CN109071527A - 细胞信号传导抑制剂、它们的制剂及其方法 - Google Patents

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古塔曼·比斯瓦斯
赫曼特·苏利亚万斯
阿努夫哈布·慕克吉
阿希什·库尔卡尼
希莱蒂塔亚·森古普塔
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INVICTUS ONCOLOGY PVT Ltd
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Abstract

本公开总体涉及式(I)化合物的细胞信号传导抑制剂、包含其的组合物和制剂、及其方法、工艺和用途。具体而言，本公开提供了CSF‑1R抑制剂，所述抑制剂显示出以减少的毒性对CSF/CSF1R信号传导通路持续抑制。本公开还提供了超分子组合治疗剂，其中，将CSF‑1R抑制剂与化疗试剂、激酶抑制剂和免疫调节剂中的一种或多种组合，其各自任选地与脂质缀合。本公开还提供了用于对癌症、变态反应、系统性红斑狼疮、肾炎、慢性阻塞性肺疾病和巨噬细胞功能异常或它们的任意组合进行治疗的方法。

Description

细胞信号传导抑制剂、它们的制剂及其方法
相关申请的交叉引用
根据35 U.S.C.§119(a)-119(d)中的一款或多款，本申请要求2016年2月11日提交的美国专利申请No.62/293,928的权益，以引用的方式将其内容整体并入本文。
技术领域
本公开总体涉及细胞信号传导抑制剂、包含该抑制剂的组合物和制剂以及其用途。具体而言，本公开提供了CSF-1R抑制剂，所述抑制剂显示出以减少的毒性对CSF/CSF-1R信号传导通路持续抑制。本公开还提供了超分子组合治疗剂，其中，将所述CSF-1R抑制剂与化疗试剂、激酶抑制剂和免疫调节剂中的一种或多种组合，其各自任选地与脂质缀合。
背景技术
在过去几年，靶向治疗一直作为癌症治疗方法受到瞩目。其在癌症患者中产生高的应答率和改善的总存活率。然而，与其它原癌基因靶向治疗一致，初始患者应答的耐久性有限并且肿瘤最终复发i。
越来越认识到肿瘤微环境在肿瘤增殖、侵袭、转移和化疗耐药(chemoresistance)中起重要作用。肿瘤微环境通过免疫抑制向肿瘤提供了有利的小生境(niche)。克服肿瘤微环境的这种免疫抑制性质在癌症治疗中引起了特别的关注。肿瘤细胞通过产生抑制细胞毒性T细胞和招募免疫抑制细胞的细胞因子来操纵周围环境ii。
集落刺激因子1(CSF-1)是由多种癌细胞类型分泌的一种此类细胞因子。其通过结合至细胞表面上的CSF-1受体(CSF-1R)诱导免疫抑制性骨髓细胞(例如M2型巨噬细胞和骨髓来源的抑制细胞(MDSC))的分化和增殖iii。由集落刺激因子1(CSF1)及其受体CSF-1R介导的细胞信号传导在单核细胞的分化和传代以及组织驻留性巨噬细胞的活性中起关键作用。CSF1的过表达与乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的不良预后相关。恰巧地是，增加的TAM(肿瘤相关巨噬细胞)密度也表明不良预后值，说明CSF1-CSF1R轴可能对TAM的活性具有重要作用iv,v,vi。
在针对众多的恶性肿瘤(包括乳腺癌、白血病、胶质母细胞瘤)的治疗中，CSF1/CSF1R信号传导通路被靶向。研究表明TAM以CSF-1R依赖性方式进行转移(turnover)，持续性抑制CSF-1R通路对耗尽TAM和用作抗癌疗法而言是必要的。因此，由CSF-1介导的免疫抑制性肿瘤环境有助于肿瘤细胞逃逸免疫细胞的杀伤，并且协助它们进行迁移。由于CSF-1R调节影响肿瘤进展的巨噬细胞的功能，因此抑制CSF-1R通路已成为癌症的主要治疗目标。近来，一些CSF-1R抑制剂在cFMS激酶活性的生物利用率、选择性和效力方面显示出有前景的结果vii。
其中，BLZ-945是处于临床阶段试验的公知的抑制剂之一。尽管效力高，但是该抑制剂未能实现对CSF-1R的持续抑制并且与对正常细胞的毒性相关。因此，仍然存在对具有改善的活性性质同时表现出减少的毒性的CSF-1R抑制剂的迫切需求。
发明内容
本发明描述了BLZ-945的前药，其能够组装成具有改善的药代动力学性质(例如肿瘤内的药物的缓慢释放、增强摄取以及长的循环时间)的超分子结构。通过随着添加一些辅助脂质(co-lipid)进行超分子组装以形成平均粒径低于400nm的纳米粒子，能够实现以更高的量将BLZ-945摄取至肿瘤。在细胞内，超分子组装体以及前药的降解释放有效的药物。BLZ-945的前药的药物组合物包含接头，其中，BLZ-945通过酯、醚、酰胺或其它共价结合(covalent conjugation)与所述接头偶联。脂质分子可为胆固醇、油酸、α生育酚、脂肪酸或其它天然存在的脂质分子，其通过合适的接头/间隔物缀合至药物分子。所述间隔物可由以下物质单独地或以任意的组合组成：脂肪族二羧酸、不饱和二羧酸、醛糖二酸、富马酸、丙炔酸、乙炔二羧酸、芳香族/杂芳香族二羧酸、乙二醇、二甘醇、天然氨基酸或非天然氨基酸。
因此，本公开提供了BLZ-945-脂质缀合物的式I的化合物、或式I化合物的任何衍生物、互变异构体、同分异构体、多晶型物、溶剂化物或中间体：
其中，‘Xa’为
C＝羟基、烷基基团、芳基基团、环烷基基团
A＝H、O、NH、S
B＝CH、N
D＝C、O、NH、S
E＝C、O、NH、S
F＝CH、N
G＝C、O、NH、S；
‘Xb’为
‘Z’为连接‘Xb’与‘L’的接头；以及
‘L’为脂质、脂质衍生物或脂质缀合物或其任意组合。
本公开提供了超分子组合治疗剂(supramolecular combinatorialtherapeutic,SCT)。本公开还提供了组合物，例如包含所述超分子组合治疗剂的药物组合物。如本文使用的，术语“超分子组合治疗剂”或“SCT”是指纳米级或微米级的结构，待递送的活性剂不是共价地(或其它的在化学上)结合在所述结构中或所述结构上，而是物理地或机械地包含在所述结构内或者通过所述结构保留。这些结构可通过范德华力或非共价键合的其它形式来稳定。所述超分子组合治疗剂可处于但不限于粒子、脂质体、胶束(micelle)、乳剂的形式。在一些实施方式中，所述超分子组合治疗剂处于纳米粒子或微粒的形式。在一些实施方式中，所述超分子组合治疗剂处于粒子的形式，其中，粒子具有形成内腔的脂质层，其中BLZ-945缀合物存在于所述脂质层中或位于所述脂质层的外表面上。
某些示例性实施方式提供了超分子组合治疗剂，其中，将BLZ-945-脂质缀合物与激酶抑制剂、化疗试剂和免疫调节剂中的一种或多种组合，其各自任选地与脂质缀合。
本公开还提供了一种组合物，所述组合物包含所述BLZ-945-脂质缀合物和药学上可接受的赋形剂。
在一方面，本文描述了通过使细胞与本公开的BLZ-945-脂质缀合物或组合物或制剂接触在所述细胞中抑制CSF或CSF-1R信号传导通路的方法。
在另一方面，本文描述了治疗癌症的方法，所述方法包括向需要治疗癌症的患者给予本文所述的超分子组合治疗剂。在一些实施方式中，所述癌症选自于由以下所组成的组：乳腺癌；卵巢癌；神经胶质瘤；胃肠癌；前列腺癌；恶性肿瘤、肺肿瘤、肝细胞癌、睾丸癌；宫颈癌；子宫内膜癌；膀胱癌；头颈癌；肺癌；胃-食管癌；以及妇科癌症。在一些实施方式中，该方法进一步包括向患者共同给予一种或多种另外的抗癌疗法。在一些实施方式中，另外的疗法选自于由如下所组成的组：手术、化学疗法、放射疗法、温热疗法、免疫疗法、激素疗法、激光疗法、抗血管生成疗法以及它们的任意组合。在一些实施方式中，另外的疗法包括向患者给予抗癌剂。
本公开还提供了得到本文所述的BLZ-945-脂质缀合物的工艺(process)。
本公开还提供了BLZ-945-脂质缀合物与磷脂或PEG化的磷脂或者它们的组合的制剂。
附图说明
为了使本发明可被容易地理解并付诸实际效果，现将参照附图所说明的对示例性的实施方式进行参考。将附图与下文的详细描述并入本申请文件中且形成申请文件的部分，并根据本公开，进一步用于对实施方式进行说明，并对多种原理和优点进行解释。
图1：(b)BLN101的量子力学能量最小化的结构。(c)含有20mol％的BLN101的脂质双层的全原子模拟显示形成了稳定的超分子结构，称为AK750。(d)作为对稳定性的测量，对氘序参数(即脂质尾部的排序)的分析显示两亲物使得脂质尾部如同纯的脂质双层一样进行排序。并且，我们测量了波纹形成(ripple formation)作为不稳定性的第二测量，将波纹形成以连接磷脂尾部的重心与Z轴(垂直于双层平面的轴)的矢量之间的“倾斜”角来定量。获得0°倾斜角意味着没有波纹形成，而分布宽表示倾斜角大且双层的不稳定性高。(e)AK750双层示出了0°左右的倾斜角的窄分布，这进一步验证了稳定性。(f)用辅助脂质(PC和DSPE-PEG)制造的BLN101脂质纳米粒子的代表性的高分辨率Cryo-TEM图像。(g)动态激光散射示出了流体动力学半径为100nm-200nm的纳米粒子的窄尺寸分布。
图2：(a)用mCSF处理后在不同时间点下的RAW264.7细胞中的磷酸化CSF1R的表达。(b-c)用BLZ-945(CSF1R的小分子抑制剂的目前的金标准)或AK750(BLN101的制剂形式)处理经过不同的时间点，然后用CSF-1(10ng/mL)刺激20min。刺激之后，用冷的PBS洗涤细胞并将细胞裂解物收集。使用蛋白质印迹检测对CSF1R的抑制作用。(d)图表示出了对CSF-1R磷酸化的定量。
图3：BLN101(处于制剂AK750中)表现出iNOS表达(M1谱系的指征)方面的持续且增强的增加。(a)当用等摩尔浓度的两种药物处理细胞时，对比BLZ945，用AK750处理在较晚的时间点产生升高的细胞内浓度。通过UV-vis光谱法对内化的药物量进行定量。数据表示为来自至少3次重复的均值±SEM，*p<0.05；**p<0.01。(b)随着时间的推移，用B16/F10肿瘤条件培养基处理在巨噬细胞中激活了CSF1R信号传导(受体的磷酸化)。由蛋白质印迹可看出，用BLN101(作为AK750制剂)处理巨噬细胞表现出对CSF1R激活的持续抑制。(c)如使用蛋白质印迹所检测的，用TCM处理也减少了巨噬细胞中的iNOS的表达。(d)用TCM处理细胞24h，然后用DMEM基本培养基更换TCM，并且将经TCM处理的细胞暴露至BLZ-945或BLN101(处于AK750制剂中)，然后分别在5min、1h、6h和24h收集细胞裂解物。蛋白质印迹显示，就在巨噬细胞中激活iNOS的表达而言，用AK750处理具有比BLZ945更好的作用。e)图表示出了对iNOS水平的定量。
图4：BLZ-945和BLN101(配制成AK750)在将由IL-4刺激时形成的M2-巨噬细胞表型复极化成M1-巨噬细胞表型中的作用。用IL-4处理单核细胞24h，然后将其用处于基础DMEM培养基中的BLZ-945或BLN101(配制成AK750)进行处理，并在不同的时间点收集细胞。通过FACS分别评估巨噬细胞上及其同种型对照上的M1标志物和M2标志物的表达。通过将使用FACS分析的不同个体的M1标志物和M2标志物纳入考虑，图表表示了代表性的M1/M2比率。数据代表3次独立的实验。
图5：BLN101的功效的机理理解。(a)BLN101(作为制剂AK750给予)功效的深层的机制(a)与CSF1R的直接和间接蛋白相互作用的连线图。(b)将巨噬细胞用AK750、BLZ945或PLX3397孵育4h，随后在7h(较早时间点)或48h(较晚时间点)的清洗期之后暴露至MCSF 2h。这使得我们能够描绘关键通路并且仔细分析药物清洗后处理的持续作用。(c)蛋白质印迹示出了，与CSF1R抑制剂BLZ945和PLX3397(它们目前在临床上用于治疗实体瘤)相比，BLN101(作为制剂AK750)的作用。相比于其它CSF1R抑制剂，AK750在更长的时间段内对特定的下游通路产生更大的抑制。
图6：BLN101对肿瘤生长抑制的作用。(a)动物中的肿瘤的代表性图像示出了经近红外染料标记的超分子确实随时间分布至肿瘤。(b)液相色谱-质谱(LC-MS)分析显示当在动物中以相同的剂量水平给予二者时，对比BLZ945，肿瘤中的AK750的浓度增加了几乎8倍。为了验证AK750的治疗功效，我们将荷载B16/F10黑色素瘤的小鼠随机分入三组，并用以下之一处理各组：空白溶媒(对照)；AK750；和BLZ945。至第10天(第一次注射那天为第0天)，用溶媒注射的小鼠形成大肿瘤，因而将其杀死。将其它组中的动物也在同一时间点杀死以评估处理对肿瘤病理学的作用。(c-d)图表示出了虽然与经溶媒处理的动物相比，用BLZ945处理降低了肿瘤的生长，但是用AK750处理产生对肿瘤生长的完全抑制。体重变化在可接受限度内。(e)肿瘤裂解物的蛋白质印迹分析显示了在用AK750处理的肿瘤(Tl-T3是三种代表性肿瘤)中对CSF1R的磷酸化的完全抑制。(f)使用FACS对肿瘤相关巨噬细胞(TAM)定量分析显示用AK750处理显著地降低了M2型巨噬细胞标志物(CCD206)而增加了M1池(MHCII+、CD80+、CD86+)，这能够从机理上解释体内功效。
图7：BLN101对乳腺肿瘤生长抑制的作用。为了验证BLN101(作为AK750制剂)的治疗功效，我们将荷载4T1乳腺癌的小鼠随机分入4组并且用以下之一处理各组：空白溶媒(对照)；AK750；抗CSF1抗体和BLZ945。当肿瘤体积达到～75mm3时开始处理。将第一次注射的那天视为第0天。至第12天，经溶媒处理的动物形成大肿瘤，因而将其杀死。将其它组中的动物也在同一时间点杀死以评估处理对肿瘤病理学的作用。(a)图表示出了虽然与经溶媒处理的动物相比，用BLZ945处理减少了肿瘤的生长，但是用AK750处理产生对肿瘤生长的完全抑制。(b)体重变化处于可接受限度内。(c)图表示出了不同处理组中的肺部中的转移性结节的数目。(d)Kaplan Meir图表示出了处理对存活的作用。(e)使用FACS对肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的定量分析显示用AK750处理显著降低了M2型巨噬细胞标志物(CCD206)而增加了M1池(MHCII+、CD86+)，这能够从机理上解释体内功效。
图8：在单个制剂中配制的BLN101和抗SIRPα抗体的组合的作用。缀合至结构单元的抗SIRPα抗体能够与BLN101组装成稳定的超分子结构。我们将这一超分子制剂称为抗SIRPα-AK750。代表性FACS示出了对比非特异性结合，抗SIRPα-AK750与巨噬细胞的结合得以改善；(b)图表示出了对经标记的抗SIRPα-AK750与巨噬细胞的结合的定量；(c)我们将荷载B16/F10黑色素瘤的小鼠随机分入4组并且用单剂量的以下中的一种处理各组：空白溶媒(对照)；AK750；抗SIRPα抗体和抗SIRPα-AK750。当肿瘤体积达到～75mm3时开始处理。将第一次注射的那天视为第0天。至第10天，经溶媒处理的动物形成大肿瘤，因而将其杀死。将其它组中的动物也在同一时间点杀死以评估处理对肿瘤病理学的作用。(c)图表示出了处理对肿瘤生长的作用，说明了组合方式产生协同结果。
具体实施方式
本公开致力于本领域的需求并且提供了用于治疗癌症的BLZ-945-脂质缀合物，所述缀合物伴随减少的毒性而持续地抑制CSF/CSF-1R信号传导通路。
因此，本公开涉及式I的化合物，
其中，“Xa”为
C＝羟基、烷基基团、芳基基团、环烷基基团
A＝H、O、NH、S
B＝CH、N
D＝C、O、NH、S
E＝C、O、NH、S
F＝CH、N
G＝C、O、NH、S；
“Xb”为
“Z”为连接“Xb”与“L”的接头；以及
“L”为脂质、脂质衍生物或脂质缀合物或者其任意组合。
在非限制性实施方式中，本公开还涵盖式I的化合物的任何衍生物、盐、互变异构体、同分异构体、多晶型物、溶剂化物或中间体。
在非限制性实施方式中，本公开的式I化合物中的接头基团选自包括以下的组：直接键；或原子，例如氧或硫；单元，例如NR1、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、SO、SO2、SO2NH；或原子链，例如取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂环基炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基杂芳基烷基、烷基杂芳基烯基、烷基杂芳基炔基、烯基杂芳基烷基、烯基杂芳基烯基、烯基杂芳基炔基、炔基杂芳基烷基、炔基杂芳基烯基、炔基杂芳基炔基、烷基杂环基烷基、烷基杂环基烯基、烷基杂环基炔基、烯基杂环基烷基、烯基杂环基烯基、烯基杂环基炔基、炔基杂环基烷基、炔基杂环基烯基、炔基杂环基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基杂芳基、烯基杂芳基、炔基杂芳基，其中，一个或多个亚甲基可被O、S、S(O)、SO2、N(R1)2、C(O)、可裂解的连接基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环中断或终止；其中，R1是氢、酰基、脂肪族基团或取代的脂肪族基团。
在另一非限制性实施方式中，本公开的式I化合物中的接头基团选自包括以下的组：直接键、酯、醚、酰胺或含有共价接头的任何官能团。
在又一非限制性实施方式中，本公开的式I化合物中的接头基团选自包括以下的一种或多种的组：琥珀酸、富马酸、丙炔酸、乙二醇、二甘醇以及天然氨基酸或非天然氨基酸。
在又一非限制性实施方式中，本公开的式I化合物中的接头基团选自包括以下的至少一种的组：草酸、丙二酸、戊二酸、乙二胺、乙二醇、二甘醇、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、丙烯酸、丁-2-烯酸、戊-2-烯酸、己-2-烯酸、2-丙炔酸、丁-2-炔酸、戊-2-炔酸、己-2-炔酸、乙烯、丙烯、1-丁烯、1-戊烯、1-己烯、乙炔、丙炔、丁-1-炔或戊-1-炔、以及它们的任意组合。
在又一非限制性实施方式中，本公开的式I化合物中的接头基团选自包括以下的组：C(O)CH2CH2C(O)-；-C(O)(CH2CH2)mC(O)(OCH2CH2)n-，其中，‘n’为1至10，且‘m’为1至4；-C(O)(CH2)xCH2C(O)NH(CH2CH2)n-，其中，‘n’为1至10，且‘x’为0至3；-C(O)(CH2)mCH2C(O)NH(CH2CH2)nNHC(O)-，其中，‘n’为1至10，且‘m’为1至4；-C(O)CH2(CH2)mC(O)NH-，其中，‘m’为1至4；-C(O)(CH2)nCH2(R)NHC(O)-，其中，‘n’为1至10，且R为H、烷基、酸、胺、芳基或硫醇；-C(O)(CH2)nCH2(R)NHC(O)-，其中，‘n’为1至10，且R为H、烷基、酸、胺、芳基或硫醇；C(O)(CH2(R)CH2)nC(Y)X-，其中，‘n’为1至10，R为H、烷基、酸、胺、芳基或硫醇，Y为C、O、NH、S，且X为C、O、NH、S；-C(O)CH2CH2NHC(O)-；-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)-；-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2NHC(O)-；-C(O)CH2OCH2CH2-；-C(O)CH2CH2OCH2CH2-；-C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2-；-C(O)CH(R)NHC(O)CH2-，其中，R为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)CH2CH3或CH2-苯基；-C(O)CH(R)NHC(O)CH2CH2-，其中，R为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)CH2CH3或CH2-苯基；-C(O)CH(R)NHC(O)(CH2)nC(O)-，其中，R为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)CH2CH3或CH2-苯基，并且n为1、2或3；-C(O)CH(R)NHC(O)CH2OCH2CH2-，其中，R为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)CH2CH3或CH2-苯基；-C(O)C≡C(CH2)n-C(O)-，其中，n为1、2或3；-C(O)C≡C(CH2)n-，其中，n为0、1或2；-C(O)CH＝CH(CH2)nC(O)-，其中，n为0、1、2或3；-C(O)CH＝CH(CH2)n-，其中，n为1、2或3；以及-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2C(O)-。
在非限制性实施方式中，本公开的式I化合物中的所述脂质选自包括以下的组：胆固醇、胆固醇衍生物、油酸、油酸衍生物、α生育酚、α生育酚衍生物、磷脂、磷脂衍生物、脂肪酸、天然存在的脂质分子、1,3-丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、10-十一碳烯酸、1-三十二烷醇、1-二十七烷醇、1-二十九烷醇、2-乙基己醇、雄烷、花生酸、花生四烯酸、花生醇、山嵛酸、山嵛醇、Capmul MCM C10、癸酸、癸醇、辛醇、辛酸、饱和脂肪醇C12-C18的辛酸酯/癸酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、神经酰胺磷酰胆碱(鞘磷脂、SPH)、神经酰胺磷酰乙醇胺(鞘磷脂，Cer-PE)、神经酰胺磷酰甘油、三十六烷酸、蜡酸、蜡酸、蜡醇、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇聚醚-10、鲸蜡醇、胆烷、胆甾烷、胆固醇、顺式-11-二十碳烯酸、顺式-11-十八碳烯酸、顺式-13-二十二碳烯酸、二十八烷醇、双高-γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸、蛋黄卵磷脂、二十碳五烯酸、二十碳烯酸、反油酸、反式亚麻醇(elaidolinolenyl alcohol)、反式亚油醇(elaidolinoleyl alcohol)、反油醇、芥酸、瓢儿菜醇、雌烷、乙二醇二硬脂酸酯(EGDS)、Geddic酸、geddyl醇、甘油二硬脂酸酯(I型)EP(Precirol ATO 5)、甘油三辛酸/癸酸酯、甘油三辛酸/癸酸酯(355EP/NF)；单辛酸甘油酯(Capmul MCM C8EP)、三乙酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三辛酸/癸酸/月桂酸甘油酯、三辛酸/三癸酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯(三棕榈精)、三十一烷(Henatriacontylic)酸、二十一烷醇、二十一烷酸、二十七烷酸、十七烷酸、十七烷醇、三十六烷(Hexatriacontylic)酸、异硬脂酸、异硬脂醇、虫漆蜡酸、月桂酸、月桂醇、二十四烷酸、二十四烷醇、反式亚油酸(Linoelaidic acid)、亚油酸、亚麻醇、亚油醇、十七烷酸、Mead、蜂花酸、蜂花醇(melissyl alcohol)、褐煤酸、褐煤醇、三十烷醇(myricyl alcohol)、肉豆蔻酸、肉豆蔻脑酸、肉豆蔻醇、新癸酸、新庚酸、新壬酸、神经酸(Nervonic acid)、二十九烷(Nonacosylic)酸、十九烷醇、十九烷酸、十九烷酸、油酸、油醇、棕榈酸、棕榈油酸、棕榈油醇、壬酸、壬醇、二十五烷酸、十五烷醇、十五烷酸、磷脂酸(磷脂酸盐/酯，PA)、磷脂酰胆碱(卵磷脂，PC)、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂，PE)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)、磷脂酰肌醇磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)、磷脂酰丝氨酸(PS)、聚甘油-6-二硬脂酸酯、孕烷(Pregnanes)、丙二醇二癸酸酯、丙二醇二辛基癸酸酯、丙二醇二辛基癸酸酯、三十三烷酸、蓖麻油酸(recinoleaic acid)、蓖麻油醇(recinoleylalcohol)、十六碳烯酸(Sapienic acid)、大豆卵磷脂、硬脂酸、十八碳四烯酸(stearidonic)、硬脂醇、二十三烷酸、十三烷醇、十三烷酸、三油精、十一烷醇、十一碳烯酸、十一烷酸、异油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸；所述脂质通过间隔物与药物分子缀合，其中，所述间隔物单独地或以任意组合的形式选自包括以下的组：脂肪族二羧酸、不饱和的二羧酸、醛糖二酸、富马酸、丙炔酸、乙炔二羧酸、芳香族/杂芳香族二羧酸、乙二醇、二甘醇、天然氨基酸或非天然氨基酸、或它们的衍生物。
在另一非限制性实施方式中，本公开的式I化合物中的脂质或脂质衍生物选自包括以下的组：胆固醇、胆固醇衍生物、油酸、油酸衍生物、α生育酚、α生育酚衍生物、磷脂、磷脂衍生物、脂肪酸或天然存在的脂质分子；所述脂质或脂质衍生物通过间隔物缀合至药物分子，其中，所述间隔物单独地或以任意组合的形式选自包括以下的组：脂肪族二羧酸、不饱和的二羧酸、醛糖二酸、富马酸、丙炔酸、乙炔二羧酸、芳香族/杂芳香族二羧酸、乙二醇、二甘醇、天然氨基酸或非天然氨基酸、或它们的衍生物。
在非限制性实施方式中，式I化合物中的脂质缀合物是与选自包括以下的组中的化合物缀合的脂质或脂质衍生物：激酶抑制剂、CSF-1R抑制剂、化疗药物、免疫调节剂(immunomodulator)或抗体、或它们的任意组合。
在本公开的非限制性实施方式中，式I化合物为BLZ-945-脂质缀合物。
一般地，本公开的超分子组合治疗剂包括BLZ-945-脂质缀合物。将认识到的是，所述超分子组合治疗剂可包括仅一种类型的BLZ-945缀合物或者包括两种以上的不同类型的BLZ-945缀合物。因此，在一些实施方式中，超分子组合治疗剂包括仅一种类型的BLZ-945缀合物。在另一些实施方式中，超分子组合治疗剂包括至少两种(例如2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种以上)不同类型的BLZ-945缀合物。不同类型的BLZ-945缀合物是指缀合物中的至少一种元素彼此不同。例如，不同类型的缀合物可通过缀合物中的具体的BLZ-945、缀合物中的具体的脂质、或BLZ-945和脂质缀合在一起的方式(即通过接头)而不同。
除了BLZ-945缀合物之外，超分子组合治疗剂可进一步包括脂质缀合的激酶抑制剂。因此，在一些实施方式中，所述超分子组合治疗剂包括BLZ-945-脂质缀合物和激酶抑制剂缀合物。包括BLZ-945缀合物和激酶抑制剂缀合物的所述超分子组合治疗剂能够以任何期望的组合或比例拥有所述缀合物。例如，所述超分子组合治疗剂可包括两种以上(例如2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种以上)的不同类型的BLZ-945缀合物和一种类型的激酶抑制剂缀合物。在另外一些实例中，所述超分子组合治疗剂可包括一种类型的BLZ-945缀合物和两种以上(例如2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种以上)的不同类型的激酶抑制剂缀合物。在又一些实例中，所述超分子组合治疗剂可包括两种以上(例如2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种以上)的不同类型的BLZ-945缀合物和两种以上(例如2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种以上)的不同类型的激酶抑制剂缀合物。在某些示例性的实施方式中，所述激酶抑制剂为CSF-1R或FMS酪氨酸激酶抑制剂。所述抑制剂包括但不限于靶向、减少或抑制集落刺激因子1受体(CSF-1R)的活性的化合物，例如AC710、ARRY-382、AZD6495、BLZ945、CC-223、西地尼布(cediranib)、cerdulatinib、crenolanib、多韦替尼(dovitinib)、GTP-14564、GW-2580、JNJ-28312141、JNJ-40346527、Ki-20227、linifanib、OSI-930、帕唑帕尼(pazopanib)、pexidartinib、奎扎替尼(quizartinib)、坦度替尼(tandutinib)、TG02等。在又一些实施方式中，所述超分子组合治疗剂可包括两种或以上(例如2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种以上)的不同类型的化疗试剂、两种以上(例如2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种以上)的不同类型的BLZ-945缀合物、以及两种以上(例如2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种以上)的不同类型的激酶抑制剂缀合物。在一些实施方式中，所述超分子组合治疗剂进一步包括抗体(或其抗原结合片段)，其任选地与脂质缀合。
在一些实施方式中，超分子组合治疗剂进一步包括与脂质缀合的抗体(或其抗原结合片段)。不受限制地，所述抗体可用于治疗目的(即治疗抗体)或用于将超分子组合治疗剂靶向至期望的位点(即靶向抗体)。在一些实施方式中，靶向配体结合在癌细胞表面上表达的蛋白、受体或标志物。优先结合至癌细胞膜和/或穿过癌细胞膜的靶向配体是本领域已知的，例如iRGD、RGD、Lyp-1肽(CGNKRTRGC))、NGR肽、iNGR、RGR肽、CAR肽、tCAR肽(CARSKNK)；FSH-33、咽侧体抑制素1、五肽CREKA、肝癌靶向肽、肽GFE、抗EGFR抗体和/或抗体片段(特别是西妥昔单抗)、CendR、iRGD肽(RGD-CendR杂合肽)；与癌症特异性表位(如，例如CEA)结合的抗体和/或抗体片段、小分子；胃泌素释放肽受体、生长抑素受体、甘丙肽受体、卵泡刺激素受体、p32蛋白、成纤维细胞生长因子受体、HepG2、表皮生长因子受体、整联蛋白ανβ6、神经菌毛素-1(Neuropilin-1)受体和VEGF受体，以及它们的变体或组合。在一些实施方式中，靶向配体可为iRGD(例如具有CRGDKGPDC序列的肽)。在一些实施方式中，所述靶向配体结合EGFR。在一些实施方式中，所述靶向配体为多克隆或单克隆的抗体或其保留了表位结合活性的片段或基于抗体的结合部分。在一些实施方式中，所述靶向配体为能够与癌细胞表面上表达的蛋白受体结合的多克隆或单克隆的抗体、抗体片段、肽或分子。在一些实施方式中，所述靶向配体为选自于由以下所组成的组中的抗体：C242抗体(CanAg)、利妥昔单抗(CD20)、曲妥珠单抗(Her2)、西妥昔单抗(EGFR)、贝伐单抗(VEGF)、帕尼单抗、阿仑单抗、奥法木单抗、吉妥珠单抗(CD33)、依托珠单抗(CD22)、Lorvotuzumab(CD56)、本妥昔单抗(CD30)、Glembatumumab(GPNMB)、它们的表位结合片段以及它们的任意组合。
在一些实施方式中，所述超分子组合治疗剂进一步包括与脂质缀合的抗体(或其抗原结合片段)。不受限制地，所述抗体可用于治疗目的(即治疗抗体)或用于将所述超分子组合治疗剂靶向至期望位点(即靶向抗体)。
在一些实施方式中，所述超分子组合治疗剂进一步包括免疫调节剂。免疫调节剂为免疫疗法的活性剂且能够激活或抑制免疫应答。在某些实施方式中，所述免疫调节剂激活或刺激针对癌细胞的免疫应答，所述免疫调节剂的非限制性实例包括免疫细胞(例如自然杀伤细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞、细胞毒性T细胞和树突状细胞)、抗体(例如抗PD-L1抗体和抗PD-1抗体、抗CD52抗体、抗VEGF-A抗体、抗CD30抗体、抗EGFR抗体、抗CD33抗体、抗CD20抗体、抗CTLA4抗体和抗HER-2抗体)和细胞因子(例如干扰素和白介素)。在某些示例性实施方式中，所述免疫调节剂与脂质缀合。
在另一方面，本文描述了治疗癌症的方法，所述方法包括向需要治疗癌症的患者给予本文所述的超分子组合治疗剂。在一些实施方式中，所述癌症选自于由以下所组成的组：乳腺癌；卵巢癌；神经胶质瘤；胃肠癌；前列腺癌；恶性肿瘤、肺肿瘤、肝细胞癌、睾丸癌；宫颈癌；子宫内膜癌；膀胱癌；头颈癌；肺癌；胃食管癌；以及妇科癌症。
在一些实施方式中，所述方法进一步包括向患者共同给予一种或多种另外的抗癌疗法。在一些实施方式中，所述另外的疗法选自于由如下所组成的组：手术、化学疗法、放射疗法、温热疗法、免疫疗法、激素疗法、激光疗法、抗血管生成疗法和它们的任意组合。在一些实施方式中，所述另外的疗法包括向患者给予抗癌剂。在一些实施方式中，所述方法进一步包括向受试者共同给予一种或多种免疫调节剂。
通过随着添加一些辅助脂质进行超分子组装来形成平均粒径低于200nm的纳米粒子能够实现以更高的量将BLZ-945摄取至肿瘤。在细胞内部，超分子组装体以及前药的降解释放有效药物。BLZ-945的前药的药物组合物包括接头，其中，BLZ-945通过酯、醚、酰胺或其它共价结合与所述接头进行偶联。所述脂质分子可为胆固醇、油酸、α生育酚、脂肪酸或其它天然存在的脂质分子，所述脂质分子通过合适的接头/间隔物缀合至药物分子。所述间隔物可单独地或以任意组合的形式由以下组成：脂肪族二羧酸、不饱和的二羧酸、醛糖二酸、富马酸、丙炔酸、乙炔二羧酸、芳香族/杂芳香族二羧酸、乙二醇、二甘醇、天然氨基酸或非天然氨基酸。
在另一方面，本文描述了治疗变态反应(allergy)的方法，所述方法包括向需要治疗变态反应的患者给予本文所述的超分子组合治疗剂。
在另一方面，本文描述了治疗系统性红斑狼疮(SLE)方法，所述方法包括向需要治疗系统性红斑狼疮的患者给予本文所述的超分子组合治疗剂。
在另一方面，本文描述了治疗肾炎的方法，所述方法包括向需要治疗肾炎的患者给予本文所述的超分子组合治疗剂。
在另一方面，本文描述了治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法，所述方法包括向需要治疗COPD的患者给予本文所述的超分子组合治疗剂。
在另一方面，本文描述了治疗巨噬细胞功能异常(abnormal macrophagefunctions)的方法，所述方法包括向需要治疗巨噬细胞功能异常的患者给予本文所述的超分子组合治疗剂。
在一些实施方式中，所述超分子组合治疗剂处于粒子的形式，其中，所述粒子具有形成内腔的脂质层，其中BLZ-945缀合物存在于脂质层内或者位于脂质层的外表面上。
在一方面，本公开提供了包含BLZ-945缀合物的超分子组合治疗剂。所述超分子组合治疗剂中的缀合物的量可从约1％(w/w)至约99％(w/w)变化。例如，所述超分子组合治疗剂中的缀合物的量可为约5％至约95％、约10％至约90％、约15％至约85％、约20％至约75％、或约25％至约50％。
在一些实施方式中，所述组合物可包括两种以上(例如2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种以上)的不同的BLZ-945缀合物。不同的缀合物能够以任何期望的比例存在。例如，不同的缀合物的比例可从约100:1至1:100变化。在一些实施方式中，不同的缀合物的比例可从约50:1至1:50、25:1至1:25、10:1至1:10、5:1至1:5、或2.5:1至1:2.5变化。在一些实施方式中，不同的缀合物的比例可处于约1:1。
不受限制地，所述超分子组合治疗剂可处于任意形状、大小或形式。例如，所述超分子组合治疗剂可处于纳米结构或微米结构的形式。此类结构可包括但不限于：脂质体、乳剂和胶束。在一些实施方式中，所述超分子组合治疗剂可处于脂质体的形式。如本文使用的，术语“脂质体”包括由脂质层包围的任何区室。脂质体可具有一个或多个脂质膜。脂质体可通过膜类型和尺寸来表征。小单层囊泡(SUV)具有单层膜并且通常直径在0.02μm-0.05μm之间变化；大单层囊泡通常大于0.05μm。寡层大囊泡和多层囊泡具有多个通常为同心的膜层，并且通常大于0.1μm。将具有数个非同心的膜(即在较大囊泡中含有数个较小的囊泡)的脂质体称为多泡囊泡(multivesicular vesicles)。
在一些实施方式中，所述超分子组合治疗剂的脂质缀合组成部分存在于脂质层中或位于脂质层表面上。在一些实施方式中，所述超分子组合治疗剂处于脂质体的形式，其中，脂质缀合组成部分的非脂质部分(例如缀合物的BLZ-945、激酶抑制剂、化疗试剂、免疫调节剂或抗体部分)位于脂质层的外表面上。
所述超分子组合治疗剂还可处于乳剂的形式，所述乳剂可为油包水(w/o)或水包油(o/w)的种类。药物赋形剂(例如乳化剂、稳定剂、染料、防腐剂和抗氧化剂)也可根据需要存在于乳剂中。药物乳剂也可为由多于两个的相构成的复合乳剂，比如例如在油包水包油(o/w/o)乳剂和水包油包水(w/o/w)乳剂的情况中。其中的o/w乳剂的单个油滴包围小水滴的复合乳剂构成w/o/w乳剂。同样地，油滴被包裹在稳定于油连续相中的水珠中的体系提供o/w/o乳剂。
所述超分子组合治疗剂可处于粒子的形式。如本文使用的，术语“粒子”包括脂质体、乳剂、囊泡和脂质颗粒。通常而言，所述粒子可具有任何形状或形式，例如球形、棒状、椭圆形、圆柱形、胶囊形或盘状；并且这些粒子可为网状物或聚集体的一部分。不受限制的，所述粒子可具有从nm至微米的任何尺寸。在一些实施方式中，粒子为微粒或纳米粒子。如本文使用的，术语“微粒”是指粒径为约1μm至约1000μm的粒子。如本文使用的，术语“纳米粒子”是指粒径为约0.1nm至约1000nm的粒子。通常，本文公开的粒子为纳米粒子并且具有约5nm至约500nm的平均直径。在一些实施方式中，粒子具有的平均直径为约75nm至约500nm、约25nm至约250nm、约50nm至约150nm、约75nm至约125nm、约50nm至约500nm、约75nm至约200nm、约100nm至约175nm、约125nm至约175nm、约40nm至约90nm或约50nm至约80nm。
在一些实施方式中，纳米粒子的直径可小于约1μm(例如直径为约1μm以下、直径为约500nm以下、直径为约400nm以下、直径为约300nm以下、直径为约200nm以下、直径为约100nm以下、直径为约50nm以下或直径为约10nm以下)。在一些实施方式中，纳米粒子的直径可小于1μm(例如直径为1μm以下、直径为500nm以下、直径为400nm以下、直径为300nm以下、直径为200nm以下、直径为100nm以下、直径为50nm以下或直径为10nm以下)。在一些实施方式中，组合物中的纳米粒子的直径可为约1nm至约1μm(例如直径为约1nm至约500nm、直径为约1nm至约200nm、直径为约10nm至约200nm、直径为约100nm至约200nm或直径为约10nm至约100nm)。在一些实施方式中，组合物中的纳米粒子的直径可为1nm至1μm(例如直径为1nm至500nm、直径为1nm至200nm、直径为10nm至200nm、直径为100nm至200nm或直径为10nm至100nm)。
在一些实施方式中，可选择具有特定尺寸(例如直径小于约200nm)的纳米粒子。选择具有特定尺寸和/或尺寸范围的纳米粒子的方法是本领域已知的，并且可包括(以非限制性实例的方式)过滤、沉降、离心和/或色谱法(例如SEC)。
除了BLZ-945缀合物之外，所述超分子组合治疗剂可进一步包括一种或多种另外的脂质和/或其它组成部分。不希望受理论的束缚，另外的脂质可出于各种目的而被包含在超分子组合治疗剂中，例如用于防止脂质氧化、稳定双层、减少在形成期间的聚集、或将配体附着至粒子表面上。可存在多种脂质中的任一种，包括但不限于两亲性脂质、中性脂质、阳离子脂质、阴离子脂质、固醇和磷脂。此外，此类脂质可单独使用或彼此任意组合使用。在一些实施方式中，所述超分子组合治疗剂进一步包含脂蛋白颗粒，例如HDL或LDL。所述超分子组合治疗剂可包括约1％至约99％(w/w)的另外的脂质或组成部分。此外，所述另外的脂质或组成部分可与所述缀合物以10:1至1:10的比例存在。如果两种以上的不同的另外的脂质存在于超分子组合治疗剂中，各脂质可独立地与缀合物处于10:1至1:10的比例。此外，如果两种以上的不同的另外的脂质存在于超分子组合治疗剂中，所述两种脂质可处于10:1至1:10的比例。不受限制地，超分子组合治疗剂的两种不同的组成部分(缀合物和脂质或两种不同的脂质)可处于10:1至1:10、5:1至1:5、2.5:1至1:2.5的比例。在一些实施方式中，超分子组合治疗剂中的两种不同的组成部分可处于如下的比例：约1:1、约1:1.2、约1:1.5、约1:1.7、约1:2、约1:2.5、约1:3、约1:3.5、约1:4、约1:4.5、约1:5、约1:5.5、约1:6、约1:6.5、约1:7、约1:7.5、约1:8、约1:8.5、约1:9、约1:9.5、或约1:10。如果所述超分子组合治疗剂包括多于两种的组成部分，任何两种组成部分之间的比例可与任何其它两种组成部分之间的比例相独立。
如本文使用的，术语“脂质”是指可溶于有机溶剂的物质，并且包括但不限于油、脂肪、固醇、甘油三酯、脂肪酸、磷脂等。不受限制地，所述脂质可选自于由如下所组成的组：固醇脂质、脂肪酸、脂肪醇、甘油脂(如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯)、磷脂、甘油磷脂、鞘脂、异戊烯醇脂、糖脂(saccharolipids)、聚酮、以及它们的任意组合。所述脂质可为多不饱和脂肪酸或多不饱和脂肪醇。如本文使用的，术语“多不饱和脂肪酸”或“多不饱和脂肪醇”指的是在其烃链中具有两个以上的碳‐碳双键的脂肪酸或脂肪醇。所述脂质还可为高度不饱和的脂肪酸或高度不饱和的脂肪醇。如本文使用的，术语“高度多不饱和的脂肪酸”或“高度多不饱和的脂肪醇”是指具有至少18个碳原子和至少3个双键的脂肪酸或脂肪醇。所述脂质可为ω-3脂肪酸。如本文使用的，术语“ω-3脂肪酸”是指其第一个双键出现在从与酸基团相对着的末端起的第三个碳‐碳键处的多不饱和脂肪酸。
在一些实施方式中，所述脂质可选自于由如下所组成的组：胆固醇、1,3-丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、10-十一碳烯酸、1-三十二烷醇、1-二十七烷醇、1-二十九烷醇、2-乙基己醇、雄烷、花生酸、花生四烯酸、花生醇、山嵛酸、山嵛醇、Capmul MCM C10、癸酸、癸醇、辛醇、辛酸、饱和脂肪醇C12-C18的辛酸酯/癸酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、神经酰胺磷酰胆碱(鞘磷脂、SPH)、神经酰胺磷酰乙醇胺(鞘磷脂，Cer-PE)、神经酰胺磷酰甘油、三十六烷酸、蜡酸(Cerotic acid)、蜡醇、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇聚醚-10、鲸蜡醇、胆烷、胆甾烷、胆固醇、顺式-11-二十碳烯酸、顺式-11-十八碳烯酸、顺式-13-二十二碳烯酸、二十八烷醇、双高-γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸、蛋黄卵磷脂、二十碳五烯酸、二十碳烯酸、反油酸、反式亚麻醇(elaidolinolenyl alcohol)、反式亚油醇、反油醇、芥酸、瓢儿菜醇、雌烷、乙二醇二硬脂酸酯(EGDS)、Geddic酸、geddyl醇、甘油二硬脂酸酯(I型)EP(Precirol ATO 5)、甘油三辛酸/癸酸酯、甘油三辛酸/癸酸酯(355EP/NF)、单辛酸甘油酯(Capmul MCMC8EP)、三乙酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三辛酸/癸酸/月桂酸甘油酯、三辛酸/三癸酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯(三棕榈精)、三十一烷酸、二十一烷醇、二十一烷酸、二十七烷酸、十七烷酸、十七烷醇、三十六烷酸、异硬脂酸、异硬脂醇、虫漆蜡酸、月桂酸、月桂醇、二十四烷酸、二十四烷醇、反式亚油酸、亚油酸、亚麻醇、亚油醇、十七烷酸、Mead、蜂花酸、蜂花醇、褐煤酸、褐煤醇、三十烷醇、肉豆蔻酸、肉豆蔻脑酸、肉豆蔻醇、新癸酸、新庚酸、新壬酸、神经酸、二十九烷酸、十九烷醇、十九烷酸、十九烷酸、油酸、油醇、棕榈酸、棕榈油酸、棕榈油醇、壬酸、壬醇、二十五烷酸、十五烷醇、十五烷酸、磷脂酸(磷脂酸盐/酯，PA)、磷脂酰胆碱(卵磷脂，PC)、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂，PE)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)、磷脂酰肌醇磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)、磷脂酰丝氨酸(PS)、聚甘油-6-二硬脂酸酯、孕烷、丙二醇二癸酸酯、丙二醇二辛基癸酸酯、丙二醇二辛基癸酸酯、三十三烷酸、蓖麻油酸、蓖麻油醇、十六碳烯酸、大豆卵磷脂、硬脂酸、十八碳四烯酸、硬脂醇、二十三烷酸、十三烷醇、十三烷酸、三油精、十一烷醇、十一碳烯酸、十一烷酸、异油酸、α-亚麻酸和γ-亚麻酸。
不受限制地，磷脂可为天然来源的(如蛋黄磷脂或大豆磷脂)或者合成或半合成来源的。磷脂可经部分纯化或分级分离，以包含如下的纯的级分或混合物：磷脂酰胆碱、具有含6至22个碳原子的确定的酰基基团的磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂或磷脂酰甘油。合适的磷脂包括但不限于：磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、卵磷脂、β,γ-二棕榈酰-α-卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、N-(2,3-二(9-(Z)-十八碳烯基氧基))-丙-1-基-N,N,N-三甲基氯化铵、磷脂酰乙醇胺、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、脑磷脂、心磷脂、脑苷脂、磷酸二鲸蜡酯、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、硬脂酰棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、二油烯基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)、卵磷脂酰胆碱(EPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、棕榈酰油酰磷脂酰乙醇胺(POPE)、二油酰磷脂酰乙醇胺4-(N-马来酰亚胺甲基)-环己烷-1-羧酸酯(DOPE-mal)、1-硬脂酰-2-油酰磷脂酰胆碱(SOPC)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)以及它们的任意组合等。还可使用不含磷的脂质。这些脂质包括例如硬脂酰胺、十二烷胺、乙酰棕榈酸酯和脂肪酸酰胺等。还可使用其它的缺乏磷的化合物，例如鞘脂、鞘糖脂家族、二酰基甘油和β-酰氧基酸。
在一些实施方式中，所述超分子组合治疗剂中的磷脂选自于由如下所组成的组：1,2-二癸酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1,2-二芥酰-sn-甘油-3-磷酸盐(钠盐)；1,2-二芥酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1,2-二芥酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺；1,2-二芥酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](钠盐)；1,2-二亚油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸盐(钠盐)；1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺；1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](钠盐)；1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](铵盐)；1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(钠盐)；1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸盐(钠盐)；1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺；1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](钠盐)；1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](铵盐)；1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](钠盐/铵盐)；1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(钠盐)；1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸盐(钠盐)；1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺；1,2-二油酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](钠盐)；1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(钠盐)；1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸盐(钠盐)；1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺；1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](钠盐)；1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](铵盐)；1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(钠盐)；1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸盐(钠盐)；1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺；1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](钠盐)；1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](铵盐)；1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸(钠盐)；卵PC；氢化卵PC；氢化大豆PC；1-肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1-肉豆蔻酰-2-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1-肉豆蔻酰-2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1-棕榈酰-2-肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺；1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-[磷酸-rac-(1-甘油)](钠盐)；1-棕榈酰-2-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1-硬脂酰-2-肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1-硬脂酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱和1-硬脂酰-2-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱。
在一些实施方式中，磷脂为SPOC、卵PC或氢化大豆PC(HSPC)。在一个实施方式中，组合物中的磷脂为SOPC。
在一些实施方式中，所述超分子组合治疗剂进一步包括靶向配体。如本文使用的，术语“靶向部分”或“靶向配体”是指对选定的靶标提供增强的亲和力的任何分子，所述靶标例如细胞、细胞类型、组织、器官、机体的区域或区室(例如细胞区室、组织区室或器官区室)。靶向部分或配体可包括各种各样的实体。此类配体可包括天然存在的分子或重组分子或合成分子。示例性靶向配体包括但不限于：抗体(多克隆或单克隆)、抗体的抗原结合片段、抗原、叶酸盐/酯、EGFR、白蛋白、受体配体、碳水化合物、适体、整联蛋白受体配体、趋化因子受体配体、转铁蛋白、生物素、5-羟色胺受体配体、PSMA、内皮素、GCPII、生长抑素、LDL配体和HDL配体。另外的示例性配体包括但不限于：聚赖氨酸(PLL)、聚L-天冬氨酸、聚L-谷氨酸、苯乙烯-马来酸酐共聚物、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物、二乙烯基醚-马来酸酐共聚物、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物(HMPA)、聚乙二醇(PEG)(例如PEG-2K、PEG-5K、PEG-10K、PEG-12K、PEG-15K、PEG-20K、PEG-40K)、MPEG、[MPEG]2、聚乙烯醇(PVA)、聚氨基甲酸酯、聚(2-乙基丙烯酸)、N-异丙基丙烯酰胺聚合物、聚膦嗪、聚乙烯亚胺、阳离子基团、精胺、亚精胺、聚胺、假肽-聚胺、肽模拟物聚胺、枝状聚合物(dendrimer)聚胺、精氨酸、脒、鱼精蛋白、阳离子脂质、阳离子卟啉、聚胺季盐、促甲状腺激素、促黑激素、凝集素、糖蛋白、表面活性蛋白A、粘蛋白、糖基化聚氨基酸、转铁蛋白、双膦酸盐/酯、聚谷氨酸盐/酯、聚天冬氨酸盐/酯、适体、无唾液酸胎球蛋白、透明质酸、前胶原、免疫球蛋白(例如抗体)、胰岛素、转铁蛋白、白蛋白、糖-白蛋白缀合物、插入剂(例如吖啶)、交联剂(例如补骨脂素、丝裂霉素C)、卟啉(例如TPPC4、texaphyrin、Sapphyrin)、多环芳香族烃(例如吩嗪、二氢吩嗪)、人工核酸内切酶(例如EDTA)、亲脂性分子(例如类固醇、胆汁酸、胆固醇、胆酸、金刚烷乙酸、1-芘丁酸、二氢睾酮、1,3-双-氧(十六烷基)甘油、牻牛儿基氧基己基基团、十六烷基甘油、冰片、薄荷醇、1,3-丙二醇、十七烷基基团、棕榈酸、肉豆蔻酸、O3-(油酰基)石胆酸、O3-(油酰基)胆烯酸、二甲氧基三苯甲基或吩噁嗪)、肽(例如α螺旋肽、两亲性肽、RGD肽、细胞穿透肽、内吞体裂解肽(endosomolytic peptide)/融合肽)、烷化剂、磷酸盐/酯、氨基、巯基、聚氨基、烷基、取代烷基、放射性标记物、酶、半抗原(例如生物素)、转运/吸收促进剂(例如萘普生、阿司匹林、维生素E、叶酸)、合成的核糖核酸酶(例如咪唑、双咪唑、组胺、咪唑簇(imidazoleclusters)、吖啶-咪唑缀合物、四氮杂大环的Eu3+络合物)、二硝基苯基、HRP、AP、抗体、激素、激素受体、凝集素、碳水化合物、多价碳水化合物、维生素(例如维生素A、维生素E、维生素K、维生素B(如叶酸、维生素B12)、核黄素、生物素、吡哆醛)、维生素辅助因子、脂多糖、p38MAP激酶的激活剂、NF-κΒ的激活剂、taxon、长春新碱、长春花碱、细胞松弛素、诺考达唑、japlakinolide、拉春库林A、鬼笔环肽、swinholide A、indanocine、myoservin、肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素-1β、γ干扰素、天然的或重组的低密度脂蛋白(LDL)、天然的或重组的高密度脂蛋白(HDL)以及细胞渗透剂(例如螺旋(helical)细胞渗透剂)。
在一些实施方式中，所述靶向配体为多克隆抗体或单克隆抗体或其保留了表位结合活性的片段或基于抗体的结合部分。
在一些实施方式中，所述靶向配体为能够与癌细胞表面上表达的蛋白受体结合的多克隆抗体或单克隆抗体、抗体片段、肽或分子。
在一些实施方式中，所述靶向配体为选自于由如下所组成的组中的抗体：C242抗体(CanAg)、利妥昔单抗(CD20)、曲妥珠单抗(Her2)、西妥昔单抗(EGFR)、贝伐珠单抗(VEGF)、帕尼单抗、阿仑单抗、奥法木单抗、吉妥珠单抗(CD33)、依托珠单抗(CD22)、Lorvotuzumab(CD56)、本妥昔单抗(CD30)、Glembatumumab(GPNMB)、它们的表位结合片段以及它们的任意组合。
在一些实施方式中，BLZ-945-脂质缀合物的组合物可进一步包括除BLZ-945-脂质缀合物之外的治疗试剂。不受限制地，当存在于超分子组合治疗剂中时，所述治疗试剂可包封在所述超分子组合治疗剂中、存在于所述超分子组合治疗剂的脂质层中或存在于所述超分子组合治疗剂的表面上。
如本文所使用的，术语“治疗试剂”是指用于诊断、治疗、预防医疗或兽医学的目的而给予机体的分子、分子的组、复合物或物质。如本文使用的，术语“治疗试剂”包括药物或疫苗。这一术语包括外部和内部给予的局部的、局限性的和全身性的人和动物的药品、治疗、救济方法、保健品、药妆品、生物制剂、仪器、诊断和避孕药，包括用于如下的制剂：临床和兽医学筛查、预防、防治、康复、康健、检测、成像、诊断、治疗、手术、监测、化妆品、修复术、法医学(forensic)等。这一术语也可用于涉及农业、工作场所、军队、工业和环境的治疗方法或补救方法，包括选定的分子或选定的核酸序列，所述分子或核酸序列能够识别细胞受体、膜受体、激素受体、治疗受体、微生物、病毒或选定的靶标，所述靶标包括植物、动物和/或人，或者能够与植物、动物和/或人接触。这一术语也可具体地包括产生治疗效果的核酸(例如脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、或其混合物或组合)和包含核酸的化合物(包括例如DNA纳米复合物(nanoplexes))。
术语“治疗试剂”还包括能够在其被施用的生物系统中提供局部或全身的生物、生理或治疗效果的试剂。例如，治疗试剂可起到控制感染或炎症、增强细胞生长和组织再生、控制肿瘤生长、用作止痛剂、促进抗细胞粘附以及增强骨骼生长等其它功能的作用。其它合适的治疗试剂可包括抗病毒剂、激素、抗体或治疗蛋白。其它合适的治疗试剂包括前药，所述前药为在给予时不具有生物活性但一旦给予受试者后通过代谢或一些其它机制转化成生物活性剂的试剂。此外，丝基(silk-based)药物递送组合物可含有两种以上的治疗试剂的组合。
治疗试剂可包括各种各样的不同化合物(包括化学化合物和化学化合物的混合物，例如有机小分子或无机小分子；糖类；寡糖；多糖；生物大分子，例如肽、蛋白质和肽类似物及衍生物；肽模拟物；抗体(多克隆和单克隆)及其抗原结合片段；核酸；核酸类似物及衍生物；由生物材料(如细菌、植物、真菌、或动物细胞、动物组织)制备的提取物；天然存在的组合物或合成的组合物；以及它们的任意组合。在一些实施方式中，所述治疗试剂为小分子。
如本文使用的，术语“小分子”可指“天然产物样”的化合物，然而术语“小分子”并不限于“天然产物样”的化合物。而是，小分子的特征通常在于其包含数个碳-碳键，并且分子量低于5000道尔顿(5kDa)、优选低于3kDa、更优选低于2kDa、并最优选低于1kDa。在某些情况中，优选的是，小分子具有等于或低于700道尔顿的分子量。
示例性治疗试剂包括但不限于在以下中发现的那些试剂：Harrison’sPrinciples of Internal Medicine，第13版，T.R.Harrison等编著，McGraw-Hill N.Y.，NY；Physicians’Desk Reference，第50版，1997，Oradell New Jersey，Medical EconomicsCo.；Pharmacological Basis of Therapeutics，第8版，Goodman和Gilman，1990；UnitedStates Pharmacopeia，The National Formulary，USP XII NF XVII，1990；Goodman与Oilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics现行版；以及The Merck Index现行版；将所有这些的全部内容以引用的方式并入本文。
所述治疗试剂可连接至超分子组合治疗剂的组成部分。例如，治疗试剂可连接至超分子组合治疗剂的脂质或磷脂组成部分。治疗试剂和超分子组合治疗剂的组成部分可通过键或经由接头连接在一起。取决于应用，所述接头可以是可裂解的或不可裂解的。在某些实施方式中，可裂解接头可用于在运输至期望靶标后释放治疗试剂。缀合或偶联相互作用的预期性质或期望的生物效应将决定接头基团的选择。在一些实施方式中，脂质缀合的治疗试剂中的脂质为胆固醇。
所述超分子组合治疗剂可包含约1％(w/w)至约99％(w/w)的治疗试剂或其缀合物。此外，所述治疗试剂或其缀合物可与BLZ-945-脂质缀合物以10:1至1:10的比例存在。不受限制地，超分子组合治疗剂中的BLZ-945-脂质缀合物和治疗试剂(或其缀合物)可处于10:1至1:10、5:1至1:5、或2.5:1至1:2.5的比例。在一些实施方式中，超分子组合治疗剂中的BLZ-945-脂质缀合物和治疗试剂(或其缀合物)可处于如下的比例：约1:1、约1:1.2、约1:1.5、约1:1.7、约1:2、约1:2.5、约1:3、约1:3.5、约1:4、约1:4.5、约1:5、约1:5.5、约1:6、约1:6.5、约1:7、约1:7.5、约1:8、约1:8.5、约1:9、约1:9.5或约1:10。
在一些实施方式中，治疗试剂为抗体(例如多克隆抗体或单克隆抗体)或其抗原结合片段。在一个实施方式中，治疗试剂是与脂质(例如胆固醇)缀合的抗体(例如多克隆抗体或单克隆抗体)或其抗原结合片段。在一些实施方式中，抗体是免疫调节剂，包括抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和它们的组合。在一些实施方式中，所述免疫调节剂与脂质(例如胆固醇或本文公开的其它脂质)缀合。
在一些实施方式中，所述治疗试剂是化疗试剂或抗癌剂。如本文使用的，术语“化疗试剂”指的是在对特征在于异常细胞生长的疾病的治疗中有治疗益处的任何化学试剂或生物试剂。此类疾病包括肿瘤、赘生物和癌症以及特征在于增生性生长的疾病。这些试剂可起作用以抑制癌细胞赖以持续增殖的细胞活性。在所有实施方式的一些方面中，化疗试剂是细胞周期抑制剂或细胞分裂抑制剂。在本发明的方法中有用的化疗试剂的类别包括烷化试剂/生物碱试剂、抗代谢物、激素或激素类似物、以及各种抗肿瘤药。这些试剂中的大部分对癌细胞具有直接或间接的毒性。在一个实施方式中，化疗试剂是放射性分子。本领域技术人员可容易地鉴别使用的化疗试剂(例如，参见Slapak和Kufe，Principles of CancerTherapy，Chapter 86in Harrison’s Principles of Internal Medicine，第14版；Perry等，Chemotherapy，Ch.17in Abeloff，Clinical Oncology，第2版，2000 ChurchillLivingstone，Inc；Baltzer L，Berkery R(编)：Oncology Pocket Guide toChemotherapy，第2版，St.Louis，Mosby-Year Book，1995；Fischer D S，Knobf M F，Durivage H J(编)：The Cancer Chemotherapy Handbook，第4版，St.Louis，Mosby-YearBook，1993)。在一些实施方式中，所述化疗试剂可为细胞毒性的化疗试剂。如本文使用的，术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞的功能和/或引起细胞破坏的物质。该术语旨在包括放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、以及Lu的放射性同位素)、化疗试剂和毒素，诸如细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素或小分子毒素，包括它们的片段和/或变体。
化疗试剂这一术语是广义的术语，覆盖具有不同作用机制的许多化疗试剂。通常，化疗试剂根据作用机制分类。许多可用的试剂为各种肿瘤的发育途径的抗代谢物，或与肿瘤细胞的DNA反应。还存在抑制酶的试剂(如拓扑异构酶I和拓扑异构酶II)或为抗有丝分裂剂的试剂。
化疗试剂包括但不限于：芳香酶抑制剂；抗雌激素剂，抗雄激素剂(特别是在前列腺癌的情况下)或促性激素释放素激动剂；拓扑异构酶I抑制剂或拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂，烷化剂，抗赘生物剂，抗代谢物或铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性或者蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物，进一步的抗血管生成化合物或诱导细胞分化过程的化合物；缓激肽1受体或血管紧张素II拮抗剂；环氧合酶抑制剂，双膦酸盐/酯，乙酰肝素酶抑制剂(防止硫酸乙酰肝素降解)(例如PI-88)，生物响应调节剂(优选淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ)，泛素化抑制剂或阻断抗凋亡途径的抑制剂；Ras致癌同种型的抑制剂或法尼基转移酶抑制剂；端粒酶抑制剂，例如端粒抑素(telomestatin)；蛋白酶抑制剂，基质金属蛋白酶抑制剂，甲硫氨酸氨肽酶抑制剂(例如bengamide或其衍生物)；蛋白酶体抑制剂，例如PS-341(硼替佐米/万珂)；在恶性血液病的治疗中使用的试剂或FMS样酪氨酸激酶抑制剂；HSP90抑制剂；组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；mTOR抑制剂；生长抑素受体拮抗剂；整联蛋白拮抗剂；抗白血病化合物；肿瘤细胞破坏方法，如电离辐射；EDG结合剂；邻氨基苯甲酸酰胺类激酶抑制剂；核糖核苷酸还原酶抑制剂；S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；针对VEGF或VEGFR的抗体；光动力学治疗；血管生成抑制性(angiostatic)类固醇；AT1受体拮抗剂；ACE抑制剂等。
其它化疗试剂包括但不限于：植物生物碱，激素试剂和拮抗剂，生物响应调节剂、优选淋巴因子或干扰素，反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；或混合试剂或者具有其它作用机制或未知作用机制的试剂。
所述化疗试剂可连接至超分子组合治疗剂的组成部分。例如，化疗试剂可与超分子组合治疗剂的脂质或磷脂组成部分连接。化疗试剂和超分子组合治疗剂的组成部分可通过键或经由接头连接在一起。取决于应用，该接头可以是可裂解的或不可裂解的。在某些实施方式中，可裂解接头可用于在运输至期望目标后释放化疗试剂。缀合或偶联相互作用的预期性质或期望的生物效应将决定接头基团的选择。在一些实施方式中，脂质缀合的化疗试剂中的脂质为胆固醇。
所述超分子组合治疗剂可包含约1％(w/w)至约99％(w/w)的化疗试剂或其缀合物。此外，所述化疗试剂或其缀合物可与BLZ-945-脂质缀合物以10:1至1:10的比例存在。不受限制地，超分子组合治疗剂中的BLZ-945-脂质缀合物和化疗试剂(或其缀合物)可处于10:1至1:10、5:1至1:5、或2.5:1至1:2.5的比例。在一些实施方式中，超分子组合治疗剂中的BLZ-945-脂质缀合物和化疗试剂(或其缀合物)可处于如下的比例：约1:1、约1:1.2、约1:1.5、约1:1.7、约1:2、约1:2.5、约1:3、约1:3.5、约1:4、约1:4.5、约1:5、约1:5.5、约1:6、约1:6.5、约1:7、约1:7.5、约1:8、约1:8.5、约1:9、约1:9.5、或约1:10。
在一些实施方式中，所述化疗试剂可为激酶抑制剂，例如磷酸肌醇3-激酶(PI 3-激酶或PI3K)抑制剂。磷酸肌醇3-激酶是能够使磷脂酰肌醇的肌醇环的3位羟基基团磷酸化的相关酶家族。它们也被称为磷脂酰肌醇-3-激酶。PI3K与IRS(胰岛素受体底物)相互作用，从而通过一系列磷酸化事件调节葡萄糖摄取。磷酸肌醇-3-激酶家族由I类、II类和III类组成，其中只有I类能够在质膜的内叶上将PI(4,5)P2转化为PI(3,4,5)P3。
I类PI3K是由调节亚单位和催化亚单位组成的异二聚体分子；根据序列相似性，它们被进一步划分为IA和IB子类。IA类PI3K由p85α、p55α、p50α、p85β或p55γ五种调节亚单位之一附着至p110α、β或δ催化亚单位组成。前三个调节亚单位都是相同基因(Pik3r1)的剪接变体，另两个由其它基因表达(Pik3r2和Pik3r3分别表达p85β和p55γ)。最高度表达的调节亚单位是p85α，所有三种催化亚单位分别由单独的基因表达(对于p110α、p110β和p110δ而言，分别为Pik3ca、Pik3cb和Pik3cd)。前两个p110同种型(α和β)在所有细胞中表达，但p110δ主要在白细胞中表达，并且已提出其与适应性免疫系统平行进化。调节性p101亚单位和催化性p110γ亚单位组成IB型PI3K，并且其各自由单个基因编码。
II类包括三个催化同种型(C2α、C2β和C2γ)，但与I类和III类不同，无调节蛋白。这些酶催化由PI产生PI(3)P(也可能由PI(4)P产生PI(3,4)P2)。C2α和C2β在全身均有表达，但C2γ的表达仅限于肝细胞。II类PI3K的显著特点在于C端C2结构域。这一结构域缺乏协调Ca2+结合的关键Asp残基，表明II类PI3K以Ca2+非依赖性的方式与脂质结合。III类在它们偏向于由PI产生PI(3)P这方面类似于II类，但在结构上更类似于I类，因为它们作为催化亚单位(Vps34)和调节亚单位(p150)的异二聚体存在。III类似乎主要参与蛋白质和囊泡运输(trafficking)。
如本文使用的，“PI3K抑制剂”是指抑制PI3K活性的试剂，这通过磷脂酰肌醇的肌醇环的3位羟基的磷酸化水平进行测定，或通过PI3K下游分子的活性和/或磷酸化(其中增加的磷酸化表明PI3K活性)进行测定。此类下游分子的实例是本领域已知的，并且可包括但不限于：AKT、SGK、mTOR、GSK3β、PSD-95、S6和4EBP1。直接或间接地测量PI3K活性的方法是本领域公知的，并且以非限制性实例的方式包括使用磷酸化同种型特异性的抗体来确定PI3K下游分子的磷酸化水平，所述抗体是可商购的(例如抗磷酸-AKT抗体，目录号ab66138Abcam，Cambridge，MA)。
在一些实施方式中，PI3K抑制剂可为LY294002、PI103和/或PI828。PI3K抑制剂的进一步非限制性实例可包括渥曼青霉素、脱甲绿胶酶素、IC486068、IC87114、GDC-0941、哌力福辛、CAL101、PX-866、IPI-145、BAY 80-6946、BEZ235、P6503、TGR1202、SF1126、INK1117、BKM120、IL147、XL765、Palomid 529、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、TG100-115、CAL263、GNE-447、CUDC-907以及AEZS-136。
在一些实施方式中，所述缀合物包含与脂质共价连接的PI3K抑制剂。在一些实施方式中，脂质缀合的PI3K抑制剂为
或
与脂质共价连接的另外的PI3K抑制剂描述在例如PCT专利申请No.WO2013188763中，以引用的方式将其内容整体并入本文。
在一些实施方式中，所述超分子组合治疗剂包括至少一种BLZ-945-脂质缀合物(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种以上的不同类型的脂质缀合的PI3K抑制剂)。所述超分子组合治疗剂可包含约1％(w/w)至约99％(w/w)的PI3K抑制剂缀合物。此外，PI3K抑制剂缀合物可与BLZ-945-脂质缀合物以10:1至1:10的比例存在。如果两种以上的不同的PI3K抑制剂缀合物存在于组合物中，各PI3K抑制剂缀合物可独立地与缀合物处于10:1至1:10的比例。此外，如果两种以上的不同的PI3K抑制剂缀合物存在于组合物中，这两种PI3K抑制剂缀合物可处于10:1至1:10的比例。不受限制地，超分子组合治疗剂中的两种不同组成部分(缀合物和PI3K抑制剂缀合物)可处于10:1至1:10、5:1至1:5、或2.5:1至1:2.5的比例。在一些实施方式中，超分子组合治疗剂中的两种不同的组成部分可处于如下的比例：约1:1、约1:1.2、约1:1.5、约1:1.7、约1:2、约1:2.5、约1:3、约1:3.5、约1:4、约1:4.5、约1:5、约1:5.5、约1:6、约1:6.5、约1:7、约1:7.5、约1:8、约1:8.5、约1:9、约1:9.5或约1:10。如果所述超分子组合治疗剂包含多于两种的组成部分，任何两种组成部分之间的比例可与任何其它两种组成部分之间的比例相独立。
在一些实施方式中，所述超分子组合治疗剂包含BLZ-945-脂质缀合物和PI3K抑制剂-脂质缀合物。
在一些实施方式中，所述超分子组合治疗剂包含BLZ-945-脂质缀合物和铂-脂质缀合物。
在一些实施方式中，所述超分子组合治疗剂包含BLZ-945-脂质缀合物和抗体(或其抗原结合片段)脂质缀合物。所述抗体或其抗原结合片段可为治疗试剂或靶向配体。
在一些实施方式中，所述超分子组合治疗剂包括BLZ-945-脂质缀合物和抗体(或其抗原结合片段)脂质缀合物；其中，所述抗体为治疗抗体或靶向抗体或其组合。
在本公开的非限制性实施方式中，BLZ-945-脂质缀合物为式23的化合物，
其中，‘n’为1至10，且‘m’为1至4。
在本公开的另一非限制性实施方式中，BLZ-945-脂质缀合物为式24的化合物，
其中，‘n’为1至10，且‘x’为0至3。
在本公开的又一非限制性实施方式中，BLZ-945-脂质缀合物为式25的化合物，
其中，‘n’为1至10，且‘m’为1至4。
在本公开的又一非限制性实施方式中，BLZ-945-脂质缀合物为式26的化合物，
其中，‘m’为1至4。
在本公开的又一非限制性实施方式中，BLZ-945-脂质缀合物为式27的化合物，
其中，‘n’为1至10；R为H、烷基、酸、胺或硫醇；Y为C、O、NH、S；并且X为C、O、NH、S。
在本公开的又一非限制性实施方式中，BLZ-945-脂质缀合物为BLN101，
本公开进一步提供了选自如下的BLZ-945-脂质缀合物的化合物：
以及
本公开还提供了组合物，所述组合物包含式I化合物或者式I化合物的任何衍生物、盐、互变异构体、同分异构体、多晶型物、溶剂化物或中间体，以及药学上可接受的赋形剂：
其中，‘Xa’为
C＝羟基、烷基基团、芳基基团、环烷基基团
A＝H、O、NH、S
B＝CH、N
D＝C、O、NH、S
E＝C、O、NH、S
F＝CH、N
G＝C、O、NH、S；
‘Xb’为
‘Z’为连接‘Xb’与‘L’的接头；以及
‘L’为脂质、脂质衍生物或脂质缀合物或其任意组合。
在本公开的非限制性实施方式中，所述组合物包含约1％(w/w)至约99％(w/w)的式I化合物。
在本公开的另一非限制性实施方式中，所述组合物进一步包含激酶抑制剂、化疗试剂或免疫调节剂或者它们的任意组合。
在本公开的又一非限制性实施方式中，所述组合物进一步包含辅助脂质。
在本公开的又一非限制性实施方式中，所述辅助脂质选自于由以下所组成的组：HSPC、DSPC、DPPC、DOPC、POPC、SOPC、卵PC和DSPE-PEG、DPPE-PEG、DMPE-PEG或它们的任意组合。
在本公开的非限制性实施方式中，所述组合物包含约1％(w/w)至约99％(w/w)的激酶抑制剂。
在本公开的非限制性实施方式中，所述组合物包含约1％(w/w)至约99％(w/w)的化疗试剂。
在本公开的另一非限制性实施方式中，所述化疗试剂选自于由以下所组成的组：PI3K抑制剂；铂化合物；拓扑异构酶I抑制剂和拓扑异构酶II抑制剂；烷化剂；微管抑制剂和血管生成抑制剂；或它们的任意组合。
在本公开的又一非限制性实施方式中，所述化疗试剂选自于由以下所组成的组：吉西他滨(germicitibine)；阿地白介素；阿仑单抗；阿利维A酸；别嘌呤醇；六甲蜜胺；氨磷汀；阿那曲唑；三氧化二砷；天冬酰胺酶；BCG Live；贝沙罗汀胶囊；贝沙罗汀凝胶；博来霉素；白消安静脉剂；白消安口服剂(busulfanoral)；卡普睾酮；卡培他滨；铂酸盐/酯；卡莫司汀；具有聚苯丙生的卡莫司汀植入剂；塞来昔布；苯丁酸氮芥；克拉屈滨；环磷酰胺；阿糖胞苷；阿糖胞苷脂质体；达卡巴嗪；更生霉素；放线菌素D；阿法达贝泊汀；柔红霉素脂质体；柔红霉素、道诺霉素；地尼白介素、右雷佐生、多西紫杉醇；多柔比星；多柔比星脂质体；屈他雄酮丙酸酯/盐；Elliott’s B溶液；表柔比星；阿法依伯汀雌莫司汀；磷酸依托泊苷；依托泊苷(VP-16)；依西美坦；非格司亭；氟尿苷(动脉内)；氟达拉滨；氟尿嘧啶(5-FU)；氟维司群；吉妥珠单抗奥唑米星；醋酸戈舍瑞林；羟基脲；替伊莫单抗；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；干扰素α-2a；干扰素α-2b；伊立替康；来曲唑；甲酰四氢叶酸；左旋咪唑；洛莫司汀(CCNU)；二氯甲基二乙胺(氮芥)；醋酸甲地孕酮；美法仑(L-PAM)；巯基嘌呤(6-MP)；美司钠；氨甲蝶呤；甲氧沙林；丝裂霉素C；米托坦；米托蒽醌；苯丙酸诺龙；若莫单抗；LOddC；奥普瑞白介素；帕米膦酸盐(pamidronate)；培加酶；培门冬酶；聚乙二醇非格司亭(Pegfilgrastim)；喷司他丁；哌泊溴烷；普卡霉素；光辉霉素；卟吩姆钠；丙卡巴肼；阿的平；拉布立酶；利妥昔单抗；沙格司亭；链脲菌素；talbuvidine(LDT)；滑石；他莫昔芬；替莫唑胺；替尼泊苷(VM-26)；睾内酯；硫鸟嘌呤(6-TG)；噻替哌；拓扑替康；托瑞米芬；托西莫单抗；曲妥珠单抗；维甲酸(ATRA)；尿嘧啶氮芥；戊柔比星；伐托他滨(monoval LDC)；长春花碱；长春瑞滨和唑来膦酸；或它们的任何混合物。
在本公开的又一非限制性实施方式中，所述PI3K抑制剂选自于由以下所组成的组：PI103；P1828；LY294002；渥曼青霉素；脱甲绿胶酶素；IC486068；IC87114；GDC-0941；哌力福辛；CAL101；PX-866；IPI-145；BAY 80-6946；BEZ235；P6503；TGR1202；SF1126；INK1117；BKM120；IL147；XL765；Palomid 529；GSK1059615；ZSTK474；PWT33597；TG100-115；CAL263；GNE-447；CUDC-907和AEZS-136，或它们的任何组合。
在本公开的非限制性实施方式中，所述化疗试剂与组合物的组成部分缀合。
在本公开的非限制性实施方式中，所述化疗试剂与聚乙二醇(PEG)缀合。
在本公开的非限制性实施方式中，所述组合物包含约1％(w/w)至约99％(w/w)的免疫调节剂。
在本公开的非限制性实施方式中，所述组合物为脂质体、乳剂或胶束。
在本公开的另一非限制性实施方式中，所述组合物为纳米粒子，其中所述纳米粒子的直径为约1nm至约400nm。
在本公开的非限制性实施方式中，所述组合物进一步包含药学上可接受的载体。
在本公开的非限制性实施方式中，所述组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。
在本公开的另一非限制性实施方式中，所述药学上可接受的赋形剂选自于包括以下的组：佐剂、稀释剂、载体、成粒剂、结合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、助流剂、抗黏剂、抗静电剂、表面活性剂、抗氧化剂、树胶、包衣剂、着色剂、矫味剂、包衣剂、增塑剂、防腐剂、悬浮剂、乳化剂、植物纤维素材料、球化剂(spheronization agent)和其它常规已知的药学上可接受的赋形剂，或这些赋形剂的任意组合。
在本公开的非限制性实施方式中，所述组合物抑制集落刺激因子或集落刺激因子1受体(CSF-1R)信号传导通路，并且通过选自包括如下的组中的模式向有需要的受试者给予：静脉内给予、肌内给予、腹膜内给予、肝门静脉给予、关节内给予和胰腺十二指肠动脉给予，或它们的任意组合。
本公开还提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向需要治疗癌症的受试者给予式I化合物或其衍生物、盐、互变异构体、同分异构体、多晶型物、溶剂化物或中间体，或其组合物。
在本公开的非限制性实施方式中，所述癌症选自于由以下所组成的组：乳腺癌；卵巢癌；神经胶质瘤；胃肠癌；前列腺癌；恶性肿瘤、肺肿瘤、肝细胞癌、睾丸癌；宫颈癌；子宫内膜癌；膀胱癌；头颈癌；肺癌；胃-食管癌以及妇科癌症；或它们的任意组合。
在本公开的另一非限制性实施方式中，所述方法包括向受试者共同给予一种或多种另外的抗癌疗法。
在本公开的又一非限制性实施方式中，所述另外的抗癌疗法选自于由以下所组成的组：手术、化学疗法、放射疗法、温热疗法、免疫疗法、激素疗法、激光疗法和抗血管生成疗法，或它们的任意组合。
在本公开的又一非限制性实施方式中，所述另外的抗癌疗法包括向受试者给予激酶抑制剂、化疗试剂、免疫调节剂或它们的任意组合。
在本公开的非限制性实施方式中，所述免疫调节剂激活针对癌细胞的免疫应答，其中，所述免疫调节剂选自于由以下所组成的组：抗体、自然杀伤细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞、细胞毒性T细胞和树突状细胞、抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗CD52抗体、抗VEGF-A抗体、抗CD30抗体、抗EGFR抗体、抗CD33抗体、抗CD20抗体、抗CTLA4抗体、抗HER-2抗体、干扰素和白介素，或它们的任意组合。
在本公开的另一非限制性实施方式中，所述抗体为治疗抗体或靶向抗体或其组合。
本公开还提供了在细胞中抑制CSF或CSF-1R信号传导通路的方法，其中，所述方法包括使细胞与式I化合物、其衍生物、盐、互变异构体、同分异构体、多晶型物、溶剂化物或中间体、或者它们的组合物接触的动作。
在一些实施方式中，本文描述的技术涉及药物组合物，所述药物组合物包含超分子组合治疗剂和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体和稀释剂包括盐水、水性缓冲溶液、溶剂和/或分散介质。此类载体和稀释剂的使用是本领域公知的。可充当药学上可接受的载体的材料的一些非限制性实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)润滑剂，如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡(suppository waxes)；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇(PEG)；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；(22)填充剂(bulking agents)，如多肽和氨基酸；(23)血清组分，如血清白蛋白、HDL和LDL；(22)C2-C12醇，如乙醇；以及(23)其它用于药物制剂的无毒相容性物质。湿润剂、着色剂、脱模剂(release agents)、包衣剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂(perfuming agents)、防腐剂和抗氧化剂也可存在于制剂中。术语如“赋形剂”、“载体”、“药学上可接受的载体”等在本文中可互换使用。在一些实施方式中，所述载体抑制活性剂(例如本文所述的组合物)的降解。
在一些实施方式中，包含超分子组合治疗剂的药物组合物可为胃肠外剂型。由于胃肠外剂型的给予通常绕开患者对污染物的天然防御，胃肠外剂型优选是无菌的或能够在给予患者之前灭菌。胃肠外剂型的实例包括但不限于：准备用于注射的溶液剂、准备溶解或悬浮在用于注射的药学上可接受的溶媒中的干燥产品、准备用于注射的混悬剂、以及乳剂。此外，可制备受控释放的胃肠外剂型，以用于对患者进行给药，所述剂型包括但不限于型剂型和药物倾卸(dose-dumping)。
可用于提供本文所述的组合物的胃肠外剂型的合适溶媒是本领域技术人员公知的。不受限制地，实例包括：无菌水；USP注射用水；盐水溶液；葡萄糖溶液；水性辅料，例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液、以及乳酸林格氏注射液；与水混溶的溶媒，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和丙二醇；以及非水性溶媒，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。还可将改变或修饰药学上可接受的盐的溶解度的化合物并入本公开的胃肠外剂型中，包括常规的胃肠外剂型和受控释放的胃肠外剂型。
药物组合物也可配制成适合于口服给予，例如作为离散剂型(discrete dosageforms)，例如但不限于片剂(包括但不限于刻痕(scored)片剂或包衣片剂)、丸剂、囊片剂(caplets)、胶囊剂、咀嚼片剂、粉末包剂(powder packets)、扁囊剂(cachets)、糖锭剂(troches)、糯米纸囊剂(wafers)、气溶胶喷雾剂；或液体剂，例如但不限于糖浆剂、酏剂，处于水性液体、非水性液体、水包油乳剂或油包水乳剂中的混悬剂或溶液剂。此类组合物含有预定量的所公开化合物的药学上可接受的盐，并可通过本领域技术人员公知的药学方法制备。总体上参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott，Williams和Wilkins，Philadelphia PA.(2005)。
本公开进一步提供了制备式I化合物的工艺，所述工艺包括以下步骤：
●将脂质、脂质衍生物或脂质缀合物或者其任意组合与接头反应以得到分子I；
●将所述分子I与‘N-Boc氨基醇的脂环衍生物’反应以得到分子II；以及
●将所述分子II与‘化合物22’反应以得到式I化合物；
其中，所述‘N-Boc氨基醇的脂环衍生物’为
其中，所述化合物22为
在非限制性实施方式中，本公开提供了制备式23的化合物的工艺，所述工艺包括以下步骤：
●将式4的化合物与N-Boc氨基醇的脂环衍生物反应，然后使用三氟乙酸和二氯甲烷脱保护，以得到式16的化合物；
其中，所述式4的化合物为：
并且
其中，所述式16的化合物为：
以及
●将式16的化合物与式22的化合物反应以得到式23的化合物。
在又一非限制性实施方式中，本公开提供了制备式24的化合物的工艺，所述工艺包括以下步骤：
●将式8的化合物与N-Boc氨基醇的脂环衍生物反应，然后使用三氟乙酸和二氯甲烷脱保护，以得到式17的化合物；
其中，所述式8的化合物为：
并且，所述式17的化合物为：
其中，n＝1至10，且x＝0至3；以及
●将式17的化合物与式22的化合物反应，以得到式24的化合物。
在又一非限制性实施方式中，本公开提供了制备式25的化合物的工艺，所述工艺包括以下步骤：
●将式11的化合物与N-Boc氨基醇的脂环衍生物反应，然后使用三氟乙酸和二氯甲烷脱保护，以得到式18的化合物；
其中，所述式11的化合物为：
其中，‘n’为1至10，且‘m’为1至4；
并且，所述式18的化合物为：
其中，‘n’为1-10，且‘m’为1-4；以及
●将式18的化合物与式22的化合物反应，以得到式25的化合物。
在又一非限制性实施方式中，本公开提供了制备式26的化合物的工艺，所述工艺包括以下步骤：
●将式14的化合物与N-Boc氨基醇的脂环衍生物反应，然后使用三氟乙酸和二氯甲烷脱保护，以得到式19的化合物；
其中，所述式14的化合物为：
其中，‘m’为1-4；
并且
其中，所述式19的化合物为：
其中，‘m’为1-4；以及
●将式19的化合物与式22的化合物反应以得到式26的化合物。
在又一非限制性实施方式中，本公开提供了制备式27的化合物的工艺，所述工艺包括以下步骤：
●将式15的化合物与N-Boc氨基醇的脂环衍生物反应，然后使用三氟乙酸和二氯甲烷脱保护，以得到式20的化合物；
其中，所述式15的化合物为：
其中，‘n’为1至10；R为H、烷基、酸、胺、芳基、硫醇；Y
为C、O、NH、S；X为C、O、NH、S；
其中，所述式20的化合物为：
其中，‘n’为1至10；R为H、烷基、酸、胺、芳基、硫醇；Y
为C、O、NH、S；X为C、O、NH、S；以及
●将式20的化合物与式22的化合物反应以得到式27的化合物。
在本公开的又一非限制性实施方式中，制备式I的化合物的工艺在约-10℃至约100℃范围的温度下进行约5min至约24h的时间段。
在本公开的又一非限制性实施方式中，制备式I化合物的工艺包括对相应的产物进行分离、纯化或其组合的步骤；其中，所述分离和纯化通过选自包括以下的组中的动作来进行：添加溶剂、用溶剂洗涤、冷却、淬火、过滤、提取以及色谱或这些动作的任何组合。
本公开进一步提供了一种制剂，所述制剂包含式I的化合物或者式I的化合物的任何衍生物、盐、互变异构体、同分异构体、多晶型物、溶剂化物或中间体，以及磷脂或PEG化的磷脂或它们的组合：
其中，‘Xa’为
C＝羟基、烷基基团、芳基基团、环烷基基团
A＝H、O、NH、S
B＝CH、N
D＝C、O、NH、S
E＝C、O、NH、S
F＝CH、N
G＝C、O、NH、S；
‘Xb’为
‘Z’为连接‘Xb’与‘L’的接头；以及
‘L’为脂质、脂质衍生物或脂质缀合物或其任意组合。
在本公开的非限制性实施方式中，磷脂或PEG化的磷脂选自包括以下的组：HSPC、DSPC、DPPC、DOPC、POPC、SOPC、卵PC、DPPE-PEG、DMPE-PEG和DSPE-PEG或它们的任意组合；其中，所述组合物包含约1％(w/w)至约99％(w/w)的这些磷脂和PEG化的磷脂或它们的组合。
在本公开的非限制性实施方式中，所述制剂以5:55:35:5的比例包含化合物以及HSPC、POPC和DSPE-PEG。
在本公开的非限制性实施方式中，所述制剂以10:50:35:5的比例包含化合物以及HSPC、POPC和DSPE-PEG。
在本公开的非限制性实施方式中，所述制剂以15:50:30:5的比例包含化合物以及HSPC、POPC和DSPE-PEG。
可向患有或被诊断为患有癌症的受试者给予本文所述的化合物、组合物和方法。在一些实施方式中，本文所述的方法包括向受试者给予有效量的本文所述的组合物以减轻癌症症状。如本文使用的，“减轻癌症症状”是指改善与癌症相关的任何病症或症状。与等同的未经处理的对照相比，如同通过任何标准技术测量的，该减轻为至少5％、10％、20％、40％、50％、60％、80％、90％、95％、99％以上。用于向受试者给予本文所述组合物的多种方法是本领域技术人员已知的。此类方法可包括但不限于口服给予、胃肠外给予、静脉内给予、肌内给予、皮下给予、透皮给予、呼吸道(气雾剂)给予、肺部给予、皮肤给予、局部给予、注射给予或瘤内给予。给予可以是局部的或全身的。
如本文使用的，术语“有效量”是指减轻疾病或紊乱的至少一种或多种症状所需的本文所述的组合物的量，并涉及足以提供所期望的效果的药物组合物的量。因此，术语“治疗有效量”是指当给予典型受试者时，足以提供特定的抗肿瘤效果的本文所述组合物的量。本文所使用的有效量在各种情况下也将包括足以延缓疾病症状的发展、改变疾病症状的进程(例如但不限于减缓疾病症状的进展)、或逆转疾病症状的量。因此，指定确切的“有效量”通常并不现实。然而，对于任何给定情况，适当的“有效量”可由本领域普通技术人员仅使用常规实验确定。
在某些实施方式中，可将有效剂量的本文所述的组合物给予患者一次。在某些实施方式中，可将有效剂量的本文所述的组合物反复给予患者。对于全身给予，可向受试者给予治疗量的本文所述的组合物，如，例如0.1mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg以上。
在一些实施方式中，初始处理方案后，可较不频繁地给予处理。例如，在两周一次地治疗持续三个月后，可每月、每六个月、或者每年或更长的时间重复治疗一次。根据本文所述方法的治疗可使病症的标记物或症状水平(例如肿瘤尺寸和/或生长)降低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％以上。
本文所述的组合物的剂量可由医师根据需要来确定和调整，以适应观察到的处理效果。对于处理的持续时间和频率，通常由熟练的临床医生对受试者进行监测，以确定该处理何时提供治疗益处，并确定是否要增加或减少剂量、增加或减少给予频率、中止处理、恢复处理、或对处理方案进行其它改动。给药时间安排可由每周一次至每天一次变化，这取决于若干临床因素，例如受试者对本文所述组合物的敏感性。期望的活化剂量或活化量可一次给予或分成子剂量(例如2-4个子剂量)并在一段时间内给予(例如以适当间隔在一天内给予或依照其它适当的时间安排)。在一些实施方式中，给予可以是长期的，例如，在数周或数月的时间段内，每日给予一个或多个剂量和/或处理。剂量和/或处理的时间安排的实例为在1周、2周、3周、4周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、或6个月或更长的时间段内，每日一次、每日两次、每日三次、或每日四次或更多次给予。可在一段时间(例如5分钟、10分钟、15分钟、20分钟或25分钟的时间段)内给予本文所述的组合物。
根据本文所述的方法给予本文所述的组合物的剂量范围取决于例如本文所述的组合物的剂型、其效力，以及期望将本文所述病症的症状、标记物或指标降低的程度(例如期望的肿瘤生长降低的百分比)。剂量不应大到引起不良副作用。通常，剂量将随患者的年龄、状况和性别而改变，并且可由本领域技术人员确定。剂量也可在出现任何并发症的情况下由个别医师进行调整。
在例如对本文所述病症进行的处理、或诱导本文所述的响应中，本文所述的组合物的功效可由熟练的临床医生确定。然而，若本文所述的病症的一个或多个征象或症状以有利的方式发生改变、其它临床认可的症状得以改善或甚至减轻、或根据本文所述方法进行处理后诱导了例如至少10％的期望响应，则将所述处理认为是如本文所使用的术语“有效处理”。可通过例如对根据本文所述的方法处理的病症的标记物、指标、症状和/或发病率进行测量来对功效进行评估，或通过对合适的任何其它可测量参数(例如肿瘤尺寸和/或生长)进行测量来对功效进行评估。功效也可通过住院评估的个体不再恶化或不再需要医疗干预(即，疾病进展停止)来测量。测量这些指标的方法对本领域技术人员而言是已知的和/或在本文中加以描述。处理包括在个体或动物(一些非限制性实例包括人或动物)中对疾病进行的任何处理，并且包括：(1)抑制疾病，例如防止症状(例如疼痛或炎症)恶化；或(2)缓解疾病的严重程度，例如使症状消退。疾病的处理的有效量是指当给予有需要的受试者时，足以使得对该疾病产生如本文所定义的术语有效处理的量。试剂的功效可通过对病症的机体指标或期望的响应(例如肿瘤尺寸和/或生长)进行评估来确定。本领域技术人员完全有能力通过对此类参数中的任一者或此类参数的任意组合进行测量来对给予和/或处理的功效进行监测。可在本文所述的病症(例如癌症治疗)的动物模型中对功效进行评估。当使用实验动物模型时，在观测到标记物中的统计学上显著的改变(例如肿瘤尺寸和/或生长降低)时，治疗功效得以证实。
如本文使用的，“受试者”是指人或动物。通常，所述动物为脊椎动物，如灵长类动物、啮齿动物、家畜或狩猎动物。灵长类动物包括黑猩猩、食蟹猴、蜘蛛猴和猕猴(如恒河猴)。啮齿动物包括小鼠、大鼠、旱獭(woodchucks)、雪貂(ferrets)、兔和仓鼠。家畜和狩猎动物包括奶牛、马、猪、鹿、野牛、水牛、猫科物种(如家猫)、犬科物种(如狗、狐狸、狼)、鸟类(如鸡、鸸鹋、鸵鸟)和鱼类(如鳟鱼、鲶鱼和鲑鱼)。在一些实施方式中，所述受试者是哺乳动物，例如灵长类动物(如人类)。术语“个体”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
优选地，所述受试者为哺乳动物。所述哺乳动物可为人、非人灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、马或奶牛，但不仅限于这些实例。除人以外的哺乳动物可有利地作为代表癌症动物模型的受试者使用。受试者可为雄性或雌性。
受试者可为先前已诊断为患有或被认定为正在遭受或患有需要治疗的病症(例如癌症)或者与该病症相关的一种或多种并发症、并任选地已经接受对癌症或者对癌症相关的一种或多种并发症的治疗的受试者。或者，受试者也可为先前未诊断为患有癌症或者癌症相关的一种或多种并发症的受试者。例如，受试者可为是显示出癌症或者癌症相关的一种或多种并发症的一种或多种风险因素的受试者、或并未显示出风险因素的受试者。
对于处理特定的病症而言，“有需要的受试者”可为患有该病症、诊断为患有该病症或处于发展该病症的风险中的受试者。
术语“试剂”一般是指通常并不存在或并不以向细胞、组织或受试者给予的水平存在的任何实体。试剂可选自于包括但不限于以下的组：多核苷酸；多肽；小分子；以及抗体或其抗原结合片段。多核苷酸可以是RNA或DNA，且可以是单链或双链的，并且可选自包括例如编码多肽的核酸和核酸类似物的组。多肽可为天然存在的多肽、经突变的多肽、或其保留感兴趣的功能的片段，但不限于此。试剂的其它实例包括但不限于：核酸适体、肽核酸(PNA)、锁核酸(LNA)、有机小分子或无机小分子；糖；寡糖；多糖；生物大分子、肽模拟物；核酸类似物和衍生物；由生物材料(例如细菌、植物、真菌或哺乳动物细胞或组织)制成的提取物、以及天然存在的或合成的组合物。可将试剂施用至介质，在介质中接触细胞并诱导其作用。或者，作为将编码试剂的核酸序列引入细胞内的结果，所述试剂可为细胞内的，并且其转录引起在细胞内产生核酸和/或蛋白质环境刺激。在一些实施方式中，所述试剂是任何化学品、实体或部分，不受限制地包括合成的和天然存在的非蛋白质的实体。在某些实施方式中，所述试剂为具有化学部分的小分子，所述化学部分例如选自：未取代或取代的烷基、芳香部分或杂环基部分(包括大环内酯类、来普霉素类和相关天然产物或它们的类似物)。试剂可已知具有期望的活性和/或性质，或可选自多样的化合物的文库。如本文使用的，术语“小分子”可指“天然产物样”化合物，然而，术语“小分子”并不限于“天然产物样”化合物。实际上，小分子的特征通常在于其含有若干个碳-碳键，并且具有大于约50道尔顿、但小于约5000道尔顿(5kD)的分子量。优选地，所述小分子的分子量小于3kD、更优选小于2kD、并且最优选小于1kD。在某些情况下，优选小分子具有等于或小于700道尔顿的分子质量。
如本文使用的，术语“抑制剂”是指可使靶向表达产物(例如，编码靶标的mRNA或靶多肽)的表达和/或活性降低例如至少10％以上(例如10％以上、50％以上、70％以上、80％以上、90％以上、95％以上、或98％以上)的试剂。抑制剂(例如PI3K抑制剂)的功效(例如其降低PI3K的水平和/或活性的能力)可通过例如如下而确定：对PI3K多肽(和/或编码该多肽的mRNA)的水平和/或PI3K的活性进行测量。测量给定的mRNA和/或多肽的水平的方法是本领域技术人员已知的，例如，可将RT-PCR与引物用于确定RNA水平且可将蛋白质印迹与抗体用于确定多肽的水平。例如PI3K的活性可使用本领域中已知的方法和上文中所述的方法来确定。
如本文使用的，术语“处理/治疗(treat/treatment/treating)”或“改善(amelioration)”是指治疗性处理，其中的目的为逆转、减轻、改善、抑制、减缓或停止与疾病或紊乱(例如癌症)相关的病症的进展或严重程度。术语“处理/治疗”包括降低或减轻与癌症相关的病症、疾病或紊乱的至少一种副作用或症状。如果一种或多种症状或临床标记物减少，则治疗一般是“有效的”。或者，如果疾病的进展减慢或停止，则治疗是“有效的”。也就是说，与未进行治疗的预期情况相比，“治疗”不仅包括症状或标记物的改善，而且还包括症状进展或恶化的中止或至少减缓。有益的或期望的临床结果包括但不限于：一种或多种症状的减轻、疾病程度的缩减、稳定(即不恶化)的疾病状态、疾病进展的延缓或减缓、疾病状态改善或缓和、缓解(无论是部分还是全部)、和/或降低的死亡率，无论是可检测还是不可检测的。术语“治疗”疾病还包括缓解疾病的症状或副作用(包括姑息治疗)。
如本文使用的，术语“组合物”或“药物组合物”可互换使用，并且是指活性剂与药学上可接受的载体(例如常用于制药工业中的载体)的组合。短语“药学上可接受的”在本文中用于指代如下化合物、材料、组合物和/或剂型：在合理的医学判断范围内，适合用于接触人类和动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应、或其它问题或并发症，具有相称的合理的利益/风险比。
如本文使用的，术语“给予”是指通过使得至少部分地将试剂递送至期望位点的方法或途径将本文所公开的化合物置入受试者中。包含本文所公开的化合物的药物组合物可通过在受试者中产生有效治疗的任何合适途径进行给予。
如本文使用的，术语“两亲性的”是指分子同时具有疏水部分和疏脂部分(即，至少一个极性、水溶性的基团和至少一个非极性、不溶于水的基团)。通常，在具有极性水相和非极性非水相的两相体系中，两亲性分子将分配(partition)至两相的界面。以更简单的非限制性方式来说，两亲物是既可溶于水性环境、又可溶于非水性环境的分子。术语“两亲物”是指两亲性分子。
如本文使用的，术语“包含/包括/含有(comprising或comprises)”表示对方法或组合物而言必要的组合物、方法及其各自的组成部分，并且无论是否必要都仍然对未指定的要素保持开放。
除非上下文明确地另有说明，单数术语“一(a/an)”和“所述/该(the)”包括复数的所指物。类似地，除非上下文明确地另有说明，单词“或”旨在包括“和”。尽管类似或等同于本文所述方法和材料的方法和材料可用于本公开内容的实施或测试中，下文对合适的方法和材料进行了描述。缩写“e.g.”源自于拉丁语exempli gratia，并在本文中用于指代非限制性实例。因此，缩写“e.g.”与术语“例如”具有相同的含义。
对本公开的实施方式的描述并不旨在穷举或者将本公开限制在所公开的确切形式。尽管本文出于说明目的对本公开的具体实施方式和实施例进行了描述，本领域技术人员将认识到，各种等同修改均有可能落入本公开的范围内。例如，虽然方法步骤或功能以给定顺序示出，但是替代的实施方式能够以不同的顺序来实施功能、或可大体上同时实施功能。本文提供的本公开的教导可适当地应用于其它程序或方法。可将本文所述的各种实施方式进行组合以提供进一步的实施方式。如有需要，可对本公开的方面进行修改，以采用上述参考和应用的概念、功能和组合来提供本公开更进一步的实施方式。可根据所述的详细描述对本公开进行这些改变和其它改变。旨在将所有此类修改包括于所附权利要求的范围之内。
任何前述实施方式中的具体要素均可进行组合或者用其它实施方式中的要素进行替代。此外，虽然与本公开的某些实施方式相关的优点已在这些实施方式的上下文中描述，但是其它实施方式也可表现出此类优点，而且不是所有实施方式都必须表现出此类优点才能落入本公开内容的范围内。
实施例
下述实施例对本发明的一些实施方式和方面进行了说明。对相关领域的技术人员而言将显而易见的是，可不改变本发明的精神或范围而进行各种修改、增加和替换等，并且此类修改和变化均涵盖在随后的权利要求书所限定的本发明的范围内。以下实施例不以任何方式限制本发明。
实施例1：BLZ-945-脂质缀合物及其中间体的制备
在制备BLZ-945-脂质缀合物的工艺中，制备最终的化合物的方案分成两部分：
●制备配体
●将其它部分附着至所述分子以制成最终化合物。
制备配体
在方案1中，使用已报道的程序将胆固醇转化为化合物3。在吡啶的存在下，在室温下用环状酸酐进一步处理化合物3过夜，以得到化合物4。
由先前报道的化合物3开始，使用已知程序对羟基进行甲苯磺酰化，然后在室温下使用叠氮化钠将其转化为化合物6。(方案2)。将由此制备的叠氮化物还原成胺，再用环状酸酐对胺进行处理，以产生羧酸衍生物8。
在方案3中，初始用不同链长的二胺对可商购的胆固醇氯化物进行处理，以产生化合物10。再用环状酸酐对胺10进行处理，以产生不同链长的羧酸衍生物11。
遵循已知程序，在BF3.Et2O和三甲基硅烷基叠氮化物的存在下，将化合物2转化为叠氮衍生物12。(方案4)将由此生成的叠氮化物依次还原，然后用不同链长的环状酸酐处理，以制备化合物14。
在已知的碱性条件下，将具有不同链长的不同的氨基酸以及二肽/多肽的各种组合直接与可商购的胆固醇氯化物直接连接，以产生不同的胆固醇酸衍生物15。(方案5)。
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
化合物22的制备
在间氯过氧苯甲酸(mCPBA)的存在下，将化合物21氧化以得到化合物22。(方案6)
方案6
将其它部分附着至所述分子，以制成BLZ945-脂质缀合物
随后，将由此制备的酸化合物(分别由方案1、方案2、方案3、方案4、方案5获得的化合物4、化合物8、化合物11、化合物14、化合物15)与可商购的N-Boc氨基醇的脂环衍生物进行偶联，然后进行脱保护，以获得胺。(方案7)
方案7
将由此生成的胺盐(16-20)用亚砜衍生物(即化合物22，从方案6获得)在升高的温度下处理3天viii，所述亚砜衍生物使用处于N-甲基吗啉中的二异丙基乙胺新鲜制备。通过使用TLC方法监测化合物的形成。(方案8)随后，将粗反应混合物蒸发，然后通过柱色谱法进行纯化，以获得最终的化合物。
方案8
R＝烷基基团、酸、胺、芳香基团、硫醇
根据上述方案，通过下面提及的方案合成化合物IO-801_01。(方案9)从可商购的胆固醇开始，制备已知的中间体28ix。进一步用琥珀酸酐处理醇28，以产生相应的酸29，将酸29进一步与可商购的叔丁基((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基甲酸酯进行偶联，以产生化合物30。然后将由此形成的化合物30用1:1的DCM:TFA进行处理，以脱保护Boc基团。将由此获得的粗产物连续地用于与新鲜制备的化合物22进行最后的置换反应，从而以中等产率产生最终的化合物。
方案9
其它方案也用于制备最终的化合物IO-801_01。从中间体酸29开始。在常规的DCC偶联条件下，首先将可商购的(1S,2S)-环己烷-1,2-二醇与酸进行偶联，以得到化合物31。随后，将醇氧化成酮，然后用胺32依次进行还原胺化，以产生最终的化合物IO-801_01。(方案10)
方案10
在方案11中，首先将化合物30用TFA:二氯甲烷进行处理以使Boc基团脱保护，并进一步用于与2-氯苯并[d]噻唑-6-醇反应，从而以中等产率制备化合物。将由此生成的化合物30用4-氯-N-甲基吡啶酰胺处理，从而以低产率产生化合物23。
方案11
方案12
为了制备化合物IO-801_02的中间体酸37，遵循之前描述的类似程序。(方案13)随后，将酸与可商购的叔丁基((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基甲酸酯进行偶联，然后将由此形成的化合物用1:1的DCM:TFA处理以使Boc基团脱保护，将由此获得的粗产物连续用于与新鲜制备的化合物22进行最后的置换反应，从而以中等产率得到最终化合物。
方案13
方案14
方案15
方案16
方案17
用于制备化合物28的一般程序
在0℃下，向处于氯仿(8mL)中的胆固醇(1当量)的溶液中加入吡啶(8mL)，然后加入甲苯磺酰氯(1.2当量)。将溶液在同一温度下搅拌6h。通过TLC监测反应。将溶剂减压蒸发，加入水并且用氯仿萃取，分层。用1N HCl溶液(100mL)洗涤有机层，将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。将粗化合物溶于40mL CHCl3中并加入MeOH(300mL)以得到白色沉淀，过滤并干燥，从而以良好的产率得到中间体甲苯磺酸酯。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.87-7.80(d，2H)，7.41-7.32(d，2H)，5.37-5.28(m，1H)，4.21-4.12(t，2H)，3.70-3.63(m，2H)，3.17-3.05(m，1H)，2.47(s，3H)，2.28-2.23(m，1H)，2.16-2.07(m，1H)，2.05-1.94(m，2H)，1.88-1.78(m，5H)，1.63-1.22(m，12H)，1.21-1.06(m，6H)，1.04-1.00(m，2H)，0.99(s，3H)，0.95-0.92(m，3H)，0.90-0.87(m，6H)，0.69(s，3H)。
向处于1，4-二噁烷(80mL)中的中间体甲苯磺酸酯(1当量)的溶液中加入单甘醇/二甘醇/三甘醇/聚乙二醇(1.2当量)，并将内容物在80℃下加热16小时。将反应物质冷却，减压蒸发溶剂。加入水并用氯仿(100mL)萃取。分层，用饱和NaHCO3溶液(100mL)、盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥并蒸发。通过柱色谱法使用10％-15％乙酸乙酯：己烷)纯化粗化合物，从而以中等产率得到化合物。
化合物28：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ5.42-5.33(m，1H)，3.76-3.72(m，2H)，3.64-3.59(m，2H)，3.26-3.18(m，1H)，2.43-2.36(m，1H)，2.29-2.18(m，1H)，2.08-1.77(m，8H)，1.63-1.42(m.8H)，1.40-1.22(m，6H)，1.21-1.05(m，8H)，1.03(s，3H)，1.01-0.96(m，2H)，0.95-0.92(m，3H)，0.90-0.87(m，6H)，0.70(s，3H)。
化合物44：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ)，5.39-5.29(m，1H)，3.77-3.63(m，16H)，3.26-3.73(m，2H)，3.71-3.67(m，10H)，3.66-3.64(m，4H)，3.25-3.16(m，1H)，2.07-1.80(m，5H)，1.63-1.42(m，8H)，1.40-1.23(m，5H)，1.20-1.05(m，7H)，1.01(s，3H)，0.95-0.92(m，3H)，0.90-0.85(m，6H)，0.69(s，3H).MS(ES-MS)[M+Na]+计算值C35H62O5Na m/z 585.45，测量值m/z 585.46。
叠氮化物形成的一般程序
实验程序：向处于无水DMF中的甲苯磺酸酯(1当量)的溶液中加入叠氮化钠(1.2当量)，并在室温下搅拌16h，加入水并用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。将粗化合物通过柱色谱法进行纯化，从而以中等产率产生叠氮化物。
化合物35：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.43-5.34(m，1H)，3.73-3.63(m，2H)，3.45-3.34(t，2H)，3.28-3.18(m，1H)，2.44-2.36(m，1H)，2.29-2.19(m，1H)，2.06-1.78(m，5H)，1.63-1.24(m，13H)，1.23-1.04(m，8H)，1.03(s，3H)，0.95-0.93(m，3H)，0.90-0.87(m，6H)，0.70(s，3H)。
化合物41：向处于无水CH2Cl2中的甲苯磺酸酯(1当量)的溶液中加入TMSN3(1.1当量)，然后加入醚合三氟化硼(2当量)。将反应在22℃下搅拌2小时。当通过TLC分析(己烷)不再见到起始原料时，将反应物缓慢倒入饱和NaHCO3水溶液(100mL)中并且剧烈搅拌10分钟。分离有机层，并用乙醚(60mL×2)萃取水层。将有机层合并，用去离子水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩以产生作为浅黄色固体的粗产物。快速柱色谱法(己烷)提供作为白色固体的产物。
化合物41：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.45-5.38(m，1H)，3.28-3.16(m，1H)，2.35-2.26(m，2H)，2.08-1.80(m，5H)，1.64-1.44(m，8H)，1.42-1.33(m，3H)，1.31-1.23(m，3H)，1.19-1.07(m，7H)，1.03(s，3H)，0.95-0.92(m，3H)，0.91-0.87(m，6H)，0.70(s，3H)。
将叠氮化物还原成胺的一般程序
实验程序：向处于无水THF中的叠氮化物(1当量)的溶液中加入三苯基膦(1.5当量)并回流2小时。监测TLC以核查起始原料完全转化之后，将水加入反应混合物并进一步再次回流30分钟。随后，减压蒸发溶剂。取残余物于乙酸乙酯中并在搅拌下向乙酸乙酯中滴加HCl。使固体沉淀出来，过滤固体，用乙酸乙酯将其洗涤并干燥。
化合物36：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.49-8.13(m，2H)，5.43-5.26(m，1H)，3.83-3.71(m，2H)，3.31-3.13(m，3H)，2.49-2.29(m，4H)，2.26-2.17(m，1H)，2.05-1.80(m，5H)，1.62-1.22(m，12H)，1.21-1.03(m，6H)，1.01(s，3H)，0.95-0.92(m，3H)，0.90-0.86(m，6H)，0.69(s，3H).MS(ES-MS)[M+H]+计算值C29H51NO m/z 430.40，测量值m/z 430.22。
化合物42：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.46-5.32(m，1H)，3.08-2.94(m，1H)，2.51-2.37(m，2H)，2.04-1.65(m，6H)，1.62-1.42(m，5H)，1.40-1.29(m，3H)，1.19-0.95(m，12H)，0.93-0.89(m，3H)，0.88-0.82(m，6H)，0.67(s，3H)。
用胆固醇氯甲酸酯形成氨基甲酸酯的一般程序
实验程序：将胆固醇氯甲酸酯(1当量)溶于烷基二胺(80mL)中并将混合物搅拌18小时。然后将反应混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取。将有机提取物干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂以提供残余物，将残余物通过快速柱色谱法进行纯化。
化合物39：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.74-6.54(t，1H)，5.19-5.05(m，1H)，4.22-4.05(m，1H)，2.91-2.80(m，2H)，2.47-2.39(t，2H)，2.14-1.93(m，2H)，1.83-1.53(m，6H)，1.39-1.10(m，11H)，1.07-1.01(m，1H)，0.99-0.83(m，7H)，0.83-0.76(m，5H)，0.73-0.70(m，3H)，0.66-0.62(m，6H)，0.47(s，3H)。
实验程序：向处于THF中的胆固醇氯甲酸酯(1当量)的溶液中加入氨基酸(1.2当量)和10％碳酸钠溶液，并将混合物在室温下搅拌1.5h。将反应物用2N HCl溶液中和并用DCM萃取，将有机层分离，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。
化合物46：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.12-6.99(m，1H)，5.38-5.27(m，1H)，4.34-4.26(m，1H)，3.18-3.14(m，2H)，2.39-2.35(m，2H)，2.32-2.15(m，4H)，1.99-1.89(m，4H)，1.87-1.74(m，5H)，1.55-1.46(m，8H)，1.43-1.37(m，4H)，1.17-1.03(m，12H)，0.98-0.95(m，3H)，0.91-0.89(m，3H)，0.86-0.83(m，6H)，0.66(s，3H).MS(ES-MS)[M+Na]+计算值C31H51NNaO4m/z 524.37，测量值m/z 524.39。
与酸酐反应的一般程序
化合物29：向处于吡啶(3mL)中的化合物28(0.3g，0.69mmol)的溶液中加入琥珀酸酐(0.083g，0.69mmol)，并在室温下搅拌16h。减压蒸发溶剂，加入水并用氯仿(25mL)萃取，分层。将有机层用1N HCl溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。通过柱色谱法对粗化合物进行纯化以得到化合物29(产量：0.25g，67.75％)。
化合物29：1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ5.43-5.29(m，1H)，4.30-4.19(t，2H)，3.73-3.67(m，2H)，3.26-3.15(m，1H)，2.75-2.64(m，5H)，2.41-2.34(m，1H)，2.28-2.19(m，1H)，2.06-1.95(m，2H)，1.94-1.73(m，3H)，1.69-1.23(m，12H)，1.21-1.03(m，7H)，1.02，(s，3H)，1.00-0.96(m，1H)，0.95-0.91(m，3H)，0.90-0.84(m，6H)，0.70(s，3H)。
化合物37：MS(ES-MS)[M+H]+计算值C33H56NO4m/z 530.42，测量值m/z 530.28。
化合物40：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.21-11.76(m，1H)，7.93-7.81(t，1H)，7.08-6.97(t，1H)，5.41-5.27(m，1H)，4.36-4.25(m，1H)，3.12-2.93(m，4H)，2.45-2.36(t，2H)，2.33-2.15(m，4H)，2.02-1.88(m，2H)，1.86-1.72(m，3H)，1.59-1.45(m，5H)，1.43-1.28(m，5H)，1.26-1.19(m，1H)，1.17-0.94(m，12H)，0.93-0.88(m，3H)，0.87-0.81(m，6H)，0.66(s，3H)。
化合物43：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.41-5.27(m，1H)，3.71-3.55(m，1H)，2.68-2.64(t，2H)，2.47-2.40(t，2H)，2.30-2.22(m，1H)，2.13-2.04(m，1H)，2.03-1.89(m，2H)，1.87-1.77(m，3H)，1.60-1.46(m，5H)，1.44-1.28(m，6H)，1.27-1.22(m，1H)，1.19-1.02(m，7H)，1.01-0.93(m，5H)，0.92-0.88(m，3H)，0.87-0.82(m，6H)，0.67(s，3H).MS(ES-MS)[M+H]+计算值C31H52NO3m/z 486.39，测量值m/z 486.30。
化合物45：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.28-11.08(m，1H)，5.39-5.32(m，1H)，4.31-4.26(m，2H)，3.77-3.63(m，16H)，3.26-3.08(m，2H)，2.74-2.62(m，4H)，2.42-2.34(m，1H)，2.27-2.17(m，1H)，2.07-1.80(m，5H)，1.60-1.53(m，5H)，1.48-1.45(m，3H)，1.38-1.34(m，2H)，1.21-1.06(m，6H)，1.01(s，3H)，0.95-0.92(m，3H)，0.90-0.87(m，6H)，0.70(s，3H).MS(ES-MS)[M+Na]+计算值C39H66O8Na m/z 685.47，测量值m/z 685.55。
制备亚砜的一般程序
化合物22：向处于DCM(3mL)中的可商购的N-甲基-4-((2-(甲硫基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)吡啶酰胺(0.1g，0.30mmol)的溶液中加入m-CPBA(0.057g，0.33mmol)并在室温下搅拌1.5h。用饱和的NaHCO3水溶液淬灭反应。分层，干燥并蒸发，以得到期望产物。产量为0.09g，86.53％，并由其本身继续进行下一步。用报道的文献证实了该化合物的质谱和1HNMR光谱xii。
23-27偶联反应的一般程序
实验程序：向处于DMF中的A(1.5当量)的溶液中加入DMAP(0.5当量)，然后加入化合物B(1.0当量)。冷却至0℃，然后加入DCC(1.5当量)并在室温下搅拌16h。将水加入并用DCM萃取，干燥并蒸发。通过柱色谱法纯化粗化合物。经纯化的化合物无需任何进一步的表征，将其继续用于脱保护反应。
向处于DCM中的N-Boc保护的胺(1.0当量)的溶液中加入TFA(2.0当量)。并在室温下搅拌3h。将溶剂完全蒸发并由其本身继续进行下一步。
向处于无水NMP中的胺盐(1当量)的溶液中加入DIPEA(5当量)，然后加入新鲜制备的化合物22(1.2当量)并在110℃下加热3天。将粗混合物浓缩以得到深棕色粘稠液体，使用甲醇:二氯甲烷通过柱色谱法将该粘稠液体进一步纯化以得到最终化合物。
IO-801_01：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.45-8.31(d，1H)，8.12-7.95(m，1H)，7.77-7.66(m 1H)，7.63-7.51(d，1H)，7.36-7.30(d，1H)，7.13-7.02(m，1H)，6.98-6.90(m，1H)，5.38-5.34(m，1H)，4.89-4.79(m，1H)，4.24-4.17(t，2H)，3.74-3.60(m，3H)，3.26-3.14(m，1H)，3.05-2.98(d，3H)，2.69-2.49(m，4H)，2.40-2.30(m，2H)，2.27-1.77(m，12H)，1.60-1.41(m，10H)，1.40-1.31(m，4H)，1.27-1.26(m，2H)，1.20-1.03(m，7H)，1.01(s，3H)，0.94-0.91(d，3H)，0.89-0.87(m，6H)，0.69(s，3H).13C NMR(126MHz，CDCl3)δ175.07，172.26，171.14，167.74，166.62，164.45，152.31，149.68，148.76，140.68，121.78，119.80，118.74，113.89，113.71，110.23，79.63，75.09，65.78，64.35，60.39，59.23，56.76.56.17，50.17，42.32，39.78，39.52，39.01，37.18，36.84，36.19，35.78，31.94，31.89，29.69，29.43，29.15，28.33，28.23，28.01，26.15，24.29，23.83，23.52，22.81，22.56，21.07，21.04，19.37，18.72，14.20，11.86.MS(ES-MS)[M+H]+计算值C53H75N4O7S m/z 911.54，测量值m/z911.19。
IO-801_02：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.50-8.38(d，1H)，8.10-8.01(m，1H)，7.73-7.67(m 1H)，7.41-7.33(m，1H)，7.22-7.15(m，1H)，7.03-6.95(m，1H)，5.39-5.33(m，1H)，4.91-4.81(m，1H)，3.62-3.52(t，2H)，3.44-3.33(m，2H)，3.23-3.11(m，1H)，3.06-2.98(d，3H)，2.67-2.55(m，2H)，2.54-2.45(m，2H)，2.39-2.28(m，2H)，2.25-2.12(m，3H)，2.10-1.93(m，3H)，1.92-1.79(m，5H)，1.60-1.39(m，12H)，1.35(m，4H)，1.21-1.03(m，10H)，1.01(s，3H)，0.95-0.91(d，3H)，0.90-0.87(m，6H)，0.69(s，3H).13C NMR(126MHz，CDCl3)δ175.33，172.51，166.26，164.29，156.78，152.38，149.79，140.59，121.85，120.60，114.12，110.18，79.35，74.98，66.36，56.75，56.17，50.16，49.17，42.32，39.83，39.77，39.52，39.09，37.15，36.85，36.19，35.78，33.94，31.93，31.89，31.06，30.06，29.70，28.41，28.23，28.02，26.17，25.62，24.94，24.29，23.84，22.81，22.56，21.07，19.38，18.72，11.86.MS(ES-MS)[M+H]+计算值C53H76N5O6S m/z 910.55，测量值m/z 910.23。
IO-801_03：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.47-8.37(d，1H)，8.11-8.01(m，1H)，7.83-7.60(m 2H)，7.43-7.32(m，1H)，7.22-7.08(m，1H)，7.07-6.95(m，1H)，6.91-6.63(m，1H)，5.67-5.49(m，1H)，5.39-5.34(m，1H)，4.918-4.82(m，1H)，4.54-4.41(m，1H)，4.54-4.41(m，1H)，.88-3.42 9m，2H)，3.38-3.17(m，4H)，3.08-2.95(d，3H)，2.66-2.23(m，8H)，2.19-1.77(m，8H)，1.68-1.22(m，16H)，1.21-1.05(m，6H)，1.01(s，3H)，0.94-0.92(d，3H)，0.91-0.84(m，6H)，0.69(s，3H).13C NMR(126 MHz，CDCl3)δ172.96，172.21，166.76，164.58，156.92，152.17，149.72，148.39，139.78，122.53，119.50，119.15，114.09，113.62，109.81，75.51，74.62，59.10，56.69，56.15，53.43，50.04，42.31，40.66，40.25，39.74，39.52，38.60，37.02，36.56，36.19，35.79，31.91，31.86，31.81，31.16，31.06，30.32，29.69，28.22，28.15，28.01，26.16，24.28，23.94，23.83，22.82，22.69，22.56，21.04，19.33，18.72，11.86.MS(ES-MS)[M+H]+计算值C54H77N6O7S m/z 953.56，测量值m/z 953.24。
IO-803_01：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.49-8.37(d，1H)，8.10-7.97(m，1H)，7.81-7.62(m 2H)，7.64-7.52(d，1H)，7.35(s，1H)，7.19-7.10(m，1H)，7.05-6.92(m，1H)，6.01-5.77(m，1H)，5.38-5.28(m，1H)，4.95-4.78(m，1H)，3.87-3.43(m，2H)，2.63-2.54(m，2H)，2.50-2.33(m，4H)，2.31-2.24(m，1H)，2.21-2.06(m，2H)，2.04-1.91(m，2H)，1.90-1.80(m，5H)，1.65-1.31(m，15H)，1.29-1.25(m，2H)，1.21-1.03(m，8H)，1.00(s，3H)，0.95-0.91(d，3H)，0.91-0.86(m，6H)，0.69(s，3H).13C NMR(126MHz，CDCl3)δ173.16，170.60，166.77，164.54，152.23，149.69，148.35，140.33，121.84，119.35，119.32，113.93，113.47，109.99，75.54，58.78，56.68，56.15，50.08，49.81，42.30，39.73，39.52，39.22，37.87，36.55，36.19，35.80，33.95，31.85，31.83，31.72，31.33，31.01，30.26，29.68，29.05，28.22，28.00，26.14，24.26，24.18，23.95，23.86，22.81，22.56，20.96，19.32，18.72，11.86.MS(ES-MS)[M+H]+计算值C51H72N5O5S m/z 866.53，测量值m/z 866.40。
IO-806_01：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.45-8.33(d，1H)，8.09-7.96(m，1H)，7.76-7.66(m 1H)，7.65-7.55(m，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.09-7.05(m，1H)，6.98-6.92(m，1H)，5.38-5.32(m，1H)，4.89-4.76(m，1H)，4.24-4.17(m，2H)，3.85-3.75(m，1H)，3.71-3.60(m，14H)，3.24-3.11(m，1H)，3.05-2.94(d，3H)，2.70-2.49(m，4H)，2.41-2.32(m，2H)，2.25-2.16(m，1H)，2.15-2.07(m，1H)，2.05-1.74(m，7H)，1.68-1.40(m，11H)，1.38-1.31(m，4H)，1.29-1.22(m，4H)，1.20-1.03(m，7H)，1.00(s，3H)，0.94-0.91(d，3H)，0.89-0.85(m，6H)，0.69(s，3H).13C NMR：(126MHz，CDCl3)δ172.41，172.20，166.58，164.44，152.32，149.70，148.88，140.95，121.55，119.80，118.87，113.93，113.70，110.19，79.54，79.50，75.09，70.89，70.59，70.54，70.52，69.05，67.27，63.89，59.15，56.78，56.17，50.20，42.33，39.79，39.52，39.07，37.24，36.87，36.20，35.78，31.95，31.90，31.43，30.70，29.69，29.41，29.11，28.37，28.23，28.01，26.14，24.29，23.92，23.83，23.62，22.81，22.56，21.07，19.38，18.72，12.17，11.86.MS(ES-MS)[M+H]+计算值C59H87N4O10S m/z 1043.61，测量值m/z 1043.47。
IO-806_02：1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ8.44-8.36(d，1H)，8.09-7.96(m，1H)，7.75-7.56(m，2H)，7.37-7.30(m，1H)，7.10-7.03(m，1H)，7.00-6.93(m，1H)，5.42-5.21(m，2H)，4.87-4.74(m，1H)，4.52-4.38(m，1H)，3.91-3.73(m，1H)，3.49-3.24(m，2H)，3.07-2.94(d，3H)，2.52-2.42(m，2H)，2.41-2.30(m，2H)，2.27-2.10(m，2H)，2.04-1.90(m，2H)，1.88-1.78(m，5H)，1.60-1.41(m，10H)，1.38-1.32(m，3H)，1.31-1.21(m，6H)，1.19-1.05(m，7H)，0.99(s，3H)，0.94-0.91(d，3H)，0.90-0.85(m，6H)，0.71(s，3H).13C NMR(126MHz，CDCl3)δ172.17，167.22，166.57，164.44，152.31，149.72，148.95，139.81，122.48，119.89，118.92，113.96，113.76，110.11，75.36，74.49，59.24，56.69，56.15，50.01，42.31，39.73，39.52，38.53，36.97，36.75，36.55，36.19，35.79，35.32，31.90，31.87，31.54，30.84，29.69，28.22，28.08，28.01，26.15，24.28，24.00，23.84，23.69，22.81，22.69，22.56，21.03，19.32，18.72，11.86.MS(ES-MS)[M+H]+计算值C51H72N5O6S m/z 882.52，测量值m/z 882.55。
IO-806_03：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.44-8.34(d，1H)，8.10-7.95(m，1H)，7.75-7.66(d，1H)，7.64-7.52(d，1H)，7.39-7.30(m，1H)，7.13-7.02(m，1H)，6.99-6.91(m，1H)，5.41-5.27(m，1H)，5.00-4.89(m，1H)，4.16-4.01(m，2H)，3.89-3.75(m，1H)，3.67-3.54(m，8H)，3.23-3.11(m，1H)，3.06-2.97(d，3H)，2.41-2.27(m，2H)，2.24-2.08(m，2H)，2.06-1.93(m，2H)，1.92-1.79(m，5H)，1.62-1.41(m，11H)，1.40-1.32(m，3H)，1.29-1.26(m，5H)，1.20-1.04(m，7H)，0.99(s，3H)，0.94-0.91(d，3H)，0.90-0.85(m，6H)，0.68(s，3H).13C NMR(126MHz，CDCl3)δ170.69，166.99，166.57，164.42，152.32，149.70，148.90，140.88，121.60，119.80，118.94，113.89，113.71，110.22，79.53，75.33，70.85，70.79.70.54，68.65，67.22，59.02，56.78，56.17，50.18，42.32，39.79，39.52，39.06，37.22，36.86，36.20，35.78，31.95，31.93，31.89，29.69，28.35，28.23，28.01，26.14，24.29，23.98，23.83，23.61，22.81，22.56，21.07，19.38，18.72，11.86.MS(ES-MS)[M+H]+计算值C53H77N4O7S m/z 913.55，测量值m/z 913.59。
BLN101：将药物BLZ-945通过接头-C(O)CH2CH2C(O)-缀合至胆固醇以获得BLN101。
一种制备化合物BLN101的工艺，所述工艺包括以下步骤：
●在吡啶的存在下，将胆固醇与琥珀酸酐反应以得到BLN-INT，
其中，BLN-INT为
●将BLN-INT与BLZ-945偶联以得到BLN101。
方案18
实施例2：包含BLZ-945-脂质缀合物的制剂
采用不同摩尔比的磷脂(如HSPC、POPC、SOPC、卵PC等)、PEG化的磷脂(如DSPE-PEG)和CSF1R抑制剂缀合物使用薄膜水合法配制超分子纳米结构。通过UV分光光度法对超分子中CSF1R抑制剂的包封效率％进行测定。通过动态光散射(DLS)对纳米粒子的平均尺寸、多分散指数(PDI)和表面电位进行测量。
在16h-20h内将这些超分子冻干(将5％乳糖溶液用作冷冻保护剂)。此后形成的无定形的白色固体粉末通过加入所需体积的水来进行重建。对该经重建的超分子制剂的DLS研究显示出与冻干前的超分子相似的尺寸、PDI、表面电位。
为了阐明这些超分子的特征，在此描述了其实施的一些实例：
制剂1
以55:35:5:5(mol％)的比例取HSPC、POPC、IO-806_03和DSPE-PEG溶于氯仿中。将所有的脂质溶液均匀混合在圆底烧瓶中，并通过旋转蒸发仪蒸发有机溶剂，得到薄的脂质膜。将脂质膜置于高真空下3-4小时。随后，在60℃下于热水浴中水合(通过向其中加入5％的乳糖溶液)1.0小时。接下来，使用置于加热板上的Avanti挤出器，在60℃下将经水合的纳米粒子依次通过孔径400nm、200nm和100nm的膜(膜由漏斗架持住)挤出，共11次。由UV测量值可明显看出，在该超分子中包封了4.2mol％的IO-806_03。DLS测量值显示出纳米粒子的平均尺寸为153.4nm；PDI为0.100以及表面电位为-20.9mV。将得到的溶液冻干并储存在4℃下。
制剂2
以55:35:5:5(mol％)的比例取HSPC、POPC、IO-806_02和DSPE-PEG溶于氯仿中。将所有的脂质溶液均匀混合在圆底烧瓶中，并通过旋转蒸发仪蒸发有机溶剂，得到薄的脂质膜。将脂质膜置于高真空下3-4小时。随后，在60℃下于热水浴中水合(通过向其中加入5％的乳糖溶液)1.0小时。接下来，使用置于加热板上的Avanti挤出器，在60℃下将经水合的纳米粒子依次通过孔径400nm、200nm和100nm的膜(膜由漏斗架持住)挤出，共11次。由UV测量值可明显看出，在该超分子中包封了4.0mol％的IO-806_02。DLS测量值显示出纳米粒子的平均尺寸为131.5nm；PDI为0.064以及表面电位为-24.8mV。将得到的溶液冻干并储存在4℃下。
制剂3
以55:35:5:5(mol％)的比例取HSPC、POPC、IO-803_01和DSPE-PEG溶于氯仿中。将所有的脂质溶液均匀混合在圆底烧瓶中，并通过旋转蒸发仪蒸发有机溶剂，得到薄的脂质膜。将脂质膜置于高真空下3-4小时。随后，在60℃下于热水浴中水合(通过向其中加入5％的乳糖溶液)1.0小时。接下来，使用置于加热板上的Avanti挤出器，在60℃下将经水合的纳米粒子依次通过孔径为400nm、200nm和100nm的膜(膜由漏斗架持住)挤出，共11次。由UV测量值可明显看出，在该超分子中包封了4.1mol％的IO-803_01。DLS测量值显示出纳米粒子的平均尺寸为137.9nm；PDI为0.058以及表面电位为-24.5mV。将得到的溶液冻干并储存在4℃下。
制剂4
以50:35:10:5(mol％)的比例取HSPC、POPC、IO-801_03和DSPE-PEG溶于氯仿中。将所有的脂质溶液均匀混合在圆底烧瓶中，并通过旋转蒸发仪蒸发有机溶剂，得到薄的脂质膜。将脂质膜置于高真空下3-4小时。随后，在60℃下于热水浴中水合(通过向其中加入5％的乳糖溶液)1.0小时。接下来，使用置于加热板上的Avanti挤出器，在60℃下将经水合的纳米粒子依次通过孔径为400nm、200nm和100nm的膜(膜由漏斗架持住)挤出，共11次。由UV测量值可明显看出，在该超分子中包封了9.4mol％的IO-801_03。DLS测量值显示出纳米粒子的平均尺寸为146.0nm；PDI为0.043以及表面电位为-28.2mV。将得到的溶液冻干并储存在4℃下。
制剂5
以50:30:15:5(mol％)的比例取HSPC、POPC、IO-801_02和DSPE-PEG溶于氯仿中。将所有的脂质溶液均匀混合在圆底烧瓶中，并通过旋转蒸发仪蒸发有机溶剂，得到薄的脂质膜。将脂质膜置于高真空下3-4小时。随后，在60℃下于热水浴中水合(通过向其中加入5％的乳糖溶液)1.0小时。接下来，使用置于加热板上的Avanti挤出器，在60℃下将经水合的纳米粒子依次通过孔径为400nm、200nm和100nm的膜(膜由漏斗架持住)挤出，共11次。由UV测量值可明显看出，在该超分子中包封了6.3mol％的IO-801_02。DLS测量值显示出纳米粒子的平均尺寸为181.3nm；PDI为0.137以及表面电位为3.46mV。将得到的溶液冻干并储存在4℃下。
实施例3：BLZ-945-脂质缀合物的纳米粒子
化合物BLN101的纳米粒子
与将药物装载在载体基质中的传统的纳米粒子或脂质体不同，BLN1有利于纳米粒子的超分子组装体(称为AK750)，这意味着＞20mol％的BLN101的结构的稳定性是出色的。抑制CSF1R的两亲物的量子力学能量最小化的结构示于图1b中。实际上，含有20mol％的BLN101的脂质双层的全原子模拟显示形成了稳定的超分子结构，称为AK750(图1c)。作为对稳定性的测量，对氘序参数(即脂质尾部的排序)的分析显示两亲物使得脂质尾部如同纯的仅脂质的双层一样进行排序(图1d)。此外，作为不稳定性的第二测量，测量了波纹形成，将其量化为连接磷脂尾部的重心与Z轴(垂直于双层平面的轴)的矢量之间的“倾斜”角。获得0°倾斜角意味着没有波纹形成，而宽的分布表示大的倾斜角和高的双层不稳定性。如图1e所示，AK750双层表现出了0°左右倾斜角的窄分布，这进一步证实了稳定性。图1f提供了BLN101脂质纳米粒子的代表性的高分辨率Cryo-TEM图像，所述BLN101脂质纳米粒子用辅助脂质(PC和DSPE-PEG)制造。此外，图1g的动态激光散射示出了流体动力学半径为100nm-200nm的纳米粒子的窄的尺寸分布。
实施例4：BLZ-945-脂质缀合物的活性
式I的化合物的活性研究
●研究了BLN101相对于BLZ945在体外抑制CSF1R的能力的功效。用BLZ945(67nM)或BLN101(67nM)处理RAW264.7细胞不同的时间点，在这些时间点结束时将细胞暴露至CSF1(10ng/ml)20分钟。然后将细胞裂解并对磷酸化的CSF1R的水平进行分析。如图2所示，与BLZ945相比，BLN101产生持续且统计学上显著更大的对CSF1R的抑制。因此，活性研究说明了BLZ101是CSF1R的有效抑制剂。
●iNOS是M1型巨噬细胞的标志物。研究了BLN101(处于制剂AK750中)相对于BLZ945增加体外iNOS表达的功效。观察到暴露至肿瘤条件培养基超过24h会降低iNOS水平。用B-16肿瘤条件培养基处理后，再通过BLZ-945或BLN101(作为AK750制剂)处理经过不同的时间点之后，在不同的时间点测量RAW264.7细胞中的iNOS的表达。如图3所示，AK750产生增强的iNOS表达，表明从M2表型转变为M1表型。
●研究了BLN101将巨噬细胞转变为主要的M1谱系的功效。已知用IL4处理单核细胞促进单核细胞分化成巨噬细胞。此外，CSF1R的激活使其倾向于M2表型。首先用IL4处理单核细胞24小时，然后将细胞暴露至CSF1R抑制剂(BLZ945和BLN101)24小时。在不同的时间点使用流式细胞术对在细胞上表达标志物CD11b+CD206+、CD11b+MHC-II+、CD11b+CD86+和CD11b+CD80+的细胞进行分析。结果表明，与溶媒处理或BLZ945处理相比，用BLN101处理显著增加与M1型巨噬细胞相关的标志物，同时减少M2型巨噬细胞标志物(图4)。这些结果表明BLN101对促进向M1型巨噬细胞的分化而言是更有效的药物。
●BLN101的功效的潜在机制(作为制剂AK750给予)。与CSF1R相互作用的直接蛋白相互作用和间接蛋白相互作用的连线图(图5a)研究了不同的CSF1R抑制剂对这些蛋白的作用。将巨噬细胞用AK750、BLZ945或PLX3397孵育4h，随后在7h(较早时间点)或48h(较晚时间点)的清洗期之后暴露至MCSF共2h(图5b)。这使得能够对关键通路进行描绘并且对药物清洗后的处理的持续作用进行仔细分析。BLZ945和PLX3397目前在临床上均用于治疗实体瘤。如图5c所示，虽然PLX3397和AK750在7h时都抑制CSF1R的磷酸化，但是仅后者在48h时有效诱导完全抑制。有趣的是，以持续的方式主要被AK750而不是被BLZ945和PLX3397切断的下游信号传导通路为AKT-mTOR-p70S6K通路。这与最近的观察一致，即PI3K通过抑制巨噬细胞炎症反应作为免疫刺激和免疫抑制之间的巨噬细胞开关起作用。没有观察到对MAPK信号传导通路的作用，尽管该通路被牵涉到CSF1R信号传导中21。此外，与BLZ945和PLX3397相比，AK750产生持续的、高的细胞因子信号传导抑制因子SOCS3与SOCS1的比率。在人肿瘤中，SOCS3的表达与M1极化环境和肿瘤杀伤相关，同时表达SOCS1的巨噬细胞帮助肿瘤存活22。与其它处理相比，经AK750处理的巨噬细胞还表现出最高的iNOS与精氨酸酶-1的比率，该比率是M1型巨噬细胞的标志。SOCS1与PI3K活性有牵连，能够在M2型巨噬细胞中介导精氨酸酶1的表达；而SOCS3阻断PI3K信号传导。这些结果表明使用AK750阻断CSF1R信号传导使初始巨噬细胞极化至M1状态。用淋巴因子IL4处理可不依赖于CSF1信号传导将巨噬细胞极化为M2状态。这提供了机会来测试由AK750提供的对CSF1R的持续抑制是否能够将M2型巨噬细胞再极化为M1样状态，这是目前的短效抑制剂无法探测的。用IL4将巨噬细胞孵育24h以使巨噬细胞倾向于M2状态，然后加入抑制剂4h。随后，将细胞洗涤，并在新鲜培养基中保持12-72h。在不同的时间点，将细胞收获并且使用荧光激活细胞分选术对M1(MHCII+、CD86+、CD80+)标志物或M2(CD206+)标志物的群体进行分析(图5d)。如图5e-图5g所示，早在12小时的时候，用AK750处理使得M2表型显著降低而M1型巨噬细胞增加，甚至持续至72小时。观察到在较早时间点，BLZ945降低M2标志物，但这一作用在稍后的时间点消失。用BLZ945孵育不会增加M1标志物。通过蛋白质印迹验证FACS结果，显示用AK750处理使得SOCS3与SOCS1的比率以及INOS与Arg-1的比率最高，表明倾向于M1型巨噬细胞状态。从机制上讲，AK750降低了基准的CSFIR的激活和下游PI3K信号传导。
●研究以理解体外观察向体内功效的转化：最初，进行研究以测试这些超分子结构是否优先归巢于肿瘤内。观察到经近红外染料标记的超分子确实随时间分布在肿瘤中(图6a)。对主要器官成像显示肾、心脏或肺部没有任何标记。液相色谱-质谱(LC-MS)分析显示，当以相同的剂量水平在动物中给予时，对比BLZ945，肿瘤中的AK750浓度几乎增加了8倍(图6b)，这表明AK750优先归巢于肿瘤。考虑到BLN101将巨噬细胞和单核细胞转变为M1型巨噬细胞谱系的能力，进行下一项研究来研究BLN101(作为制剂AK750给予)对肿瘤生长的功效。在B16/F10黑素瘤模型(该模型是高度免疫原性的)中用药物进行研究。在第0天、第4天和第8天向每只荷瘤动物注射三个剂量的溶媒(对照组)、45mg/kg的游离BLZ-945或者45mg/kg的BLN101(处于AK750制剂中)。将处理的第一天视为第0天。如图7c所示，用BLN101(作为制剂AK750)处理比起BLZ-945显著更有效。另外，没有观察到不良反应(如所见到的体重没有减轻)——这与优先积聚至肿瘤中相一致。使用蛋白质印迹对经切除的肿瘤分析CSF1R的激活(即CSF1R的磷酸化)，显示与金标准BLZ945相比，经BLN101(处于AK750制剂中)处理的肿瘤产生了持续且更大的对CSF1R信号传导的抑制(图6e)。
随后，从肿瘤中分离巨噬细胞，并使用流式细胞术对在细胞上表达标志物CD11b+CD206+、CD11b+MHC-II+、CD11b+CD86+和CD11b+CD80+的细胞进行分析。结果表明与溶媒处理或BLZ945处理相比，用BLN101(作为AK750制剂)处理显著增加与M1型巨噬细胞相关的标志物，同时降低M2型巨噬细胞的标志物(图6f)。这些结果表明BLN101是比目前的金标准更有效的抗癌药物，并且通过促进向M1型巨噬细胞的分化而发挥作用。
●在不同的肿瘤模型中验证体内功效发现
将雌性Balb/c小鼠以4T1乳腺癌模型使用。在第0天、第4天和第8天向荷瘤动物注射三个剂量的溶媒(对照组)、45mg/kg的游离BLZ-945、45mg/kg的BLN101(处于AK750制剂中)或25mg/kg的CSF-1中和抗体。将治疗的第一天视为第0天。发现在抑制肿瘤进程方面，用BLN101(配制为AK750)处理比BLZ-945和CSF-1中和抗体显著更有效(图7a)。并且，没有观察到动物体重变化，表明用BLN101(处于AK750制剂中)所见到的增加的功效不与任何增加的毒性相关。这表明BLN101具有改善的治疗指数。也可对肺中存在的转移性结节的数目进行定量。在按照上述处理后第12天，将肺从小鼠收集，用冷的PBS洗涤，然后对转移性结节的数目进行计数。与CSF-1中和抗体和溶媒对照相比，虽然BLZ-945也显示减少，但是BLN101呈现出完全抑制转移性结节的形成(图7c)。并且，对荷瘤动物的存活进行分析，显示与BLZ945处理相比，用BLN101(处于AK750制剂中)处理使得存活显著增加。稍后，从肿瘤中分离巨噬细胞，并使用流式细胞术对在细胞上表达标志物CD11b+CD206+、CD11b+MHC-II+、CD11b+CD86+的细胞进行分析。结果表明与溶媒处理或BLZ945处理相比，用BLN101(作为AK750制剂)处理显著增加与M1型巨噬细胞相关的标志物(MHCII、CD86)，而降低M2型巨噬细胞的标志物(CD206)(图7e)。这些结果表明BLN101是比目前的金标准更有效的抗癌药物，并且通过促进向M1型巨噬细胞的分化而发挥作用。
●以单一制剂配制的BLN101和抗SIRPα抗体的组合的效果：进行研究以了解与单独的BLN101相比，其中将BLN101和在巨噬细胞上阻断SIRPα的抗体组合在单个超分子结构中的组合物是否能够发挥更大的功效。SIRPα是“不吃我(eat-me-not)”信号传导，该信号传导使癌细胞与CD47配体结合并阻止癌细胞的吞噬作用。抑制SIRPα的抗体缀合至AK750超分子纳米粒子的表面上的PEG链。使用非特异性IgG作为对照。如图8a-图8b所示，SIRPα-缀合的AK750优先结合至巨噬细胞。此外，用单一剂量的SIRPα抗体、AK750或SIRPα-AK750处理荷载黑素瘤的小鼠。如图8c所示，一个单一剂量的SIRPα-AK750对肿瘤生长发挥显著的协同抑制作用。
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Claims (64)

1.式I的化合物或者式I的化合物的任何衍生物、盐、互变异构体、同分异构体、多晶型物、溶剂化物或中间体：
其中，‘Xa’为
C＝羟基、烷基基团、芳基基团、环烷基基团
A＝H、O、NH、S
B＝CH、N
D＝C、O、NH、S
E＝C、O、NH、S
F＝CH、N
G＝C、O、NH、S；
‘Xb’为
‘Z’为连接‘Xb’与‘L’的接头；以及
‘L’为脂质、脂质衍生物或脂质缀合物或者它们的任意组合。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述接头选自于由以下所组成的组：直接键；或原子，例如氧或硫；单元，例如NR1、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、SO、SO2、SO2NH；或原子链，例如取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂环基炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基杂芳基烷基、烷基杂芳基烯基、烷基杂芳基炔基、烯基杂芳基烷基、烯基杂芳基烯基、烯基杂芳基炔基、炔基杂芳基烷基、炔基杂芳基烯基、炔基杂芳基炔基、烷基杂环基烷基、烷基杂环基烯基、烷基杂环基炔基、烯基杂环基烷基、烯基杂环基烯基、烯基杂环基炔基、炔基杂环基烷基、炔基杂环基烯基、炔基杂环基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基杂芳基、烯基杂芳基或炔基杂芳基；其中，一个或多个亚甲基能够被O、S、S(O)、SO2、N(R1)2、C(O)、可裂解的连接基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环中断或终止；其中，R1是氢、酰基、脂肪族基团或取代的脂肪族基团。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，所述接头选自于由以下所组成的组：直接键、酯、醚、酰胺或含有共价接头的任何官能团。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，所述接头包括至少一个可裂解的基团。
5.如权利要求1所述的化合物，其中，所述接头包括：琥珀酸、富马酸、丙炔酸、乙二醇、二甘醇、或者天然氨基酸或非天然氨基酸，或者它们的任意组合。
6.如权利要求1所述的化合物，其中，所述接头包括以下的至少一种：草酸、丙二酸、戊二酸、乙二胺、乙二醇、二甘醇、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、丙烯酸、丁-2-烯酸、戊-2-烯酸、己-2-烯酸、2-丙炔酸、丁-2-炔酸、戊-2-炔酸、己-2-炔酸、乙烯、丙烯、1-丁烯、1-戊烯、1-己烯、乙炔、丙炔、丁-1-炔或戊-1-炔，或它们的任意组合。
7.如权利要求1所述的化合物，其中，所述接头选自于由以下所组成的组：-C(O)CH2CH2C(O)-；-C(O)(CH2CH2)mC(O)(OCH2CH2)n-，其中，‘n’为1至10，且‘m’为1至4；-C(O)(CH2)xCH2C(O)NH(CH2CH2)n-，其中，‘n’为1至10，且‘x’为0至3；-C(O)(CH2)mCH2C(O)NH(CH2CH2)nNHC(O)-，其中，‘n’为1至10，且‘m’为1至4；-C(O)CH2(CH2)mC(O)NH-，其中，‘m’为1至4；-C(O)(CH2)nCH2(R)NHC(O)-，其中，‘n’为1至10，且R为H、烷基、酸、胺、芳基或硫醇；-C(O)(CH2)nCH2(R)NHC(O)-，其中，‘n’为1至10，且R为H、烷基、酸、胺、芳基或硫醇；C(O)(CH2(R)CH2)nC(Y)X-，其中，‘n’为1至10，R为H、烷基、酸、胺、芳基或硫醇，Y为C、O、NH、S，且X为C、O、NH、S；-C(O)CH2CH2NHC(O)-；-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)-；-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2NHC(O)-；-C(O)CH2OCH2CH2-；-C(O)CH2CH2OCH2CH2-；-C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2-；-C(O)CH(R)NHC(O)CH2-，其中，R为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)CH2CH3或CH2-苯基；-C(O)CH(R)NHC(O)CH2CH2-，其中，R为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)CH2CH3或CH2-苯基；-C(O)CH(R)NHC(O)(CH2)nC(O)-，其中，R为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)CH2CH3或CH2-苯基，并且n为1、2或3；-C(O)CH(R)NHC(O)CH2OCH2CH2-，其中，R为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)CH2CH3或CH2-苯基；-C(O)C≡C(CH2)n-C(O)-，其中，n为1、2或3；-C(O)C≡C(CH2)n-，其中，n为0、1或2；-C(O)CH＝CH(CH2)nC(O)-，其中，n为0、1、2或3；-C(O)CH＝CH(CH2)n-，其中，n为1、2或3；以及-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2C(O)-。
8.如权利要求1所述的化合物，其中，所述脂质、脂质衍生物或脂质缀合物选自于由以下所组成的组：胆固醇、胆固醇衍生物、油酸、油酸衍生物、α生育酚、α生育酚衍生物、磷脂、磷脂衍生物、脂肪酸；天然存在的脂质分子，1,3-丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、10-十一碳烯酸、1-三十二烷醇、1-二十七烷醇、1-二十九烷醇、2-乙基己醇、雄烷、花生酸、花生四烯酸、花生醇、山嵛酸、山嵛醇、Capmul MCM C10、癸酸、癸醇、辛醇、辛酸、饱和脂肪醇C12-C18的辛酸酯/癸酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、神经酰胺磷酰胆碱(鞘磷脂、SPH)、神经酰胺磷酰乙醇胺(鞘磷脂，Cer-PE)、神经酰胺磷酰甘油、三十六烷酸、蜡酸、蜡酸、蜡醇、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇聚醚-10、鲸蜡醇、胆烷、胆甾烷、胆固醇、顺式-11-二十碳烯酸、顺式-11-十八碳烯酸、顺式-13-二十二碳烯酸、二十八烷醇、双高-γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸、蛋黄卵磷脂、二十碳五烯酸、二十碳烯酸、反油酸、反式亚麻醇、反式亚油醇、反油醇、芥酸、瓢儿菜醇、雌烷、乙二醇二硬脂酸酯(EGDS)、Geddic酸、geddyl醇、甘油二硬脂酸酯(I型)EP(Precirol ATO 5)、甘油三辛酸/癸酸酯、甘油三辛酸/癸酸酯(355EP/NF)、单辛酸甘油酯(Capmul MCM C8EP)、三乙酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三辛酸/癸酸/月桂酸甘油酯、三辛酸/三癸酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯(三棕榈精)、三十一烷酸、二十一烷醇、二十一烷酸、二十七烷酸、十七烷酸、十七烷醇、三十六烷酸、异硬脂酸、异硬脂醇、虫漆蜡酸、月桂酸、月桂醇、二十四烷酸、二十四烷醇、反式亚油酸、亚油酸、亚麻醇、亚油醇、十七烷酸、Mead、蜂花酸、蜂花醇、褐煤酸、褐煤醇、三十烷醇、肉豆蔻酸、肉豆蔻脑酸、肉豆蔻醇、新癸酸、新庚酸、新壬酸、神经酸、二十九烷酸、十九烷醇、十九烷酸、十九烷酸、油酸、油醇、棕榈酸、棕榈油酸、棕榈油醇、壬酸、壬醇、二十五烷酸、十五烷醇、十五烷酸、磷脂酸(磷脂酸盐/酯，PA)、磷脂酰胆碱(卵磷脂，PC)、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂，PE)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)、磷脂酰肌醇磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)、磷脂酰丝氨酸(PS)、聚甘油-6-二硬脂酸酯、孕烷、丙二醇二癸酸酯、丙二醇二辛基癸酸酯、丙二醇二辛基癸酸酯、三十三烷酸、蓖麻油酸、蓖麻油醇、十六碳烯酸、大豆卵磷脂、硬脂酸、十八碳四烯酸、硬脂醇、二十三烷酸、十三烷醇、十三烷酸、三油精、十一烷醇、十一碳烯酸、十一烷酸、异油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸；所述脂质、脂质衍生物或脂质缀合物通过间隔物缀合至药物分子；其中，所述间隔物单独地或以任意组合的形式选自包括以下的组：脂肪族二羧酸、不饱和的二羧酸、醛糖二酸、富马酸、丙炔酸、乙炔二羧酸、芳香族二羧酸/杂芳香族二羧酸、乙二醇、二甘醇、天然氨基酸或非天然氨基酸，或它们的衍生物。
9.如权利要求1所述的化合物，其中，所述脂质、脂质衍生物或脂质缀合物选自于由以下所组成的组：胆固醇、胆固醇衍生物、油酸、油酸衍生物、α生育酚、α生育酚衍生物、磷脂、磷脂衍生物、脂肪酸或天然存在的脂质分子；脂质、脂质衍生物或脂质缀合物通过间隔物缀合至药物分子，其中，所述间隔物单独地或以任意组合的形式选自包括以下的组：脂肪族二羧酸、不饱和的二羧酸、醛糖二酸、富马酸、丙炔酸、乙炔二羧酸、芳香族/杂芳香族二羧酸、乙二醇、二甘醇、天然氨基酸或非天然氨基酸，或它们的衍生物。
10.如权利要求1所述的化合物，其中，所述脂质缀合物为与选自包括如下的组中的化合物缀合的所述脂质或脂质衍生物：CSF-1R抑制剂、激酶抑制剂、化疗药物和免疫调节剂或者它们的任意组合。
11.如权利要求10所述的化合物，其中，所述免疫调节剂为抗体、细胞因子或它们的组合。
12.如权利要求11所述的化合物，其中，所述抗体为治疗抗体或靶向抗体或它们的组合。
13.如权利要求11所述的化合物，其中，所述细胞因子为干扰素、白介素或它们的组合。
14.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式23的化合物：
其中，‘n’为1至10，且‘m’为1至4。
15.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式24的化合物：
其中，‘n’为1至10，且‘x’为0至3。
16.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式25的化合物：
其中，‘n’为1至10，且‘m’为1至4。
17.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式26的化合物：
其中，‘m’为1至4。
18.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为式27的化合物：
其中，‘n’为1至10；R为H、烷基、酸、胺或硫醇；Y为C、O、NH、S；且X为C、O、NH、S。
19.如权利要求1的化合物，所述化合物选自：
以及
20.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为BLN101：
21.一种组合物，所述组合物包含式I的化合物或者式I的化合物的任何衍生物、盐、互变异构体、同分异构体、多晶型物、溶剂化物或中间体，以及药学上可接受的赋形剂：
其中，‘Xa’为
C＝羟基、烷基基团、芳基基团、环烷基基团
A＝H、O、NH、S
B＝CH、N
D＝C、O、NH、S
E＝C、O、NH、S
F＝CH、N
G＝C、O、NH、S；
‘Xb’为
‘Z’为连接‘Xb’与‘L’的接头；以及
‘L’为脂质、脂质衍生物或脂质缀合物或其任意组合。
22.如权利要求21所述的组合物，其中，所述组合物包含约1％(w/w)至约99％(w/w)的所述式I的化合物。
23.如权利要求21所述的组合物，其中，所述组合物进一步包含激酶抑制剂、化疗试剂或免疫调节剂或者它们的任意组合。
24.如权利要求21所述的组合物，其中，所述组合物进一步包含辅助脂质。
25.如权利要求23所述的组合物，其中，所述组合物包含约1％(w/w)至约99％(w/w)的激酶抑制剂。
26.如权利要求23所述的组合物，其中，所述组合物包含约1％(w/w)至约99％(w/w)的化疗试剂。
27.如权利要求23所述的组合物，其中，所述组合物包含约1％(w/w)至约99％(w/w)的免疫调节剂。
28.如权利要求26所述的组合物，其中，所述化疗试剂选自于由以下所组成的组：PI3K抑制剂；铂化合物；拓扑异构酶I抑制剂和拓扑异构酶II抑制剂；烷化剂；微管抑制剂以及血管生成抑制剂；或它们的任意组合。
29.如权利要求26所述的组合物，其中，所述化疗试剂选自于由以下所组成的组：吉西他滨；阿地白介素；阿仑单抗；阿利维A酸；别嘌呤醇；六甲蜜胺；氨磷汀；阿那曲唑；三氧化二砷；天冬酰胺酶；BCG Live；贝沙罗汀胶囊；贝沙罗汀凝胶；博来霉素；白消安静脉剂；白消安口服剂；卡普睾酮；卡培他滨；铂酸盐/酯；卡莫司汀；具有聚苯丙生的卡莫司汀植入剂；塞来昔布；苯丁酸氮芥；克拉屈滨；环磷酰胺；阿糖胞苷；阿糖胞苷脂质体；达卡巴嗪；更生霉素；放线菌素D；阿法达贝泊汀；柔红霉素脂质体；柔红霉素、道诺霉素；地尼白介素、右雷佐生、多西紫杉醇；多柔比星；多柔比星脂质体；屈他雄酮丙酸酯/盐；Elliott’s B溶液；表柔比星；阿法依伯汀雌莫司汀；磷酸依托泊苷；依托泊苷(VP-16)；依西美坦；非格司亭；氟尿苷(动脉内)；氟达拉滨；氟尿嘧啶(5-FU)；氟维司群；吉妥珠单抗奥唑米星；醋酸戈舍瑞林；羟基脲；替伊莫单抗；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；干扰素α-2a；干扰素α-2b；伊立替康；来曲唑；甲酰四氢叶酸；左旋咪唑；洛莫司汀(CCNU)；二氯甲基二乙胺(氮芥)；醋酸甲地孕酮；美法仑(L-PAM)；巯基嘌呤(6-MP)；美司钠；氨甲蝶呤；甲氧沙林；丝裂霉素C；米托坦；米托蒽醌；苯丙酸诺龙；若莫单抗；LOddC；奥普瑞白介素；帕米膦酸盐；培加酶；培门冬酶；聚乙二醇非格司亭；喷司他丁；哌泊溴烷；普卡霉素；光辉霉素；卟吩姆钠；丙卡巴肼；阿的平；拉布立酶；利妥昔单抗；沙格司亭；链脲菌素；talbuvidine(LDT)；滑石；他莫昔芬；替莫唑胺；替尼泊苷(VM-26)；睾内酯；硫鸟嘌呤(6-TG)；噻替哌；拓扑替康；托瑞米芬；托西莫单抗；曲妥珠单抗；维甲酸(ATRA)；尿嘧啶氮芥；戊柔比星；伐托他滨(monoval LDC)；长春花碱；长春瑞滨和唑来膦酸；或它们的任何混合物。
30.如权利要求28所述的组合物，其中，所述PI3K抑制剂选自于由以下所组成的组：PI103；P1828；LY294002；渥曼青霉素；脱甲绿胶酶素；IC486068；IC87114；GDC-0941；哌力福辛；CAL101；PX-866；IPI-145；BAY 80-6946；BEZ235；P6503；TGR1202；SF1126；INK1117；BKM120；IL147；XL765；Palomid 529；GSK1059615；ZSTK474；PWT33597；TG100-115；CAL263；GNE-447；CUDC-907和AEZS-136，或它们的任意组合。
31.如权利要求23所述的组合物，其中，所述化疗试剂与所述组合物的组成部分缀合。
32.如权利要求31所述的组合物，其中，所述化疗试剂与PEG缀合。
33.如权利要求31所述的组合物，其中，所述化疗试剂与脂质或脂质衍生物缀合。
34.如权利要求24所述的组合物，其中，所述辅助脂质选自包括如下的组：HSPC、DSPC、DPPC、DOPC、POPC、SOPC、卵PC和DSPE-PEG、DPPE-PEG、DMPE-PEG或它们的任意组合。
35.如权利要求21所述的组合物，其中，所述组合物为脂质体、乳剂或胶束。
36.如权利要求21所述的组合物，其中，所述组合物为纳米粒子。
37.如权利要求36所述的组合物，其中，所述纳米粒子的直径为约1nm至约400nm。
38.如权利要求21所述的组合物，其中，所述组合物进一步包含药学上可接受的载体。
39.如权利要求21所述的组合物，其中，所述组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。
40.如权利要求39所述的组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂选自包括以下的组：佐剂、稀释剂、载体、成粒剂、结合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、助流剂、抗黏剂、抗静电剂、表面活性剂、抗氧化剂、树胶、包衣剂、着色剂、矫味剂、包衣剂、增塑剂、防腐剂、悬浮剂、乳化剂、植物纤维素材料、球化剂和其它常规已知的药学上可接受的赋形剂，或这些赋形剂的任意组合。
41.如权利要求21所述的组合物，其中，所述组合物抑制集落刺激因子1受体(CSF-1R)，并且通过选自包括如下的组中的模式向有需要的受试者给予：静脉内给予、、肌内给予、腹膜内给予、肝门静脉给予、关节内给予和胰腺十二指肠动脉给予，或它们的任意组合。
42.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向需要治疗癌症的受试者给予权利要求1所述的式I的化合物或其衍生物、盐、互变异构体、同分异构体、多晶型物、溶剂化物或中间体，或权利要求21所述的组合物。
43.如权利要求42所述的方法，其中，所述癌症选自于由以下所组成的组：乳腺癌；卵巢癌；神经胶质瘤；胃肠癌；前列腺癌；恶性肿瘤、肺肿瘤、肝细胞癌、睾丸癌；宫颈癌；子宫内膜癌；膀胱癌；头颈癌；肺癌；胃-食管癌以及妇科癌症；或它们的任意组合。
44.如权利要求42所述的方法，所述方法进一步包括向所述受试者共同给予一种或多种另外的抗癌疗法。
45.如权利要求44所述的方法，其中，所述另外的疗法选自于由以下所组成的组：手术、化学疗法、放射疗法、温热疗法、免疫疗法、激素疗法、激光疗法和抗血管生成疗法，或它们的任意组合。
46.如权利要求44所述的方法，其中，所述另外的疗法包括向所述受试者给予激酶抑制剂、化疗试剂、免疫调节剂，或它们的任意组合。
47.如权利要求46所述的方法，其中，所述免疫调节剂激活针对癌细胞的免疫应答。
48.如权利要求46所述的方法，其中，所述免疫调节剂选自于由以下所组成的组：抗体、自然杀伤细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞、细胞毒性T细胞和树突状细胞、抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗CD52抗体、抗VEGF-A抗体、抗CD30抗体、抗EGFR抗体、抗CD33抗体、抗CD20抗体、抗CTLA4抗体、抗HER-2抗体、干扰素和白介素，或它们的任意组合。
49.如权利要求48所述的方法，其中，所述抗体为治疗抗体或靶向抗体或它们的组合。
50.一种在细胞中抑制CSF或CSF-1R信号传导通路的方法，其中，所述方法包括：使细胞与权利要求1所述的式I的化合物或其衍生物、盐、互变异构体、同分异构体、多晶型物、溶剂化物或中间体、或者权利要求21所述的组合物接触。
51.一种用于制备权利要求1所述的式I的化合物的工艺，所述工艺包括以下步骤：
●将脂质、脂质衍生物或脂质缀合物或者它们的任意组合与接头反应，以得到分子I；
●将所述分子I与‘N-Boc氨基醇的脂环衍生物’反应以得到分子II；以及
●将所述分子II与‘化合物22’反应以得到式I化合物；
其中，所述‘N-Boc氨基醇的脂环衍生物’为
其中，所述化合物22为
52.一种用于制备权利要求14所述的式23的化合物的工艺，所述工艺包括以下步骤：
●将式4的化合物与N-Boc氨基醇的脂环衍生物反应，然后使用三氟乙酸和二氯甲烷脱保护，以得到式16的化合物；
其中，所述式4的化合物为：
并且
其中，所述式16的化合物为：
以及
●将所述式16的化合物与式22的化合物反应以得到式23的化合物。
53.一种用于制备权利要求15所述的式24的化合物的工艺，所述工艺包括以下步骤：
●将式8的化合物与N-Boc氨基醇的脂环衍生物反应，然后使用三氟乙酸和二氯甲烷脱保护，以得到式17的化合物；
其中，所述式8的化合物为：
并且，
所述式17的化合物为：
其中，n＝1-10，且x＝0-3；以及
●将所述式17的化合物与式22的化合物反应以得到式24的化合物。
54.一种用于制备权利要求16所述的式25的化合物的工艺，所述工艺包括以下步骤：
●将式11的化合物与N-Boc氨基醇的脂环衍生物反应，然后使用三氟乙酸和二氯甲烷脱保护，以得到式18的化合物；
其中，所述式11的化合物为：
其中，‘n’为1至10，且‘m’为1至4；
其中，所述式18的化合物为：
其中，‘n’为1至10，且‘m’为1至4；以及
●将所述式18的化合物与式22的化合物反应，以得到式25的化合物。
55.一种用于制备权利要求17所述的式26的化合物的工艺，所述工艺包括以下步骤：
●将式14的化合物与N-Boc氨基醇的脂环衍生物反应，然后使用三氟乙酸和二氯甲烷脱保护，以得到式19的化合物；
其中，所述式14的化合物为：
其中，‘m’为1至4；
并且
其中，所述式19的化合物为：
其中，‘m’为1至4；以及
●将所述式19的化合物与式22的化合物反应以得到式26的化合物。
56.一种用于制备权利要求18所述的式27的化合物的工艺，所述工艺包括以下步骤：
●将式15的化合物与N-Boc氨基醇的脂环衍生物反应，然后使用三氟乙酸和二氯甲烷脱保护，以得到式20的化合物；
其中，所述式15的化合物为：
其中，‘n’为1至10；R为H、烷基、酸、胺、芳基、硫醇；Y为C、O、NH、S；X为C、O、NH、S；
其中，所述式20的化合物为：
其中，‘n’为1至10；R为H、烷基、酸、胺、芳基、硫醇；Y为C、O、NH、S；X为C、O、NH、S；以及
●将所述式20的化合物与式22的化合物反应以得到式27的化合物。
57.如权利要求51所述的工艺，其中，所述工艺在范围从约-10℃至约100℃的温度下进行约5min至约96h的时间段。
58.如权利要求51所述的工艺，其中，进一步包括对相应的产物进行分离、纯化或它们的组合的步骤；其中，所述分离和纯化通过选自包括以下的组中的动作来进行：添加溶剂、用溶剂洗涤、冷却、淬火、过滤、提取以及色谱法或这些动作的任何组合。
59.一种制剂，所述制剂包含式I的化合物或者式I的化合物的任何衍生物、盐、互变异构体、同分异构体、多晶型物、溶剂化物或中间体，以及磷脂或PEG化的磷脂或它们的组合：
其中，‘Xa’为
C＝羟基、烷基基团、芳基基团、环烷基基团
A＝H、O、NH、S
B＝CH、N
D＝C、O、NH、S
E＝C、O、NH、S
F＝CH、N
G＝C、O、NH、S，
‘Xb’为
‘Z’为连接‘Xb’与‘L’的接头，以及
‘L’为脂质、脂质衍生物或脂质缀合物或者其任意组合。
60.如权利要求59所述的制剂，其中，所述磷脂或PEG化的磷脂选自包括如下的组：HSPC、DSPC、DPPC、DOPC、POPC、SOPC、卵PC、DPPE-PEG、DMPE-PEG和DSPE-PEG或它们的任意组合；其中，所述组合物包含约1％(w/w)至约99％(w/w)的这些磷脂和PEG化的磷脂或它们的任意组合。
61.如权利要求59所述的制剂，其中，所述制剂以5:55:35:5的比例包含所述化合物以及HSPC、POPC和DSPE-PEG。
62.如权利要求59所述的制剂，其中，所述制剂以10:50:35:5的比例包含所述化合物以及HSPC、POPC和DSPE-PEG。
63.如权利要求59所述的制剂，其中，所述制剂以15:50:30:5的比例包含所述化合物以及HSPC、POPC和DSPE-PEG。
64.一种用于制备化合物BLN101的工艺，所述工艺包括以下步骤：
●将胆固醇与琥珀酸酐反应以得到BLN-INT，
其中，BLN-INT为
●以及，将BLN-INT与BLZ-945偶联以得到BLN101。
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