv11.1 (hERG)轉染之人類胚腎細胞系(HEK293)藉由在室溫下實施之全細胞膜片箝技術來實施。 使用Kv11.1 (hERG)離子通道阻斷劑奎寧定(quinidine)作為參考化合物。將測試化合物及奎寧定之效應針對相應媒劑對照正規化。利用自動化膜片箝裝置PatchlinerTM (Nanion Technologies, Munich)實施全細胞記錄。藉此，在具有一定直徑之孔之塗佈矽酸鹽之晶片上進行膜片箝量測。藉由層壓鐵氟龍(Teflon)之吸量管針通過微流體層壓矽酸鹽之通道施加溶液、細胞懸浮液及化合物。使用市售膜片箝放大器(EPC10, HEKA Elektronik Dr. Schulze GmbH, Germany)進行膜片箝記錄。在-80 mV下保持穩定表現hERG基因之HEK293細胞。使用脈衝型式利用以下固定幅值量測由測試/參考化合物施加引起之Kv11.1 (hERG)鉀電流之穩態抑制：51 ms / -80 mV、500 ms / +40 mV、500 ms / -40 mV、200 ms / -80 mV。以10 s間隔重複hERG特異性電壓方案。將洩漏電流減去P4漏減。將細胞再懸浮於細胞外膜片箝溶液(EC)中並將其施加至晶片中。在捕集細胞之後，將EC更換為密封增強劑溶液(SE)以改良密封程序。當獲得全細胞組態時，藉由施加EC來洗滌密封增強劑。在EC中開始記錄並保持1.5 min。之後施加DMSO (媒劑對照，0.1% DMSO)並將對照電流量測3 min。在對照穩態電流之後，以同一濃度將測試化合物施加兩次且每次將尾電流量測3.5 min。為確定濃度-關係，以累積濃度-反應曲線施加測試化合物且將每一濃度量測5 min。以相同方式處理參考化合物奎寧定。根據在-40 mV (所關注電流，COI)監測之尾電流幅值判斷對Kv11.1 (hERG)離子通道活性之效應。根據最後記錄之電流跡線計算結果。將對照值(定義為100 % Kv11.1 (hERG)離子通道活性)、施加測試化合物時及施加奎寧定時之間之Kv11.1 (hERG)離子通道活性變化報告為COI對照值變化%。在記錄期間收集測試化合物之等份試樣用於濃度驗證。藉由HPLC立即量測試樣且根據校正曲線計算分析內之最終化合物濃度。藥理學數據 表1 ATR-ATRIP之抑制(IC50 )； pCHK1細胞分析； gH2AX-TopBP1-ER細胞分析
Figure 106116958-A0304-0001
 ATR-ATRIP： xxxx：＜ 1 nM xxx：1-10 nM xx：10-100 nM x：100-500 nM o：500-30000 pCHK1： xxx：＜ 10 nM xx：10-100 nM x：100-1000 nM o：1000-30000 gH2AX-TopBP1-ER： xxx：＜10 nM xx：10-100 nM x：100-1000 nM 表1中所示化合物係本發明之尤佳化合物。 驚奇且意外地，8,12-二氧雜-1,3,5-三氮雜三環[8.4.0.0²,⁷]十四-2,4,6-三烯核心上之(R)甲基顯著改良細胞ATR潛能。 表2
Figure 106116958-A0304-0002
 此外，5-胺基氮雜吲哚降低hERG Ki值，從而改良安全性風險。 表3
Figure 106116958-A0304-0003
 合成 使用習用合成方法或根據方案1中所概述之途徑來製備通式(I)之化學實體。方案 1 ：
Figure 02_image015
方案1 可使經保護丙胺醇(如Boc-D-丙胺醇)與經活化[(2R)-環氧乙烷-2-基]甲基(如3-硝基-苯磺酸(S)-1-環氧乙烷基甲基酯)在可選添加適宜鹼之情況下反應成為醚1。端視去除保護基團之反應條件，環氧乙烷可開環為胺基-氯化物2。2可在典型親核芳香族置換或布赫瓦爾德-哈特維希條件(Buchwald Hartwig condition)條件下反應成為嘧啶3。可在鹼性條件下形成環氧乙烷4。之後，可將酯皂化成酸5。現在在鹼性條件下形成三環6。在使用典型酯化條件成為7及利用適宜氫化物(如LiBH4 )還原之後，獲得醇8。可將醇轉化為脫離基R 9，如氯基或甲磺酸酯基。可使R 9與甲烷亞磺酸反應成為碸10。在典型烷基化條件下，可獲得經取代碸11。可在典型鈴木條件(Suzuki condition)下使芳香族C-C鍵形成為12。另一選擇為，可將氯化物11轉化為Sn衍生物13，該Sn衍生物可在典型斯蒂爾條件(Stille condition)下轉化為12。此外，可在布赫瓦爾德條件下或在鹼性條件下經由親核芳香族置換使中間體11反應成為胺衍生物14。 另一選擇為，可如方案2中所闡述合成中間體4。方案 2 ：
Figure 02_image016
方案2 自在添加或不添加鹼之情況下用(2R)-2-胺基丙-1-醇將氯嘧啶衍生物親核置換為13開始，隨後使13與經活化[(2R)-環氧乙烷-2-基]甲基(如3-硝基-苯磺酸(S)-1-環氧乙烷基甲基酯)反應。 另一選擇為，可如方案3中所概述自經保護胺基丙醇開始來合成中間體1方案 3 ：
Figure 02_image018
方案3 另一選擇為，可如方案4中所概述自嗎啉開始來合成中間體7。方案 4 ：
Figure 02_image020
方案4 可利用氫化物來源(如NaBH4 或LiAlH4 )將酯嗎啉衍生物還原為醇15。在親核置換或布赫瓦爾德哈特維希條件下與氯嘧啶偶合之後，可分離中間體16。可在鹼性條件下環化為7。 亦可如方案5中所概述藉由還原羧酸6合成中間體8。方案 5 ：
Figure 02_image022
方案5 可將羧酸6轉化為活性酯17且然後將其還原為醇8。 另一選擇為，可如方案6中所闡述合成苯并咪唑衍生物。方案 6 ：
Figure 02_image024
方案6 可在親核置換或布赫瓦爾德哈特維希條件下將氯嘧啶11轉化為胺18。可在與異硫氰酸甲基酯反應之後環閉合成14。 可如方案7中所概述合成三唑衍生物方案 7 ：
Figure 02_image026
方案 7 中間體之合成 Boc -(R) Me -1 ： [(R) -1 -甲基 -2 -((S) -1 -環氧乙烷基甲氧基 ) -乙基 ] -胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image027
將Boc-D-丙胺醇(10.88 g；60.849 mmol；1.00當量)懸浮於無水四氫呋喃(600.00 ml；7405.764 mmol；121.71當量)中並使其冷卻至0℃，並添加氫化鈉(3.00 g；125.010 mmol；2.05當量)。15 min後，添加(S)-3-硝基苯磺酸縮水甘油基酯(14.28 g；57.461 mmol；0.94當量)並在冷卻下攪拌6 hr且在室溫下攪拌14 h。過濾反應混合物並用二氯甲烷洗滌沈澱物。在去除濾液之溶劑之後，藉由使用環己烷及乙酸乙酯之急速層析純化沈澱物。分離出黃色固體狀產物(11.79g；82.1%)。LCMS (方法E)：0.61 min (純度82.1 %)；[MH+] 132m/z；(R) -Me -2 ： (R) -1 -((R) -2 -胺基 -丙氧基 ) -3 -氯 -丙 -2 -醇鹽酸鹽
Figure 02_image029
將[(R)-1-甲基-2-((S)-1-環氧乙烷基甲氧基)-乙基]-胺基甲酸第三丁基酯(11.79 g；49.956 mmol；1.00當量)溶解於[1,4]二噁烷(100.00 ml；1.169 mol；23.40當量)中並添加氯化氫(於二噁烷中之4 M溶液) (75.00 ml；300.000 mmol；6.01當量)並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在去除溶劑之後分離出油狀產物(10.50g, 99.9 %)；LC/MS：(方法E)：0.15min (純度97 %)；[MH+] 167.9。(R) -Me -3 ： 2,5 -二氯 -6 -[(R) -2 -((R) -3 -氯 -2 -羥基 -丙氧基 ) -1 -甲基 -乙基胺基 ] -嘧啶 -4 -甲酸甲基酯
Figure 02_image031
向(R)-1-((R)-2-胺基-丙氧基)-3-氯-丙-2-醇鹽酸鹽(10.50 g；49.903 mmol；1.06當量)於2-丙醇(140.00 ml；1831.101 mmol；38.78當量)中之溶液中添加N-乙基二異丙胺(24.00 ml；141.127 mmol；2.99當量)並將溶液攪拌5分鐘。添加2,5,6-三氯-嘧啶-4-甲酸甲基酯(11.40 g；47.213 mmol；1.00當量)並將反應混合物在室溫下攪拌2 hr。用2N HCl (300 ml)處理反應混合物並用二氯甲烷萃取兩次。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發並凍乾，以得到黃色油狀物(20.11g, 93.3%)；LC/MS：0.69 min (純度86.1 %)；(M+H) 371.9 m/z。(R) -Me -4 ： 2,5 -二氯 -6 -[(R) -1 -甲基 -2 -((S) -1 -環氧乙烷基甲氧基 ) -乙基胺基 ] -嘧啶 -4 -甲酸甲基酯
Figure 02_image033
將2,5-二氯-6-[(R)-2-((R)-3-氯-2-羥基-丙氧基)-1-甲基-乙基胺基]-嘧啶-4-甲酸甲基酯(20.11 g；44.038 mmol；1.00當量)溶解於乙腈(150.00 ml；2871.897 mmol；65.21當量)及碳酸銫(29.00 g；89.004 mmol；2.02當量)中並在室溫下攪拌14 h。在過濾及用乙腈洗滌之後，蒸發濾液之溶劑並藉由急速層析(環己烷 / 乙酸乙酯)純化殘餘物以得到褐色油狀產物(10.38g, 68.7 %)；LCMS (方法E)：0.69 min (純度98 %)；[MH+] 336.00 m/z。 或者，如下合成中間體(R)-Me-4： 合併2,5-二氯-6-[(R)-2-((R)-3-氯-2-羥基-丙氧基)-1-甲基-乙基胺基]-嘧啶-4-甲酸甲基酯(917.00 mg；1.95 mmol；100.00 mol%)、碳酸鉀(0.22 ml；3.90 mmol；200.00 mol%)及乙腈(4.00 ml；76.58 mmol；3929.36 mol%)並在室溫下攪拌2小時且在70℃下攪拌14 h。過濾反應混合物並用乙腈洗滌固體殘餘物。蒸發濾液之溶劑並藉由管柱層析(環己烷 / 乙酸乙酯)純化殘餘物以得到標題化合物(376mg, 57.4 %)；LCMS (方法C)：1.517 min (純度100%)；[MH+] 336.1 m/z。Li -(R) -Me -5 ： 2,5 -二氯 -6 -[(R) -1 -甲基 -2 -((S) -1 -環氧乙烷基甲氧基 ) -乙基胺基 ] -嘧啶 -4 -甲酸鋰
Figure 02_image035
將2,5-二氯-6-[(R)-1-甲基-2-((S)-1-環氧乙烷基甲氧基)-乙基胺基]-嘧啶-4-甲酸甲基酯(10.38 g；30.877 mmol；1.00當量)懸浮於四氫呋喃(60.00 ml；740.576 mmol；23.98當量)中並添加氫氧化鋰(905.00 mg；37.034 mmol；1.20當量)。在室溫下將該反應混合物攪拌4 hr。在去除溶劑之後，獲得無色固體狀產物(10.28 g, 99.3%)； LCMS (方法C)：0.58 min (純度97.9 %)；[MH+] 322.00 m/z。Na-(R)-5 ： 2,5 -二氯 -6 -[(R) -1 -甲基 -2 -((S) -1 -環氧乙烷基甲氧基 ) -乙基胺基 ] -嘧啶 -4 -甲酸鈉 ： 將2,5-二氯-6-[(R)-2-((R)-3-氯-2-羥基-丙氧基)-1-甲基-乙基胺基]-嘧啶-4-甲酸甲基酯(980.61 mg)溶解於四氫呋喃(20.00 ml)中，添加氫氧化鈉(199.99 mg)並將混合物在室溫下攪拌5 h。在真空下去除溶劑以得到褐色固體狀產物(1.085g, 定量)；LCMS (方法E)：0.62min (純度100%)；[MH+] 322 m/z。(R) -Me -6 ： (5R,8aS) -3 -氯 -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -甲酸
Figure 02_image037
將2,5-二氯-6-[(R)-1-甲基-2-((S)-1-環氧乙烷基甲氧基)-乙基胺基]-嘧啶-4-甲酸鋰(10.28 g；30.676 mmol；1.00當量)溶解於四氫呋喃(250.00 ml；3085.735 mmol；100.59當量)中，在0℃下逐滴添加2-甲基-丙-2-醇鋰(於THF中之1.0 M溶液) (61.50 ml；61.500 mmol；2.00當量)。4小時後，使反應溶液升溫至RT並再攪拌2天。用濃鹽酸將反應混合物酸化至pH約2，用飽和氯化鈉溶液洗滌並經硫酸鈉乾燥。在蒸發溶劑之後，分離出米色固體狀產物(9.00g, 65.5 %, 米色泡沫狀物)；LCMS (方法E)：0.51 min (純度63.8 %)；[MH+] 286.2 m/z。(R) -Me -7 ： (5R,8aS) -3 -氯 -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -甲酸甲基酯
Figure 02_image039
將(5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-甲酸(9.00 g；20.099 mmol；1.00當量)溶解於甲醇(250.00 ml；6163.785 mmol；306.67當量)中並添加硫酸(8.60 ml；161.339 mmol；8.03當量)。在50℃下將黃色反應混合物攪拌14 h。在減壓下部分地濃縮反應混合物且然後用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌兩次。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急速層析(環己烷 / 乙酸乙酯)純化殘餘物以得到灰白色固體狀產物(4.3g, 69.6%)；LCMS (方法E)：0.581 min (純度97.5 %)；[MH+] 300.00 m/z。(R) -Me -8 ： ((5R,8aS) -3 -氯 -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基 ) -甲醇
Figure 02_image041
將(5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-甲酸甲基酯(4.30 g；13.989 mmol；1.00當量)溶解於四氫呋喃(135.00 ml；1.666 mol；119.12當量)中，添加硼氫化鋰(於THF中之2.0 M溶液) (10.50 ml；21.000 mmol；1.50當量)並將混合物在室溫下攪拌1 hr。 用乙酸乙酯稀釋反應混合物並用飽和氯化銨洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到灰白色固體狀產物(3.85g, 97.7%)；LCMS (方法E)：0.51min (純度96.4%)；[MH+] 272.00 m/z。 中間體(R)-Me-8 ((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基)-甲醇之替代合成： 將(5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-甲酸(28.19 g)溶解於四氫呋喃(200.00 ml)中並添加氯甲酸異丁基酯(14.75 ml)。逐滴添加溶解於四氫呋喃(15.00 ml)中之三乙胺(15.72 ml)並將混合物在室溫下攪拌30 min。過濾反應混合物。將硼氫化鋰(於THF中之2 M溶液) (161.96 ml)逐滴添加至溶液中並將混合物在室溫下攪拌14 h。向反應混合物中添加氯化銨溶液(400 ml)並用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌合併之有機層並經硫酸鈉乾燥。在真空中去除溶劑之後，藉由管柱層析純化殘餘物以得到無色固體狀產物；LCMS (方法E)：0.51min (純度99%)，[MH+] 272.1 m/z。Cl -(R) -Me -9 ： (5R,8aS) -3 -氯 -1 -氯甲基 -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲
Figure 02_image043
將((S)-3-氯-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基)-甲醇溶解於二氯甲烷(35.00 ml；0.548 mol；40.12當量)中，添加亞硫醯氯(3.00 ml；41.355 mmol；3.03當量)並將混合物在室溫下攪拌4 hr。再次添加亞硫醯氯(0.99 ml；13.660 mmol；1.00當量)並在室溫下攪拌3天。在減壓下濃縮反應混合物，用飽和NaHCO3 溶液中和殘餘物，用乙酸乙酯萃取，用去離子水將合併之有機層洗滌一次並經Na2 SO4 乾燥。分離出黃色固體狀產物(3.955g, 82.2%)；LCMS (方法E)：0.70 min (純度82.4%)；[MH+] 290 m/z。(R) -Me -10 ： (5R,8aS) -3 -氯 -1 -甲烷磺醯基甲基 -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 將(5R,8aS)-3-氯-1-氯甲基-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(3.95 g；11.218 mmol；1.00當量)懸浮於丙-2-醇(25.00 ml；326.982 mmol；29.15當量)中，添加甲烷亞磺酸鈉(1.50 g；14.693 mmol；1.31當量)並在80℃下攪拌4 hr。在減壓下濃縮反應混合物，用去離子水處理，用乙酸乙酯萃取兩次，用去離子水將合併之有機層洗滌一次並經Na2 CO3 乾燥。在去除溶劑之後，藉由急速層析(環己烷/ 乙酸乙酯)純化殘餘物以得到無色固體狀產物(3.53g, 92.3%)；LCMS (方法E)：0.56 min (純度97.9%)；[MH+] 334.00 m/z。Di -Me -(R) -Me -11 ： (5R,8aS) -3 -氯 -1 -(1 -甲烷磺醯基 -1 -甲基 -乙基 ) -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲
Figure 02_image047
將(5R,8aS)-3-氯-1-甲烷磺醯基甲基-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(6.08 g；17.432 mmol；1.00當量)溶解於N,N-二甲基-甲醯胺(50.00 ml；643.008 mmol；36.89當量)中，並在冰浴冷卻下添加第三丁酸鉀(2.55 g；22.725 mmol；1.30當量)，且在10 min之後添加碘甲烷(1.45 ml；23.292 mmol；1.34當量)且初始在冰浴冷卻下攪拌1 hr。然後在冰浴冷卻下再次添加第三丁酸鉀(2.55 g；22.725 mmol；1.30當量)且在10 min後再次添加碘甲烷(1.45 ml；23.292 mmol；1.34當量)，且初始在冰浴冷卻下攪拌1 hr。將反應混合物倒入300 ml冷水中並用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，並在減壓下去除溶劑。在急速層析(環己烷/ 乙酸乙酯)之後分離出黃色固體狀產物(2.69g, 42.6%)；LCMS (方法E)：0.69 min (純度100%)；[MH+] 362 m/z。(R)-Me-6 之替代合成： (5R,8aS)-3- 氯 -5- 甲基 -5,6,8a,9- 四氫 -8H-7,10- 二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -甲酸 ((R) -2 -烯丙基氧基 -1 -甲基 -乙基 ) -胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image049
將Boc-D-丙胺醇(25.00 g；138.393 mmol；100.00 mol%)懸浮於氫氧化鈉(138.38 ml；4670.754 mmol；3375.00 mol%)中並添加烯丙基溴(14.82 ml；166.071 mmol；120.00 mol%)。將反應混合物在RT下攪拌2天且然後用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並蒸發。藉由急速管柱層析(環己烷/ 乙酸乙酯)純化殘餘物以得到無色油狀產物(23.99g, 80.5%)；LCMS (方法C)：[MH+] 116.1 m/z。((R) -1 -甲基 -2 -環氧乙烷基甲氧基 -乙基 ) -胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image051
向((R)-2-烯丙基氧基-1-甲基-乙基)-胺基甲酸第三丁基酯(10.76 g；50.000 mmol；100.00 mol%)於二氯甲烷(100.00 ml；1566.000 mmol；3132.00 mol%)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(18.49 g；75.000 mmol；150.00 mol%)並將反應混合物在室溫下攪拌1天。過濾反應混合物並用二氯甲烷洗滌殘餘物。用亞硫酸氫鈉溶液及碳酸鈉溶液萃取濾液。將有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發以得到無色油狀產物(11.286g, 87.8%)；LCMS (方法C)：[MH+] 132.2 m/z。1 -((R) -2 -胺基 -丙氧基 ) -3 -氯 -丙 -2 -醇鹽酸鹽及 3 -((R) -2 -胺基 -丙氧基 ) -2 -氯 -丙 -1 -醇鹽酸鹽
Figure 02_image053
將((R)-1-甲基-2-環氧乙烷基甲氧基-乙基)-胺基甲酸第三丁基酯(8.99 g；35.000 mmol；100.00 mol%)溶解於二噁烷(179.63 ml；2.100 mol；6000.00 mol%)中並用氯化氫(於二噁烷中之4 M溶液) (35.00 ml；140.000 mmol；400.00 mol%)處理。將反應混合物在RT下攪拌過夜並在真空下去除溶劑以得到黃色油狀區域異構混合物形式之產物(10.65g, 80.5%)；LCMS (方法C)：1.400 min；[MH+] 168.1 m/z。2,5 -二氯 -6 -[(R) -2 -(3 -氯 -2 -羥基 -丙氧基 ) -1 -甲基 -乙基胺基 ] -嘧啶 -4 -甲酸甲基酯
Figure 02_image055
向1-((R)-2-胺基-丙氧基)-3-氯-丙-2-醇鹽酸鹽及3-((R)-2-胺基-丙氧基)-2-氯-丙-1-醇鹽酸鹽(10.65 g；52.157 mmol；100.00 mol%)於2-丙醇(156.48 ml；2046.654 mmol；3924.00 mol%)中之溶液中添加N-乙基二異丙胺(26.61 ml；156.472 mmol；300.00 mol%)並攪拌5分鐘。添加2,5,6-三氯-嘧啶-4-甲酸甲基酯(12.59 g；52.157 mmol；100.00 mol%)並將反應混合物在RT下攪拌14 h。向反應混合物中添加二氯甲烷及1 N HCl。用二氯甲烷萃取水層。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，在真空下去除溶劑並藉由管柱層析(石油苯 / 乙酸乙酯)純化殘餘物以得到黃色油狀產物(10.8g, 52 %)；LCMS (方法C)：1.52 min (純度94.1%)；[MH+] 372.00 m/z。2,5 -二氯 -6 -((R) -1 -甲基 -2 -環氧乙烷基甲氧基 -乙基胺基 ) -嘧啶 -4 -甲酸甲基酯
Figure 02_image057
將2,5-二氯-6-[(R)-2-(3-氯-2-羥基-丙氧基)-1-甲基-乙基胺基]-嘧啶-4-甲酸甲基酯(10.82 g；27.321 mmol；100.00 mol%)溶解於乙腈(72.53 ml；1388.730 mmol；5083.00 mol%)中並添加碳酸銫(4.37 ml；54.642 mmol；200.00 mol%)。將反應混合物在RT下攪拌2.75 h。過濾反應混合物，用乙腈洗滌並在減壓下濃縮濾液並在真空中乾燥以得到褐色固體狀產物(9.95g, 87.9%)；LCMS (方法C)：1.51 min (純度81.1%)；[MH+] 336.00 m/z。2,5 -二氯 -6 -((R) -1 -甲基 -2 -環氧乙烷基甲氧基 -乙基胺基 ) -嘧啶 -4 -甲酸鋰
Figure 02_image059
將2,5-二氯-6-((R)-1-甲基-2-環氧乙烷基甲氧基-乙基胺基)-嘧啶-4-甲酸甲基酯(4.97 g；12.000 mmol；100.00 mol%)溶解於四氫呋喃(24.12 ml；297.720 mmol；2481.00 mol%)中並添加氫氧化鋰(351.89 mg；14.400 mmol；120.00 mol%)。在室溫下將反應混合物攪拌14 h。 過濾反應混合物並在真空下去除濾液之溶劑以得到赭色固體狀產物(4.671g, 90.9%, 赭色固體)；LCMS (方法C)：1.07 min (純度76.6)；[MH+] 322.10 m/z。 中間體6：(5R,8aS) -3 -氯 -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -甲酸
Figure 02_image061
將2,5-二氯-6-((R)-1-甲基-2-環氧乙烷基甲氧基-乙基胺基)-嘧啶-4-甲酸鋰(4.67 g；10.906 mmol；100.00 mol%)溶解於四氫呋喃(120.00 ml；1481.153 mmol；13581.16 mol%)中，並添加第三丁醇鋰於四氫呋喃中之1.0 M溶液(21.81 ml；21.812 mmol；200.00 mol%)。將反應物於RT下攪拌3天。用飽和NaCl萃取反應混合物，用2 N HCl酸化水層並用DCM萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得米色固體狀產物(3.385g, 53.6%)；LCMS (方法C)：1.10 min (純度49.3%)；[MH+] 286.00 m/z。((S) -2 -烯丙基氧基 -1 -甲基 -乙基 ) -胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image063
將n-Boc-D-丙胺醇(5.00 g；28.25 mmol；1.00當量)懸浮於最小32%氫氧化鈉溶液(28.25 ml；953.41 mmol；33.75當量)中並添加烯丙基溴(3.02 ml；33.90 mmol；1.20當量)。將反應混合物在室溫下攪拌20天。用乙酸乙酯稀釋並萃取反應混合物。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。藉由急速管柱層析(環己烷及乙酸乙酯)純化殘餘物以得到無色油狀產物(4.772g, 78.5%)；LCMS (方法C)：1.63 min (純度100%)；[MH+] 116.2 m/z。Boc (S) -Me -1 ： ((S) -1 -甲基 -2 -環氧乙烷基甲氧基 -乙基 ) -胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image065
向((S)-2-烯丙基氧基-1-甲基-乙基)-胺基甲酸第三丁基酯(3.23 g；15.00 mmol；1.00當量)於二氯甲烷(50.00 ml；782.98 mmol；52.20當量)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(3.88 g；22.50 mmol；1.50當量)並將反應混合物在室溫下攪拌20 hr。添加3-氯過氧苯甲酸(1294.24 mg；7.50 mmol；0.50當量)並將混合物在室溫下再攪拌2 hr。添加3-氯過氧苯甲酸(776.55 mg；4.50 mmol；0.30當量)並將反應混合物在室溫下攪拌3天。過濾反應混合物且用二氯甲烷洗滌殘餘物。用稀亞硫酸氫鈉溶液及稀碳酸鈉溶液萃取濾液。將有機層經硫酸鈉乾燥及蒸發至乾燥以得到無色油狀產物(3.691g, 95.7%)；LCMS (方法C)：1.40 min (純度94.89%)；[MH+] 132.1。(S) -Me -2 ： 1 -((S) -2 -胺基 -丙氧基 ) -3 -氯 -丙 -2 -醇鹽酸鹽
Figure 02_image067
將((S)-1-甲基-2-環氧乙烷基甲氧基-乙基)-胺基甲酸第三丁基酯(3.69 g；14.36 mmol；1.00當量)溶解於二噁烷(73.69 ml；861.52 mmol；60.00當量)中並用氯化氫溶液(14.36 ml；57.43 mmol；4.00當量)處理。將反應混合物在室溫下攪拌3天。在減壓下濃縮反應混合物以得到無色油狀產物(3.27g, 102.8%)；LCMS (方法C)：1.40 min (純度92.16%)；[MH+] 168.2。(S) -Me -3 ： 2,5 -二氯 -6 -[(S) -2 -(3 -氯 -2 -羥基 -丙氧基 ) -1 -甲基 -乙基胺基 ] -嘧啶 -4 -甲酸甲基酯
Figure 02_image069
向1-((S)-2-胺基-丙氧基)-3-氯-丙-2-醇鹽酸鹽(3.27 g；14.77 mmol；1.00當量)於2-丙醇(44.32 ml；579.67 mmol；39.24當量)中之溶液中添加N-乙基二異丙胺(7.54 ml；44.32 mmol；3.00當量)並將溶液攪拌5分鐘。添加2,5,6-三氯-嘧啶-4-甲酸甲基酯(3.57 g；14.77 mmol；1.00當量)並將反應混合物在RT下攪拌14 h。向反應混合物中添加二氯甲烷及1 N HCl。分離有機層且使用二氯甲烷萃取水層。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並過濾。藉由管柱層析純化殘餘物(環己烷/ 乙酸乙酯)以得到黃色油狀產物(2.131g, 30.8%)；LCMS (方法C)：1.52 min (純度79.63%)；[MH+] 372.00 m/z。(S) -Me -4 ： 2,5 -二氯 -6 -((S) -1 -甲基 -2 -環氧乙烷基甲氧基 -乙基胺基 ) -嘧啶 -4 -甲酸甲基酯
Figure 02_image071
將2,5-二氯-6-[(S)-2-(3-氯-2-羥基-丙氧基)-1-甲基-乙基胺基]-嘧啶-4-甲酸甲基酯(2.13 g；4.55 mmol；1.00當量)溶解於乙腈(11.89 ml；227.59 mmol；50.00當量)中並添加碳酸銫(0.73 ml；9.10 mmol；2.00當量)。將反應混合物在RT下攪拌2.75 h。過濾反應混合物並用乙腈洗滌。在減壓下濃縮濾液並藉由管柱層析(環己烷/ 乙酸乙酯)純化以得到黃色油狀產物(1.052g, 68.3%)；LCMS (方法C)：1.51 min (純度99.38%)；[MH+] 336 m/z。(S) -Me -5: 2,5 -二氯 -6 -((S) -1 -甲基 -2 -環氧乙烷基甲氧基 -乙基胺基 ) -嘧啶 -4 -甲酸鋰
Figure 02_image073
將氫氧化鋰(113.80 mg；4.66 mmol；1.50當量)及2,5-二氯-6-((S)-1-甲基-2-環氧乙烷基甲氧基-乙基胺基)-嘧啶-4-甲酸甲基酯(1.05 g；3.10 mmol；1.00當量)懸浮於四氫呋喃(6.29 ml；77.62 mmol；25.00當量)中並在室溫下攪拌2小時。過濾反應混合物並蒸發並將殘餘物在真空下乾燥14 h以得到無色固體狀產物(885.7mg, 75.3%)； LCMS (方法C)：1.08 min (純度86.64%)；[MH+] 322 m/z。(S) -Me -6 ： (5S,8aR) -3 -氯 -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -甲酸
Figure 02_image075
將2,5-二氯-6-((S)-1-甲基-2-環氧乙烷基甲氧基-乙基胺基)-嘧啶-4-甲酸鋰(885.70 mg；2.34 mmol；1.00當量)溶解於四氫呋喃(23.68 ml；292.24 mmol；125.00當量)中，並添加第三丁醇鋰於四氫呋喃中之1.0 m溶液(4.71 ml；0.06 mmol；0.03當量)。在室溫下將反應混合物攪拌4天。用水及二氯甲烷處理反應混合物。用2 N HCl酸化水層且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發以得到黃色油狀產物(508.8 mg, 38.1%)；LCMS (方法C)：1.10 min (純度50%)；[MH+] 286 m/z(S) -Me -7 ： (5S,8aR) -3 -氯 -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -甲酸甲基酯
Figure 02_image077
將(5S,8aR)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-甲酸(508.80 mg；0.89 mmol；1.00當量)溶解於甲醇(23.48 ml；578.82 mmol；650.00當量)中並添加硫酸(379.73 µl；7.12 mmol；8.00當量)並在RT下攪拌6天。在真空下去除溶劑並用DCM及水萃取殘餘物。用飽和NaHCO3 溶液將合併之有機層萃取一次且用水萃取兩次。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急速層析(環己烷/ 乙酸乙酯)純化殘餘物以得到無色油狀產物(150.5mg, 53.4%)；LCMS (方法C)：1.32 min (純度94.77%)；[MH+] 300.1 m/z。(S) -Me -8 ： ((5S,8aR) -3 -氯 -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基 ) -甲醇
Figure 02_image079
將(5S,8aR)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-甲酸甲基酯(150.00 mg；0.47 mmol；1.00當量)溶解於四氫呋喃(7.46 ml；92.06 mmol；194.04當量)中並在冰浴中冷卻溶液。在氮下，添加硼氫化鋰於THF中之2.0 M溶液(355.84 µl；0.71 mmol；1.50當量)並將反應溶液在室溫下攪拌3小時。將飽和氯化銨溶液添加至反應溶液中並用乙酸乙酯萃取混合物。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發以得到無色油狀產物(177mg, 128%)；LCMS (方法C)：1.17 min (純度93.22%)；[MH+] 272.1 m/z。Cl -(S) -Me -9 ： 5S,8aR) -3 -氯 -1 -氯甲基 -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲
Figure 02_image081
向((5S,8aR)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基)-甲醇(177.00 mg；0.61 mmol；100.00 mol%)於二氯甲烷(4.85 ml；75.89 mmol；12500.00 mol%)中之溶液中添加亞硫醯氯(88.09 µl；1.21 mmol；200.00 mol%)並將溶液在RT下攪拌14 h。添加亞硫醯氯(44.05 µl；0.61 mmol；100.00 mol%)並將反應混合物在RT下攪拌6 hr。再次添加亞硫醯氯(44.05 µl；0.61 mmol；100.00 mol%)並將反應混合物在RT下攪拌14 h。添加合成用亞硫醯氯(176.18 µl；2.43 mmol；400.00 mol%)並將反應混合物在RT下攪拌14 h。在真空下去除溶劑。將殘餘物溶解於二氯甲烷(500.00 µl；7.83 mmol；1289.57 mol%)中並添加合成用亞硫醯氯(100.00 µl；1.38 mmol；227.04 mol%)並將溶液在RT下攪拌2小時。添加二氯甲烷及乙酸異丙酯。過濾出沈澱物並用極少二氯甲烷洗滌。蒸發濾液並將其吸收於水及乙酸乙酯中。添加飽和NaHCO3 溶液以達到中性pH值。分離有機層並用乙酸乙酯將水相萃取三次。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由管柱層析純化殘餘物以得到產物(45 mg, 25%)。LC/MS：(面積百分比) 98.323 %；Rt 1.534 min；(M+H) 290.2。(S) -Me -10 ： (5S,8aR) -3 -氯 -1 -甲烷磺醯基甲基 -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲
Figure 02_image083
(5S,8aR)-3-氯-1-氯甲基-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(96.9 mg)懸浮於2-丙醇(1.00 ml；13.08 mmol；4014.87 mol%)中並添加甲烷亞磺酸鈉(50.86 mg；0.42 mmol；130.00 mol%)。將懸浮液於80℃下攪拌3天。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。藉由急速層析(環己烷/ 乙酸乙酯)純化殘餘物以得到灰色油狀產物(63.1 mg, 55.2%)；LCMS (方法E)：0.56 min (純度95.2%)；[MH+] 334.1 m/z。(S) -Me -11 ： (5S,8aR) -3 -氯 -1 -(1 -甲烷磺醯基 -1 -甲基 -乙基 ) -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲
Figure 02_image085
將(5S,8aR)-3-氯-1-甲烷磺醯基甲基-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(63.10 mg；0.18 mmol；1.00當量)溶解於DMF (2.00 ml；25.72 mmol；142.92當量)中。在冰冷卻下，逐滴添加第三丁酸鉀(26.25 mg；0.23 mmol；1.30當量)及碘甲烷(14.56 µl；0.23 mmol；1.30當量)。將反應混合物在0℃下攪拌3 h。將反應混合物倒入4 mL冷水中並攪拌30分鐘。過濾出所得淺黃色懸浮液並在減壓下蒸發。藉由管柱層析純化殘餘物(環己烷/ 乙酸乙酯)以得到無色油狀產物(51.3mg, 67%)；LCMS (方法E)：0.97 min (純度85%)；[MH+] 362.1 m/z。( 順式 ) -5 -甲基 -嗎啉 -3 -基 ) -甲醇
Figure 02_image087
將順式-5-甲基嗎啉-3-甲酸鹽酸鹽(7.00 g；36.616 mmol；1.00當量)懸浮於四氫呋喃(200.00 ml；2.469 mol；67.42當量)中，冷卻至0℃。在此溫度下在30 min內逐滴添加氫化鋁鋰於四氫呋喃中之1 M溶液(80.00 ml；80.000 mmol；2.18當量)，並在0℃下攪拌1.5 hr且在室溫下攪拌14 h。在冷卻下逐滴添加水。經矽藻土過濾反應混合物並用THF洗滌。在減壓下濃縮濾液，用二氯甲烷萃取並在減壓下濃縮以得到紅色油狀產物(7.78g, 定量)；LCMS (方法E)：0.27 min (純度100%)；[MH+] 132.1 m/z。順式 -2,5 -二氯 -6 -(3 -羥基甲基 -5 -甲基 -嗎啉 -4 -基 ) -嘧啶 -4 -甲酸甲基酯
Figure 02_image089
將2,5,6-三氯-嘧啶-4-甲酸甲基酯(5.00 g；20.086 mmol；1.00當量)、(順式)-5-甲基-嗎啉-3-基)-甲醇(4.30 g；31.798 mmol；1.58當量)溶解於2-丙醇(50.00 ml；653.965 mmol；32.56當量)中並添加N-乙基二異丙胺(6.85 ml；40.280 mmol；2.01當量)並將反應混合物在RT下攪拌三天。藉由急速層析(環己烷/ 乙酸乙酯)純化反應混合物以得到黃色固體狀產物(657 mg, 7%)；LCMS (方法C)：Rt 1.434 min；(M+H) 336。順式 -3 -氯 -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -甲酸甲基酯
Figure 02_image091
將2,5-二氯-6-((順式)-3-羥基甲基-5-甲基-嗎啉-4-基)-嘧啶-4-甲酸甲基酯(607.00 mg；1.244 mmol；1.00當量)溶解於四氫呋喃(7.50 ml；92.572 mmol；74.41當量)中並添加第三丁醇鋰(150.00 mg；1.874 mmol；1.51當量)。在室溫下將反應混合物攪拌3 hr並用乙酸乙酯稀釋並用2N鹽酸水溶液洗滌，用乙酸乙酯洗滌水溶液。用鹽水將合併之有機層洗滌一次，並經Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急速層析純化殘餘物以得到米色固體狀產物；LCMS (方法C)：1.328 min, [MH+] 300.1 m/z。(( 順式 ) -3 -氯 -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基 ) -甲醇
Figure 02_image093
將(順式)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-甲酸甲基酯(180.00 mg；0.542 mmol；1.00當量)溶解於四氫呋喃(2.00 ml；24.686 mmol；45.57當量)中，隨後在0℃下添加於THF中之2M硼氫化鋰(300.00 µl；0.600 mmol；1.11當量)。將溶液在室溫下攪拌2 h且然後用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，並在真空中去除溶劑以得到無色固體狀產物；(158.00 mg；80.9 %)LCMS (方法C)：Rt 1.185 min (純度96 %)；[MH+] 272.1 m/z。( 順式 ) -3 -氯 -1 -氯甲基 -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲
Figure 02_image095
將((順式)-3-氯-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基)-甲醇懸浮於二氯甲烷(3,00 ml；0.047 mol；80.70當量)中並逐滴添加亞硫醯氯(84.50 µl；0.001 mol；2.00當量)。在室溫下將反應混合物攪拌2 h。在真空下去除溶劑以得到米色固體狀產物。(188.00 mg；定量)；LCMS：(方法C)：Rt 1.556 min (純度90 %)；[MH+] 290.2 m/z。( 順式 ) -3 -氯 -1 -甲烷磺醯基甲基 -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲
Figure 02_image097
將(順式)-3-氯-1-氯甲基-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(188.00 mg；0.616 mmol；1.00當量)溶解於2-丙醇(2.50 ml；0.033 mol；53.12當量)中並添加甲烷亞磺酸鈉(100.00 mg；0.833 mmol；1.35當量)。將反應混合物在80℃下攪拌14 h。添加甲烷亞磺酸鈉(26.00 mg；0.216 mmol；0.35當量)並在80℃下攪拌14 h。藉由急速層析純化反應混合物以得到無色固體狀產物(118.00 mg；0.338 mmol；54.9 %)；LCMS (方法C)：Rt 1.283 min (純度96 %)；[M+H] 334 m/z。( 順式 ) -3 -氯 -1 -(1 -甲烷磺醯基 -1 -甲基 -乙基 ) -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲
Figure 02_image099
將(順式)-3-氯-1-甲烷磺醯基甲基-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(118.00 mg；0.338 mmol；1.00當量)溶解於DMF (1.25 ml；16.075 mmol；47.57當量)中並冷卻至0℃並添加第三丁酸鉀(50.00 mg；0.446 mmol；1.32當量)。10 min後，添加碘甲烷(27.50 µl；0.442 mmol；1.31當量)。在室溫下將反應混合物攪拌14 h。添加第三丁酸鉀(50.00 mg；0.446 mmol；1.32當量)並攪拌10 min並添加碘甲烷(27.50 µl；0.442 mmol；1.31當量)並在室溫下攪拌4 hr。用水淬滅反應溶液並過濾出沈澱物並用水洗滌並在真空乾燥器中在50℃下乾燥14 h。用二氯甲烷萃取濾液，將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥並在真空下去除溶劑。藉由急速層析純化合併之殘餘物以得到黃色固體狀產物(72.50 mg)；LCMS：(方法C) Rt 1.524 min；[MH+] 362.1 m/z。實例 1 {4 -[(S) -1 -(1 -甲烷磺醯基 -1 -甲基 -乙基 ) -5 -(R) -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -3 -基 ] -1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -5 -基 } -甲基 -胺 ( 「 A1 」 ) 之製備
Figure 02_image101
(5R,8aS) -1 -(1 -甲烷磺醯基 -1 -甲基 -乙基 ) -5 -甲基 -3 -三丁基錫烷基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲
Figure 02_image103
將(5R,8aS)-3-氯-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(937.00 mg；2.590 mmol；0.52當量)及雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(ii) (355.00 mg；0.501 mmol；0.10當量)懸浮於1,4-二噁烷(12.00 ml；140.287 mmol；28.05當量)中並添加雙(三丁基錫) (2.55 ml；5.046 mmol；1.01當量)並在微波中在160℃下加熱1 hr。添加另外雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(ii) (90.00 mg；0.127 mmol；0.03當量)及雙(三丁基錫) (2.55 ml；5.046 mmol；1.01當量)並在微波中在160℃下加熱1 hr。添加另外雙(三丁基錫) (2.55 ml；5.046 mmol；1.01當量)並在微波中在160℃下加熱1 hr。藉由急速層析(環己烷/ 乙酸乙酯)純化化合物以得到無色固體(0.788g , 23%)。LCMS (方法E)：1.15 min (純度90.1%)；[MH+] 618.2 m/z。1 -苯磺醯基 -4 -氯 -5 -硝基 -1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶
Figure 02_image105
將4-氯-1-苯磺醯基-7-氮雜吲哚(3.85 g；13.125 mmol；0.47當量)溶解於二氯甲烷(50.00 ml；782.970 mmol；28.09當量)中，並在0℃下添加四甲基硝酸銨(6.00 g；42.306 mmol；1.52當量)。向此溶液中添加三氟乙酸酐(5.85 ml；42.058 mmol；1.51當量)並在0℃下攪拌6 hr。然後在0℃下添加三氟乙酸酐(2.90 ml；20.850 mmol；0.75當量)並在室溫下攪拌過夜。去除溶劑並將殘餘物溶解於二氯甲烷中，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅。用二氯甲烷萃取水層且將合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在真空下去除溶劑。在自甲醇重結晶之後獲得黃色固體狀產物(5.74g, 57.9 %, 黃色晶體)；LCMS (方法E)：0.86 min (純度94.9 %)；[MH+] 338.00 m/z。實例 1.1.1.1 (5R,8aS) -3 -(1 -苯磺醯基 -5 -硝基 -1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -4 -基 ) -1 -(1 -甲烷磺醯基 -1 -甲基 -乙基 ) -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲
Figure 02_image107
將(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3-三丁基錫烷基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(785.00 mg；1.147 mmol；1.00當量)及1-苯磺醯基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(470.00 mg；1.321 mmol；1.15當量)溶解於DMF (2.45 ml；31.552 mmol；27.50當量)中。添加雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(15.2% Pd, 80.53 mg；0.115 mmol；0.10當量)並在90℃下攪拌14 h。 藉由急速層析(環己烷/ 乙酸乙酯)純化產物以得到0.493g (67.2%)黃色泡沫狀物；LCMS (方法E)：0.89 min (純度98.4 %)；[MH+] 629.00 m/z。實例 1.1.1 1 -苯磺醯基 -4 -[(5R,8aS) -1 -(1 -甲烷磺醯基 -1 -甲基 -乙基 ) -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -3 -基 ] -1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -5 -基胺
Figure 02_image109
將(5R,8aS)-3-(1-苯磺醯基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(490 mg, 0.779 mmol)溶解於THF (10 ml)中並添加海綿鎳(0.5 g)並在室溫下氫化14 h。在過濾之後，在真空下去除溶劑且獲得黃色固體狀產物(0.495g, 103.4 %, 黃色固體泡沫狀物)；LCMS (方法C)：1.70 min (純度95.9 %)；[MH+] 599.3 m/z。實例 1.1 (1 -苯磺醯基 -4 -{(S) -1 -[1 -((R) -甲烷磺醯基 ) -1 -甲基 -乙基 ] -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -3 -基 } -1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -5 -基 ) -甲基 -胺
Figure 02_image111
向1-苯磺醯基-4-{(S)-1-[1-((R)-甲烷磺醯基)-1-甲基-乙基]-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基胺(61.09 mg；0.10 mmol；100.00 mol%)於甲酸(100.00 µl；2.65 mmol；2650.73 mol%)中之溶液中添加甲醛於甲酸中之1 M溶液(100.00 µl；0.10 mmol；100.00 mol%)，將其加熱至100℃並在此溫度下攪拌5分鐘。用水稀釋反應混合物並用二氯甲烷萃取並用飽和NaHCO3 將pH調節至中性並用二氯甲烷萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由管柱層析(環己烷/ 乙酸乙酯)純化殘餘物以得到產物(0.27g, 41%)；LCMS (方法C)：1.817 min (純度93 %)；[MH+] 613.3 m/z。{4 -[(S) -1 -(1 -甲烷磺醯基 -1 -甲基 -乙基 ) -5 -(R) -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -3 -基 ] -1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -5 -基 } -甲基 -胺 ( 「 A1 」 ) 之製備
Figure 02_image113
向(1-苯磺醯基-4-{(S)-1-[1-((R)-甲烷磺醯基)-1-甲基-乙基]-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲基-胺(131 mg)於四氫呋喃(2 ml)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙醇(2 ml)及碳酸銫(246 mg)。將懸浮液加熱至100℃並在此溫度下攪拌14 h。然後在30℃下將反應混合物攪拌3天。用二氯甲烷稀釋反應溶液且藉由管柱層析(甲醇及二氯甲烷)純化以得到(46 mg)黃色固體狀標題化合物；LCMC (方法C)：1.18 min (純度100%)；[MH+] 473.3 m/z；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.19 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (q,J = 5.3 Hz, 1H), 7.33 (t,J = 3.0 Hz, 1H), 6.91 (dd,J = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 4.71 (qd,J = 6.7, 3.2 Hz, 1H), 4.42 (dd,J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.68 (dd,J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.23 – 3.10 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.91 (d,J = 5.2 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.33 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。實例 2 3 -[(5R,8aS) -5 -甲基 -3 -(1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -4 -基 ) -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基甲基 ] -3H -[1,2,3] 三唑 -4 -甲酸 ( 「 A2 」 ) 之製備 實例 2.1.1.1 甲磺酸 (5R,8aS) -3 -氯 -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基甲基酯
Figure 02_image117
將((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基)-甲醇(260.000 mg；0.9569 mmol；1.00當量)溶解於二氯甲烷(20.000 ml；313.1880 mmol；327.28當量)中並添加三乙胺(198.975 µl；1.4354 mmol；1.50當量)。在5℃下，添加於二氯甲烷(5.000 ml；78.2970 mmol；81.82當量)中之甲磺醯氯(96.417 µl；1.2440 mmol；1.30當量)並攪拌3小時。用二氯甲烷稀釋反應溶液並用水萃取並將有機層經Na2 SO4 乾燥。在真空下去除溶劑之後獲得綠色固體狀產物(346mg, 103.4%)；LCMS (方法F)：0.98 min (純度100%)；350.00 m/z。實例 2.1.1 (10S,14R) -4 -氯 -14 -甲基 -6 -[(2λ ⁴ -三氮雜 -2 -炔 -1 -基 ) 甲基 ] -8,12 -二氧雜 -1,3,5 -三氮雜三環 [8.4.0.0², ⁷ ] 十四 -2,4,6 -三烯
Figure 02_image119
將甲磺酸(5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基甲基酯(346.000 mg；0.9892 mmol；1.00當量)溶解於DMF (10.000 ml；128.6015 mmol；130.01當量)中。添加疊氮化鈉(173.801 µl；4.9458 mmol；5.00當量)並在室溫下攪拌4小時。將反應混合物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(正庚烷/乙酸乙酯)純化產物以得到無色固體(210mg, 71.1%)；LCMS (方法F)：1.06min (純度100%)；[MH+] 297 m/z。實例 2.1 3 -((5R,8aS) -3 -氯 -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基甲基 ) -3H -[1,2,3] 三唑 -4 -甲酸甲基酯
Figure 02_image121
將(10S,14R)-4-氯-14-甲基-6-[(2λ⁴-三氮雜-2-炔-1-基)甲基]-8,12-二氧雜-1,3,5-三氮雜三環[8.4.0.0²,⁷]十四-2,4,6-三烯(105.000 mg；0.3515 mmol；1.00當量)溶解於1,4-二噁烷(5.000 ml；0.0585 mol；166.30當量)中並添加五甲基環戊二烯基雙(三苯基膦)氯化釕(II) (2.451 µl；0.0070 mmol；0.02當量)及乙炔甲酸甲酯(44.326 mg；0.5272 mmol；1.50當量)。 將反應混合物倒入鹽水中並用乙酸乙酯萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(正庚烷/乙酸乙酯)純化產物以得到褐色固體(39mg, 29.1%)；LCMS (方法F)：1.03min (純度100%)；[MH+] 381.1 m/z。3 -[(5R,8aS) -5 -甲基 -3 -(1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -4 -基 ) -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基甲基 ] -3H -[1,2,3] 三唑 -4 -甲酸 ( 「 A2 」 ) 之製備
Figure 02_image123
將3-((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲基酯(18.000 mg；0.0473 mmol；1.00當量)、4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(13.085 mg；0.0520 mmol；1.10當量)、磷酸鉀(45.834 mg；0.1891 mmol；4.00當量)及Pd(PCy3 )2 Cl2 (2.792 mg；0.0038 mmol；0.08當量)溶解於二噁烷(1.500 ml；17.5359 mmol；370.97當量)中並添加水(375.000 µl；20.8160 mmol；440.36當量)並在90℃下攪拌14 h。將反應混合物倒入鹽水中並用乙酸乙酯萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化產物以得到黃色固體(5mg, 23.6%)；LCMS (方法F)：0.81 min (純度100%)；[MH+] 449.2 m/z；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.56 (s, 1H), 8.18 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 3.4, 2.5 Hz, 1H), 6.71 (dd,J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.72 (qd,J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 4.52 – 4.45 (m, 1H), 4.01 – 3.85 (m, 4H), 3.73 (dd,J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.24 – 3.18 (m, 1H), 1.30 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。實例 3 3 -[(5R,8aS) -5 -甲基 -3 -(2 -甲基胺基 -苯并咪唑 -1 -基 ) -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基甲基 ] -3H -[1,2,3] 三唑 -4 -甲酸 ( 「 A3 」 )
Figure 02_image125
將3-((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲基酯(18.000 mg；0.0473 mmol；1.00當量)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (8.657 mg；0.0095 mmol；0.20當量)、二環己基-(2',4',6'-三異丙基-聯苯-2-基)-磷烷(9.014 mg；0.0189 mmol；0.40當量)及(1H-苯并咪唑-2-基)-甲基-胺(7.323 mg；0.0473 mmol；1.00當量)溶解於二噁烷(3.000 ml；35.0718 mmol；741.94當量)中。添加第三丁醇鋰(5.966 µl；0.0662 mmol；1.40當量)並在90℃下攪拌14 h。將反應混合物倒入鹽水中並用乙酸乙酯萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化產物以得到黃色固體(6mg, 26.6%)；LCMS (方法F)：0.86 min (純度100%)；[MH+] 478.2 m/z；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.97 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 – 7.66 (m, 1H), 7.23 – 7.14 (m, 1H), 7.04 (dd,J = 8.2, 7.0 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.61 – 4.53 (m, 1H), 4.50 (dd,J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 4.06 – 3.96 (m, 2H), 3.95 – 3.85 (m, 2H), 3.74 (dd,J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.26 – 3.19 (m, 0H), 2.89 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 1.34 (d,J = 6.8 Hz, 2H)。實例 4 1 -[(5R,8aS) -5 -甲基 -3 -(1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -4 -基 ) -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基甲基 ] -1H -[1,2,3] 三唑 -4 -甲酸 ( 「 A4 」 ) 實例 4.1 1 -((5R,8aS) -3 -氯 -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基甲基 ) -1H -[1,2,3] 三唑 -4 -甲酸甲基酯
Figure 02_image129
將(10S,14R)-4-氯-14-甲基-6-[(2λ⁴-三氮雜-2-炔-1-基)甲基]-8,12-二氧雜-1,3,5-三氮雜三環[8.4.0.0²,⁷]十四-2,4,6-三烯(105.000 mg；0.3515 mmol；1.00當量)懸浮於水(1.500 ml；83.3333 mmol；237.09當量)及第三丁醇(2.000 ml；21.0464 mmol；59.88當量)中。然後添加(0.002 ml；0.2812 mmol；0.80當量)、硫酸銅(II)五水合物粉末(4.912 µl；0.0703 mmol；0.20當量)及乙炔甲酸甲酯(59.102 mg；0.7030 mmol；2.00當量)。將混合物於90℃下攪拌3小時。將反應混合物倒入鹽水中並使用乙酸乙酯萃取兩次。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(正庚烷/乙酸乙酯)純化產物以得到褐色固體(128mg, 95.6%)； LCMS (方法F)：0.96 min (純度100%)；[MH+] 381.1 m/z。1 -[(5R,8aS) -5 -甲基 -3 -(1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -4 -基 ) -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基甲基 ] -1H -[1,2,3] 三唑 -4 -甲酸 ( 「 A4 」 ) 之製備
Figure 02_image131
將1-((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲基酯(64.000 mg；0.1681 mmol；1.00當量)、4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(46.525 mg；0.1849 mmol；1.10當量)、磷酸鉀(162.965 mg；0.6723 mmol；4.00當量)及Pd(PCy3 )2 Cl2 (9.925 mg；0.0134 mmol；0.08當量)溶解於二噁烷(3.000 ml；35.0718 mmol；208.67當量)及水(750.000 µl；41.6320 mmol；247.70當量)中。在90℃下將反應物攪拌14 h。將反應混合物倒入鹽水中並用乙酸乙酯萃取。分離沈澱物並在真空下乾燥以獲得褐色固體狀產物(65 mg, 86.2%)；LCMS (方法F)：0.83 min (純度100%)；[MH+] 449.2 m/z；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.06 (bs, 1H), 11.78 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.28 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.45 (t,J = 2.9 Hz, 1H), 6.88 (dd,J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 5.80 – 5.72 (m, 2H), 4.75 (qd,J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 4.56 – 4.49 (m, 1H), 4.03 – 3.93 (m, 3H), 3.89 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.74 (dd,J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.27 – 3.19 (m, 1H), 1.32 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。實例 5 2 -[(5R,8aS) -3 -(5 -氟 -3 -甲基胺基甲基 -1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -4 -基 ) -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基 ] -丙 -2 -醇 ( 「 A5 」 ) 實例 5.1.1 2 -((5R,8aS) -3 -氯 -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基 ) -丙 -2 -醇
Figure 02_image135
將(5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-甲酸甲基酯(1.85 g；6.000 mmol；100.00 mol%)溶解於四氫呋喃(25.42 ml；313.800 mmol；5230.00 mol%)中並添加甲基氯化鎂(於四氫呋喃中之溶液) (6.00 ml；18.000 mmol；300.00 mol%)並將反應物在環境溫度下攪拌50 min。將反應混合物分佈於THF與飽和NaCl溶液之間。過濾所得沈澱物，分離有機層並經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發至乾燥。在MTBE中加熱殘餘物，使其冷卻，將其抽出並用MTBE洗滌。獲得無色固體狀產物(1.774g, 89.4%)；LCMS (方法C)：1.49 min (純度90.6%)；[MH+] 300.1 m/z。實例 5.1 2 -[(5R,8aS) -3 -(5 -氟 -1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -4 -基 ) -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基 ] -丙 -2 -醇 ( 「 A7 」 )
Figure 02_image137
將2-((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基)-丙-2-醇(330.85 mg；1.000 mmol；100.00 mol%)、5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1-(三異丙基矽基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(502.11 mg；1.200 mmol；120.00 mol%)及碳酸氫鈉(100.81 mg；1.200 mmol；120.00 mol%)懸浮於DMF (2.00 ml；25.720 mmol；2572.00 mol%)及水(1.00 ml；55.490 mmol；5549.00 mol%)中。將反應混合物加熱至80℃並添加雙(三苯基膦基)-氯化鈀(II) (14.04 mg；0.020 mmol；2.00 mol%)並在80℃下攪拌14 h。用水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到黃色固體狀產物(130.9mg, 31.0%)；LCMS (方法C)：1.31 min (純度94.7%)；[MH+] 400.3 m/z。2 -[(5R,8aS) -3 -(5 -氟 -3 -甲基胺基甲基 -1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -4 -基 ) -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基 ] -丙 -2 -醇 ( 「 A5 」 ) 之製備
Figure 02_image139
將2-[(5R,8aS)-3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基]-丙-2-醇(42.18 mg；0.10 mmol；100.00 mol%)溶解於33wt.%甲胺於乙醇中之溶液(373.46 µl；3.00 mmol；3000.00 mol%)中並在80℃下攪拌3小時。添加33wt.%甲胺於乙醇中之溶液(373.46 µl；3.00 mmol；3000.00 mol%)並將反應混合物在100℃下攪拌14 h。在真空下去除溶劑並藉由製備型HPLC純化產物以得到黃色固體(13.5mg, 26.9%)；LCMS (方法C)：1.17 min (純度97.2%)；[MH+] 443.3 m/z；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.87 (s, 1H), 8.30 (s, 1H,甲酸鹽), 8.26 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.57 – 4.42 (m, 2H), 4.02 – 3.82 (m, 3H), 3.75 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.61 (dd,J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.56 – 3.43 (m, 2H), 3.18 (t,J = 11.6 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.21 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。實例 6 2 -[(5R,8aS) -5 -甲基 -3 -(1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -4 -基 ) -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基 ] -丙 -2 -醇 ( 「 A6 」 ) 實例 6.1 2 -[(5R,8aS) -3 -(1 -苯磺醯基 -1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -4 -基 ) -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基 ] -丙 -2 -醇
Figure 02_image143
將2-((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基)-丙-2-醇(165.43 mg；0.500 mmol；100.00 mol%)、1-苯磺醯基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(242.69 mg；0.600 mmol；120.00 mol%)及碳酸氫鈉(50.40 mg；0.600 mmol；120.00 mol%)懸浮於DMF (3.00 ml；38.580 mmol；7716.00 mol%)及水(749.99 µl；41.620 mmol；8324.00 mol%)中。添加雙(三苯基膦基)-氯化鈀(II) (7.02 mg；0.010 mmol；2.00 mol%)。將反應物在80℃下攪拌16 hr。用水稀釋反應混合物。過濾出所得沈澱物並用水洗滌以獲得米色固體狀產物(270mg, 86.9%)；LCMS (方法C)：1.88 min (純度83.9%)；[MH+] 522.2 m/z。2 -[(5R,8aS) -5 -甲基 -3 -(1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -4 -基 ) -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基 ] -丙 -2 -醇 ( 「 A6 」 ) 之製備
Figure 02_image145
將2-[(5R,8aS)-3-(1-苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基]-丙-2-醇(270.00 mg；0.434 mmol；100.00 mol%)及碳酸銫(104.31 µl；1.303 mmol；300.00 mol%)懸浮於2,2,2-三氟-乙醇(868.64 µl；11.983 mmol；2759.00 mol%)及四氫呋喃(868.76 µl；10.723 mmol；2469.00 mol%)中並將混合物在80℃下攪拌16 hr。過濾反應混合物並將母液蒸發至乾燥。藉由急速管柱層析(甲醇/ 二氯甲烷)純化殘餘物以得到無色固體狀產物(90mg, 54%)；LCMS (方法C)：1.32 min (純度99.4%)；[MH+] 382.2 m/z；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.73 (s, 1H), 8.30 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 3.4, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (dd,J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.77 (qd,J = 6.5, 2.9 Hz, 1H), 4.44 (dd,J = 10.6, 2.8 Hz, 1H), 4.00 – 3.81 (m, 4H), 3.71 (dd,J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.24 – 3.14 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.32 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。實例 7 2 -[(5R,8aS) -3 -(5 -氟 -1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -4 -基 ) -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基 ] -丙 -2 -醇 ( 「 A7 」 )
Figure 02_image147
將2-((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基)-丙-2-醇(330.85 mg；1.000 mmol；100.00 mol%)、5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1-(三異丙基矽基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(502.11 mg；1.200 mmol；120.00 mol%)及碳酸氫鈉(100.81 mg；1.200 mmol；120.00 mol%)懸浮於DMF (2.00 ml；25.720 mmol；2572.00 mol%)及水(1.00 ml；55.490 mmol；5549.00 mol%)中。將反應混合物加熱至80℃並添加雙(三苯基膦基)-氯化鈀(II) (14.04 mg；0.020 mmol；2.00 mol%)並在80℃下攪拌14 h。用水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到黃色固體狀產物(130.9 mg, 31.0%)；LCMS (方法C)：1.31 min (純度94.7%)；[MH+] 400.3 m/z。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.86 (s, 1H), 8.26 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 7.62 (t,J = 2.6 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 4.63 (qd,J = 6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.45 (dd,J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 4.00 – 3.79 (m, 4H), 3.66 (dd,J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.18 (t,J = 11.6 Hz, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.28 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。實例 8 {1 -[(5R,8aR) -1 -(1 -甲烷磺醯基 -1 -甲基 -乙基 ) -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -3 -基 ] -1H -苯并咪唑 -2 -基 } -甲基 -胺 ( 「 A8 」 )
Figure 02_image149
將(順式)-3-氯-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(72.50 mg；0.131 mmol；1.00當量)懸浮於DMF (3.00 ml；32.369 mmol；246.64當量)中。添加苯并咪唑-2-基-甲胺(35.00 mg；0.226 mmol；1.72當量)、98% 2,6-二甲吡啶(23.00 µl；0.197 mmol；1.50當量)及碳酸銫並在120℃下攪拌14 h。添加苯并咪唑-2-基-甲胺(20.00 mg；0.129 mmol；0.98當量)並在120℃下攪拌14 h。使反應混合物冷卻至RT並添加水並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥。藉由急速層析純化殘餘物以得到黃色固體狀產物(12.50 mg, 16.4 %)；LCMS：(方法C)；Rt 1.281 min (純度81 %)；(M+H) 473.2；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 (q,J = 4.8 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 – 7.22 (m, 2H), 7.08 (td,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (td,J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.44 (dd,J = 10.6, 3.4 Hz, 1H), 4.42 – 4.35 (m, 1H), 4.33 (dd,J = 11.7, 2.8 Hz, 1H), 4.30 – 4.26 (m, 1H), 4.02 (dd,J = 10.3, 3.9 Hz, 1H), 3.80 – 3.69 (m, 3H), 3.05 – 3.35 (m, 6H), 1.86 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.51 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。實例 9 2 -[(5R,8aS) -5 -甲基 -3 -(2 -甲基胺基 -苯并咪唑 -1 -基 ) -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基 ] -丙 -2 -醇 ( 「 A9 」 )
Figure 02_image151
將2-((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基)-丙-2-醇(165.43 mg；0.500 mmol；100.00 mol%)懸浮於DMF (9.99 ml；107.745 mmol；21549.00 mol%)中。添加苯并咪唑-2-基-甲胺(92.95 mg；0.600 mmol；120.00 mol%)、98% 2,6-二甲吡啶(58.24 µl；0.500 mmol；100.00 mol%)及碳酸銫(325.83 mg；1.000 mmol；200.00 mol%)並在120℃下攪拌三天並使其冷卻至室溫並用水(50 ml)稀釋並攪拌30 min。用乙酸乙酯萃取反應溶液。經Na2 SO4 乾燥有機層。藉由急速層析(甲醇/ 二氯甲烷)純化殘餘物以得到黃色固體狀產物(46.5mg, 22.4%)；LCMS (方法C)：1.29 min (純度98.8%)；[MH+] 411.3 m/z；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.88 (q,J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (td,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (td,J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.59 (qd,J = 6.5, 2.8 Hz, 1H), 4.41 (dd,J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 4.00 – 3.86 (m, 3H), 3.79 (dd,J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.72 (dd,J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.24 – 3.14 (m, 1H), 3.05 (d,J = 4.8 Hz, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.33 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。實例 10 {1 -[(5R,8aS) -1 -(1 -甲烷磺醯基 -1 -甲基 -乙基 ) -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -3 -基 ] -1H -咪唑 -2 -基 } -甲基 -胺 ( 「 A10 」 )
Figure 02_image153
將(5R,8aS)-3-氯-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(95.00 mg；0.255 mmol；1.00當量)懸浮於DMF (3.50 ml；37.764 mmol；148.29當量)中。添加(1H-咪唑-2-基)-甲基-胺鹽酸鹽(43.00 mg；0.306 mmol；1.20當量)、2,6-二甲吡啶(30.00 µl；0.258 mmol；1.01當量)及碳酸銫(250.00 mg；0.767 mmol；3.01當量)並在140℃下攪拌14 h。在真空下去除溶劑並藉由急速層析(環己烷/ 乙酸乙酯)純化以得到黃色固體狀產物(31.8 mg, 26.1%)；LCMS (方法E)：0.44 min (純度98.1%)；[MH+] 423.2 m/z；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (s, 1H), 7.41 (q,J = 4.9 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.53 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 4.64 (qd,J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.39 (dd,J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 4.00 – 3.90 (m, 3H), 3.85 – 3.74 (m, 2H), 3.64 (dd,J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.20 – 3.10 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (d,J = 5.0 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.25 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。實例 11 1 -[(5R,8aS) -1 -(1 -甲烷磺醯基 -1 -甲基 -乙基 ) -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -3 -基 ] -1H -苯并咪唑 -2 -基胺 ( 「 A11 」 )
Figure 02_image155
將(5R,8aS)-3-氯-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(150.00 mg；0.402 mmol；1.00當量)懸浮於DMF (6.00 ml；64.738 mmol；161.00當量)中。添加2-胺基苯并咪唑(70.00 mg；0.526 mmol；1.31當量)、2,6-二甲吡啶(47.00 µl；0.404 mmol；1.00當量)及碳酸銫(262.00 mg；0.804 mmol；2.00當量)並在140℃下攪拌14 h。在真空中去除溶劑之後，藉由急速層析(環己烷/甲醇/ 乙酸乙酯)及製備型HPLC純化殘餘物以得到米色固體狀產物(68.8mg, 36.9%)；LCMS (方法E)：0.49 min (純度98.9%)；[MH+] 459.2 m/z；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.99 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.23 – 7.16 (m, 1H), 7.07 (td,J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.97 (td,J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.68 – 4.57 (m, 1H), 4.43 (dd,J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 4.07 – 3.94 (m, 2H), 3.91 – 3.81 (m, 3H), 3.70 (dd,J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.24 – 3.15 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。實例 12 2 -{(5R,8aS) -3 -[(1H -苯并咪唑 -2 -基 ) -甲基 -胺基 ] -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基 } -丙 -2 -醇 ( 「 A12 」 )
Figure 02_image157
將2-((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基)-丙-2-醇(154.51 mg；0.500 mmol；100.00 mol%)、(1H-苯并咪唑-2-基)-甲基-胺(73.59 mg；0.500 mmol；100.00 mol%)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (91.57 mg；0.100 mmol；20.00 mol%)及二環己基-(2',4',6'-三異丙基-聯苯-2-基)-磷烷(95.34 mg；0.200 mmol；40.00 mol%)溶解於二噁烷(1.36 ml；15.845 mmol；3169.00 mol%)中，添加第三丁醇鋰(於四氫呋喃中之1.0 M溶液) (700.00 µl；0.700 mmol；140.00 mol%)並將混合物在80℃下攪拌1 h。藉由管柱層析(石油苯 / 乙酸乙酯)純化反應混合物以得到黃色固體狀產物(14.8mg, 6.5%)；LCMS (方法C)：1.29 min (純度89.6%)；[MH+] 411.3 m/z；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.08 (s, 1H), 7.42 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.37 – 7.23 (m, 1H), 7.16 – 7.00 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.69 – 4.57 (m, 1H), 4.35 (dd,J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 3.97 – 3.84 (m, 2H), 3.81 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.74 – 3.71 (m, 1H), 3.65 (dd,J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.23 – 3.09 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.27 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。實例 13 (6R,8aS) -1 -(1 -甲烷磺醯基 -1 -甲基 -乙基 ) -5 -甲基 -3 -(1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -4 -基 ) -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 ( 「 A13 」 ) 實例 13.1 (5R,8aS) -3 -(1 -苯磺醯基 -1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -4 -基 ) -1 -(1 -甲烷磺醯基 -1 -甲基 -乙基 ) -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲
Figure 02_image161
將(5R,8aS)-3-氯-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(87.00 mg；0.228 mmol；100.00 mol%)、1-苯磺醯基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(110.63 mg；0.274 mmol；120.00 mol%)及碳酸氫鈉(22.98 mg；0.274 mmol；120.00 mol%)懸浮於DMF (1.37 ml；17.587 mmol；7716.00 mol%)及水(341.89 µl；18.973 mmol；8324.00 mol%)中。添加雙(三苯基膦基)-氯化鈀(II) (3.20 mg；0.005 mmol；2.00 mol%)。將反應混合物在80℃下攪拌16 hr。用水稀釋反應混合物。過濾所得沈澱物並用水洗滌。藉由急速層析(環己烷及乙酸乙酯)純化殘餘物以得到無色固體狀產物(100 mg, 74.3%)；LCMS (方法C)：1.83 min (純度98.8%)；[MH+] 584.3 m/z。(6R,8aS) -1 -(1 -甲烷磺醯基 -1 -甲基 -乙基 ) -5 -甲基 -3 -(1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -4 -基 ) -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 ( 「 A13 」 ) 之製備
Figure 02_image163
將(5R,8aS)-3-(1-苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(100.10 mg；0.17 mmol；100.00 mol%)及碳酸銫(0.04 ml；0.508 mmol；300.00 mol%)懸浮於2,2,2-三氟乙醇(354.73 µl；4.893 mmol；2888.00 mol%)及四氫呋喃(354.72 µl；4.378 mmol；2584.00 mol%)中並將混合物在80℃下攪拌8 hr。用THF稀釋反應混合物並藉助注射器過濾器過濾。將濾液蒸發至乾燥。藉由管柱層析純化殘餘物。用DCM / 1 N HCl萃取殘餘物。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並在真空中去除溶劑以得到黃色晶體狀產物(17 mg, 21.9%)；LCMS (方法C)：1.35 min (純度97%)；[MH+] 444.3 m/z；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.72 (s, 1H), 8.30 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.56 (t,J = 2.9 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 4.87 – 4.76 (m, 1H), 4.42 (dd,J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.02 – 3.90 (m, 2H), 3.88 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.82 (dd,J = 10.9, 8.8 Hz, 1H), 3.70 (dd,J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.18 (t,J = 11.8 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.33 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。實例 14 {1 -[(5S,8aR) -1 -(1 -甲烷磺醯基 -1 -甲基 -乙基 ) -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -3 -基 ] -1H -苯并咪唑 -2 -基 } -甲基 -胺 ( 「 A14 」 )
Figure 02_image165
將(5S,8aR)-3-氯-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(51.30 mg；0.12 mmol；1.00當量)、苯并咪唑-2-基-甲胺(18.67 mg；0.12 mmol；1.00當量)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (22.07 mg；0.02 mmol；0.20當量)及二環己基-(2',4',6'-三異丙基-聯苯-2-基)-磷烷(22.98 mg；0.05 mmol；0.40當量)溶解於二噁烷(1.00 ml；11.69 mmol；97.01當量)中，添加第三丁醇鋰(於四氫呋喃中之1.0 M溶液) (168.71 µl；0.17 mmol；1.40當量)並在100℃下將混合物攪拌3 h。藉由管柱層析(環己烷/ 乙酸乙酯)純化反應混合物以得到無色固體狀產物(10.5 mg, 17.3%)；LCMS (方法E)：0.77 min (純度93.9%)；[MH+] 473.1 m/z；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (q,J = 4.7 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 – 7.21 (m, 1H), 7.08 (td,J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (td,J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.78 – 4.56 (m, 1H), 4.44 (dd,J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.07 – 3.95 (m, 2H), 3.93 – 3.80 (m, 2H), 3.78 – 3.68 (m, 1H), 3.24 – 3.15 (m, 1H), 3.05 – 3.02 (m, 6H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。實例 15 {1 -[(5R,8aS) -1 -(1 -甲烷磺醯基 -1 -甲基 -乙基 ) -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -3 -基 ] -1H -苯并咪唑 -2 -基 } -甲基 -胺 ( 「 A15 」 ) 及實例 16 (1H -苯并咪唑 -2 -基 ) -[(5R,8aS) -1 -(1 -甲烷磺醯基 -1 -甲基 -乙基 ) -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -3 -基 ] -甲基 -胺 ( 「 A16 」 )
Figure 02_image167
Figure 02_image169
將(5R,8aS)-3-氯-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(1.85 g)、苯并咪唑-2-基-甲胺(719 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (895 mg；0.2當量)及二環己基-(2',4',6'-三異丙基-聯苯-2-基)-磷烷(932 mg)溶解於二噁烷(10 ml)中，添加第三丁醇鋰(於四氫呋喃中之1.0 M溶液) (6.8 ml, 1.4當量)並將混合物在80℃下攪拌1 h。藉由層析(二氯甲烷/甲醇)純化反應混合物以得到黃色固體狀{1-[(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-甲基-胺(1.18 g)；LCMS (方法E)：0.50 min (純度98%)；[MH+] 473.3 m/z；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (q,J = 4.8 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 – 7.21 (m, 1H), 7.07 (td,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (td,J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.63 (qd,J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.43 (dd,J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 4.04 – 3.94 (m, 2H), 3.88 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.83 (dd,J = 11.1, 9.2 Hz, 1H), 3.70 (dd,J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.22 – 3.15 (m, 1H), 3.05 – 3.01 (m, 6H), 1.84 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.35 (d,J = 6.8 Hz, 3H) 及米色固體狀(1H-苯并咪唑-2-基)-[(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-甲基-胺(722 mg)；LCMS (方法E)：0.53 min (純度94%)；[MH+] 473.3 m/z；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.40 (s, 1H), 7.45 – 7.38 (m, 1H), 7.34 – 7.27 (m, 1H), 7.11 – 7.00 (m, 2H), 4.67 (qd,J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 4.38 (dd,J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.99 – 3.89 (m, 2H), 3.82 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.76 (dd,J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (dd,J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.15 (t,J = 11.8 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.29 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。實例 17 1 -[(5R,8aS) -5 -甲基 -3 -(2 -甲基胺基 -苯并咪唑 -1 -基 ) -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基甲基 ] -1H -[1,2,3] 三唑 -4 -甲酸 ( 「A17 」 )
Figure 02_image171
將1-((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲基酯(64.000 mg；0.1681 mmol；1.00當量)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (30.782 mg；0.0336 mmol；0.20當量)、二環己基-(2',4',6'-三異丙基-聯苯-2-基)-磷烷(32.049 mg；0.0672 mmol；0.40當量)及(1H-苯并咪唑-2-基)-甲基-胺(26.038 mg；0.1681 mmol；1.00當量)懸浮於二噁烷(5.000 ml；58.4530 mmol；347.78當量)中並添加第三丁醇鋰(21.213 µl；0.2353 mmol；1.40當量)。將反應物在90℃下攪拌14 h。用二氯甲烷及水萃取反應混合物。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥並在真空下去除溶劑。藉由管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物以得到褐色固體狀產物(35.000 mg；0.073 mmol)；LCMS (方法D) Rt 2.039 min (純度100 %)；[MH+] 478.2 m/z；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.98 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 – 7.68 (m, 1H), 7.21 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 5.79 – 5.68 (m, 2H), 4.60 – 4.54 (m, 1H), 4.52 (dd,J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 4.04 – 3.97 (m, 2H), 3.96 – 3.88 (m, 2H), 3.75 (dd,J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 3.27 – 3.20 (m, 1H), 2.92 (d,J = 4.8 Hz, 3H), 1.34 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。實例 18 1 -[(5R,8aS) -5 -甲基 -3 -(1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -4 -基 ) -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基甲基 ] -1H -[1,2,3] 三唑 -4 -甲酸甲基酯 ( 「 A18 」 ) 及實例 19 1 -[(5R,8aS) -5 -甲基 -3 -(1 -甲基 -1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -4 -基 ) -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基甲基 ] -1H -[1,2,3] 三唑 -4 -甲酸甲基酯 ( 「 A19 」 )
Figure 02_image173
將1-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(54.000 mg；0.1204 mmol；1.00當量)溶解於DMF (2.000 ml；25.7203 mmol；213.59當量)中，添加碳酸銫(11.086 µl；0.1385 mmol；1.15當量)並將反應溶液在RT下攪拌15分鐘。添加碘甲烷(8.996 µl；0.1445 mmol；1.20當量)並將反應混合物在RT下攪拌14 h。將反應混合物倒入NaHCO3 溶液中並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，並在真空下去除溶劑。藉由管柱層析純化殘餘物以得到黃色固體狀1-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲基酯(16.000 mg；27 %)；LCMS：(方法F)：Rt 0.897 min (純度94.9%)；[MH+] 463.2 m/z；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.65 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.24 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 3.4, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (dd,J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 5.78 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 5.74 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 4.74 (qd,J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 4.55 – 4.46 (m, 1H), 4.02 – 3.91 (m, 3H), 3.88 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (dd,J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.25 – 3.18 (m, 1H), 1.31 (d,J = 6.7 Hz, 3H) 及1-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲基酯黃色固體狀(19 mg, 31%)；LCMS：(方法F) 93.65 %；Rt 0.992 min (純度93.7%)；[MH+] 477.2 m/z；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89 (s, 1H), 8.29 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 5.78 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 5.74 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 4.74 (qd,J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 4.55 – 4.45 (m, 1H), 4.02 – 3.91 (m, 3H), 3.89 - 3.86 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (dd,J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.25 – 3.17 (m, 1H), 1.30 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。實例 20 4 -[(4bR,8S) -1 -(1 -甲烷磺醯基 -1 -甲基 -乙基 ) -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -3 -基 ] -1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -5 -基胺 ( 「 A20 」 )
Figure 02_image175
將1-苯磺醯基-4-[(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基胺(124.86 mg；0.200 mmol；100.00 mol%)溶解於四氫呋喃(2.44 ml；30.118 mmol)中並添加2,2,2-三氟乙醇(2.44 ml；33.660 mmol)及碳酸銫(260.66 mg；0.800 mmol)。將懸浮物在90℃下攪拌2天。在真空中去除溶劑之後，藉由管柱層析純化殘餘物以得到赭色固體狀產物(57 mg, 62%)；LCMS (方法C)：Rt 1.167 min (純度98.7%), [MH+] 459.3 m/z；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.15 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.27 (t,J = 3.0 Hz, 1H), 6.91 (dd,J = 3.3, 2.1 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.75 – 4.64 (m, 1H), 4.41 (dd,J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.03 – 3.91 (m, 2H), 3.85 (t,J = 10.2 Hz, 2H), 3.68 (dd,J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.24 – 3.13 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.32 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。實例 21 2 -[(5R,8aS) -3 -(5 -胺基 -1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -4 -基 ) -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基 ] -丙 -2 -醇 ( 「 A21 」 ) 實例 21.1.1.1 2 -((5R,8aS) -5 -甲基 -3 -三丁基錫烷基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基 ) -丙 -2 -醇
Figure 02_image179
將2-((5R,8aS)-3-氯-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基)-丙-2-醇(609.60 mg；1.843 mmol；100.00 mol%)及雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (195.69 mg；0.276 mmol；15.00 mol%)懸浮於二噁烷(10.00 ml；116.906 mmol)中並添加六正丁基二錫(1041.43 µl；2.027 mmol；110.00 mol%)並在微波中在160℃下將反應混合物加熱1 h。添加雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (130.46 mg；0.184 mmol；10.00 mol%)及六正丁基二錫(852.08 µl；1.658 mmol；90.00 mol%)並在微波中在160℃下將反應混合物加熱1 h。用DCM淬滅反應混合物並過濾。用水洗滌濾液並用DCM萃取分離之水層並將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在中性氧化鋁管柱上管柱層析來純化殘餘物以得到黃色油狀產物(28 mg, 3%)；LCMS (方法C)：Rt 1.838 min. (純度97.3 %), [MH+] 556.3 m/z。實例 21.1.1 2 -[(5R,8aS) -3 -(1 -苯磺醯基 -5 -硝基 -1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -4 -基 ) -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基 ] -丙 -2 -醇
Figure 02_image181
將2-((5R,8aS)-5-甲基-3-三丁基錫烷基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基)-丙-2-醇(443.60 mg；0.793 mmol；94.22 mol%)、2-((5R,8aS)-5-甲基-3-三丁基錫烷基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基)-丙-2-醇(27.70 mg；0.049 mmol；5.78 mol%)及1-苯磺醯基-4-氯-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(305.52 mg；0.858 mmol；102.00 mol%)溶解於DMF (1.80 ml；23.120 mmol)中。添加雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(15.2% Pd) (59.07 mg；0.084 mmol；10.00 mol%)。在80℃下將反應混合物攪拌14 h。用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並藉由急速層析純化以得到黃色固體狀產物(267 mg, 55%)；LCMS (方法C)：Rt 1.919 min (純度98.1 %), [MH+] 567.2。實例 21.1 2 -[(5R,8aS) -3 -(5 -胺基 -1 -苯磺醯基 -1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -4 -基 ) -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基 ] -丙 -2 -醇
Figure 02_image183
將2-[(5R,8aS)-3-(1-苯磺醯基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基]-丙-2-醇(260 mg, 0.459 mmol)溶解於THF (10 ml)中並添加海綿鎳(0.3 g)。將反應溶液在RT下在H2 氣氛下攪拌14 h。過濾反應混合物並在真空下去除溶劑以得到黃色固體狀產物(249 mg, 94%)；LCMS (方法C)：Rt 1.669 min (純度93.9 %), [MH+] 537.3 m/z。2 -[(5R,8aS) -3 -(5 -胺基 -1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -4 -基 ) -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基 ] -丙 -2 -醇 ( 「 A21 」 ) 之製備
Figure 02_image185
將2-[(5R,8aS)-3-(5-胺基-1-苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基]-丙-2-醇(57.15 mg；0.100 mmol；100.00 mol%)溶解於THF (500.00 µl)中並添加2,2,2-三氟乙醇(500.00 µl；6.897 mmol)及碳酸銫(130.33 mg；0.400 mmol)。將懸浮液在90℃下攪拌15 hr。在真空下去除溶劑並藉由管柱層析純化殘餘物以得到米色固體狀產物(11 mg, 27%)；LCMS (方法C)：Rt 1.126 min. (純度100 %), [MH+] 397.3 m/z；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.16 (t,J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.28 (t,J = 2.9 Hz, 1H), 6.93 (dd,J = 3.3, 2.1 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.63 (qd,J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 4.42 (dd,J = 10.8, 3.1 Hz, 1H), 3.98 – 3.90 (m, 2H), 3.89 – 3.81 (m, 2H), 3.70 (dd,J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.22 – 3.14 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.30 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。實例 22 1 -[(5R,8aS) -5 -甲基 -3 -(2 -甲基胺基 -苯并咪唑 -1 -基 ) -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基甲基 ] -1H -[1,2,3] 三唑 -4 -甲酸甲基酯 ( 「 A22 」 )
Figure 02_image187
將1-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(2-甲基胺基-苯并咪唑-1-基)-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(18.000 mg；0.0377 mmol；1.00當量)溶解於DMF (4.000 ml)中並添加碳酸銫(0.0565 mmol；1.50當量)並將反應混合物在RT下攪拌15分鐘。添加碘甲烷(2.816 µl；0.0452 mmol；1.20當量)並將反應混合物在RT下攪拌14 h。將反應混合物倒入NaHCO3 溶液中並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥並在真空下去除溶劑以得到黃色固體狀產物(6 mg, 32%)；LCMS (方法F) Rt 0.912 min (純度100 %), [MH+] 492.2 m/z。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 (s, 1H), 7.92 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (q,J = 4.8 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.06 (td,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (ddd,J = 8.4, 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.83 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 5.79 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 4.57 (qd,J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.52 (dd,J = 10.8, 3.1 Hz, 1H), 4.05 – 3.98 (m, 2H), 3.95 – 3.89 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78 – 3.73 (m, 1H), 3.24 (t,J = 11.9 Hz, 1H), 2.92 (d,J = 4.9 Hz, 3H), 1.35 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。實例 23 2 -[(5R,8aS) -5 -甲基 -3 -(5 -甲基胺基 -1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -4 -基 ) -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基 ] -丙 -2 -醇 ( 「 A23 」 ) 實例 23.1 2 -[(6R,9S) -3 -(1 -苯磺醯基 -5 -甲基胺基 -1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -4 -基 ) -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基 ] -丙 -2 -醇
Figure 02_image191
將2-[(5R,8aS)-3-(5-胺基-1-苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基]-丙-2-醇(191.30 mg；0.335 mmol；100.00 mol%)溶解於甲酸(334.79 µl；8.874 mmol；2651.00 mol%)中，並添加甲醛於甲酸中之1 M溶液(284.54 µl；0.285 mmol；85.00 mol%)。將反應溶液在100℃下攪拌5分鐘。用飽和NaHCO3 溶液處理反應混合物並用DCM萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到黃色固體狀產物(22 mg, 11%)；LCMS (方法C)：Rt 1.768 min (純度90%), [MH+] 551.3。2 -[(5R,8aS) -5 -甲基 -3 -(5 -甲基胺基 -1H -吡咯并 [2,3 -b] 吡啶 -4 -基 ) -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -1 -基 ] -丙 -2 -醇 ( 「 A23 」 ) 之製備
Figure 02_image193
將2-[(6R,9S)-3-(1-苯磺醯基-5-甲基胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基]-丙-2-醇(22.30 mg；0.036 mmol；100.00 mol%)及碳酸銫(47.40 mg；0.145 mmol；400.00 mol%)懸浮於四氫呋喃(380.09 µl)中並添加2,2,2-三氟乙醇(380.09 µl；5.243 mmol)並將反應混合物在90℃下攪拌14 h。在真空下去除溶劑並藉由管柱層析純化殘餘物以得到黃色固體狀產物(5 mg, 36%)；LCMS (方法C)：(M+H) 411.3；(面積百分比) 100 %；Rt 1.161 min (純度100 %)；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.20 (t,J = 2.5 Hz, 1H), 8.39 (q,J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.34 (t,J = 3.0 Hz, 1H), 6.98 (dd,J = 3.3, 2.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.62 (qd,J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 4.42 (dd,J = 10.8, 3.1 Hz, 1H), 3.94 (tt,J = 13.0, 3.7 Hz, 2H), 3.87 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.83 (dd,J = 10.8, 9.2 Hz, 1H), 3.71 (dd,J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.23 – 3.14 (m, 1H), 2.94 (d,J = 5.2 Hz, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.31 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。實例 24 (5R,8aS) -1 -(1 -甲烷磺醯基 -1 -甲基 -乙基 ) -5 -甲基 -3 -(2 -甲基 -苯并咪唑 -1 -基 ) -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 ( 「 A24 」 )
Figure 02_image195
將(5R,8aS)-3-氯-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(40.000 mg；0.111 mmol；1.00當量)懸浮於N,N-二甲基乙醯胺(1.000 ml)中，並添加2-甲基苯并咪唑(19.380 mg；0.144 mmol；1.30當量)、2,6-二甲吡啶(12.875 µl；0.111 mmol；1.00當量)及碳酸銫(72.037 mg；0.221 mmol；2.00當量)並在140℃下攪拌14 h。在真空中去除溶劑之後，藉由管柱層析純化殘餘物以得到黃色固體狀產物(15 mg, 30%)；LCMS (方法D) Rt 2.117 min (純度100 %)；(M+H) 458。實例 25 {4 -氟 -1 -[(5R,8aS) -1 -(1 -甲烷磺醯基 -1 -甲基 -乙基 ) -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -3 -基 ] -1H -苯并咪唑 -2 -基 } -甲基 -胺 ( 「 A25 」 )
Figure 02_image197
將(5R,8aS)-3-氯-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(40.000 mg；0.111 mmol；1.00當量)懸浮於N,N-二甲基乙醯胺(1.000 ml)中。添加(7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-甲基-胺(23.736 mg；0.144 mmol；1.30當量)、2,6-二甲吡啶(12.875 µl；0.111 mmol；1.00當量)及碳酸銫(72.037 mg；0.221 mmol；2.00當量)並在140℃下攪拌3小時且然後在RT下攪拌14 h。在真空下去除溶劑並藉由RP HPLC純化殘餘物以得到無色固體狀產物(11 mg, 15%)；LC/MS(方法D) Rt 2.284 min；[MH+] 491 m/z.；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.78 – 8.37 (m, 1H), 7.92 – 7.88 (m, 1H), 7.16 – 7.00 (m, 2H), 4.64 – 4.57 (m, 1H), 4.48 – 4.43 (m, 1H), 4.05 – 3.96 (m, 2H), 3.90 – 3.82 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.23 – 3.15 (m, 1H), 3.10 – 3.02 (m, 6H), 1.87 – 1.82 (m, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。實例 26 {1 -[(4bR,8S) -1 -(1 -甲烷磺醯基 -環丙基 ) -5 -甲基 -5,6,8a,9 -四氫 -8H -7,10 -二氧雜 -2,4,4b -三氮雜 -菲 -3 -基 ] -1H -苯并咪唑 -2 -基 } -甲基 -胺 ( 「 A26 」 )
Figure 02_image199
將(4bR,8S)-3-氯-1-(1-甲烷磺醯基-環丙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(136.30 mg；0.300 mmol；100.00 mol%)、(1H-苯并咪唑-2-基)-甲基-胺(44.15 mg；0.300 mmol；100.00 mol%)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (54.94 mg；0.060 mmol；20.00 mol%)及二環己基-(2',4',6'-三異丙基-聯苯-2-基)-磷烷(57.21 mg；0.120 mmol；40.00 mol%)溶解於二噁烷(614.08 µl；7.179 mmol；2393.00 mol%)中，添加第三丁醇鋰(於四氫呋喃中之1.0 M溶液) (420.00 µl；0.420 mmol；140.00 mol%)並將混合物在80℃下攪拌1 h。在真空中去除溶劑之後，藉由管柱層析純化殘餘物以得到米色固體狀產物(46.100 mg；0.097 mmol)；LCMS (方法C)：1.27 min (純度99%)；[MH+] 471.2；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (q,J = 4.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (td,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (td,J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.58 (qd,J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.44 (dd,J = 10.9, 3.2 Hz, 1H), 4.01 – 3.95 (m, 2H), 3.93 – 3.86 (m, 2H), 3.70 (dd,J = 11.8, 3.2 Hz, 1H), 3.18 (t,J = 11.9 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.04 (d,J = 4.9 Hz, 3H), 1.75 – 1.65 (m, 2H), 1.48 – 1.39 (m, 2H), 1.35 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 以下化合物係以類似方式來製備： {4-[(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基}-甲基-胺(「A27」)
Figure 02_image201
合成方案：
Figure 02_image203
LCMS (方法C)：1.25 min (純度99%)；[MH+] 473.2；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 8.67 (q,J = 4.7 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 7.02 (ddd,J = 2.9, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 4.71 (dd,J = 6.9, 2.9 Hz, 1H), 4.40 (dd,J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.01 – 3.77 (m, 4H), 3.69 (dd,J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.23 – 3.12 (m, 1H), 3.04 – 2.94 (m, 6H), 1.85 (d,J = 16.8 Hz, 6H), 1.33 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 4-[(10S,14R)-6-(2-甲烷磺醯基丙-2-基)-14-甲基-8,12-二氧雜-1,3,5-三氮雜三環[8.4.0.0²,⁷]十四-2,4,6-三烯-4-基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-胺(「A28」)
Figure 02_image205
； (5R,8aS)-3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(「A29」)
Figure 02_image207
LCMS (方法C)：1.44 min；[MH+] 462.1；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.74 (s, 1H), 8.38 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 6.93 (dd,J = 2.9, 0.8 Hz, 1H), 4.67 (qd,J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 4.41 (dd,J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.94 (dd,J = 10.8, 2.9 Hz, 2H), 3.87 – 3.78 (m, 2H), 3.64 (dd,J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.21 – 3.12 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.28 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 4-[(10S,14R)-6-(2-甲烷磺醯基丙-2-基)-14-甲基-8,12-二氧雜-1,3,5-三氮雜三環[8.4.0.0²,⁷]十四-2,4,6-三烯-4-基]-N-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(「A30」)
Figure 02_image209
； N-{4-[(10S,14R)-6-(2-甲烷磺醯基丙-2-基)-14-甲基-8,12-二氧雜-1,3,5-三氮雜三環[8.4.0.0²,⁷]十四-2,4,6-三烯-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}乙醯胺(「A31」)
Figure 02_image211
； 4-[(10S,14R)-6-(2-甲烷磺醯基丙-2-基)-14-甲基-8,12-二氧雜-1,3,5-三氮雜三環[8.4.0.0²,⁷]十四-2,4,6-三烯-4-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(「A32」)
Figure 02_image213
； 1-[(10S,14R)-6-(2-甲烷磺醯基丙-2-基)-14-甲基-8,12-二氧雜-1,3,5-三氮雜三環[8.4.0.0²,⁷]十四-2,4,6-三烯-4-基]-N-(氧雜環丁-3-基)-1H-1,3-苯并二唑-2-胺(「A33」)
Figure 02_image215
； N-{1-[(10S,14R)-6-(2-甲烷磺醯基丙-2-基)-14-甲基-8,12-二氧雜-1,3,5-三氮雜三環[8.4.0.0²,⁷]十四-2,4,6-三烯-4-基]-1H-1,3-苯并二唑-2-基}乙醯胺(「A34」)
Figure 02_image217
； LCMS (方法D) Rt 0.95 min；(M+H) 501.2；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.09 – 8.03 (m, 1H), 7.61 – 7.55 (m, 1H), 7.31 – 7.21 (m, 2H), 4.68 – 4.59 (m, 1H), 4.45 (dd,J = 11.1, 3.7 Hz, 1H), 4.08 – 3.94 (m, 2H), 3.84 (dt,J = 11.1, 9.8 Hz, 2H), 3.68 (dd,J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.20 (t,J = 10.9 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.35 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 4-[(10S,14R)-6-(2-甲烷磺醯基丙-2-基)-14-甲基-8,12-二氧雜-1,3,5-三氮雜三環[8.4.0.0²,⁷]十四-2,4,6-三烯-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(「A35」)
Figure 02_image219
； 4-[(10S,14R)-6-(1-甲烷磺醯基環丙基)-14-甲基-8,12-二氧雜-1,3,5-三氮雜三環[8.4.0.0²,⁷]十四-2,4,6-三烯-4-基]-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -5-胺(「A36」)
Figure 02_image221
； 4-[(10S,14R)-6-(1-甲烷磺醯基環丙基)-14-甲基-8,12-二氧雜-1,3,5-三氮雜三環[8.4.0.0²,⁷]十四-2,4,6-三烯-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(「A37」)
Figure 02_image223
「A37」係以與「A20」類似之方式如下來製備：
Figure 02_image225
灰褐色固體；LCMS (方法C)：1.16 min；[MH+ ] 457.1 m/z。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.16 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.27 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 3.2, 2.1 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 4.64 (qd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 4.00 – 3.93 (m, 2H), 3.93 – 3.85 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.74 – 1.64 (m, 2H), 1.45 – 1.36 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 (5R,8aS)-3-(5-氟-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(「A38」)之合成
Figure 02_image227
無色泡沫狀物；LCMS (方法C)：1.54 min；[MH+ ] 476.2 m/z。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.48 (s, 1H), 7.69 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.9, 0.8 Hz, 1H), 4.66 (qd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.98 – 3.90 (m, 5H), 3.87 – 3.77 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.21 – 3.13 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 (5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(「A39」)之合成
Figure 02_image229
灰白色粉末；LCMS (方法C)：1.16 min；[MH+ ] 444.1 m/z。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.72 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.70 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.83 (qd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 3.3 Hz, 1H), 4.01 – 3.92 (m, 2H), 3.88 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 {5-[(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇(「A40」)之合成
Figure 02_image231
灰白色粉末；LCMS (方法E)：0.47 min；[MH+ ] 435.2 m/z。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.47 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.85 (qd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.41 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.99 – 3.91 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 {3-[(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-苯基}-甲醇(「A41」)之合成
Figure 02_image233
白色粉末；LCMS (方法E)：0.71 min；[MH+ ] 434.2 m/z。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.21 (s, 1H), 8.14 (dt, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.47 – 7.37 (m, 2H), 5.23 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.84 (ddt, J = 9.6, 6.8, 2.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.98 -3.89 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 4‐[(10S,14R)‐6‐(2‐甲烷磺醯基丙烷-2-基)‐14‐甲基‐8,12‐二氧雜-1,3,5‐三氮雜三環[8.4.0.0²,⁷]十四‐2,4,6‐三烯‐4-基]‐N‐(²H₃)甲基‐1H‐吡咯并[2,3‐b]吡啶‐5‐胺(「A42」)之合成
Figure 02_image235
(解釋：D =2 H) 黃色非晶形固體；LCMS (方法C)：1.80 min；[MH+ ] 476.2 m/z。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.22 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.34 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 3.3, 2.1 Hz, 1H), 4.71 (qd, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.03 – 3.94 (m, 2H), 3.89 – 3.83 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.22 – 3.13 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 1-[(10S,14R)-6-(2-甲烷磺醯基丙-2-基)-14-甲基-8,12-二氧雜-1,3,5-三氮雜三環[8.4.0.0²,⁷}]十四-2,4,6-三烯-4-基]-N-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺(「A43」)之合成
Figure 02_image237
淺橙色固體；LCMS (方法E)：0.56 min；[MH+ ] 434.2 m/z。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.89 (s, 1H), 6.18 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.75 (qd, J = 6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 4.00 – 3.89 (m, 2H), 3.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.1, 9.1 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.20 – 3.11 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.78 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 (10S,14R)-4-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-6-(2-甲烷磺醯基丙-2-基)-14-甲基-8,12-二氧雜-1,3,5-三氮雜三環[8.4.0.0²,7 ]十四-2,4,6-三烯(「A44」)之合成
Figure 02_image239
淺黃色泡沫狀物；LCMS (方法C)：1.20 min；[MH+ ] 470.2 m/z。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.61 (s, 1H), 8.35 – 8.29 (m, 2H), 8.03 – 7.98 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 4.87 (qd, J = 6.6, 2.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.97 – 3.91 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 2-{4-[(4bS,6R)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-苯基}-乙胺(「A45」)之合成
Figure 02_image241
用(4bS,6R)-3-氯-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(100 mg；0.276 mmol)、N-CBZ保護之4-(2-胺基乙基)苯
Figure 106116958-12-01
酸(93 mg；0.304 mmol)、磷酸鉀一水合物(255 mg；1.105 mmol)、雙(三苯基膦基)-氯化鈀(II) (15.563 mg；0.022 mmol)、2 ml 1,4-二噁烷及0.75 ml水裝填微波小瓶。密封反應並在Biotage微波中在110℃下加熱60 min。然後將反應混合物倒入100 ml水中並用各100 ml乙酸乙酯萃取兩次。藉由無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾，並在減壓下蒸發。藉由急速層析(75 - 0%正庚烷於乙酸乙酯中之梯度)純化粗產物，以得到126 mg (75%)淺褐色泡沫狀(2-{4-[(4bS,6R)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-苯基}-乙基)-胺基甲酸苄基酯；LCMS：[MH+] 581。 將125 mg (2-{4-[(4bS,6R)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-苯基}-乙基)-胺基甲酸苄基酯溶解於20 ml乙醇中並在10% Pd-C上氫化以得到75 mg (78%產率)白色固體狀2-{4-[(4bS,6R)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-苯基}-乙胺；LCMS：[MH+] 447。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 6.78 (br. s, 2H), 4.81 (qd,J = 6.6, 2.8 Hz, 1H), 4.39 (dd,J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.96 – 3.88 (m, 2H), 3.83 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.76 (t,J = 10.0 Hz, 1H), 3.66 (dd,J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 3.19 – 3.12 (m, 1H), 3.00 (t,J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.86 (t,J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.26 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。 「A18」及「A19」之替代合成 1-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲基酯(「A18」)及1-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲基酯(「A19」)
Figure 02_image243
a) MsCl, TEA, DCM, 5℃ 3h (100%)；b) NaN3 , DMF, 4H RT (71.1%)；c) Cu(O), Cu(II)SO4 , tert.-ButOH, 水, 90℃ 3h (95.6%)；d) Pd(PCy3 )2 Cl2 , K3 PO4 ×H2 O, 二噁烷, 水, 90℃過夜(86,2%)；e) Cs2 CO3 , CH3 I, DMF, RT, 15h, ((「A18」) 27%, (「A19」) 31%)。 1-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲基酯(「A18」) LCMS：[MH+] 463；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.65 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.24 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 3.4, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (dd,J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 5.77 – 5.74 (m, 2H), 4.74 (dd,J = 6.9, 2.9 Hz, 1H), 4.49 (dd,J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 4.02 – 3.91 (m, 3H), 3.88 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (dd,J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.25 – 3.17 (m, 1H), 1.31 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。 1-[(5R,8aS)-5-甲基-3-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-1-基甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸甲基酯(「A19」) LCMS：[MH+] 477；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89 (s, 1H), 8.29 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 5.79 – 5.71 (m, 2H), 4.74 (dd,J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.49 (dd,J = 8.9, 6.9 Hz, 1H), 4.05 – 3.91 (m, 3H), 3.89 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (dd,J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.26 – 3.16 (m, 1H), 1.30 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。 4-[(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-苄基胺(「A46」)鹽酸鹽之合成
Figure 02_image245
a) Pd(dppf)Cl2 *DCM, 二噁烷, 水, K3 PO4 *H2 O, 微波120℃, 1h (35,3%)； b) 4N HCl/二噁烷, RT, 14 h (80%)。 LCMS：[MH+] 433；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (s, 3H), 8.27 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 4.83 (qd,J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 4.40 (dd,J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 4.08 (q,J = 5.8 Hz, 2H), 3.97 – 3.89 (m, 2H), 3.83 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.77 (dd,J = 11.0, 8.9 Hz, 1H), 3.66 (dd,J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.20 – 3.10 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.27 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 (4bS,6R)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-甲酸(2H-吡唑-3-基)-醯胺(「A47」)之合成
Figure 02_image247
a) 一氧化碳(CO), 甲醇, (1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵)二氯鈀(II)*二氯甲烷(Pd(dppf)Cl2 *DCM, 1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵, TEA, THF, 6巴(bar), 100℃, 15h (88,2%)； b) 1N NaOH, 甲醇, (94,8%)；c) 1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺, DCM, RT, 14 h (64.2%) LCMS：[MH+] 437；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.49 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.86 (dd,J = 7.1, 2.9 Hz, 1H), 4.43 (dd,J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.99 – 3.89 (m, 2H), 3.86 – 3.75 (m, 2H), 3.63 (dd,J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.21 – 3.08 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.26 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。 ((S)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-[(4bS,6R)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-甲酮(「A48」)之合成
Figure 02_image249
N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI), 1-羥基苯并三唑水合物, 4-甲基嗎啉, DMF, RT, 14 h (75.9%)。 LCMS：[MH+] 441；1 H NMR (700 MHz, DMSO-d 6 )2種旋轉異構物之混合物δ 5.01 (d,J = 3.2 Hz, 0.48H), 4.95 (d,J = 3.5 Hz, 0.52H), 4.57 (qd,J = 6.7, 2.9 Hz, 1H), 4.39 (dd,J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 4.32 (br. s, 0.48H), 4.26 (br. s, 0.52H), 3.92 (dp,J = 12.4, 4.6, 4.1 Hz, 2H), 3.81 – 3.72 (m, 2H), 3.59 (dd,J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.57 – 3.47 (m, 3H), 3.47 – 3.41 (m, 1H), 3.34 (dt,J = 11.5, 1.8 Hz, 0.48H)3.23 (dt,J = 11.5, 1.8 Hz, 0.52H), 3.13 (t,J = 11.8 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.98 – 1.85 (m, 1H), 1.84 – 1.79 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.22 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 ((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-[(4bS,6R)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-甲酮(「A49」)之合成
Figure 02_image251
N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI), 1-羥基苯并三唑水合物, 4-甲基嗎啉, DMF, RT, 14 h (67.5%)。 LCMS：[MH+] 441；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) 2種旋轉異構物之混合物δ 5.00 (d,J = 3.1 Hz, 0.48H), 4.96 (d,J = 3.4 Hz, 0.52H), 4.62 – 4.53 (m, 1H), 4.39 (dd,J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 0.48H), 4.25 (s, 0.52H), 3.91 (ddt,J = 10.5, 6.9, 4.0 Hz, 2H), 3.81 – 3.73 (m, 2H), 3.60 (dd,J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.56 – 3.43 (m, 3H), 3.39 – 3.35 (m, 0.45H), 3.27 – 3.21 (m, 0.55H), 3.13 (t,J = 11.8 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.98 – 1.85 (m, 1H), 1.83 – 1.79 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.21 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 ((R)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-基)-[(4bS,6R)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-甲酮(「A50」)之合成
Figure 02_image253
N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI), 1-羥基苯并三唑水合物, 4-甲基嗎啉, DMF, RT, 48h (47.4%)。 LCMS：[MH+] 455；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) 2種旋轉異構物之混合物δ 4.86 (t,J = 5.5 Hz, 0.56H), 4.67 (t,J = 5.5 Hz, 0.44H), 4.63 – 4.50 (m, 1H), 4.39 (dt,J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.97 – 3.86 (m, 2H), 3.76 (t,J = 9.8 Hz, 2H), 3.70 – 3.63 (m, 1H), 3.60 (dd,J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.21 – 3.03 (m, 3H), 2.92 (s, 1.6H), 2.90 (s, 1.4H), 2.01 – 1.81 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.28 – 1.16 (m, 3H)。 ((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基)-[(4bS,6R)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-甲酮(「A51」)鹽酸鹽之合成
Figure 02_image255
a) N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI), 1-羥基苯并三唑水合物, 4-甲基嗎啉, DMF, RT, 48h (100%)； b) 4N HCl/二噁烷, RT, 14 h (67.5%)。 LCMS：[MH+] 440；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 2種旋轉異構物之混合物δ 8.24 (s, 1.45H), 8.18 (s, 1.55H), 4.64 – 4.53 (m, 1H), 4.47 – 4.35 (m, 1H), 3.99 – 3.88 (m, 2H), 3.89 – 3.73 (m, 4H), 3.72 – 3.59 (m, 2H), 3.14 (td,J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.21 (dt,J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 1.97 (dt,J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.22 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。 ((S)-3-胺基-吡咯啶-1-基)-[(4bS,6R)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-甲酮(「A52」)鹽酸鹽之合成
Figure 02_image257
a) N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI), 1-羥基苯并三唑水合物, 4-甲基嗎啉, DMF, RT, 48h (100%)； b) 4N HCl/二噁烷, RT, 14 h (75,1%)。 LCMS：[MH+] 440；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 2種旋轉異構物之混合物δ 8.26 (s, 1.44H), 8.19 (s, 1.56H), 4.64 – 4.53 (m, 1H), 4.40 (dt,J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 3.98 – 3.89 (m, 2H), 3.88 – 3.73 (m, 4H), 3.73 – 3.60 (m, 3H), 3.56 – 3.48 (m, 1H), 3.14 (t,J = 11.8 Hz, 1H), 2.92 (s, 1.41H), 2.91 (s, 1.39H), 2.06 – 1.89 (m, 1H), 1.80 (s, 1.34H), 1.79 (s, 1.68H), 1.75 (s, 3H), 1.24 (d,J = 4.0 Hz, 1.49H), 1.22 (d,J = 4.1 Hz, 1.51H)。 (4bS,6R)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-甲酸((R)-2-羥基-丙基)-醯胺(「A53」)之合成
Figure 02_image259
N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI), 1-羥基苯并三唑水合物, 4-甲基嗎啉, DMF, RT, 48h (62.4%)。 LCMS：[MH+] 429；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 4.79 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 4.78 – 4.74 (m, 1H), 4.40 (dd,J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.97 – 3.87 (m, 2H), 3.85 – 3.71 (m, 3H), 3.61 (dd,J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.24 (ddd,J = 13.1, 6.4, 5.3 Hz, 1H), 3.21 – 3.08 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.23 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。 (4bS,6R)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-甲酸((S)-2-羥基-丙基)-醯胺(「A54」)之合成
Figure 02_image261
N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI), 1-羥基苯并三唑水合物, 4-甲基嗎啉, DMF, RT, 48h (62.4%)。 LCMS：[MH+] 429；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 4.82 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 4.80 – 4.77 (m, 1H), 4.40 (dd,J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.97 – 3.87 (m, 2H), 3.85 – 3.71 (m, 3H), 3.61 (dd,J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.24 (ddd,J = 13.1, 6.4, 5.3 Hz, 1H), 3.21 – 3.08 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.23 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。 (4bS,6R)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-甲酸(4H-[1,2,4]三唑-3-基)-醯胺(「A55」)之合成
Figure 02_image263
N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI), 1-羥基苯并三唑水合物, 4-甲基嗎啉, DMF, RT, 48h (44.1%)。 LCMS：[MH+] 438；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.66 (br. s, 1H), 7.98 (br. s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.43 (dd,J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 4.02 – 3.88 (m, 2H), 3.87 – 3.73 (m, 2H), 3.62 (dd,J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.23 – 3.09 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.25 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 (4bS,6R)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-甲酸(2-羥基-1-甲基-乙基)-醯胺(「A56」)之合成
Figure 02_image265
N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI), 1-羥基苯并三唑水合物, 4-甲基嗎啉, DMF, RT, 48h 57.2%)。 LCMS：[MH+] 429；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 2種非鏡像異構物之混合物δ 8.00 (dd,J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.82 (td,J = 5.4, 2.9 Hz, 1H), 4.76 (dt,J = 6.9, 3.5 Hz, 1H), 4.41 (dd,J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 4.00 – 3.86 (m, 3H), 3.86 – 3.71 (m, 2H), 3.63 (dd,J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.55 – 3.36 (m, 2H), 3.14 (t,J = 11.8 Hz, 1H), 2.99 (d,J = 1.2 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.23 (d,J = 7.6 Hz, 3H), 1.15 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。 (4bS,6R)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-甲酸嗒嗪-4-基醯胺(「A57」)之合成
Figure 02_image267
N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI), 1-羥基苯并三唑水合物, 4-甲基嗎啉, DMF, RT, 48h (49.7%)。 LCMS：[MH+] 449；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.50 (s, 1H), 9.57 (dd,J = 2.7, 1.0 Hz, 1H), 9.12 (dd,J = 5.8, 1.0 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 5.9, 2.7 Hz, 1H), 4.98 – 4.83 (m, 1H), 4.46 (dd,J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 3.96 (ddd,J = 12.4, 8.8, 4.2 Hz, 2H), 3.89 – 3.74 (m, 2H), 3.65 (dd,J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.24 – 3.09 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.26 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 (4bS,6R)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-甲酸嘧啶-2-基醯胺(「A58」)之合成
Figure 02_image269
1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺, 2,6-二甲吡啶, DCM, RT, 14 h (28.2%)。 LCMS：[MH+] 449；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.52 (s, 1H), 8.71 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 7.25 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 4.75 (dd,J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.44 (dd,J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 4.03 – 3.89 (m, 2H), 3.81 (dd,J = 11.3, 8.2 Hz, 2H), 3.63 (dd,J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.20 – 3.07 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.25 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 (4bS,6R)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-甲酸((S)-2-側氧基-吡咯啶-3-基)-醯胺(「A59」)之合成
Figure 02_image271
N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI), 1-羥基苯并三唑水合物, 4-甲基嗎啉, DMF, RT, 48h (55.7%)。 LCMS：[MH+] 454；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.83 (dd,J = 7.1, 2.7 Hz, 1H), 4.47 – 4.28 (m, 2H), 4.00 – 3.86 (m, 2H), 3.84 – 3.70 (m, 2H), 3.62 (dd,J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.24 (dd,J = 9.4, 4.4 Hz, 2H), 3.18 – 3.05 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.42 – 2.26 (m, 1H), 2.17 – 1.96 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.24 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。 (5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3-[4-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(「A60」)之合成
Figure 02_image273
XPhos Pd G2, K3 PO4 *H2 O, THF, 水, 微波100℃, 1h (16.3%)； LCMS：[MH+] 470；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.93 (s, 1H), 8.28 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.90 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.85 (qd,J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 4.39 (dd,J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 4.02 – 3.89 (m, 2H), 3.84 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.77 (dd,J = 10.9, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (dd,J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.16 (t,J = 11.8 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.29 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。 (2-{4-[(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-苯基}-氮丙啶-2-基)-甲醇(「A61」)及3-{4-[(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-苯基}-氧雜環丁-3-基胺(「A62」)之合成
Figure 02_image275
a) BuLi (15%於己烷中), THF, -78℃, 30 min, 然後RT 14 h (45.8%)； b) Pd(dppf)Cl2 - CH2 Cl2 , KOAc, DMSO, 80℃, 2h (97.8%)； c) XPhos Pd G2,K3 PO4 *H2 O, 1,4-二噁烷, 水, 微波120℃, 1h (59.9%)； d)甲醇, 於二噁烷中之4N HCl, RT, 10 min (36.1% (「A61」)及59.9% (「A62」) 「A61」： LCMS：[MH+] 475；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) 2種非鏡像異構物之混合物δ 8.16 (d,J = 9.8 Hz, 2H), 7.46 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.81 (dd,J = 6.8, 3.1 Hz, 1H), 4.38 (dd,J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.98 – 3.86 (m, 2H), 3.87 – 3.71 (m, 3H), 3.66 (dd,J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.22 – 3.09 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.15 – 1.92 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.48 – 1.35 (m, 1H), 1.26 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 1.26 – 1.18 (m, 1H)。 「A62」： LCMS：[MH+] 475；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.90 – 4.77 (m, 1H), 4.73 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.67 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.39 (dd,J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.97 – 3.87 (m, 2H), 3.84 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.77 (dd,J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (dd,J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.23 – 3.10 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.65 – 2.54 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.27 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 (2-{3-[(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-苯基}-氮丙啶-2-基)-甲醇(「A63」)及3-{3-[(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-苯基}-氧雜環丁-3-基胺(「A64」)之合成
Figure 02_image276
該等化合物係以與「A61」及「A62」類似之方式合成。 化合物(「A63」)： LCMS：[MH+] 475；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )2種非鏡像異構物之混合物δ 8.27 (s, 1H), 8.09 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 5.03 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.86 – 4.75 (m, 1H), 4.39 (dd,J = 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.97 – 3.87 (m, 2H), 3.84 (t,J = 9.3 Hz, 2H), 3.80 – 3.74 (m, 1H), 3.67 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 3.19 – 3.11 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.08 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.49 – 1.31 (m, 2H), 1.27 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。 化合物(「A64」)： LCMS：[MH+] 475；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (s, 1H), 8.15 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 4.81 (dt,J = 9.7, 4.8 Hz, 1H), 4.73 (dd,J = 5.8, 3.8 Hz, 2H), 4.70 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 4.39 (dd,J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.98 – 3.88 (m, 2H), 3.85 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.77 (dd,J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (dd,J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.19 – 3.12 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.68 – 2.56 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.27 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。 [(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-(1H-吡唑-4-基甲基)-胺(「A65」)之合成
Figure 02_image278
黃色固體；LCMS (方法F)：0.73 min；[MH+] 422.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 , TFA-d1 ) δ 7.49 (s, 2H), 4.68 – 4.54 (m, 1H), 4.32 – 4.14 (m, 3H), 3.88 – 3.73 (m, 3H), 3.59 – 3.53 (m, 2H), 3.08 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 7-[(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-異喹啉-3-基胺(「A66」)之合成
Figure 02_image280
黃色固體.LCMS (方法F)：0.9 min；[MH+] 470.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.38 – 8.33 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.38 – 6.07 (m, 2H), 4.94 – 4.88 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.98 – 3.90 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.0, 8.7 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 (5R,8aS)-3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(「A67」)三氟乙酸鹽之合成
Figure 02_image282
黃色固體；LCMS (方法D)：2.55 min；[MH+] 462.2。1 H NMR (700 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.80 – 11.77 (m, 1H), 8.42 – 8.41 (m, 1H), 7.21 – 7.20 (m, 1H), 7.13 – 7.12 (m, 1H), 4.99 – 4.95 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.98 – 3.93 (m, 2H), 3.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.9, 9.1 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.19 – 3.15 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 1-[(S)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-(R)-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-1H-吡唑-4-甲酸醯胺(「A68」)之合成
Figure 02_image284
黃色固體.LCMS (方法F)：0.72 min；[MH+] 437。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.82 – 4.71 (m, 1H), 4.46 – 4.35 (m, 1H), 4.00 – 3.92 (m, 2H), 3.85 – 3.73 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.21 – 3.12 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 [(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-(2H-[1,2,3]三唑-4-基)-胺(「A69」)之合成
Figure 02_image286
黃色固體；LCMS (方法D)：1.72 min；[MH+] 410.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.16 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.64-4.57 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 1-[(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-1H-吲哚-3-甲腈(「A70」)之合成
Figure 02_image288
黃色固體；LCMS (方法D)：0.73 min；[MH+] 468.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 4.04-3.93 (m, 2H), 3.89-3.75 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 (5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(「A71」)之合成
Figure 02_image290
黃色固體；LCMS (方法F)：1.13 min；[MH+] 459.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.78 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06-6.02 (m, 1H), 4.82-4.75 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.81 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.0, 9.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.84-1.73 (m, 8H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 6-[(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-喹啉-2-基胺(「A72」)之合成
Figure 02_image292
無色固體；LCMS (方法F)：0.84 min；[MH+] 470.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 [(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-(2H-吡唑-3-基)-胺(「A73」)及[(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-甲基-(2H-吡唑-3-基)-胺(「A74」)之合成
Figure 02_image294
「A73」：無色固體；LCMS (方法F)：0.78 min；[MH+] 409.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.00 (s, 1H), 9.53 – 8.70 (m, 1H), 7.57 – 7.21 (m, 1H), 6.56 – 5.80 (m, 1H), 4.63 – 4.56 (m, 1H), 4.29 – 4.22 (m, 1H), 3.92 – 3.77 (m, 3H), 3.67 – 3.57 (m, 2H), 3.15 – 3.07 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 「A74」：無色固體；LCMS (方法F)：0.81 min；[MH+] 423.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.14 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 1H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 [(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-(1H-吡唑-4-基)-胺(「A75」)之合成
Figure 02_image296
黃色固體；LCMS (方法D)：1.67 min；[MH+] 409.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.62 – 11.98 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.72 – 7.54 (m, 2H), 4.62 – 4.55 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.91 – 3.76 (m, 3H), 3.64 – 3.57 (m, 2H), 3.14 – 3.07 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 (5R,8aS)-3-異喹啉-7-基-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(「A76」)之合成
Figure 02_image298
無色固體；LCMS (方法F)：1.13 min；[MH+] 455.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.45 (s, 1H), 8.99-8.97 (m, 1H), 8.66 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.87 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 (5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3-喹啉-6-基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(「A77」)之合成
Figure 02_image300
無色固體；LCMS (方法F)：1.22 min；[MH+] 455.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 8.54-8.51 (m, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.87 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.0, 8.9 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 6-[(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-喹唑啉-2-基胺(「A78」)之合成
Figure 02_image302
米色固體；LCMS (方法F)：0.86 min；[MH+] 471.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.24-9.22 (m, 1H), 8.67-8.64 (m, 1H), 8.57 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 [(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-(1H-[1,2,4]三唑-3-基)-胺(「A79」)之合成
Figure 02_image304
黃色固體；LCMS (方法D)：1.73 min；[MH+] 410.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.62 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.68 – 4.62 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 3.94 – 3.87 (m, 2H), 3.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.1, 8.8 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 (5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3-(1H-吡唑-4-基氧基)-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲(「A80」)之合成
Figure 02_image305
無色固體；LCMS (方法D)：1.99 min；[MH+] 410.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.61 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.52 – 4.46 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 3.93 – 3.86 (m, 2H), 3.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.1, 8.9 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.14 – 3.08 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 異丙基-{4-[(S)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-(R)-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-胺(「A81」)之合成
Figure 02_image307
黃色固體；LCMS (方法F)：1.04 min；[MH+] 501.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.21 – 11.18 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.31 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 3.3, 2.1 Hz, 1H), 4.73 – 4.68 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 10.9, 3.5 Hz, 1H), 4.02 – 3.93 (m, 2H), 3.89 – 3.82 (m, 3H), 3.66 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 1-[(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-1H-吡唑-3-醇(「A82」)之合成
Figure 02_image308
米色固體；LCMS (方法F)：1.11 min；[MH+] 410.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.50 – 10.37 (m, 1H), 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.76 – 4.69 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.98 – 3.89 (m, 2H), 3.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.1, 8.9 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 3.19 – 3.10 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 {4-[(R)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-(S)-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-甲基-胺(「A83」)及4-[(4bS,8R)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基胺(「A84」)之合成 製備「A83」之方案：
Figure 02_image310
製備「A84」之方案：
Figure 02_image312
「A83」：黃色固體；LCMS (方法D)：2.01 min；[MH+] 473。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.50 – 10.92 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 3.3, 2.1 Hz, 1H), 4.71 (qd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 4.02 – 3.93 (m, 2H), 3.90 – 3.82 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.22 – 3.13 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 「A84」：黃色固體；LCMS (方法F)：0.82 min；[MH+] 459.3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.15 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.27 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 6.29 – 6.17 (m, 2H), 4.74 – 4.67 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.01 – 3.92 (m, 2H), 3.89 – 3.81 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 3.21 – 3.14 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 化合物4-[(10S,14S)-6-(2-甲烷磺醯基丙-2-基)-14-甲基-8,12-二氧雜-1,3,5-三氮雜三環[8.4.0.0^{2,7}]十四-2,4,6-三烯-4-基]-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(「A85」)及4-[(S)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-(S)-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基胺(「A86」)係以與「A83」及「A84」類似之方式來製備： 「A85」：
Figure 02_image314
黃色固體；LCMS (方法D)：2.005 min；[MH+] 473。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.17 (s, 1H), 7.89 – 7.79 (m, 2H), 7.32 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 4.32 – 4.17 (m, 3H), 4.00 (dd, J = 10.4, 3.9 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 10.7, 9.3 Hz, 1H), 3.71 – 3.61 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 「A86」：
Figure 02_image316
黃色固體；LCMS (方法D)：1.94 min；[MH+] 459。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.16 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.26 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 3.2, 2.1 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 4.32 – 4.17 (m, 3H), 4.00 (dd, J = 10.3, 3.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.7, 9.4 Hz, 1H), 3.70 – 3.62 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 4-[(10S,14R)-6-(2-甲烷磺醯基丙-2-基)-14-甲基-8,12-二氧雜-1,3,5-三氮雜三環[8.4.0.0^{2,7}]十四-2,4,6-三烯-4-基]-1,3-二氫-2λ6,1-苯并噻唑-2,2-二酮(「A87」)之合成
Figure 02_image318
黃色固體；LCMS (方法F)：1.073 min；[MH+] 495。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.63 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.80 – 4.67 (m, 2H), 4.40 (dd, J = 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.97 – 3.88 (m, 2H), 3.87 – 3.74 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 3.19 – 3.10 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 (10S,14R)-6-(2-甲烷磺醯基丙-2-基)-4-{5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-14-甲基-8,12-二氧雜-1,3,5-三氮雜三環[8.4.0.0²,7]十四-2,4,6-三烯(「A88」)之合成
Figure 02_image320
無色固體；LCMS (方法F)：0.99 min；[MH+] 474.2。1 H NMR (700 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.45 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.77 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 4-[(10S,14R)-6-(2-甲烷磺醯基丙-2-基)-14-甲基-8,12-二氧雜-1,3,5-三氮雜三環[8.4.0.0^{2,7}]十四-2,4,6-三烯-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(「A89」)之合成
Figure 02_image322
黃色固體；LCMS (方法F)：1.046 min；[MH+] 469。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 3.5, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.5, 1.9 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 4.08 – 3.81 (m, 4H), 3.66 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 乙基-{4-[(S)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-(R)-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-胺(「A90」)之合成
Figure 02_image324
黃色固體；LCMS (方法F)：0.95 min；[MH+] 487.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.19 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 – 7.47 (m, 1H), 7.32 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.93 – 6.90 (m, 1H), 4.75 – 4.67 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 1H), 4.03 – 3.93 (m, 2H), 3.90 – 3.83 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.31 – 3.22 (m, 2H), 3.21 – 3.13 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 4-[(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-環丙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(「A91」)之合成
Figure 02_image326
黃色固體；LCMS (方法F)：0.93 min；[MH+] 458.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.28 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.46 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 4.73 – 4.65 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 4.06 – 3.90 (m, 4H), 3.74 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H), 3.24 – 3.17 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.77 – 1.68 (m, 2H), 1.46 – 1.40 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 4-[(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(「A92」)之合成
Figure 02_image328
黃色固體；LCMS (方法F)：0.92 min；[MH+] 460.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.02 (s, 1H), 11.53 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.47 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17 – 7.14 (m, 1H), 4.77 – 4.71 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 10.9, 3.5 Hz, 1H), 4.06 – 3.96 (m, 2H), 3.93 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 10.9, 9.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 {1-[(5R,8aS)-1-(1-甲烷磺醯基-1-甲基-乙基)-5-甲基-5,6,8a,9-四氫-8H-7,10-二氧雜-2,4,4b-三氮雜-菲-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-氧雜環丁-3-基-胺(「A93」)之合成
Figure 02_image330
無色固體；LCMS (方法F)：0.95 min；[MH+] 515.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.35 – 9.04 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 – 7.13 (m, 2H), 5.12 – 5.03 (m, 1H), 4.90 – 4.85 (m, 2H), 4.70 – 4.60 (m, 3H), 4.46 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 4.07 – 3.97 (m, 2H), 3.90 – 3.83 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 3.22 – 3.17 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 以下實例係關於藥劑：實例 A ： 注射小瓶 使用2 N鹽酸將100 g式I之活性成份及5 g磷酸氫二鈉於3 l重蒸餾水中之溶液調節至pH 6.5，無菌過濾，轉移至注射小瓶中，在無菌條件下凍乾並在無菌條件下密封。每一注射小瓶含有5 mg活性成份。實例 B ： 栓劑 熔融20 g式I之活性成份與100 g大豆卵磷脂及1400 g可可油之混合物，將其倒入模具中並使其冷卻。每一栓劑含有20 mg活性成份。實例 C ： 溶液 自940 ml重蒸餾水中之1 g式I之活性成份、9.38 g NaH2 PO4 ∙ 2 H2 O、28.48 g Na2 HPO4 ∙ 12 H2 O及0.1 g苯紮氯銨製備溶液。將pH調節至6.8並將該溶液補足至1 l並藉由輻照滅菌。此溶液可以滴眼劑形式使用。實例 D ： 軟膏 將500 mg式I之活性成份與99.5 g凡士林(Vaseline)在無菌條件下混合。實例 E ： 錠劑 將1 kg式I之活性成份、4 kg乳糖、1.2 kg馬鈴薯澱粉、0.2 kg滑石粉及0.1 kg硬脂酸鎂之混合物以習用方式壓製以便以使每一錠劑含有10 mg活性成份之方式得到錠劑。實例 F ： 糖衣錠 類似於實例E壓製錠劑且隨後以習用方式利用蔗糖、馬鈴薯澱粉、滑石粉、黃蓍膠及染料之包衣包覆。實例 G ： 膠囊 以習用方式以使每一膠囊含有20 mg活性成份之方式向硬明膠膠囊中引入2 kg式I之活性成份。實例 H ： 安瓿 將1 kg式I之活性成份於60 l重蒸餾水中之溶液無菌過濾，轉移至安瓿中，在無菌條件下凍乾並在無菌條件下密封。每一安瓿含有10 mg活性成份。
Figure 106116958-A0101-11-0002-3

Claims (6)

  1. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或立體異構物，其選自以下組成之群
    Figure 106116958-A0305-02-0166-1
    Figure 106116958-A0305-02-0167-2
    Figure 106116958-A0305-02-0168-3
    Figure 106116958-A0305-02-0169-4
    Figure 106116958-A0305-02-0170-5
    Figure 106116958-A0305-02-0171-6
    Figure 106116958-A0305-02-0172-7
    Figure 106116958-A0305-02-0173-8
     或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或立體異構物。
  2. 一種藥劑，其包含至少一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或立體異構物，及視情況醫藥上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。
  3. 一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或立體異構物之用途，其用於製造用以治療以下疾病之藥劑：癌症、年齡相關性黃斑退化(AMD)、脈絡膜新血管形成(CNV)、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫(DME)、進行性骨化性纖維發育不良、發炎、血管生成相關病症及細菌感染。
  4. 如請求項3之用途，其中該藥劑係用於治療選自以下之群之疾病：頭癌、頸癌、眼癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、支氣管癌、喉癌、咽癌、胸癌、骨癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頸癌、乳癌、卵巢癌、睪丸癌或其他生殖器官癌、皮膚癌、甲狀腺癌、血癌、淋巴結癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、腦癌、中樞神經系統癌、實體瘤及血源性腫瘤。
  5. 一種藥劑，其包含至少一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或立體異構物，及至少一種其他藥劑活性成份。
  6. 一種套件(套組)，其由以下之個別包裝組成：(a)有效量之如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或立體異構物，及(b)有效量之其他藥劑活性成份。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111848605B (zh) * 2019-04-30 2023-05-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮化合物、其制备方法和用途
CN113004303A (zh) * 2019-12-18 2021-06-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘧啶并噁嗪类三环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20230088709A (ko) * 2020-10-16 2023-06-20 상하이 드 노보 파마테크 컴퍼니 리미티드 트리헤테로사이클릭 유도체, 이의 약학적 조성물 및 용도
IL310412A (en) 2021-07-27 2024-03-01 Littdd Medicines Ltd 8-oxa-3-aza-dicyclo[3.2.1]octane compounds or their salt, method of preparation, and their use
GB202114704D0 (en) * 2021-10-14 2021-12-01 Univ Birmingham ATM inhibition
CN115286645A (zh) * 2022-08-16 2022-11-04 南京雷正医药科技有限公司 三环杂环衍生物及其药物组合物和用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014140644A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii Chemical entities

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ609448A (en) * 2010-12-16 2015-07-31 Hoffmann La Roche Tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods of use
US9453931B2 (en) * 2013-07-10 2016-09-27 Pgs Geophysical As Methods and systems for streamer anti-twist
WO2015109109A1 (en) * 2014-01-15 2015-07-23 Forum Pharmaceuticals Inc. Fused morpholinopyrimidines and methods of use thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014140644A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii Chemical entities

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