KR20180105723A - 세포 신호전달 억제제, 이의 제형 및 이의 방법 - Google Patents

세포 신호전달 억제제, 이의 제형 및 이의 방법 Download PDF

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KR20180105723A
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모니디파 로이
구우탐 비스와스
헤먼트 수리아반시
아누바브 무케르지
아쉬시 쿨카르니
쉴라디티아 셍굽타
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인빅터스 온콜로지 피비티. 엘티디.
더 브리검 앤드 우먼즈 하스피털, 인크.
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Abstract

본원의 개시내용은 일반적으로 화학식 I의 화합물의 세포 신호전달 억제제, 이를 포함하는 조성물 및 제형, 및 이의 방법, 공정 및 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00098

특히, 본원의 개시내용은 감소된 독성과 함께 CSF/CSF-1R 신호전달 경로의 지속적 억제를 입증하는 CSF-1R 억제제를 제공한다. 본원의 개시내용은 또한 초분자 조합 치료제를 제공하고, 여기서, CSF-1R 억제제는 이의 각각이 임의로 지질과 접합되는 하나 이상의 화학치료학적 제제, 키나아제 억제제 및 면역조절제와 결합된다. 본원의 개시내용은 또한 암, 알레르기, 전신 홍반성 낭창, 신염, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 비정상 마크로파아지 기능 또는 이의 합병증을 치료하기 위한 방법을 제공한다.

Description

세포 신호전달 억제제, 이의 제형 및 이의 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C, § 119(a)-119(d) 중 하나 이상 하에 2016년 2월 11일자로 출원된 미국 특허 출원 제62/293,928호의 우선권을 주장하고, 이의 내용은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원의 개시내용은 일반적으로 세포 신호전달 억제제, 이를 포함하는 조성물 및 제형, 및 이의 용도에 관한 것이다. 특히, 본원의 개시내용은 감소된 독성과 함께 CSF/CSF-1R 신호전달 경로의 지속적 억제를 입증하는 CSF-1R 억제제를 제공한다. 본원의 개시내용은 또한 초분자 조합 치료제를 제공하고, 여기서, 상기 CSF-1R 억제제는 이의 각각이 임의로 지질과 접합되는 하나 이상의 화학치료학적 제제, 키나아제 억제제 및 면역조절제와 결합된다.
표적화된 치료요법은 지난 수년 동안 암 치료제로서 각광받아 왔다. 이들은 암 환자에서 높은 반응율 및 개선된 전체 생존율을 유도하였다. 그러나, 다른 발암유전자-표적화된 치료요법과 일관되게, 초기 환자 반응은 제한된 내구력을 갖고 종양은 결국 재발한다.i
종양 미세환경은 종양 증식, 침입, 전이 및 화학약물내성에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 점차 인지되고 있다. 이것은 면역억제를 통해 종양에 도움이 되는 적소(niche)를 제공한다. 종양 미세환경의 면역억제 성질을 극복하는 것은 암 치료요법에서 특정 관심 대상이었다. 종양 세포는 세포용해 T-세포를 억제하고 면역억제 세포를 집결시키는 사이토킨을 생성함에 의해 주변 환경을 조작한다.ii
콜로니 자극 인자 1 (CSF-1)은 여러 암 세포 유형에 의해 분비되는 하나의 상기 사이토킨이다. 이것은 세포 표면 상의 CSF-1 수용체 (CSF-1R)에 결합함에 의해 M2 편광 마크로파아지 및 골수 유래된 서프레서 세포 (MDSC)와 같은 면역억제 골수 세포의 증식 및 분화를 유도한다.iii　콜로니-자극 인자 1 (CSF1) 및 이의 수용체 CSF-1R에 의해 매개되는 세포 신호전달은 단핵구 분화 및 조직-거주 마크로파아지의 생성 및 활성에서 중요한 역할을 수행한다. CSF1의 과발현은 유방암, 난소암 및 전립선암에서 불량한 예후와 관련된다. 동시적으로, 증가된 TAM (종양-관련 마크로파아지) 밀도는 또한 불량한 예후 값을 지정하고, 이는 TAM의 활성을 지향하여 중요한 역할을 가질 수 있음을 시사한다.iv, v, vi
CSF1/CSF1R 신호전달 경로는 유방종, 백혈병 및 교모세포종을 포함하는, 수많은 악성 종양에 대한 치료에서 표적화된다. 연구는 TAM이 TAM의 고갈에 필수적이고 항암 치료요법으로서 작용하는 CSF-1R 경로의 연속 억제와 함께 CSF-1 R 의존성 방식으로 턴오버를 진행함을 입증하였다. 따라서, CSF-1에 의해 매개되는 면역억제 종양 환경은 종양 세포가 면역 세포에 의한 사멸을 피하도록 도와주고 이들이 전이하도록 도와준다. CSF-1R은 종양 진행에 영향을 미치는 마크로파아지의 기능을 조절하기 때문에, CSF-1R 경로를 억제하는 것은 암에서 주요 치료학적 목표로서 나타났다. 최근에, 일부 CSF-1R 억제제는 cFMS 키나아제 활성의 효능, 선택성 및 생물유용성과 관련하여 전망있는 결과를 보여주었다.　vii
이들 중에서, 임상적 단계 시험 중에 있는 널리 공지된 억제제 중 하나는 BLZ-945이다. 효능이 높지만, 상기 억제제는 CSF-1R의 지속적 억제를 성취하는데 실패하고 정상 세포에 대한 독성과 관련된다. 따라서, 감소된 독성을 나타내면서 개선된 활성 프로필을 갖는 CSF-1R 억제제가 시급하게 필요하다.
본 발명은 종양 내에서 약물의 긴 순환 시간, 증진된 흡수 및 서방출과 같은 개선된 약동학 프로필을 갖는 초분자 구조로 어셈블리될 수 있는 BLZ-945의 프로드럭을 기재한다. 종양으로의 BLZ-945 흡수는 일부 공-지질 (co-lipid)의 첨가로 평균 입자 크기가 400 nm 미만인 나노입자를 형성함과 함께 초분자 어셈블리를 제조함에 의해 보다 큰 양으로 성취될 수 있다. 프로드럭 뿐만 아니라 초분자 어셈블리의 분해는 세포 내부에서 효과적인 약물을 방출한다. BLZ-945의 프로드럭의 약제학적 조성물은 BLZ-945가 에스테르, 에테르, 아미드를 통해 또는 링커와의 다른 공유 접합을 통해 커플링된 링커를 포함한다. 지질 분자는 콜레스테롤, 올레산, 알파 토코페롤, 지방산 또는 적합한 링커/스페이서를 통해 약물 분자에 접합된 다른 천연 발생 지질 분자일 수 있다. 스페이서는 개별적으로 또는 임의의 조합으로 지방족 디카복실산, 불포화 디카복실산, 알다르산, 푸마르산, 프로파길산, 아세틸렌 디카복실산, 방향족/헤테로 방향족 디카복실산, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 천연 또는 비천연 아미노산으로 구성될 수 있다.
본원의 개시내용은 화학식 I의 BLZ-945-지질 접합체의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 임의의 유도체, 토토머 형태, 이성체, 다형체, 용매화물 또는 중간체를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
'Xa'는
Figure pct00002
(여기서, C = 하이드록시, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹이고,
A = H, O, NH, S이고,
B = CH, N이고,
D = C, O, NH, S이고,
E = C,　O, NH, S이고,
F = CH, N이고,
G = C, O, NH, S이다)이고;
'Xb'는
Figure pct00003
이며;
'Z'는 'Xb'와 'L'을 연결하는 링커이고;
'L'는 지질, 지질 유도체 또는 지질 접합체 또는 이들의 임의의 조합물이다.
본원의 개시내용은 초분자 조합 치료제 (SCT)를 제공한다. 본원의 개시내용은 또한 조성물, 예를 들어, 초분자 조합 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "초분자 조합 치료제" 또는 "SCT"는 나노- 또는 마이크로-크기의 구조를 언급하고, 이의 내에서, 또는 이의 위에서 전달될 활성제는 공유적으로 (또는 다르게는 화학적으로) 결합되어 있지 않지만 대신 상기 구조 내에서 물리적으로 또는 기계적으로 함유되어 있거나 상기 구조에 의해 보유되어 있다. 이들 구조는 반데르 발스 힘 또는 다른 형태의 비공유 결합에 의해 안정화될 수 있다. 초분자 조합 치료제는 입자 형태, 리포좀 형태, 마이셀 형태 또는 에멀젼 형태일 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 상기 초분자 조합 치료제는 나노- 또는 마이크로-입자 형태이다. 일부 구현예에서, 초분자 조합 치료제는 입자 형태이고, 여기서, 입자는 루멘을 형성하는 지질 층을 갖고, BLZ-945 접합체는 지질 층의 외부 표면 내에 또는 이의 외부 표면 상에 존재한다.
특정 예시적 구현예는 초분자 조합 치료제를 제공하고, 여기서, BLZ-945-지질 접합체는 이의 각각이 임의로 지질과 접합되는, 하나 이상의 키나아제 억제제, 화학치료제 및 면역조절제와 조합된다.
본원의 개시내용은 또한 BLZ-945-지질 접합체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
하나의 양상에서, 본원에는 세포를 본원의 개시내용의 BLZ-945-지질 접합체 또는 조성물 또는 제형과 접촉시킴에 의해 세포 내에서 CSF 또는 CSF-IR 신호전달 경로의 억제 방법이 기재된다.
또 다른 양상에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 초분자 조합 치료제를 암에 대한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 기재된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 유방암; 난소암; 신경교종; 위장관암; 전립선암; 암종, 폐 암종, 간세포 암종, 고환암; 자궁경부암; 자궁내막암; 방광암; 두경부암; 폐암; 위식도암, 및 부인과암. 일부 구현예에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가의 항암 치료요법을 환자에게 동시 투여함을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 추가의 치료요법은 수술, 화학치료요법, 방사선 치료요법, 열 치료요법, 면역 치료요법, 호르몬 치료요법, 레이저 치료요법, 항-혈관형성 치료요법, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 추가의 치료요법은 항암제를 환자에게 투여함을 포함한다.
본원의 개시내용은 또한 본원에 기재된 BLZ-945-지질 접합체에 도달하기 위한 방법을 제공한다.
본원의 개시내용은 또한 인지질 또는 페길화(PEGylated)된 인지질 또는 이들의 조합물과 함께 BLZ-945-지질 접합체의 제형을 제공한다.
본 발명이 용이하게 이해될 수 있고 실제 효과를 발휘하도록 하기 위해, 첨부된 도면과 함께 설명된 바와 같이 예시적 구현예를 참조한다. 하기 상세한 설명과 함께 도면은, 여기에 포함되고 명세서의 일부를 형성하고, 본원의 개시내용에 따라 구현예를 추가로 설명하고 다양한 원리 및 이점을 설명하는 역할을 한다.
도 1. (b) 양자 기계적 에너지는 BLN101의 구조를 최소화하였다. (c) 20 mol%의 BLN101을 함유하는 지질 이중층의 모든 원자론적 시뮬레이션은 AK750으로 호칭되는 안정한 초분자 구조의 형성을 밝혔다. (d) 안정성의 척도로서 중수소 배열 파라미터, 즉, 지질 꼬리의 배열의 분석은 양친매성이 순수 지질만의 이중층의 것과 같은 지질 꼬리 배열을 유도함을 밝혔다. 추가로, 본원 발명자들은 불안정성의 제2 척도로서 잔물결 형성을 측정하였고, 이는 인지질 꼬리 질량의 중심을 연결하는 벡터와 Z-축 (이중층 평면에 수직인 축) 사이의 '경사' 각으로서 정량되었다. 0 °의 경사각이 달성되면 잔물결이 형성되지 않는다는 것을 의미하며, 넓은 분포는 큰 경사각과 높은 이중층 불안정성을 지적하고, (e) AK750 이중층은 약 0 °의 경사각 주위의 좁은 분포를 보여주었고, 이는 안정성을 추가로 확인시켜 주었고, (f) BLN101 지질 나노입자의 대표적인 고해상도 냉동-TEM 이미지는 공-지질 (PC 및 DSPE-PEG)과 함께 제작된다. (g) 동적 레이저 산란은 100 내지 200 nm의 유체역학적 반경을 갖는 나노입자의 좁은 크기 분포를 보여준다.
도 2. (a) mCSF를 사용한 치료 후 상이한 시점에서 RAW264.7 세포 내 포스포-CSF1R의 발현. (b-c) 상이한 시점에 걸친 BLZ-945 (CSF1R의 현재 골드 표준 소분자 억제제) 또는 AK750 (BLN 101의 제형화된 형태)을 사용한 치료에 이어서 20분 동안 CSF-1 (10 ng/mL) 자극. 자극 후, 세포는 냉각 PBS로 세척하고 세포 용해물을 수거하였다. CSF1R에 대한 억제 효과는 웨스턴 블롯을 사용하여 검출되었고, (d) 그래프는 CSF-1R 인산화의 정량을 보여준다.
도 3. BLN101 (제형 AK750 중)은 iNOS 발현에서 지속적이고 증진된 증가를 발휘하고, 이는 M1 계통을 지적한다. (a) AK750을 사용한 치료는 세포가 동등 몰 농도의 약물 둘 다로 처리되는 경우, BLZ945와는 반대로 후기 시점에 상승된 세포내 농도를 유도한다. 내재화된 약물의 양은 UV-vis 분광측정기에 의해 정량하였다. 나타낸 데이터는 적어도 3개의 레플리케이트로부터의 평균 ± SEM을 의미한다; *p < 0.05; **p < 0.01. (b) B16/F10 종양 조건화된 배지를 사용한 치료는 시간 경과에 따른 마크로파아지에서 CSF1R 신호전달 (수용체의 인산화)을 활성화시켰다. BLN101 (AK750 제형으로서)을 사용한 마크로파아지의 치료는 웨스턴 블롯팅으로 아는 바와 같이 CSF1R 활성화의 지속적 억제를 발휘한다. (c) TCM을 사용한 치료는 또한 웨스턴 블롯팅을 사용하여 검출된 바와 같이 마크로파아지에서의 iNOS의 발현을 감소시킨다. (d) 세포는 24시간 동안 TCM으로 처리하고, 이어서 이에 의해 TCM을 DMEM 기본 배지로 대체하고 TCM 처리된 세포를 BLZ-945 또는 BLN101 (AK750 제형에서)에 노출시키고 세포 용해물을 각각 5분, 1시간, 6시간 및 24시간에 수거하였다. 웨스턴 블롯팅은 AK750을 사용한 처리가 마크로파아지에서 iNOS 발현을 활성화시키는데 BLZ945 보다 높은 효과를 가짐을 밝혔다. e) iNOS 수준의 정량을 보여주는 그래프이다.
도 4. IL-4로 자극시 형성되는 M2-마크로파아지 표현형의 M1-마크로파아지 표현형으로의 재분극화에서 BLZ-945 및 BLN101 (AK750으로서 제형화된)의 효과. 단핵구는 24시간 동안 IL-4로 처리하고, 이어서 이에 의해 이들은 기본 DMEM 배지에서 BLZ-945 또는 BLN101 (AK750으로서 제형화된)로 처리하였고, 세포는 상이한 시점에서 수거하였다. 마크로파아지 및 이들의 이소형 대조군 상에서 Ml 및 M2 마커 발현은 FACS에 의해 별도로 평가하였다. 그래프는 FACS를 사용하여 분석된 다양한 개별 M1 및 M2 마커를 고려함에 의해 대표적인 M1/M2 비율을 나타낸다. 데이터는 3개 별도의 실험을 나타낸다.
도 5. BLN101의 효능으로의 기계론적 통찰. (a) BLN101 (제형 AK750으로서 투여된)의 효능에 바탕이 되는 메카니즘 (a) CSF1R과의 직접적이고 간접적인 단백질 상호작용의 스트링 맵. (b) 마크로파아지는 4시간 동안 AK750, BLZ945 또는 PLX3397로 항온처리함에 이어서, 7시간 (조기 시점) 또는 48시간 (후기 시점)의 세척 기간 후 2시간 동안 MSCF에 노출시켰다. 이것은 본원 발명자가 주요 경로를 기술하고 약물-세척 후 지속적인 치료 효과를 분석할 수 있도록 한다. (c) 웨스턴 블롯팅은 고형 종양의 치료를 위해 현재 임상 중에 있는 CSF1R 억제제, BLZ945 및 PLX3397과 비교하여 BLN101(제형 AK750으로서)의 효과를 보여준다. AK750은 다른 CSF1R 억제제와 비교하여 보다 긴 기간에 걸쳐 특이적 다운스트림 경로의 보다 큰 억제를 유도한다.
도 6. 종양 성장 억제에 대한 BLN101의 효과. (a) 동물에서 종양의 대표적인 이미지는 근적외선 염료 태그된 초분자가 실제로 시간 경과에 따라 종양 전체에 분포되어 있음을 보여준다. (b) 액체 크로마토그래피-질량 분광측정기 (LC-MS) 분석은 둘 다가 동물에서 동일한 용량 수준으로 투여되는 경우 BLZ945와는 반대로 종양에서 AK750 농도에서 거의 8배 증가를 밝혔다. AK750의 치료학적 효능을 입증하기 위해, 본원 발명자는 무작위로 B16/F10 흑색종 함유 마우스를 3개 그룹으로 분류하고 각 그룹을 하기 중 하나로 처리하였다: 블랭크 비히클 (대조군); AK750; 및 BLZ945. 비히클이 주사된 마우스는 10일까지 (제1 주사일은 0일이다) 대형 종양을 형성하였고, 결과적으로 사멸되었다. 다른 그룹에서의 동물은 또한 동일한 시점에 사멸시켜 종양 병리학에 대한 치료 효과를 평가한다. (c-d) 그래프는 BLZ945를 사용한 치료가 비히클-처리된 동물과 비교하여 종양 성장을 감소시키면서 AK750을 사용한 치료가 종양 성장의 완전한 억제를 유도하였음을 보여준다. 체중 변화는 허용 가능한 한계치 내에 있었다. (e) 종양 용해물의 웨스턴 블롯 분석은 AK750으로 처리된 종양 (T1-3은 3개의 대표적인 종양이다)으로 처리된 종양에서 CSF1R 인산화의 완전한 억제를 밝혔다. (f) FACS를 사용한 종양-관련 마크로파아지 (TAM)의 정량적 분석은 AK750을 사용한 처리가 M2 마크로파이지 마커 (CCD206)를 상당히 감소시키고 생체내 효능을 기계론적으로 설명할 수 있는 M1 풀 (pool) (MHCII+, CD80+, CD86+)을 증가시킴을 밝혔다.
도 7. 유방 종양 성장 억제에 대한 BLN101의 효과. BLN101 (AK750 제형으로서)의 치료학적 효능을 입증하기 위해, 본원 발명자는 무작위로 4T1 유방암을 함유하는 마우스를 4개의 그룹으로 분류하고 각 그룹을 하기 중 하나로 처리하였다: 블랭크 비히클 (대조군); AK750; 항CSF1 항체, 및 BLZ945. 치료는 종양이 ~75 mm3의 용적에 도달한 경우 개시하였다. 제1 주사 날은 0일로서 간주된다. 비히클-처리된 동물은 12일 까지 대형 종양을 형성하였고 결과적으로 사멸되었다. 다른 그룹 중 동물은 또한 동일한 시점에서 사멸시켜 종양 병리에 대한 치료 효과를 평가하였다. (a) 그래프는 BLZ945를 사용한 처리가 비히클-처리된 동물과 비교하여 종양 성장을 감소시키면서, AK750을 사용한 처리가 종양 성장을 완전히 억제함을 보여주었다. (b) 체중 변화는 허용 가능한 한계치 내에 있다. (c) 그래프는 상이한 치료 그룹에서 폐에서 전이 결절 수를 보여준다. (d) 카플란 메이어 그래프는 생존에 대한 치료 효과를 보여준다. (e) FACS를 사용한 종양-관련 마크로파아지 (TAM)의 정량 분석은 AK750을 사용한 치료가 M2 마크로파아지 마커 (CCD206)를 상당히 감소시키고 생체내 효능을 기계론적으로 설명할 수 있는 M1 풀 (MHCII+, CD86+)을 증가시킴을 밝혔다.
도 8. 단일 제형 중에 제형화된 BLN101 및 항-SIRPα 항체의 조합 효과. 빌딩 블록에 접합된 항-SIRPα 항체는 BLN101과 함께 안정한 초분자 구조로 어셈블리할 수 있다. 본원 발명자는 상기 초분자 제형을 항-SIRPα-AK750으로서 호칭한다. 대표적인 FACS는 비-특이적 결합과는 반대로 항-SIRPα-AK750의 마크로파아지로의 개선된 결합을 보여준다. (b) 그래프는 표지된 항-SIRPα-AK750의 마크로파아지로의 결합 정량을 보여준다. (c) 본원 발명자는 B16/F10 흑색종을 함유하는 마우스를 4개의 그룹으로 무작위로 분류하고 각 그룹을 하기 중 하나의 단일 용량으로 처리하였다: 블랭크 비히클 (대조군); AK750; 항SIRPα 항체 및 항-SIRPα-AK750. 처리는 종양이 ~75 mm3의 용적에 도달한 경우 개시하였다. 제1 주사 날은 0일로서 고려된다. 비히클-처리된 동물은 10일 까지 대형 종양을 형성하였고 결과적으로 사멸되었다. 다른 그룹에서의 동물은 또한 동일한 시점에서 사멸시켜 종양 병리에 대한 치료 효과를 평가하였다. (c) 그래프는 종양 성장에 대한 처리 효과를 보여주고, 이는 조합 접근법이 상승작용 결과를 유도함을 지적한다.
본원의 개시내용은 당업계의 필요를 총족시키고 감소된 독성과 함께 효율적으로 CSF/CSF-1R 신호전달 경로의 지속적 억제와 함께 암을 치료하기 위한 BLZ-945-지질 접합체를 제공한다.
따라서, 본원의 개시내용은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00004
상기 화학식 I에서,
'Xa'는
Figure pct00005
　
(여기서, C = 하이드록시, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹이고,
A = H, O, NH, S이고,
B = CH, N이고,
D = C, O, NH, S이고,
E = C, O, NH, S이고,
F = CH, N이고,
G = C, 0, NH, S이다)이고;　
'Xb'는
Figure pct00006
이며;
'Z'는 'Xb'와 'L'을 연결하는 링커이고;
'L'은 지질, 지질 유도체 또는 지질 접합체 또는 이들의 임의의 조합물이다.
비-제한적 구현예에서, 본원의 개시내용은 또한 화학식 I의 화합물의 임의의 유도체, 염, 토토머 형태, 이성체, 다형체, 용매화물 또는 중간체를 포괄한다.
비제한적 구현예에서, 본원의 개시내용의 화학식 I의 화합물(들)에서 링커 그룹(들)은 직접적인 결합 또는 원자, 예를 들어 산소 또는 황, 단위, 예를 들어 NR1, C(O), C(O)O, C(0)NR1, SO, S02, SO2-NH 또는 원자들의 쇄, 예를 들어 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로사이클릴알킬, 알킬헤테로사이클릴알케닐, 알킬헤테로사이클릴알키닐, 알케닐헤테로사이클릴알킬, 알케닐헤테로사이클릴알케닐, 알케닐헤테로사이클릴알키닐, 알키닐헤테로사이클릴알킬, 알키닐헤테로사이클릴알케닐, 알키닐헤테로사이클릴알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알킬헤테로아릴, 알케닐헤테로아릴, 알키닐헤테로아릴을 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(R1)2, C(O), 절단 가능한 연결 그룹, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭에 의해 중단되거나 종결될 수 있고; 여기서 R1은 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이다.
또 다른 비제한적인 구현예에서, 본원의 개시내용의 화학식 I의 화합물(들)에서 링커 그룹(들)은 직접적인 결합, 에스테르, 에테르, 아미드 또는 공유 링커를 함유하는 임의의 작용성 그룹을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 비제한적인 구현예에서, 본원의 개시내용의 화학식 I의 화합물(들)에서 링커 그룹(들)은 석신산, 푸마르산, 프로파길산, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 및 천연 또는 비천연 아미노산 중 하나 이상을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
여전히 또 다른 비제한적인 구현예에서, 본원의 개시내용의 화학식 I의 화합물(들)에서 링커 그룹(들)은 옥살산, 말론산, 글루타르산, 에틸렌 디아민, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 아크릴산, 부트-2-에노산, 펜트-2-에노산, 헥스-2-에노산, 2-프로피노산, 부트-2-이노산, 펜트-2-이노산, 헥스-2-이노산, 에틸렌, 프로필렌, 1-부텐, 1-펜텐, 1-헥센, 아세틸렌, 프로핀, 부트-1-인, 펜트-1-인, 및 이들의 임의의 조합물 중 적어도 하나를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
여전히 또 다른 비제한적인 구현예에서, 본원의 개시내용의 화학식 I의 화합물(들)에서 링커 그룹(들)은 C(O)CH2CH2C(O)-; -C(O)(CH2CH2)mC(O)(OCH2CH2)n- (여기서, 'n'은 1 내지 10이고, 'm'은 1 내지 4이다); -C(O)(CH2)xCH2C(O)NH(CH2CH2)n- (여기서, 'n'은 1 내지 10이고, 'x'는 0 내지 3이다); -C(O)(CH2)mCH2C(O)NH(CH2CH2)nNHC(O)- (여기서, 'n'은 1 내지 10이고, 'm'은 1 내지 4이다); C(O)CH2(CH2)mC(O)NH- (여기서, 'm'는 1 내지 4이다); -C(O)(CH2)nCH2(R)NHC(O)- (여기서, 'n'은 1 내지 10이고, R은 H, 알킬, 산, 아민, 아릴 또는 티올이다); -C(O)(CH2)nCH2(R)NHC(O)- (여기서, 'n'은 1 내지 10이고, R은 H, 알킬, 산, 아민, 아릴 또는 티올이다); -C(O)(CH2(R)CH2)nC(Y)X- (여기서, 'n'은 1 내지 10이고, R은 H, 알킬, 산, 아민, 아릴 또는 티올이고, Y는 C, O, NH, S이고, X는 C, O, NH, S이다); C(O)CH2CH2NHC(O)-; -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)-; -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2NHC(O)-; -C(O)CH2OCH2CH2-; -C(O)CH2CH2OCH2CH2-; -C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2-; -C(O)CH(R)NHC(O)CH2- (여기서, R은 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, C(CH3)CH2CH3, 또는 CH2-페닐이다); -C(O)CH(R)NHC(O)CH2CH2- (여기서, R은 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, C(CH3)CH2CH3 또는 CH2-페닐이다); -C(O)CH(R)NHC(O)(CH2)nC(O)- (여기서, R은 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, C(CH3)CH2CH3 또는 CH2-페닐이고, n은 1, 2 또는 3이다); -C(O)CH(R)NHC(O)CH2OCH2CH2- (여기서, R은 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, C(CH3)CH2CH3 또는 CH2-페닐이다); C(O)C≡C(CH2)n-C(O)- (여기서, n은 1, 2 또는 3이다); -C(O)C≡C(CH2)n- (여기서, n은 0, 1, 또는 2이다); -C(O)CH＝CH(CH2)nC(O)- (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다); -C(O)CH=CH(CH2)n- (여기서, n은 1, 2 또는 3이다), 및 -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2C(O)-를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
비제한적인 구현예에서, 본원의 개시내용의 화학식 I의 화합물(들)에서 지질(들)은 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체, 올레산, 올레산 유도체, 알파 토코페롤, 알파 토코페롤 유도체, 인지질, 인지질 유도체, 지방산, 약물 분자에 접합된 천연적으로 존재하는 지질 분자, 1,3-프로판디올 디카프릴레이트/디카프레이트, 10-운데세노산, 1-도트리아콘탄올, 1-헵타코산올, 1-노나코산올, 2-에틸 헥산올, 안드로스탄, 아라키드산, 아라키돈산, 아라키딜 알코올, 베헨산, 베헤닐 알코올, 카프물 MCM C10, 카프르산, 카프르산 알코올, 카프릴 알코올, 카프릴산, 포화 지방 알코올 C12-C18의 카프릴산/카프르산 에스테르, 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 세라미드 포스포릴콜린 (스핑고미엘린, SPH), 세라미드 포스포릴에탄올아민 (스핑고미엘린, Cer-PE), 세라미드 포스포릴글리세롤, 세로플라스트산, 세로트산, 세로트산, 세릴 알코올, 세테아릴 알코올, 세테트-10, 세틸 알코올, 콜란, 콜레스탄, 콜레스테롤, 시스-11-에이코센산, 시스-11-옥타데센산, 시스-13-도코센산, 클루이틸 알코올, 디호모-γ-리놀렌산, 도코사헥사엔산, 에그 레시틴, 에이코사펜타엔산, 에이코센산, 엘라이드산, 엘라이도리놀레닐 알코올, 엘라이도리놀에닐 알코올, 엘라이딜 알코올, 에루크산, 에루실 알코올, 에스트란, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트 (EGDS), 게드산, 게딜 알코올, 글리세롤 디스테아레이트 (I형) EP (프레시롤 ATO 5), 글리세롤 트리카프릴레이트/카프레이트; 글리세롤 트리카프릴레이트/카프레이트 (CAPTEX® 355 EP/NF); 글리세릴 모노카프릴레이트 (카프물 MCM C8 EP), 글리세릴 트리아세테이트, 글리세릴 트리카프릴레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/라우레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/트리카프레이트, 글리세릴 트리팔미에이트 (트리팔미틴), 헤나트리아콘틸산, 헤네이코실 알코올, 헤네이코실산, 헵타코실산, 헵타데칸산, 헵타데실 알코올, 헥사트리아콘틸산, 이소스테아르산, 이소스테아릴 알코올, 라세로산, 라우르산, 라우릴 알코올, 리그노세르산, 리그노세릴 알코올, 리노엘라이드산, 리놀레산, 리놀레닐 알코올, 리놀레일 알코올, 마가르산, 미드, 멜리스산, 멜리실 알코올, 몬탄산, 몬타닐 알코올, 미리실 알코올, 미리스트산, 미리스톨레산, 미리스틸 알코올, 네오데칸산, 네오헵탄산, 네오노난산, 네르본산, 노나코실산, 노나데실 알코올, 노나데실산, 노나데실산, 올레산, 올레일 알코올, 팔미트산, 팔미톨레산, 팔미톨레일 알코올, 펠라르곤산, 펠라르곤산 알코올, 펜타코실산, 펜타데실 알코올, 펜타데실산, 포스파티드산 (포스파티데이트, PA), 포스파티딜콜린 (레시틴, PC), 포스파티딜에탄올아민 (세팔린, PE), 포스파티딜이노시톨 (PI), 포스파티딜이노시톨 비스포스페이트 (PIP2), 포스파티딜이노시톨 포스페이트 (PIP), 포스파티딜이노시톨 트리포스페이트 (PIP3), 포스파티딜세린 (PS), 폴리글리세릴-6-디스테아레이트, 프레그난, 프로필렌 글리콜 디카프레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트, 프실산, 레시놀레아산, 레시놀레일 알코올, 사피엔산, 대두 레시틴, 스테아르산, 스테아리돈산, 스테아릴 알코올, 트리코실산, 트리데실 알코올, 트리데실산, 트리올레인, 운데실 알코올, 운데실렌산, 운데실산, 바센산, α-리놀렌산, 및 스페이서를 통한 γ-리놀렌산을 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 스페이서는 지방족 디카복실산, 불포화 디카복실산, 알다르산, 푸마르산, 프로파르길산, 아세틸렌 디카복실산, 방향족/헤테로 방향족 디카복실산, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 천연 또는 비천연 아미노산, 또는 이들의 유도체를 개별적으로 또는 이들의 임의의 조합물로 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 비제한적인 구현예에서, 본원의 개시내용의 화학식 I의 화합물(들)에서 지질(들) 또는 지질 유도체(들)은 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체, 올레산, 올레산 유도체, 알파 토코페롤, 알파 토코페롤 유도체, 인지질, 인지질 유도체, 지방산 또는 천연적으로 존재하는 지질 분자 (이는 스페이서를 통해 약물 분자에 접합된다)을 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 스페이서는 지방족 디카복실산, 불포화 디카복실산, 알다르산, 푸마르산, 프로파르길산, 아세틸렌 디카복실산, 방향족/헤테로 방향족 디카복실산, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 천연 또는 비천연 아미노산, 또는 이들의 유도체를 개별적으로 또는 이들의 임의의 조합물로 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
비제한적인 구현예에서, 화학식 I의 화합물(들)에서 지질 접합체(들)는 지질 또는 키나아제 억제제, CSF-1R 억제제, 화학치료학적 약물, 면역조절제 또는 항체 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물과 접합된 지질 유도체이다.
본원의 개시내용의 비제한적인 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 BLZ-945-지질 접합체(들)이다.
일반적으로, 본원의 개시내용의 초분자 조합 치료제는 BLZ-945-지질 접합체를 포함한다. 초분자 조합 치료제는 단지 한 유형의 BLZ-945 접합체 또는 2개 이상의 상이한 유형의 BLZ-945 접합체를 포함할 수 있는 것으로 인지되어야만 한다. 따라서, 일부 구현예에서, 초분자 조합 치료제는 단지 한 유형의 BLZ-945 접합체를 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 초분자 조합 치료제는 적어도 2개 (예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 상이한 유형의 BLZ-945 접합체를 포함한다. 상이한 유형의 BLZ-945 접합체란, 접합체 중 적어도 하나의 요소가 서로 상이한 것을 의미한다. 예를 들어, 상이한 유형의 접합체는 상기 접합체에서 특이적 BLZ-945, 상기 접합체에서 특이적 지질, 또는 BLZ-945와 지질이 함께 접합되는 방식, 즉 링커를 통하는 방식이 상이할 수 있다.
BLZ-945 접합체에 추가로, 초분자 조합 치료제는 지질 접합된 키나아제 억제제를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 초분자 조합 치료제는 BLZ-945-지질 접합체 및 키나아제 억제제-접합체를 포함한다. BLZ-945 접합체 및 키나아제 억제제 접합체를 포함하는 초분자 조합 치료제는 임의의 목적하는 조합 또는 비율로 접합체를 가질 수 있다. 예를 들어, 초분자 조합 치료제는 2개 이상 (예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 상이한 유형의 BLZ-945 접합체 및 한 유형의 키나아제 억제제 접합체를 포함할 수 있다. 일부 다른 예에서, 초분자 조합 치료제는 한 유형의 BLZ-945 접합체 및 2개 이상 (예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 상이한 유형의 키나아제 억제제 접합체를 포함할 수 있다. 여전히 일부 다른 예에서, 초분자 조합 치료제는 2개 이상 (예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 상이한 유형의 BLZ-945 접합체 및 2개 이상 (예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 상이한 유형의 키나아제 억제제 접합체를 포함할 수 있다. 특정 예시적 구현예에서, 상기 키나아제 억제제는 CSF-1R 또는 FMS 티로신 키나아제 억제제이다. 상기 억제제는 콜로니 자극 인자 1 수용체 (CSF-1R), 예를 들어, AC710, ARRY-382, AZD6495, BLZ945, CC-223, 세디라닙, 세르둘라티닙, 크레놀라닙, 도비티닙, GTP-14564, GW-2580, JNJ-28312141, JNJ-40346527, Ki-20227, 리니파닙, OSI-930, 파조파닙, 펙시다르티닙, 퀴자르티닙, 탄두티닙, TG02, 등의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 여전히 일부 다른 구현예에서, 초분자 조합 치료제는 2개 이상 (예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 상이한 유형의 화학치료제, 2개 이상 (예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 상이한 유형의 BLZ-945 접합체, 및 2개 이상 (예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 상이한 유형의 키나아제 억제제 접합체를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 초분자 조합 치료제는 추가로 임의로 지질과 접합된, 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)를 포함한다.
일부 구현예에서, 초분자 조합 치료제는 추가로 지질과 접합된, 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)를 포함한다. 제한 없이, 항체는 치료학적 목적을 위해 (즉, 치료학적 항체) 또는 초분자 조합 치료제를 목적하는 부위에 표적화하기 위해 (즉, 표적화 항체) 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 표적화 리간드는 단백질, 수용체, 또는 암 세포의 표면 상에 발현된 마커에 결합한다. 암 세포의 막에 우선적으로 결합하고/하거나 이를 통과하는 표적화 리간드는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, iRGD, RGD, Lyp-1 펩타이드 (CGNKRTRGC), NGR 펩타이드, iNGR, RGR 펩타이드, CAR 펩타이드, tCAR 펩타이드 (CARSKNK); FSH-33, 알라토스타틴 1, 펜타펩타이드 CREKA, 간암종 표적화 펩타이드, 펩타이드 GFE, 항-EGFR 항체 및/또는 항체 단편, 특히 세툭시맙, CendR, iRGD 펩타이드 (RGD-CendR 하이브리드 펩타이드), 소분자, 예를 들어, CEA와 같은 암-특이적 에피토프에 결합하는 항체 및/또는 항체 단편, 가스트린-방출 펩타이드 수용체, 소마토스타틴 수용체, 갈라닌 수용체, 여포-자극 호르몬 수용체, p32 단백질, 섬유아세포 성장 인자 수용체, HepG2, 상피 성장 인자 수용체, 인테그린 ανβ6, 뉴로필린-1 수용체 및 VEGF 수용체 및 이들의 변이체 또는 조합물이다. 일부 구현예에서, 표적화제는 iRGD, 예를 들어, 서열 CRGDKGPDC를 갖는 펩타이드일 수 있다. 일부 구현예에서, 표적화 리간는 EGFR에 결합한다. 일부 구현예에서, 표적화 리간드는 에피토프 결합 활성 또는 항체 기반 결합 모이어티를 보유한 폴리클로날 또는 모노클로날 항체 또는 이의 단편이다. 일부 구현예에서, 표적화 리간드는 암 세포의 표면 상에 발현된 단백질 수용체에 결합할 수 있는 폴리클로날 또는 모노클로날 항체, 항체 단편, 펩타이드 또는 분자이다. 일부 구현예에서, 표적화 리간드는 C242 항체 (CanAg), 리툭시맙 (CD20), 트라스투주맙 (Her2), 세툭시맙 (EGFR), 베바시주맙 (VEGF), 파니투무맙, 알렘투주맙, 오파투무맙, 겜투주맙 (CD33), 이노투주맙 (CD22), 로르보투주맙 (CD56), 브렌툭시맙 (CD30), 글렘바투무맙 (GPNMB), 이들의 에피토프 결합 단편 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 항체이다.
일부 구현예에서, 초분자 조합 치료제는 추가로 지질과 접합된 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)를 포함한다. 제한 없이, 상기 항체는 치료학적 목적을 위해 (즉, 치료학적 항체) 또는 초분자 조합 치료제를 목적하는 부위에 표적화하기 위해 (즉, 표적화 항체) 유용할 수 있다.
일부 구현예에서, 초분자 조합 치료제는 추가로 면역조절제를 포함한다. 면역조절제는 면역치료요법의 활성제이고 면역 반응을 활성화시키거나 억제할 수 있다. 특정 구현예에서, 면역조절제는 암 세포에 대한 면역 반응을 활성화시키고 자극하고, 이의 비제한적인 예는 면역 세포 (예를 들어, 천연 킬러 세포, 림포킨-활성화된 킬러 세포, 세포독성 T 세포 및 수지상 세포), 항체 (예를 들어, 항-PD-L1 및 항-PD-1 항체, 항-CD52, 항-VEGF-A, 항-CD30, 항-EGFR, 항-CD33, 항-CD20, 항-CTLA4, 및 항-HER-2 항체), 및 사이토킨 (예를 들어, 인터페론 및 인터류킨)을 포함한다. 특정 구현예에서, 면역조절제는 지질과 접합된다.
또 다른 양상에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 초분자 조합 치료제를 암에 대한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 기재된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 유방암; 난소암; 신경교종; 위장관암; 전립선암; 암종, 폐 암종, 간세포 암종, 고환암; 자궁경부암; 자궁내막암; 방광암; 두경부암; 폐암; 위식도암, 및 부인과암.
일부 구현예에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가의 항암 치료요법을 환자에게 동시 투여함을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 추가의 치료요법은 수술, 화학 치료요법, 방사선 치료요법, 열 치료요법, 면역 치료요법, 호르몬 치료요법, 레이저 치료요법, 항-혈관형성 치료요법, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 추가의 치료요법은 항암제를 환자에게 투여함을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 추가로 하나 이상의 면역조절제를 대상체에게 동시 투여함을 포함한다.
종양으로의 BLZ-945 흡수는 일부 공-지질의 첨가로 평균 입자 크기가 200 nm 미만인 나노입자를 형성함과 함께 초분자 어셈블리에 의해 보다 큰 양으로 성취될 수 있다. 초분자 어셈블리, 및 프로드럭의 분해는 세포 내부에서 효과적인 약물을 방출한다. BLZ-945의 프로드럭의 약제학적 조성물은 BLZ-945가 에스테르, 에테르, 아미드를 통해 또는 링커와의 다른 공유 접합을 통해 커플링된 링커를 포함한다. 상기 지질 분자는 콜레스테롤, 올레산, 알파 토코페롤, 지방산 또는 적합한 링커/스페이서를 통해 약물 분자에 접합된 또 다른 천연적으로 존재하는 지질 분자일 수 있다. 스페이서는 개별적으로 또는 임의의 조합물로 지방족 디카복실산, 불포화 디카복실산, 알다르산, 푸마르산, 프로파길산, 아세틸렌 디카복실산, 방향족/헤테로 방향족 디카복실산, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 천연 또는 비천연 아미노산으로 구성될 수 있다.
또 다른 양상에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 초분자 조합 치료제를 알레르기에 대한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 알레르기를 치료하는 방법이 기재된다.
또 다른 양상에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 초분자 조합 치료제를 전신 홍반성 낭창에 대한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 전신 홍반성 낭창을 치료하는 방법이 기재된다.
또 다른 양상에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 초분자 조합 치료제를 신염에 대한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 신염을 치료하는 방법이 기재된다.
또 다른 양상에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 초분자 조합 치료제를 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)에 대한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, COPD를 치료하는 방법이 기재된다.
또 다른 양상에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 초분자 조합 치료제를 비정상 마크로파아지 기능에 대한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 비정상 마크로파아지 기능을 치료하는 방법이 기재된다.
일부 구현예에서, 초분자 조합 치료제는 입자 형태이고, 여기서, 상기 입자는 루멘을 형성하는 지질 층을 갖고, 여기서, BLZ-945 접합체는 지질 층의 외부 표면 내에 또는 이의 외부 표면 상에 존재한다.
하나의 양상에서, 본원의 개시내용은 BLZ-945 접합체를 포함하는 초분자 조합 치료제를 제공한다. 초분자 조합 치료제에서 접합체의 양은 약 1 % 내지 약 99 % (w/w)의 범위일 수 있다. 예를 들어, 초분자 조합 치료제에서 접합체의 양은 약 5 % 내지 약 95 %, 약 10 % 내지 약 90 %, 약 15 % 내지 약 85 %, 약 20 % 내지 약 75 %, 또는 약 25 % 내지 약 50 %일 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 2개 이상 (예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 상이한 BLZ-945 접합체를 포함할 수 있다. 상이한 접합체는 임의의 목적하는 비율로 존재할 수 있다. 예를 들어, 상이한 접합체는 약 100:1 내지 1:100 범위의 비율로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 상이한 접합체는 약 50:1 내지 1:50, 25:1 내지 1:25, 10:1 내지 1:10, 5:1 내지 1:5, 또는 2.5:1 내지 1:2.5 범위의 비율로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 상이한 접합체는 약 1:1의 비율로 존재할 수 있다.
제한 없이, 상기 초분자 조합 치료제는 임의의 형상, 크기 또는 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 초분자 조합 치료제는 나노- 또는 마이크로-구조 형태로 존재할 수 있다. 상기 구조는 리포좀, 에멀젼 및 마이셀을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 초분자 조합 치료제는 리포좀 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "리포좀"은 지질 층에 의해 내포된 임의의 격실을 포함한다. 리포좀은 하나 이상의 지질 막을 가질 수 있다. 리포좀은 막 유형 및 크기를 특징으로 할 수 있다. 작은 단일라멜라 소포체 (SUV)는 단일 막을 갖고 전형적으로 직경은 0.02 내지 0.05 ㎛ 범위이고; 대형 단일라멜라 소포체 (LUV)는 전형적으로 0.05 ㎛ 보다 크다. 올리고라멜라 대형 소포체 및 다중라멜라 소포체는 다중의, 일반적으로 동심원 막 층을 갖고 전형적으로 0.1 ㎛ 보다 크다. 여러 비동심원 막을 갖는 리포좀, 즉, 대형 소포체 내에 함유된 여러 보다 작은 소포체는 다중소포성 소포체로 호칭된다.
일부 구현예에서, 초분자 조합 치료제의 지질 접합된 성분은 지질 층의 표면 내에 또는 이의 표면 상에 존재한다. 일부 구현예에서, 초분자 조합 치료제는 리포좀 형태로 존재하고, 여기서, 지질 접합된 성분 (예를 들어, BLZ-945, 키나아제 억제제, 화학치료학적 제제, 면역조절제, 또는 접합체의 항체 부분)의 비-지질 부분은 지질 층의 외부 표면 상에 있다.
초분자 조합 치료제는 또한 유중수 (w/o) 또는 수중유 (o/w) 다양성일 수 있는 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 유화제, 안정화제, 염료, 방부제 및 항산화제와 같은 약제학적 부형제는 또한 필요한 만큼 에멀젼에 존재할 수 있다. 약제학적 에멀젼은 또한 예를 들어, 유중수중유 (o/w/o) 및 수중유중수 (w/o/w) 에멀젼의 경우에서와 같이 2개 초과의 상으로 구성되는 다중 에멀젼일 수 있다. o/w 에멀젼의 개별 오일 소적이 작은 물 소적을 내포하는 다중 에멀젼은 w/o/w 에멀젼을 구성한다. 오일 연속 상에서 안정화된 물의 방울에 내포된 오일 소적의 시스템은 또한 o/w/o 에멀젼을 제공한다.
초분자 조합 치료제는 입자 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "입자"는 리포좀, 에멀젼, 소포체 및 지질 입자를 포함한다. 일반적으로, 상기 입자는 임의의 형상 또는 형태, 예를 들어, 구형, 막대형, 타원형, 실린더형, 캡슐형 또는 디스크형일 수 있고; 이들 입자는 망상구조물 또는 응집체의 일부일 수 있다. 제한 없이, 입자는 nm에서 밀리미터 까지의 임의의 크기를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 입자는 마이크로입자 또는 나노입자이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "마이크로입자"는 약 1 ㎛ 내지 약 1000 ㎛의 입자 크기를 갖는 입자를 언급한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "나노입자"는 약 0.1 nm 내지 약 1000 nm의 입자 크기를 갖는 입자를 언급한다. 일반적으로, 본원에 기재된 입자는 나노입자이고 약 5 nm 내지 약 500 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 구현예에서, 입자는 약 75 nm 내지 약 500 nm, 약 25 nm 내지 약 250 nm, 약 50 nm 내지 약 150 nm, 약 75 nm 내지 약 125 nm, 약 50 nm 내지 약 500 nm, 약 75 nm 내지 약 200 nm, 약 100 내지 약 175 nm, 약 125 nm 내지 약 175 nm, 약 40 nm 내지 약 90 nm, 또는 약 50 nm 내지 약 80 nm의 평균 직경을 갖는다.
일부 구현예에서, 나노입자는 직경 약 1 um 미만, 예를 들어, 직경 약 1 um 이하, 직경 약 500 nm 이하, 직경 약 400 nm 이하, 직경 약 300 nm 이하, 직경 약 200 nm 이하, 직경 약 100 nm 이하, 직경 약 50 nm 이하, 또는 직경 약 10 nm 이하일 수 있다. 일부 구현예에서, 나노입자는 직경 1 um 미만, 예를 들어, 직경 1 um 이하, 직경 500 nm 이하, 직경 400 nm 이하, 직경 300 nm 이하, 직경 200 nm 이하, 직경 100 nm 이하, 직경 50 nm 이하, 또는 직경 10 nm 이하일 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물 내 나노입자는 직경 1 nm 내지 약 1 um, 예를 들어, 직경 약 1 nm 내지 약 500 nm, 직경 약 1 nm 내지 약 200 nm, 직경 약 10 nm 내지 약 200 nm, 직경 약 100 nm 내지 약 200 nm, 또는 직경 약 10 nm 내지 약 100 nm일 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물 내 나노입자는 직경 1 nm 내지 1 um, 예를 들어, 직경 1 nm 내지 500 nm, 직경 1 nm 내지 200 nm, 직경 10 nm 내지 200 nm, 직경 100 nm 내지 200 nm, 또는 직경 10 nm 내지 100 nm일 수 있다.
일부 구현예에서, 나노입자는 특정 크기, 예를 들어, 직경 약 200 nm 미만인 것으로 선택될 수 있다. 특정 크기 및/또는 크기 범위의 나노입자를 선택하는 방법은 당업계에 공지되어 있고 비제한적인 예로서 여과, 침강, 원심분리, 및/또는 크로마토그래피 방법, 예를 들어, SEC를 포함할 수 있다.
BLZ-945 접합체에 추가로, 초분자 조합 치료제는 추가로 하나 이상의 추가의 지질 및/또는 다른 성분들을 포함할 수 있다. 이론에 국한되는 것 없이, 다른 지질은 다양한 목적, 예를 들어, 지질 산화를 예방하기 위해, 이중층을 안정화시키기 위해, 형성 동안에 응집을 감소시키기 위해 또는 리간드를 입자 표면상으로 부착시키기 위해 초분자 조합 치료제에 포함될 수 있다. 임의의 다수의 지질이 존재할 수 있고, 양친매성, 중성, 양이온성, 음이온성 지질, 스테롤 및 인지질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가로, 상기 지질은 단독으로 또는 서로 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 초분자 조합 치료제는 추가로 지질단백질 입자, 예를 들어, HDL 또는 LDL을 포함한다. 초분자 조합 치료제는 약 1 % 내지 약 99 % (w/w)의 추가의 지질 또는 성분을 포함할 수 있다. 추가로, 추가의 지질 또는 성분은 접합체와 10:1 내지 1:10의 비율로 존재할 수 있다. 2개 이상의 상이한 추가의 지질이 초분자 조합 치료제에 존재하는 경우, 각각의 지질은 독립적으로 접합체와 10:1 내지 1:10의 비율로 존재할 수 있다. 추가로, 2개 이상의 상이한 추가의 지질이 초분자 초분자 조합 치료제에 존재하는 경우, 2개의 지질은 10:1 내지 1:10의 비율로 존재할 수 있다. 제한 없이, 초분자 조합 치료제의 2개의 상이한 성분 (접합체 및 지질 또는 2개의 상이한 지질)은 10:1 내지 1:10, 5:1 내지 1:5, 또는 2.5:1 내지 1:2.5의 비율로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 초분자 조합 치료제에서 2개의 상이한 성분은 약 1:1, 약 1:1.2, 약 1:1.5, 약 1:1.7, 약 1:2, 약 1:2.5, 약 1:3, 약 1:3.5, 약 1:4, 약 1:4.5, 약 1:5, 약 1:5.5, 약 1:6, 약 1:6.5, 약 1:7, 약 1:7.5, 약 1:8, 약 1:8.5, 약 1:9, 약 1:9.5, 또는 약 1:10의 비율로 존재할 수 있다. 초분자 조합 치료제가 2개 초과의 성분들을 포함하는 경우, 임의의 2개의 성분 간의 비율은 임의의 다른 2개의 성분 간의 비율과 무관할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "지질"은 유기 용매 중에 가용성인 물질을 의미하고 오일, 지방, 스테롤, 트리글리세라이드, 지방산, 인지질 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 제한 없이, 지질은 스테롤 지질, 지방산, 지방 알코올, 글리세로지질 (예를 들어, 모노글리세리드, 디글리세리드, 및 트리글리세라이드), 인지질, 글리세로인지질, 스핑고지질, 프레놀 지질, 사카로지질, 폴리케타이드 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 상기 지질은 다중불포화 지방산 또는 알코올일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "다중불포화 지방산" 또는 "다중불포화 지방 알코올"은 이의 탄화수소 쇄에서 2개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 지방산 또는 알코올을 의미한다. 지질은 또한 고도의 불포화 지방산 또는 알코올일 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 용어 "고도의 다중불포화 지방산" 또는 "고도의 다중불포화 지방 알코올"은 적어도 18개 탄소 원자 및 적어도 3개의 이중 결합을 갖는 지방산 또는 알코올을 의미한다. 지질은 오메가-3 지방산일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "오메가-3 지방산"은 이의 제1 이중 결합이 산 그룹 반대편 말단으로부터의 제3 탄소-탄소 결합에 존재하는 다중불포화 지방산을 의미한다.
일부 구현예에서, 지질은 콜레스테롤, 1,3-프로판디올 디카프릴레이트/디카프레이트, 10-운데세노산, 1-도트리아콘탄올, 1-헵타코산올, 1-노나코산올, 2-에틸 헥산올, 안드로스탄, 아라키드산, 아라키돈산, 아라키딜 알코올, 베헨산, 베헤닐 알코올, 카프물 MCM C10, 카프르산, 카프르산 알코올, 카프릴 알코올, 카프릴산, 포화 지방 알코올 C12-C18의 카프릴산/카프르산 에스테르, 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 세라미드 포스포릴콜린 (스핑고미엘린, SPH), 세라미드 포스포릴에탄올아민 (스핑고미엘린, Cer-PE), 세라미드 포스포릴글리세롤, 세로플라스트산, 세로트산, 세릴 알코올, 세테아릴 알코올, 세테트-10, 세틸 알코올, 콜란, 콜레스탄, 콜레스테롤, 시스-11-에이코센산, 시스-11-옥타데센산, 시스-13-도코센산, 클루이틸 알코올, 디호모-γ-리놀렌산, 도코사헥사엔산, 에그 레시틴, 에이코사펜타엔산, 에이코센산, 엘라이드산, 엘라이도리놀레닐 알코올, 엘라이도리놀레일 알코올, 엘라이딜 알코올, 에루크산, 에루실 알코올, 에스트란, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트 (EGDS), 게드산, 게딜 알코올, 글리세롤 디스테아레이트 (I형) EP (프레시롤 ATO 5), 글리세롤 트리카프릴레이트/카프레이트, 글리세롤 트리카프릴레이트/카프레이트 (CAPTEX®　355 EP/NF), 글리세릴 모노카프릴레이트 (카프물 MCM C8 EP), 글리세릴 트리아세테이트, 글리세릴 트리카프릴레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/라우레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/트리카프레이트, 글리세릴 트리팔미테이트 (트리팔미틴), 헤나트리아콘틸산, 헤네이코실 알코올, 헤네이코실산, 헵타코실산, 헵타데칸산, 헵타데실 알코올, 헥사트리아콘틸산, 이소스테아르산, 이소스테아릴 알코올, 라세로산, 라우르산, 라우릴 알코올, 리그노세르산, 리그노세릴 알코올, 리노엘라이드산, 리놀레산, 리놀레닐 알코올, 리놀레일 알코올, 마가르산, 미드, 멜리스산, 멜리실 알코올, 몬탄산, 몬타닐 알코올, 미리실 알코올, 미리스트산, 미리스톨레산, 미리스틸 알코올, 네오데칸산, 네오헵탄산, 네오노난산, 네르본산, 노나코실산, 노나데실 알코올, 노나데실산, 노나데실산, 올레산, 올레일 알코올, 팔미트산, 팔미톨레산, 팔미톨레일 알코올, 펠라르고산, 펠라르곤산 알코올, 펜타코실산, 펜타데실 알코올, 펜타데실산, 포스파티드산 (포스파티데이트, PA), 포스파티딜콜린 (레시틴, PC), 포스파티딜에탄올아민 (세팔린, PE), 포스파티딜이노시톨 (PI), 포스파티딜이노시톨 비스포스페이트 (PIP2), 포스파티딜이노시톨 포스페이트 (PIP), 포스파티딜이노시톨 트리포스페이트 (PIP3), 포스파티딜세린 (PS), 폴리글리세릴-6-디스테아레이트, 프레그난, 프로필렌 글리콜 디카프레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트, 프실산, 레시놀레아산, 레시놀레닐 알코올, 사피엔산, 대두 레시틴, 스테아르산, 스테아리돈산, 스테아릴 알코올, 트리코실산, 트리데실 알코올, 트리데실산, 트리올레인, 운데실 알코올, 운데실렌산, 운데실산, 바센산, α-리놀렌산, 및 γ-리놀렌산으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
제한 없이, 인지질은 천연 기원, 예를 들어, 난황 기원일 수 있거나, 대두 인지질, 또는 합성 또는 반합성 기원일 수 있다. 인지질은 부분적으로 정제되거나 분획화되어 포스파티딜 콜린, 탄소원자수 6 내지 22의 한정된 아실 그룹을 갖는 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 이노시톨, 포스파티드산, 포스파티딜 세린, 스핑고미엘린 또는 포스파티딜 글리세롤의 순수 분획물 또는 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 레시틴, β,γ-디팔미토일-α-레시틴, 스핑고미엘린, 포스파티딜세린, 포스파티드산, N-(2,3-디(9-(Z)-옥타데세닐옥시))-프로프-1-일~N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드, 포스파티딜에탄올아민, 리소레시틴, 리소포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 세팔린, 카디올리핀, 세레브로사이드, 디세틸포스페이트, 디올레오일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜글리세롤, 디올레오일포스파티딜글리세롤, 팔미토일-올레오일-포스파티딜콜린, 디-스테아로일-포스파티딜콜린, 스테아로일-팔미토일-포스파티딜콜린, 디-팔미토일-포스파티딜에탄올아민, 디-스테아로일-포스파티딜에탄올아민, 디-미리스토일-포스파티딜세린, 디-올레일-포스파티딜콜린, 디미리스토일 포스파티딜 콜린 (DMPC), 디올레오일포스파티딜에탄올아민 (DOPE), 팔미토일올레오일포스파티딜콜린 (POPC), 에그 포스파티딜콜린 (EPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 디올레오일포스파티딜콜린 (DOPC), 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디올레오일포스파티딜글리세롤 (DOPG), 디팔미토일포스파티딜글리세롤 (DPPG), -포스파티딜에탄올아민 (POPE), 디올레오일-포스파티딜에탄올아민 4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-1-카복실레이트 (DOPE-mal), 1-스테아로일-2-올레오일 포스파티딜콜린 (SOPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리셈-3-포스포에탄올아민 (DSPE), 및 이들의 임의의 조합물 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 비-인 함유 지질이 또한 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어, 스테아릴아민, 도데실아민, 아세틸 팔미테이트, 지방산 아미드 등을 포함한다. 다른 인-부재 화합물, 예를 들어, 스핑고지질, 글리코스핑고지질 계열, 디아실글리세롤 및 β-아실옥시산이 또한 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 초분자 조합 치료제 내 인지질은 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디에루코일-sn-글리세로-3-포스페이트 (나트륨 염), 1,2-디에루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디에루코일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디에루코일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤) (나트륨 염), 1,2-딜리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-딜라우로일-sn-글리세로-3-포스페이트 (나트륨 염), 1,2-딜라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-딜라우로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-딜라우로일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤) (나트륨 염), 1,2-딜라우로일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤) (암모늄 염), 1,2-딜라우로일-sn-글리세포-3-포스포세린 (나트륨 염), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스페이트 (나트륨 염), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤) (나트륨 염), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3 [포스포-rac-(1-글리세롤) (암모늄 염), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤) (나트륨/암모늄 염), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포세린 (나트륨 염), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스페이트 (나트륨 염), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤) (나트륨 염), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포세린 (나트륨 염), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스페이트 (나트륨 염), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤) (나트륨 염), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤) (암모늄 염), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포세린 (나트륨 염), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스페이트 (나트륨 염), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤) (나트륨 염), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤) (암모늄 염), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포세린 (나트륨 염), 에그-PC, 수소화된 에그 PC, 수소화된 대두 PC, 1-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1-스테아로일-sn-글리세로 3-포스포콜린, 1-미리스토일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1-미리스토일-2-스테아일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1-팔미토일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)] (나트륨 염), 1-팔미토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1-스테아로일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1-스테아로일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 및 1-스테아로일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 인지질은 SPOC, 에그 PC, 또는 수소화된 대두 PC (HSPC)이다. 하나에서, 조성물 내 인지질은 SOPC이다.
일부 구현예에서, 초분자 조합 치료제는 추가로 표적화 리간드를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "표적화 모이어티" 또는 "표적화 리간드"는 선택된 표적, 예를 들어, 세포, 세포 유형, 조직, 기관, 신체 영역 또는 격실, 예를 들어, 세포, 조직 또는 기관 격실에 대해 증진된 친화성을 제공하는 임의의 분자를 언급한다. 표적화 모이어티 또는 리간드는 광범위하게 다양한 실체를 포함할 수 있다. 상기 리간드는 천연적으로 존재하는 분자, 또는 재조합 또는 합성 분자를 포함할 수 있다. 예시적 표적화 리간드는 항체 (폴리클로날 또는 모노클로날), 항체의 항원 결합 단편, 항원, 폴레이트, EGFR, 알부민, 수용체 리간드, 탄수화물, 압타머, 인테그린 수용체 리간드, 케목킨 수용체 리간드, 트랜스페린, 비오틴, 세로토닌 수용체 리간드, PSMA, 엔도텔린, GCPII, 소마토스타틴, LDL 및 HDL 리간드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가의 예시적 리간드는 폴리라이신 (PLL), 폴리 L-아스파르트산, 폴리 L-글루탐산, 스티렌-말레산 무수물 공중합체, 폴리(L-락티드-co-글리콜리드) 공중합체, 디비닐 에테르-말레산 무수물 공중합체, N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드 공중합체 (HMPA), 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG-2K, PEG-5K, PEG-10K, PEG-12K, PEG-15K, PEG-20K, PEG-40K), MPEG, [MPEG]2, 폴리비닐 알코올 (PVA), 폴리우레탄, 폴리(2-에틸아크릴산), N-이소프로필아크릴아미드 중합체, 폴리포스파진, 폴리에틸렌이민, 양이온성 그룹, 스페르민, 스페르미딘, 폴리아민, 슈도펩타이드-폴리아민, 펩타이도모사체 폴리아민, 덴드리머 폴리아민, 아르기닌, 아미딘, 프로타민, 양이온성 지질, 양이온성 포르피린, 폴리아민의 4급 염, 티로트로핀, 멜라노트로핀, 렉틴, 당단백질, 계면활성제 단백질 A, 뮤신, 당화된 폴리아미노산, 트랜스페린, 비스포스포네이트, 폴리글루타메이트, 폴리아스파르테이트, 압타머, 아시알로페투인, 하이알루로난, 프로콜라겐, 면역글로불린 (예를 들어, 항체), 인슐린, 트랜스페린, 알부민, 당-알부민 접합체, 삽입 제제(intercalating agent) (예를 들어, 아크리딘), 교차-링커 (예를 들어, 프소랄렌, 미토마이신 C), 포르피린(예를 들어, TPPC4, 텍사피린, 사피린), 폴리사이클릭 방향족 탄화수소 (예를 들어, 페나진, 디하이드로페나진), 인공 엔도뉴클레아제 (예를 들어, EDTA), 친지성 분자 (예를 들어, 스테로이드, 담즙산, 콜레스테롤, 콜산, 아다만탄 아세트산, 1-피렌 부티르산, 디하이드로테스토스테론, 1,3-비스-0(헥사데실)글리세롤, 게라닐 옥시헥실 그룹, 헥사데실글리세롤, 보르네올, 멘톨, 1,3-프로판디올, 헵타데실 그룹, 팔미트산, 미리스트산, O3-(올레일)리토콜산, O3-(올레오일)콜렌산, 디메톡시트리틸, 또는 페녹사진), 펩타이드 (예를 들어, 알파 나선 펩타이드, 양친매성 펩타이드, RGD 펩타이드, 세포 침투 펩타이드, 엔도소몰리틱/푸소게닉 펩타이드), 알킬화제, 포스페이트, 아미노, 머캅토, 폴리아미노, 알킬, 치환된 알킬, 방사능표지된 마커, 효소, 합텐 (예를 들어, 비오틴), 수송/흡수 촉진제 (예를 들어, 나프록센, 아스피린, 비타민 E, 폴산), 합성 리보뉴클레아제 (예를 들어, 이미다졸, 비스이미다졸, 히스타민, 이미다졸 클러스터, 아크리딘-이미다졸 접합체, 테트라아자마크로사이클의 Eu3+ 복합체), 디니트로페닐, HRP, AP, 항체, 호르몬 및 호르몬 수용체, 렉틴, 탄수화물, 다가 탄수화물, 비타민 (예를 들어, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 K, 비타민 B, 예를 들어, 폴산, B12, 리보플라빈, 비오틴 및 피리독살), 비타민 조인자, 리포폴리사카라이드, p38 MAP 키나아제의 활성화제, NF-κΒ의 활성화제, 탁손, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 사이토칼라신, 노코다졸, 자플라키놀리드, 라트룬쿨린 A, 팔로이딘, 스윈홀리드 A, 인다노신, 미오세르빈, 종양 괴사 인자 알파 (TNF알파), 인터류킨-1 베타, 감마 인터페론, 천연 또는 재조합 저밀도 지질단백질 (LDL), 천연 또는 재조합 고밀도 지질단백질 (HDL), 및 세포-침투제 (예를 들어, 나선 세포-침투제)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 표적화 리간드는 에피토프 결합 활성 또는 항체 기반 결합 모이어티를 보유한 폴리클로날 또는 모노클로날 항체 또는 이의 단편이다.
일부 구현예에서, 표적화 리간드는 암 세포의 표면 상에 발현된 단백질 수용체에 결합할 수 있는 폴리클로날 또는 모노클로날 항체, 항체 단편, 펩타이드 또는 분자이다.
일부 구현예에서, 표적화 리간드는 C242 항체 (CanAg), 리툭시맙 (CD20), 트라스투주맙 (Her2), 세툭시맙 (EGFR), 베바시주맙 (VEGF), 파니투무맙, 알렘투주맙, 오파투무맙, 겜투주맙 (CD33), 이노투주맙 (CD22), 로르보투주맙 (CD56), 브렌툭시맙 (CD30), 글렘바투무맙 (GPNMB), 이들의 에피토프 결합 단편 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 항체이다.
일부 구현예에서, BLZ-945-지질 접합체의 조성물은 BLZ-945-지질 접합체에 추가로 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 제한 없이, 초분자 조합 치료제에 존재하는 경우, 치료학적 제제는 초분자 조합 치료제에 캡슐화될 수 있거나; 초분자 조합 치료제의 지질 층에 존재할 수 있거나; 초분자 조합 치료제의 표면 상에 존재할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 제제"는 진단적, 치료학적, 예방 의학적 또는 수의학적 목적을 위해 유기체에 투여되는 분자, 분자 그룹, 복합체 또는 물질을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 제제"는 "약물" 또는 "백신"을 포함한다. 상기 용어는 외부적으로 및 내부적으로 투여되는 국소적, 국부화된 및 전신 인간 및 동물 약제, 치료제, 치료약, 기능식품제, 화장제, 생물제, 장치, 진단제 및 피임약을 포함하고, 이는 임상적 및 수의학적 스크리닝, 예방, 프로필락시스, 치유, 웰니스, 검출, 이미지화, 진단, 치료요법, 수술, 모니터링, 화장제, 보철, 법의학 등에 유용한 제제를 포함한다. 상기 용어는 또한 농업, 업무, 군사, 산업 및 환경 치료제 또는 치료약과 관련하여 사용될 수 있고 세포성 수용체, 막 수용체, 호르몬 수용체, 치료학적 수용체, 미생물, 바이러스, 또는 식물, 동물 및/또는 인간을 포함하거나 접촉할 수 있는 선택된 표적을 인지할 수 있는 선택된 분자 또는 선택된 핵산 서열을 포함한다. 상기 용어는 또한 구체적으로 핵산, 및 치료학적 효과를 생성하는 핵산, 예를 들어, 데옥시리보핵산 (DNA), 리보핵산 (RNA)을 포함하는 화합물, 또는 예를 들어, DNA 나노복합체를 포함하는 혼합물 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다.
용어 "치료학적 제제"는 또한 이것이 적용되는 생물학적 시스템에서 국부 또는 전신 생물학적, 생리학적 또는 치료학적 효과를 제공할 수 있는 제제를 포함한다. 예를 들어, 치료학적 제제는 감염 또는 염증을 억제하고, 세포 증식 및 조직 재생을 증진시키고, 종양 성장을 억제하는 작용을 할 수 있고, 다른 기능 중에서 진통제로서 작용하고, 항-세포 접착을 촉진시키고, 골 성장을 증진시키는 작용을 할 수 있다. 다른 적합한 치료학적 제제는 항-바이러스 제제, 호르몬, 항체 또는 치료학적 단백질을 포함할 수 있다. 다른 치료학적 제제는 프로드럭을 포함하고, 상기 프로드럭은 투여되는 경우 생물학적 활성이 아니지만 대상체로의 투여될 때 대사 또는 일부 다른 기작을 통해 생물학적 활성 제제로 전환되는 제제이다. 추가로, 실크 기반 약물 전달 조성물은 2개 이상의 치료학적 제제의 조합물을 함유할 수 있다.
치료학적 제제는 광범위하게 다양한 상이한 화합물을 함유할 수 있고, 이는 화학적 화합물, 및 화학적 화합물의 혼합물, 예를 들어, 작은 유기 또는 무기 분자; 사카린; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 생물학적 거대분자, 예를 들어, 펩타이드, 단백질, 및 펩타이드 유사체 및 유도체; 펩티도모사체; 항체 (폴리클로날 및 모노클로날) 및 이의 항원 결합 단편; 핵산; 핵산 유사체 및 유도체; 세균, 식물, 진균류 또는 동물 세포와 같은 생물학적 물질로부터 제조된 추출물; 동물 조직; 천연적으로 존재하는 또는 합성 조성물; 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료학적 제제는 소분자이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "소분자"는 "천연 생성물형"인 화합물을 언급하지만, 용어 "소분자"는 "천연 생성물형" 화합물로 제한되지 않는다. 차라리, 소분자는 전형적으로 이것이 여러 탄소―탄소 결합을 함유하고 5000 돌턴 미만 (5 kDa), 바람직하게 3 kDa 미만, 여전히 보다 바람직하게 2 kDa 미만, 및 가장 바람직하게 1 kDa 미만의 분자량을 가짐을 특징으로 한다. 일부 경우에, 소분자는 700 돌턴 이하의 분자량을 갖는 것이 바람직하다.
예시적 치료학적 제제는 하기 문헌에서 발견된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: Harrison's Principles of Internal Medicine, 13th Edition, Eds. T.R. Harrison et al. McGraw-Hill N.Y., NY; Physicians' Desk Reference, 50th Edition, 1997, Oradell New Jersey, Medical Economics Co.; Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Edition, Goodman and Gilman, 1990; United States Pharmacopeia, The National Formulary, USP XII NF XVII, 1990; current edition of Goodman and Oilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics; and current edition of The Merck Index (이의 모든 완전한 내용은 본원에 참조로 포함된다).
치료학적 제제는 초분자 조합 치료제의 성분에 연결될 수 있다. 예를 들어, 치료학적 제제는 초분자 조합 치료제의 지질 또는 인지질 성분에 연결될 수 있다. 치료학적 제제 및 초분자 조합 치료제의 성분은 함께 결합에 의해 또는 링커를 통해 연결될 수 있다. 상기 링커는 적용에 따라 절단될 수 있거나 비-절단될 수 있다. 특정 구현예에서, 절단될 수 있는 링커는 목적하는 표적으로의 수송 후 치료학적 제제를 방출시키기 위해 사용될 수 있다. 접합 또는 커플링 상호작용의 의도된 성질 또는 목적하는 생물학적 효과는 링커 그룹의 선택을 결정할 것이다. 일부 구현예에서, 지질 접합된 치료학적 제제 내의 지질은 콜레스테롤이다.
초분자 조합 치료제는 약 1 % 내지 약 99 % (w/w)의 치료학적 제제 또는 이의 접합체를 포함할 수 있다. 추가로, 치료학적 제제 또는 이의 접합체는 BLZ-945-지질 접합체와 10:1 내지 1:10의 비율로 존재할 수 있다. 제한 없이, 초분자 조합 치료제 내 BLZ-945-지질 접합체 및 치료학적 제제 (또는 이의 접합체)는 10:1 내지 1:10, 5:1 내지 1:5, 또는 2.5:1 내지 1:2.5의 비율로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 초분자 조합 치료제 내 BLZ-945-지질 접합체 및 치료학적 제제 (또는 이의 접합체)는 약 1:1, 약 1:1.2, 약 1:1.5, 약 1:1.7, 약 1:2, 약 1:2.5, 약 1:3, 약 1:3.5, 약 1:4, 약 1:4.5, 약 1:5, 약 1:5.5, 약 1:6, 약 1:6.5, 약 1:7, 약 1:7.5, 약 1:8, 약 1:8.5, 약 1:9, 약 1:9.5, 또는 약 1:10의 비율로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 치료학적 제제는 항체 (예를 들어, 폴리클로날 또는 모토클로날 항체) 또는 이의 항원 결합 단편이다. 하나의 구현예에서, 치료학적 제제는 지질, 예를 들어, 콜레스테롤과 접합된, 항체 (예를 들어, 폴리클로날 또는 모노클로날 항체), 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 구현예에서, 항체는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 및 이들의 조합믈을 포함하는 면역조절제이다. 일부 구현예에서, 면역조절제는 본원에 기재된 지질, 예를 들어, 콜레스테롤 또는 다른 지질과 접합된다.
일부 구현예에서, 치료학적제제는 화학치료학적 제제 또는 항암제이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "화학치료학적 제제"는 비정상적 세포 성장을 특징으로 하는 질환의 치료에서 치료학적 유용성을 갖는 임의의 화학적 제제 또는 생물학적 제제를 언급한다. 상기 질환은 과다형성 성장을 특징으로 하는 질환 뿐만 아니라 종양, 신생물 및 암을 포함한다. 이들 제제는 암 세포가 기능성 증식을 위해 의존하는 세포 활성을 억제하는 기능을 할 수 있다. 모든 구현예의 일부 양상에서, 화학치료학적 제제는 세포 주기 억제제 또는 세포 분열 억제제이다. 본 발명의 방법에 유용한 화학치료학적 제제의 카테고리는 알킬화제/알칼로이드 제제, 항대사물, 호르몬 또는 호르몬 유사체, 및 다양한 항신생물 약물을 포함한다. 이들 제제의 대부분은 직접적으로 또는 간접적으로 암세포에 독성이다. 하나의 구현예에서, 화학치료학적 제제는 방사능활성 분자이다. 당업자는 사용되는 화학치료학적 제제를 용이하게 동정할 수 있다 (예를 들어, 문헌참조: Slapak and Kufe, Principles of Cancer Therapy, Chapter 86 in Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th edition; Perr et al., Chemotherapy, Ch. 17 in Abeloff, Clinical Oncology 2nd ed. 2000 Churchill Livingstone, Inc; Baltzer L, Berkery R (eds): Oncology Pocket Guide to Chemotherapy, 2nd ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 1995; Fischer D S, Knobf M F, Durivage H J (eds): The Cancer Chemotherapy Handbook, 4th ed. St, Louis, Mosby-Year Book, 1993). 일부 구현예에서, 화학치료학적 제제는 세포독성 화학치료제일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "세포독성제"는 세포 기능을 억제 또는 차단하고/하거나 세포의 파괴를 유발하는 물질을 언급한다. 상기 용어는 방사능활성 동위원소 (예를 들어, At211, I1131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32 및 Lu의 방사능활성 동위원소), 화학치료학적 제제, 및 독소, 예를 들어, 세균, 진균류, 식물 또는 동물 기원의 소분자 독소 또는 효소적 활성 독소 (이의 단편 및/또는 변이체를 포함하는)를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 화학치료학적 제제는 상이한 작용 기작을 갖는 많은 화학치료학적 제제를 포함하는 광범위한 제제이다. 일반적으로, 화학치료학적 제제는 작용 기작에 따라 분류된다. 많은 가용한 제제는 다양한 종양의 발육 경로의 항-대사물이거나 종양 세포의 DNA와 반응한다. 또한 토포이소머라제 I 및 토포이소머라제 II와 같은 효소를 억제하거나 항감수분열 제제인 제제이다.
화학치료학적 제제는 아로마타제 억제제; 항에스트로겐, 항-안드로겐 (특히, 전립선암의 경우에) 또는 고나도렐린 효능제; 토포이소머라제 I 억제제 또는 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성제, 알킬화제, 항-신생물 항-대사물 또는 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나아제 활성 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화하고/감소시키는 화합물, 추가로 항-혈관형성 화합물 또는 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 브라디키닌 1 수용체 또는 안지오텐신 II 길항제; 사이클로옥시게나제 억제제, 비스포스포네이트, 헤파라나제 억제제 (헤파란 설페이트 분해를 예방하는), 예를 들어, PI-88, 생물학적 반응 개질제, 바람직하게 림포킨 또는 인터페론, 예를 들어, 인터페론 γ, 유비퀴틴화 억제제 또는 항-아폽토시스 경로를 차단하는 억제제; Ras 발암성 이소형의 억제제 또는 파르네실 트랜스퍼라제 억제제; 텔로머라제 억제제, 예를 들어, 텔로메스타틴; 프로테아제 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 메티오닌 아미노펩티다제 억제제, 예를 들어, 벤가미드 또는 이의 유도체; 프로테아좀 억제제, 예를 들어, PS-341 (보르테조밉/벨카드); 혈액학적 악성 종양의 치료에 사용되는 제제 또는 FMS-형 티로신 키나아제 억제제; HSP90 억제제; 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제; mTOR 억제제; 소마토스타틴 수용체 길항제; 인테그린 길항제; 항-백혈병 화합물; 종양 세포 손상 방법, 예를 들어, 이온화 방사선; EDG 결합제; 안트라닐산 아미드 부류의 키나아제 억제제; 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제; S-아데노실메티오닌 데카복실라제 억제제; VEGF 또는 VEGFR에 대한 항체; 광역학적 치료요법; 안지오스태틱 스테로이드; ATI 수용체 길항제; ACE 억제제 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다른 화학치료학적 제제는 식물 알칼로이드, 호르몬 제제 및 길항제, 생물학적 반응 개질제, 바람직하게 림포키나아제 또는 인터페론, 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드 유도체; 또는 다양한 제제 또는 다른 또는 미공지된 작용 기작을 갖는 제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
화학치료학적 제제는 초분자 조합 치료제의 성분에 연결될 수 있다. 예를 들어, 화학치료학적 제제는 초분자 조합 치료제의 지질 또는 인지질 성분에 연결될 수 있다. 화학치료학적 제제 및 초분자 조합 치료제의 성분은 함께 결합에 의해 또는 링커를 통해 연결될 수 있다. 상기 링커는 적용에 따라 절단될 수 있거나 비-절단될 수 있다. 특정 구현예에서, 절단 가능한 링커는 목적하는 표적으로 수송 후 화학치료학적 제제를 방출하기 위해 사용될 수 있다. 접합 또는 커플링 상호작용의 의도된 성질 또는 목적하는 생물학적 효과는 링커 그룹의 선택을 결정할 것이다. 일부 구현예에서, 지질 접합된 화학치료학적 제제 내 지질은 콜레스테롤이다.
초분자 조합 치료제는 약 1 % 내지 약 99 % (w/w)의 화학치료학적 제제 또는 이의 접합물을 포함할 수 있다. 추가로, 화학치료학적 제제 또는 이의 접합물을 10:1 내지 1:10의 비율로 BLZ-945-지질 접합체와 존재할 수 있다. 제한 없이, 초분자 조합 치료제 내 BLZ-945-지질 접합체 및 화학치료학적 제제 (또는 이의 접합체)는 10:1 내지 1:10, 5:1 내지 1:5, 또는 2.5:1 내지 1:2.5의 비율로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 초분자 조합 치료제 내 BLZ-945-지질 접합체 및 화학치료학적 제제 (또는 이의 접합체)는 약 1:1, 약 1:1.2, 약 1:1.5, 약 1:1.7, 약 1:2, 약 1:2.5, 약 1:3, 약 1:3.5, 약 1:4, 약 1:4.5, 약 1:5, 약 1:5.5, 약 1:6, 약 1:6.5, 약 1:7, 약 1:7.5, 약 1:8, 약 1:8.5, 약 1:9, 약 1:9.5, 또는 약 1:10의 비율로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 화학치료학적 제제는 키나아제 억제제, 예를 들어, 포스포이노시타이드 3-키나아제 (PI3-키나아제 또는 PI3K) 억제제일 수 있다. 포스포이노시타이드 3-키나아제는 포스파티딜이노시톨의 이노시톨 환의 3 위치 하이드록실 그룹을 인산화시킬 수 있는 관련 효소의 계열이다. 이들은 또한 포스파티딜이노시톨-3-키나아제로서 공지되어 있다. PI3K는 IRS (인슐린 수용체 기질)와 상호작용하여 일련의 인산화 사건을 통해 글루코스 흡수를 조절한다. 포스포이노시톨-3-키나아제 부류는 부류 I, II 및 부류 III으로 구성되고, 부류 I은 세포질 막의 내부 리플릿 상에서 PI(4,5)P2를 PI(3,4,5)P3으로 전환시킬 수 있는 유일한 것이다.
부류 I PI3K는 조절 및 촉매 서브유니트로 구성된 이종이량체 분자이고; 이들은 서열 유사성에 따라 IA와 IB로 추가로 분류된다. 부류 IA PI3K는 p110a, β 또는 δ 촉매 서브유니트에 부착된 5개의 조절 p85α, p55α, p50α, p85β 또는 p55γ 서브유니트 중 하나로 구성된다. 처음 3개의 조절 서브유니트는 모두 동일한 유전자 (Pik3rl)의 스플라이스 변이체이고, 다른 2개는 다른 유전자(각각 Pik3r2 및 Pik3r3, p85β 및 p55γ)에 의해 발현된다. 가장 고도로 발현된 조절 서브유니트는 p85α이고, 모든 3개의 촉매 서브유니트는 별도의 유전자 (각각 p110α, p110β 및 p110δ에 대해 Pik3ca, Pik3cb 및 Pik3cd)에 의해 발현된다. 처음 2개의 p110 이소형 (α 및 β)은 모든 세포에서 발현되지만, p110δ는 주로 백혈구에서 발현되고 이것은 적응성 면역계와 병행하여 발생하는 것으로 제안되었다. 조절 p101 및 촉매 p110γ 서브유니트는 IB PI3K형을 포함하고 각각 단일 유전자에 의해 암호화된다.
부류 II는 3개의 촉매 이소형 (C2α, C2β, 및 C2γ)을 포함하지만, 부류 I 및 III과 같지 않게, 어떠한 조절 단백질도 포함하지 않는다. 이들 효소는 PI로부터 PI(3)P의 생성을 촉매한다 (또한 PI(4)P로부터 PI(3,4)P2를 생성할 수 있다). C2α 및 C2β는 신체 전반에 걸쳐 발현되지만, C2γ의 발현은 간세포로 제한된다. 부류 II PI3K의 독특한 특징은 C-말단 C2 도메인이다. 상기 도메인은 Ca2+의 결합을 조정하는 임계적 Asp 잔기가 없고 이는 부류 II PI3K가 Ca2+ 독립적 방식으로 지질과 결합함을 시사한다. 부류 III은 이들이 PI로부터 PI(3)P의 생성에 편중되어 있다는 점에서 II와 유사하지만 이들이 촉매 (Vps34) 및 조절 (p150) 서브유니트의 이종이량체로서 존재하기 때문에 구조에서 부류 I과 보다 유사하다. 부류 III은 주로 단백질 및 소포체의 트래픽킹에 관여하는 것으로 보인다.
본원에 사용된 바와 같은 "PI3K 억제제"는 포스파티딜이노시톨의 이노시톨 환의 3 위치 하이드록실 그룹의 인산화 수준에 의해 측정된 바와 같이 또는 PI3K의 다운스트림 분자의 활성 및/또는 인산화 (증가된 인산화가 PI3K 활성을 나타내는 경우)에 의해 측정된 바와 같은 PI3K의 활성을 억제하는 제제를 언급한다. 상기 다운스트림 분자의 예는 당업계에 공지되어 있으며 AKT, SGK, mTOR, GSΚ3β, PSD-95, S6, 및 4EBP1을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. PI3K의 활성을 측정하는 방법은 직접적으로 또는 간접적으로 당업계에 널리 공지되어 있고 비-제한적인 예에 의해 시판되는 포스포-이소형 특이적 항체 (예를 들어, 항-포스포-AKT 항체, Cat No. ab66138 Abeam, Cambridge, MA)를 사용한 PI3K의 분자 다운스트림의 인산화 수준을 결정함을 포함한다.
일부 구현예에서, PI3K 억제제는 LY294002, PI103, 및/또는 PI828일 수 있다. PI3K 억제제의 추가의 비제한적인 예는 보르트만닌, 데메톡시비리딘, IC486068, IC87114, GDC-0941, 페리포신, CAL101, PX-866, IPI-145, BAY 80-6946, BEZ235, P6503, TG1202, SF1126, INK1117, BKM120, IL147, XL765, 팔로미드 529, GSK1059615, ZSTK474, PWT33597, TG100-115, CAL263, GNE-447, CUDC-907, 및 AEZS-136을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 접합체는 지질과 공유적으로 연결된 PI3K 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 지질 접합된 PI3K 억제제는 다음과 같다:
Figure pct00007
지질과 공유적으로 연결된 추가의 PI3K 억제제는 예를 들어, PCT 특허 공보 제WO2013188763호에 기재되어 있고, 이의 내용은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 구현예에서, 초분자 조합 치료제는 적어도 하나의 BLZ-945-지질 접합체 (예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상의 상이한 유형의 지질 접합된 PI3K 억제제)를 포함한다. 상기 초분자 조합 치료제는 약 1 % 내지 약 99 % (w/w)의 PI3K 억제제 접합체를 포함할 수 있다. 추가로, 상기 PI3K 억제제 접합체는 10:1 내지 1:10의 비율로 BLZ-945-지질 접합체와 존재할 수 있다. 2개 이상의 상이한 PI3K 억제제 접합체가 조성물 중에 존재하는 경우, 각각의 PI3K 억제제 접합체는 독립적으로 접합체와 10:1 내지 1:10의 비율로 존재할 수 있다. 추가로, 2개 이상의 상이한 PI3K 억제제 접합체가 조성물 중에 존재하는 경우, 2개의 PI3K 억제제 접합체는 10:1 내지 1:10의 비율로 존재할 수 있다. 제한 없이, 초분자 조합 치료제의 2개의 상이한 성분 (접합체 및 PI3K 억제제 접합체)은 10:1 내지 1:10, 5:1 내지 1:5, 또는 2.5:1 내지 1:2.5의 비율로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 초분자 조합 치료제에서 2개의 상이한 성분은 약 1:1, 약 1:1.2, 약 1:1.5, 약 1:1.7, 약 1:2, 약 1:2.5, 약 1:3, 약 1:3.5, 약 1:4, 약 1:4.5, 약 1:5, 약 1:5.5, 약 1:6, 약 1:6.5, 약 1:7, 약 1:7.5, 약 1:8, 약 1:8.5, 약 1:9, 약 1:9.5, 또는 약 1:10의 비율로 존재할 수 있다. 초분자 조합 치료제가 2개 초과의 성분들을 포함하는 경우, 임의의 2개의 성분 간의 비율은 임의의 다른 2개의 성분 간의 비율과 무관할 수 있다.
일부 구현예에서, 초분자 조합 치료제는 BLZ-945-지질 접합체 및 PI3K 억제제-지질 접합체를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 초분자 조합 치료제는 BLZ-945-지질 접합체 및 백금-지질 접합체를 포함한다.
일부 구현예에서, 초분자 조합 치료제는 BLZ-945-지질 접합체 및 항체 (또는 이의 항원 결합 단편) 지질 접합체를 포함한다. 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 치료학적 제제 또는 표적화 리간드일 수 있다.
일부 구현예에서, 초분자 조합 치료제는 BLZ-945-지질 접합체 및 항체 (또는 이의 항원 결합 단편) 지질 접합체를 포함하고, 여기서, 상기 항체는 치료학적 항체 또는 표적화 항체 또는 이의 조합물이다.
본원의 개시내용의 비제한적인 구현예에서, BLZ-945-지질 접합체는 화학식 23의 화합물이다.
　
Figure pct00008
여기서, 'n'은 1 내지 10이며, 'm'은 1 내지 4이다.
본원 개시내용의 또 다른 비제한적인 구현예에서, BLZ-945-지질 접합체는 화학식 24의 화합물이다.
Figure pct00009
　
여기서, 'n'은 1 내지 10이며, 'x'는 0 내지 3이다.
본원의 개시내용의 더 또 다른 비제한적인 구현예에서, BLZ-945-지질 접합체는 화학식 25의 화합물이다.
Figure pct00010
여기서, 'n'은 1 내지 10이며, 'm'은 1 내지 4이다.
본원의 개시내용의 여전히 또 다른 비제한적인 구현예에서, BLZ-945-지질 접합체는 화학식 26의 화합물이다.
Figure pct00011
　여기서, 'm'은 1 내지 4이다.
본원의 개시내용의 여전히 또 다른 비제한적인 구현예에서, BLZ-945-지질 접합체는 화학식 27의 화합물이다.
Figure pct00012
여기서, 'n'은 1 내지 10이며; R은 H, 알킬, 산, 아민, 아릴 또는 티올이며; Y는 C, O, NH, S이며; X는 C, O, NH, S이다.
본원의 개시내용의 여전히 또 다른 비제한적인 구현예에서, BLZ-945-지질 접합체는 BLN101이다.
　
Figure pct00013
본원의 개시내용은 추가로 하기로부터 선택되는 BLZ-945-지질 접합체 화합물을 제공한다:
Figure pct00014
Figure pct00015
본원의 개시내용은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 임의의 유도체, 염, 토토머 형태, 이성체, 다형체, 용매화물 또는 중간체와 함께 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한 조성물(들)을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00016
상기 화학식 I에서,
'Xa'는
Figure pct00017
(여기서, C = 하이드록시, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹이고,
A = H, O, NH, S이고,
B = CH, N이고,
D = C, 0, NH, S이고,
E = C, O, NH, S이고,
F = CH, N이고,
G = C, 0, NH, S이다)이고,
'Xb'는
Figure pct00018
이며,
'Z'는 'Xb'와 'L'을 연결하는 링커이며;
'L'는 지질, 지질 유도체 또는 지질 접합체, 또는 이들의 임의의 조합물이다.
본원의 개시내용의 비제한적인 구현예에서, 상기 조성물은 약 1 % 내지 약 99 % (w/w)의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본원의 개시내용의 또 다른 비제한적인 구현예에서, 상기 조성물은 키나아제 억제제, 화학치료학적 제제 또는 면역조절제 또는 이들의 임의의 조합물을 추가로 포함한다.
본원의 개시내용의 더 또 다른 비제한적인 구현예에서, 상기 조성물은 공-지질을 추가로 포함한다.
본원의 개시내용의 여전히 또 다른 비제한적인 구현예에서, 상기 공-지질은 HSPC, DSPC, DPPC, DOPC, POPC, SOPC, 에그-PC, 및 DSPE-PEG, DPPE-PEG, DMPE-PEG 또는 이들의 임의의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원의 개시내용의 비제한적인 구현예에서, 상기 조성물은 약 1 % 내지 약 99 % (w/w)의 키나아제 억제제를 포함한다.
본원의 개시내용의 비제한적인 구현예에서, 상기 조성물은 약 1 % 내지 약 99 % (w/w)의 화학치료학적 제제를 포함한다.
본원의 개시내용의 또 다른 비제한적인 구현예에서, 상기 화학치료학적 제제는 PI3K 억제제; 백금 화합물; 토포이소머라제 I 및 II의 억제제; 알킬화제; 미세소관 억제제; 및 혈관형성 억제제; 또는 이들의 임의의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원의 개시내용의 더 또 다른 비제한적인 구현예에서, 상기 화학치료학적 제제는 게르미시티빈; 알데스류킨; 알렘투주맙; 알리트레티노인; 알로푸리놀; 알트레타민; 아미포스틴; 아나스트로졸; 삼산화비소; 아스파라기나제; BCG 간; 벡사로텐 캡슐; 벡사로텐 겔; 블레오마이신; 부설판 (정맥내); 부설판 (경구); 칼루스테론; 카페시타빈; 백금산염; 카무스틴; 폴리페프로산 임플란트와 함께 카무스틴; 셀레콕시브; 클로람부실; 클라드리빈; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 시타라빈 리포좀; 다카르바진; 닥티노마이신; 악티노마이신 D; 다베포에틴 알파; 다우노루비신 리포좀; 다우노루비신, 다우노마이신; 데닐류킨 디프티톡스, 덱스라족산; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 리포좀; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 엘리엇 B 용액 (Elliott's B Solution); 에피루비신; 에포에틴 알파 에스트라무스틴; 에토포시드 포스페이트; 에토포시드 (VP-16); 엑세메스탄; 필그라스팀; 플록수리딘 (동맥내); 플루다라빈; 플루오로우라실 (5-FU); 풀베스트란트; 겜투주맙 오조가마이신; 고세렐린 아세테이트; 하이드록시우레아; 이브리투모맙 티욱세탄; 이다루비신; 이소포스파미드; 이마티닙 메실레이트; 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 이리노테칸; 레트라졸; 류코보린; 레바미솔; 로무스틴 (CCNU); 메클로레타민 (니트로겐무스타드); 메게스트롤 아세테이트; 멜팔란 (L-PAM); 머캅토퓨린 (6-MP); 메스나; 메토트렉세이트; 메톡살렌; 미토마이신 C; 미토탄; 미톡산트론; 난드롤론 펜프로피오네이트; 노페투모맙; LOddC; 오프렐베킨; 파미드로네이트; 페가데마세; 페가스파가세; 페그필그라스팀; 펜토스타틴; 피포브로만; 플리카마이신; 미트라마이신; 포르피머 나트륨; 프로카바진; 퀴나크린; 라스부리카제; 리툭시맙; 사르그라모스팀; 스트렙토조신; 탈부비딘 (LDT); 활석; 타목시펜; 테모졸로미드; 테니포사이드 (VM-26); 테스토락톤; 티오구아닌 (6-TG); 티오테파; 토포테칸; 토레미펜; 토시투모맙; 트라스투주맙; 트레티노인 (ATRA); 우라실 무스타드; 발루비신; 발토르시타빈 (모노발 LDC); 빈블라스틴; 비노렐빈; 및 졸레드로네이트; 또는 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원의 개시내용의 여전히 또 다른 비제한적인 구현예에서, PI3K 억제제는 PI103; P1828; LY294002; 보르트만닌; 데메톡시비리딘; IC486068; IC87114; GDC-0941; 페리포신; CAL101; PX-866; IPI-145; BAY 80-6946; BEZ235; P6503; TGR1202; SF1126; INK1117; BKM120; IL147; XL765; 팔로미드 529; GSK1059615; ZSTK474; PWT33597; TG100-115; CAL263; GNE-447; CUDC-907; 및 AEZS-136, 또는 이들의 임의의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원의 개시내용의 비제한적인 구현예에서, 상기 화학치료학적 제제는 상기 조성물의 성분과 접합된다.
본원의 개시내용의 비제한적인 구현예에서, 상기 화학치료학적 제제는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 접합된다.
본원의 개시내용의 비제한적인 구현예에서, 상기 조성물은 약 1 % 내지 약 99 % (w/w)의 면역조절제를 포함한다.
본원의 개시내용의 비제한적인 구현예에서, 상기 조성물은 리포좀, 에멀젼, 또는 마이셀이다.
본원의 개시내용의 또 다른 비제한적인 구현예에서, 상기 조성물은 나노입자이며, 상기 나노입자는 직경이 약 1 nm 내지 약 400 nm이다.
본원의 개시내용의 비제한적인 구현예에서, 상기 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
본원의 개시내용의 비제한적인 구현예에서, 상기 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다.
본원의 개시내용의 또 다른 비제한적인 구현예에서, 상기 약제학적으로 허용되는 부형제는 보조제, 희석제, 담체, 과립화제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 감미제, 활주제 (glidant), 항접착제, 대전방지제, 계면활성제, 항산화제, 검, 코팅제, 착색제, 향미제, 코팅제, 가소제, 방부제, 현탁화제, 유화제, 식물 셀룰로오스 물질, 구형화제 (spheronization agent), 및 기타 통상적으로 알려진 약제학적으로 허용되는 부형제, 또는 이들 부형제의 임의의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원의 개시내용의 비제한적인 구현예에서, 상기 조성물은 콜로니 자극 인자 또는 콜로니 자극 인자-1 수용체 (CSF-1R) 신호전달 경로를 억제하며 정맥내 투여, 근육내 투여, 복강내 투여, 간문맥 투여, 관절내 투여 및 췌장십이지장 동맥 투여, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택된 방식을 통해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여한다.
본원의 개시내용은 또한 화학식 I의 화합물 또는 유도체, 염, 토토머 형태, 이성체, 다형체, 용매화물, 또는 이들의 중간체, 또는 이들의 조성물을 암에 대한 치료가 필요한 대상체에게 투여함을 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다.
본원의 개시내용의 비제한적인 구현예에서, 상기 암은 유방암; 난소암; 신경교종; 위장관암; 전립선암; 암종, 폐 암종, 간세포 암종, 고환암; 자궁경부암; 자궁내막암; 방광암; 두경부암; 폐암; 위식도암, 및 부인과암, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원의 개시내용의 또 다른 비제한적인 구현예에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가의 항암 치료요법을 대상체에게 동시적용함을 포함한다.
본원의 개시내용의 더 또 다른 비제한적인 구현예에서, 상기 추가의 항암 치료요법은 수술, 화학치료요법, 방사선 치료요법, 열 치료요법, 면역 치료요법, 호르몬 치료요법, 레이저 치료요법, 항-혈관형성 치료요법, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원의 개시내용의 여전히 또 다른 비제한적인 구현예에서, 상기 추가의 항암 치료요법은 키나아제 억제제, 화학치료학적 제제, 면역조절제 또는 이들의 임의의 조합물을 대상체에게 투여함을 포함한다.
본원의 개시내용의 비제한적인 구현예에서, 상기 면역조절제는 암세포에 대한 면역 반응을 활성화시키며, 상기 면역조절제는 항체, 천연 킬러 세포, 림포카인-활성화된 킬러 세포, 세포독성 T 세포 및 수지상 세포, 항-PD-L1 항체, 항-PD-1 항체, 항-CD52 항체, 항-VEGF-A 항체, 항-CD30 항체, 항-EGFR 항체, 항-CD33 항체, 항-CD20 항체, 항-CTLA4 항체, 항-HER-2 항체, 인터페론, 및 인터류킨, 또는 이들의 임의의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원의 개시내용의 또 다른 비제한적인 구현예에서, 상기 항체는 치료학적 항체 또는 표적화 항체 또는 이들의 조합물이다.
본원의 개시내용은 또한 세포에서 CSF 또는 CSF-1R 신호전달 경로의 억제 방법을 제공하며, 여기서, 상기 방법은, 세포를 화학식 I의 화합물, 유도체, 염, 토토머 형태, 이성체, 다형체, 용매화물, 또는 이들의 중간체, 또는 이들의 조성물과 접촉시킴을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 기술은 초분자 조합 치료제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적으로 허용되는 담체 및 희석제는 염수, 수성 완충 용액, 용매 및/또는 분산 매질을 포함한다. 그러한 담체 및 희석제의 용도는 당업계에 익히 공지되어 있다. 약제학적으로-허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 비제한적인 예는 다음을 포함한다: (1) 당, 예를 들어 락토스, 글루코스 및 슈크로스; (2) 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로오스, 및 이의 유도체, 예를 들어 나트뮤 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; (4) 분말 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석; (8) 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예를 들어 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예를 들어 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); (12) 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 아가; (14) 완충제, 예를 들어 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발연원-부재 수 (pyrogen-free water); (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카보네이트 및/또는 폴리무수물; (22) 벌킹제, 예를 들어 폴리펩타이드 및 아미노산, (23) 혈청 성분, 예를 들어 혈청 알부민, HDL 및 LDL; (22) C2-C12 알코올, 예를 들어 에탄올; 및 (23) 약제학적 제형에 사용되는 기타 비독성 혼화성 물질. 습윤제, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제, 방향제, 방부제 및 항산화제는 또한 제형에 존재할 수 있다. "부형제", "담체", "약제학적으로 허용되는 담체" 등과 같은 용어들은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 상기 담체는 본원에 기재된 활성제, 예를 들어, 조성물의 분해를 억제한다.
일부 구현예에서, 초분자 조합 치료제를 포함하는 약제학적 조성물은 비경구 투여 형태일 수 있다. 비경구 투여 형태의 투여가 전형적으로 오염물에 대한 환자의 자연 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투여 형태는 바람직하게는 환자에게 투여하기 전에 멸균되거나 멸균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예는 즉시 주사 가능한 용액, 약제학적으로 허용되는 비히클에 용해된 또는 현탁된 즉시 주사 가능한 무수 생성물, 즉시 주사 가능한 현탁액, 및 에멀젼을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 제어-방출 비경구 투여 형태는 환자의 투여를 위해 제조될 수 있으며, DUROS®-유형 투여 형태 및 투여-덤핑 (dose-dumping)을 포함하지만 이제 제한되지 않는다.
본원에 기재된 조성물의 비경구 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 예로는, 제한 없이, 멸균수; 주사용 USP 수; 생리식염수; 글루코스 용액; 수성 비히클, 예를 들어 그러나 이에 제한되지 않는 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사, 및 젖산 링거 주사; 수혼화성 비히클, 예를 들어, 그러나 이에 제한되지 않는 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 프로필렌 글리콜; 및 비수성 비히클, 예를 들어 그러나 이제 제한되지 않는 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참께유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염의 용해도를 변화 또는 변경시키는 화합물은 또한 통상적인 및 제어-방출형 비경구 투여 형태를 포함한 본원의 개시내용의 비경구 투여 형태에 혼입될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 경구 투여에 적합하도록 제형화될 수 있는데, 예를 들어 개별 투여 형태, 예를 들어 그러나 이제 제한되지 않는 정제 (제한없이 할선 (scored) 또는 코팅된 정제를 포함함), 환제, 당의정제, 캡슐제, 츄잉 가능한 정제, 분말 패킷, 샤쉐제 (cachet), 트로키제, 웨이퍼, 에어러졸 스프레이, 또는 액체, 예를 들어, 그러나 이로 제한 되지 않는 시럽, 엘릭시르, 용액 또는 수성 액체, 비수성 액체, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 에멀젼 중 현탁액이다. 상기 조성물은 소정량의 개시된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하며 당업자에게 익히 공지된 약제학 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 다음을 참조한다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams, and Wilkins, Philadelphia PA. (2005).
본원의 개시내용은 추가로 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은:
ㆍ 지질, 지질 유도체 또는 지질 접합체 또는 이들의 임의의 조합물을 링커와 반응시켜 분자 I을 수득하는 단계;
ㆍ 상기 분자 I과 'N-Boc 아미노-알코올의 지환식 유도체'를 반응시켜 분자 II를 수득하는 단계; 및
ㆍ 상기 분자 II를 '화합물 22'와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며,
여기서, 상기 'N-Boc 아미노-알코올의 지환식 유도체'는
Figure pct00019
이며,
상기 화합물 22는
Figure pct00020
이다.　
비제한적인 구현예에서, 본원의 개시내용은 화학식 23의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은:
ㆍ 화학식 4의 화합물을 N-Boc 아미노-알코올의 지환식 유도체와 반응시킨 후에 트리플루오로 아세트산 및 디클로로메탄을 사용하여 탈보호시켜 화학식 16의 화합물을 수득하는 단계로서,
여기서, 상기 화학식 4의 화합물은:
Figure pct00021
이고, 상기 화학식 16의 화합물은:
Figure pct00022
인, 단계; 및
ㆍ 상기 화학식 16의 화합물을 화학식 22의 화합물과 반응시켜 화학식 23의화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
더 또 다른 비제한적인 구현예에서, 본원의 개시내용은 화학식 24의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은:
ㆍ 화학식 8의 화합물을 N-Boc 아미노-알코올의 지환식 유도체와 반응시킨 후에 트리플루오로 아세트산 및 디클로로메탄을 사용하여 탈보호시켜 화학식 17의 화합물을 수득하는 단계로서,
여기서, 상기 화학식 8의 화합물은:
Figure pct00023
이고;
상기 화학식 17의 화합물은:
　
Figure pct00024
(여기서, n = 1 내지 10이고, x = 0 내지 3이다)인, 단계; 및
ㆍ 상기 화학식 17의 화합물을 화학식 22의 화합물과 반응시켜 화학식 24의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
여전히 또 다른 비제한적인 구현예에서, 본원의 개시내용은 화학식 25의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은:
ㆍ 화학식 11의 화합물을 N-Boc 아미노-알코올의 지환식 유도체와 반응시킨 후에 트리플루오로 아세트산 및 디클로로메탄을 사용하여 탈보호시켜 화학식 18의 화합물을 수득하는 단계로서,
여기서, 상기 화학식 11의 화합물은:
Figure pct00025
(여기서, 'n'은 1 내지 10이며, 'm'은 1 내지 4이다)이며,
상기 화학식 18의 화합물은:
　
Figure pct00026
(여기서, 'n'은 1 내지 10이며, 'm'은 1 내지 4이다)인, 단계; 및
ㆍ 상기 화학식 18의 화합물을 화학식 22의 화합물과 반응시켜 화학식 25의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
여전히 또 다른 비제한적인 구현예에서, 본원의 개시내용은 화학식 26의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은:
ㆍ 화학식 14의 화합물을 N-Boc 아미노-알코올의 지환식 유도체와 반응시킨 후에 트리플루오로 아세트산 및 디클로로메탄을 사용하여 탈보호시켜 화학식 19의 화합물을 수득하는 단계로서,
여기서, 상기 화학식 14의 화합물은:
Figure pct00027
　(여기서, 'm'은 1 내지 4이다)이고,
상기 화학식 19의 화합물은:
　
Figure pct00028
(여기서, 'm'은 1 내지 4이다)인, 단계; 및
ㆍ 상기 화학식 19의 화합물을 화학식 22의 화합물과 반응시켜 화학식 26의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
여전히 또 다른 비제한적인 구현예에서, 본원의 개시내용은 화학식 27의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은:
ㆍ 화학식 15의 화합물을 N-Boc 아미노-알코올의 지환식 유도체와 반응시킨 후에 트리플루오로 아세트산 및 디클로로메탄을 사용하여 탈보호시켜 화학식 20의 화합물을 수득하는 단계로서,
여기서, 상기 화학식 15의 화합물은:
Figure pct00029
(여기서, 'n'은 1 내지 10이며; R은 H, 알킬, 산, 아민, 아릴, 티올이며; Y는 C, O, NH, S이며; X는 C, O, NH, S이다)이고,
상기 화학식 20의 화합물은:
　
Figure pct00030
(여기서, 'n'은 1 내지 10이며; R은 H, 알킬, 산, 아민, 아릴, 티올이며; Y는 C, O, NH, S이며; X는 C, O, NH, S이다)인, 단계; 및
ㆍ 상기 화학식 20의 화합물을 화학식 22의 화합물과 반응시켜 화학식 27의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
본원의 개시내용의 여전히 또 다른 비제한적인 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 약 -10 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 약 5분 내지 약 24시간 범위의 기간 동안 수행된다.
본원의 개시내용의 여전히 또 다른 비제한적인 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 상응하는 생성물의 단리, 정제 또는 이의 조합 단계를 포함하며; 여기서, 상기 단리 및 정제는 용매 부가, 용매를 사용한 세척, 냉각, 급냉, 여과, 추출 및 크로마토그래피 또는 이들 실행의 임의의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택된 실행에 의해 수행된다.
본원의 개시내용은 추가로 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 임의의 유도체, 염, 토토머 형태, 이성체, 다형체, 용매화물 또는 중간체와 함께 인지질 또는 페길화된 인지질 또는 이들의 조합물을 포함하는 제형을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00031
상기 화학식 I에서,
'Xa'는
Figure pct00032
　(여기서, C = 하이드록시, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹이고,
A = H, O, NH, S이고,
B = CH, N이고,
D = C, 0, NH, S이고,
E = C, O, NH, S이고,
F = CH, N이고,
G = C, 0, NH, S이다)이고,
'Xb'는
Figure pct00033
이며,
'Z'는 'Xb'와 'L'을 연결하는 링커이며;
'L'는 지질, 지질 유도체 또는 지질 접합체, 또는 이들의 임의의 조합물이다.
본원의 개시내용의 비제한적인 구현예에서, 인지질 또는 페길화된 인지질은 HSPC, DSPC, DPPC, DOPC, POPC, SOPC, 에그 PC, DPPE-PEG, DMPE-PEG 및 DSPE-PEG 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 상기 조성물은 약 1 % 내지 약 99 % (w/w)의 이들 인지질 및 페길화된 인지질 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
본원의 개시내용의 비제한적 구현예에서, 상기 제형은 화합물을 5:55:35:5의 비율로 HSPC, POPC 및 DSPE-PEG와 함께 포함한다.
본원의 개시내용의 비제한적 구현예에서, 상기 제형은 화합물을 10:50:35:5의 비율로 HSPC, POPC 및 DSPE-PEG와 함께 포함한다.
본원의 개시내용의 비제한적 구현예에서, 상기 제형은 화합물을 15:50:30:5의 비율로 HSPC, POPC 및 DSPE-PEG와 함께 포함한다.
본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법은 암을 갖거나 암을 갖는 것으로 진단된 대상체에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 유효량의 조성물을 대상체에 투여하여 암의 증상을 완화시킴을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "암의 증상을 완화시키는 것"은 암과 연관된 임의의 병태 또는 증상을 개선하는 것이다. 동등한 미처리된 대조군과 비교하여, 상기 감소는 임의의 표준 기술에 의한 측정시 적어도 5 %, 10 %, 20 %, 40 %, 50 %, 60 %, 80 %, 90 %, 95 %, 99 % 이상 까지이다. 본원에 기재된 조성물을 대상체에게 투여하기 위한 다양한 수단이 당업자에게 공지되어 있다. 상기 방법은 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하, 경피, 기도 (에어로졸), 폐, 피부, 국소, 주사, 또는 종양내 투여를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 투여는 국소 또는 전신일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유효량"은 질환 또는 장애의 적어도 하나 이상의 증상을 완화시키는데 요구되는 본원에 기재된 조성물의 양을 언급하고 목적하는 효과를 제공하기에 충분한 양의 약리학적 조성물에 관한 것이다. 따라서, 용어 "치료학적 유효량"은 전형적 대상체에게 투여되는 경우 특정 항-종양 효과를 제공하기에 충분한 본원에 기재된 조성물의 양을 언급한다. 각종 문단에서 본원에 사용된 바와 같은 유효량은 또한 질환의 증상 발병을 지연시키거나, 증상 질환의 과정을 변화시키거나 (예를 들어, 질환 증상의 진행을 서행시키는 것에 제한되지 않는다) 질환의 증상을 역전시키기에 충분한 양을 포함한다. 따라서, 일반적으로 정확한 "유효량"을 특정하기 위해 실행할 수 없다. 그러나, 임의의 소정의 경우에 대해, 적당한 "유효량"은 단지 통상의 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 조성물은 1회 환자에게 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 조성물은 반복적으로 환자에게 투여될 수 있다. 전신 투여를 위해, 대상체에 예를 들어, 0.1 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg, 50 mg/kg 이상과 같은 본원에 기재된 치료학적 양의 조성물이 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 초기 치료 용법 후, 치료는 덜 빈번한 기준으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 3개월 동안 2주마다 치료 후, 치료는 6개월 또는 1년 이상 동안 1개월 마다 1회 반복할 수 있다. 본원에 기재된 방법에 따른 치료는 병태의 마커 또는 증상의 수준, 예를 들어, 종양 크기 및/또는 성장을 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 %, 적어도 25 %, 적어도 30 %, 적어도 40 %, 적어도 50 %, 적어도 60 %, 적어도 70 %, 적어도 80 % 또는 적어도 90 % 이상까지 감소시킬 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 조성물의 용량은 담당의에 의해 결정될 수 있고 관찰된 치료 효과에 맞게 필요한 만큼 조정될 수 있다. 치료의 지속기간 및 빈도와 관련하여, 당업자가 대상체를 모니터링하여 치료가 치료학적 이득을 제공하는 시기를 결정하고, 용량을 증가시키거나 감소시킬지를 결정하고, 투여 빈도를 증가시키거나 감소시키고, 치료를 중단하거나, 치료를 재개하거나 치료 용법에 대한 다른 변형을 적용하는 것이 전형적이다. 투여 스케줄은 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 대상체의 민감성과 같은 다수의 임상 인자에 의존하여 1주 1회 내지 매일로 다양할 수 있다. 목적하는 활성화의 용량 또는 양은 1회 투여될 수 있거나 서브용량, 예를 들어, 2 내지 4개의 서브용량으로 분할될 수 있고, 특정 기간 동안, 예를 들어, 하루 또는 다른 적당한 스케줄을 통한 적당한 간격으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 만성, 예를 들어, 특정 기간의 주 또는 개월 동안, 매일 1회 이상의 용량 및/또는 치료일 수 있다. 투여 및/또는 치료 스케줄의 예는 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월 또는 6개월 이상의 기간 동안 매일, 매일 2회, 매일 3회 또는 매일 4회 이상의 투여이다. 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 예를 들어, 5분, 10분, 15분, 20분, 또는 25분 기간 동안과 같은 특정 기간 동안 투여될 수 있다.
본원에 기재된 방법에 따른 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 투여를 위한 용량 범위는 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 형태, 이의 효능 및 증상, 마커 또는 본원에 기재된 병태의 지표가 감소될 것이 요구되는 정도, 예를 들어, 종양 성장을 위해 요구되는 백분율 감소에 의존한다. 용량은 부작용을 유발할 정도로 크지 않아야 한다. 일반적으로, 용량은 환자의 연령, 병태 및 성별에 따라 다양할 것이며 당업자에 의해 결정될 수 있다. 용량은 또한 임의의 합병증의 경우에 개별 담당의에 의해 조정될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 조성물의 효능, 예를 들어, 본원에 기재된 병태의 치료 또는 본원에 기재된 바와 같은 반응을 유도하기 위한 효능은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 치료는 상기 용어가 본원에 사용된 바와 같이, 병태의 징후 또는 증상 중 하나 이상이 이로운 방식으로 변화되거나 다른 임상적으로 허용되는 증상이 개선되거나 심지어 완화되거나, 목적하는 반응이 예를 들어, 본원에 기재된 방법에 따른 치료 후 적어도 10 %까지 유도되는 경우 "유효 치료"로 고려된다. 효능은 예를 들어, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 병태의 마커, 지표, 증상 및/또는 발생율 또는 임의의 적당한 다른 측정가능한 파라미터, 예를 들어, 종양 크기 및/또는 성장을 측정함에 의해 평가될 수 있다. 효능은 또한 입원 또는 의학적 중재를 필요로 함에 의해 평가되는 바와 같이 개체의 악화 실패 (즉, 질환의 진행이 중단된다)에 의해 측정될 수 있다. 이들 지표를 측정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있고/있거나 본원에 기재되어 있다. 치료는 개체 또는 동물에서 임의의 질환 치료를 포함하고 (일부 비제한적인 실시예는 인간 또는 동물을 포함한다) 다음을 포함한다: (1) 질환을 억제하는 것, 예를 들어, 증상 (예를 들어, 통증 또는 염증)의 악화를 예방하는 것; 또는 (2) 질환의 중증도를 경감시키는 것, 예를 들어, 증상의 퇴행을 유발하는 것. 질환의 치료를 위한 유효량은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 경우 상기 질환에 대해 본원에 상기 용어가 정의된 바와 같이 유효 치료를 유도하기에 충분한 양을 의미한다. 제제의 효능은 병태 또는 목적하는 반응 (예를 들어, 종양 크기 및/또는 성장)의 물리적 지표를 평가함에 의해 결정될 수 있다. 상기 파라미터 중 어느 하나 또는 임의의 조합의 파라미터를 측정함에 의해 투여 및/또는 치료의 효능을 모니터링하는 것은 당업자의 능력 범위 내에 있다. 효능은 동물 모델에서 본원에 기재된 병태, 예를 들어, 암의 치료에 대해 평가될 수 있다. 실험 동물 모델을 사용하는 경우, 치료의 효능은 마커 내 통계학적으로 유의적인 변화, 예를 들어, 감소된 종양 크기 및/또는 성장이 관찰되는 경우 입증된다.
본원에 사용된 바와 같은 "대상체"는 인간 또는 동물을 의미한다. 일반적으로, 상기 동물은 영장류, 설치류, 가축 또는 게임 동물과 같은 척추동물이다. 영장류는 침팬지, 시노몰로구스 몽키, 스파이더 몽키, 및 마카크, 예를 들어, 레서스를 포함한다. 설치류는 마우스, 래트, 마멋, 흰담비, 토끼 및 햄스터를 포함한다. 가축과 게임 동물은 소, 말, 돼지, 사슴, 들소, 물소, 고양이 종, 예를 들어, 가정용 고양이, 개 종, 예를 들어, 개, 여우, 늑대, 조류 종, 예를 들어, 닭, 에무, 타조, 및 물고기, 예를 들어, 송어, 메기 및 연어를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 포유동물, 예를 들어, 영장류, 예를 들어, 인간이다. 용어 "개체", "환자" 및 "대상체"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
바람직하게, 대상체는 포유동물이다. 포유동물은 인간, 비-인간 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 말, 또는 소일 수 있지만, 이들 예로 제한되지 않는다. 인간 이외의 포유동물은 암의 동물 모델을 나타내는 대상체로서 유리하게 사용될 수 있다. 대상체는 수컷 또는 암컷일 수 있다.
대상체는 치료를 필요로 하는 병태 (예를 들어, 암) 또는 상기 병태와 관련된 하나 이상의 합병증을 갖는 것으로 이전에 진단되었거나, 상기 병태를 앓거나 이를 갖는 것으로 동정되었고 임의로 암 또는 암과 관련된 하나 이상의 합병증에 대한 치료를 이미 받은적 있는 대상체일 수 있다. 대안적으로, 대상체는 또한 암 또는 암과 관련된 하나 이상의 합병증을 갖는 것으로 이전에 진단된 적 없는 대상체일 수 있다. 예를 들어, 대상체는 암 또는 암과 관련된 하나 이상의 합병증에 대한 하나 이상의 위험 인자를 나타내는 대상체 또는 위험 인자를 나타내지 않는 대상체일 수 있다.
특정 병태에 대한 치료를 "필요로 하는 대상체"는 상기 병태를 갖거나, 상기 병태를 갖는 것으로 진단되거나, 상기 병태를 발병할 위험에 처한 대상체일 수 있다.
용어 "제제"는 일반적으로 세포, 조직 또는 대상체에 투여되는 수준에서 정상적으로 존재하지 않거나 존재하지 않는 임의의 실체를 언급한다. 제제는 폴리뉴클레오타이드; 폴리펩타이드; 소분자; 및 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하지만 이에 제한되지 않는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 RNA 또는 DNA일 수 있고, 단일가닥 또는 이중가닥일 수 있고 예를 들어, 폴리펩타이드르 암호화하는 핵산 및 핵산 유사체를 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 폴리펩타이드는 천연적으로 존재하는 폴리펩타이드, 돌연변이된 폴리펩타이드 또는 목적하는 기능을 보유하는 이의 단편일 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 제제의 추가의 예는 핵산 압타머, 펩타이드-핵산 (PNA), 잠겨진 핵산 (LNA: locked nucleic acid), 작은 유기 분자 또는 무기 분자; 사카라이드; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 생물학적 거대 분자, 펩티도모사체; 핵산 유사체 및 유도체; 세균, 식물, 진균류 또는 포유동물 세포 또는 조직과 같은 생물학적 물질로부터 제조된 추출물 및 천연적으로 존재하거나 합성 조성물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 제제는 배지에 적용될 수 있고, 여기서, 이것은 세포와 접촉하고 이의 효과를 유도한다. 대안적으로, 제제는 상기 제제를 암호화하는 핵산 서열의 세포로의 도입 결과로서 이의 전사가 세포 내 핵산 및/또는 단백질 환경 자극의 생성을 유도하는 세포 내일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 제제는 제한 없이 합성 및 천연적으로 존재하는 비-단백질성 실체를 포함하는, 임의의 화학물질, 실체 또는 모이어티이다. 특정 구현예에서, 상기 제제는 예를 들어, 마크롤리드, 렙토마이신 및 관련 천연 생성물 또는 이의 유사체를 포함하는, 비치환되거나 치환된 알킬, 방향족, 또는 헤테로사이클릴 모이어티로부터 선택되는 화학적 모이어티를 갖는 소분자이다. 제제는 목적하는 활성 및/또는 성질을 갖는 것으로 공지된 것일 수 있거나 다양한 화합물의 라이브러리로부터 선택될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "소분자"는 "천연 생성물형"인 화합물을 언급하지만, 용어 "소분자"는 "천연 생성물형" 화합물로 제한되지 않는다. 차라리 소분자는 전형적으로 이것이 여러개의 탄소-탄소 결합을 함유하고 약 50 돌턴 초과이지만 약 5000 돌턴 (5 kD) 미만의 분자량을 가짐을 특징으로 한다. 바람직하게 소분자는 3 kD 미만, 여전히 보다 바람직하게 2 kD 미만, 및 가장 바람직하게 1 kD 미만의 분자량을 갖는다. 일부 경우에, 소분자는 700 돌턴 이하의 분자량을 갖는 것이 바람직하다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "억제제"는 표적화된 발현 생성물 (예를 들어, 표적 또는 표적 폴리펩타이드를 암호화하는 mRNA)의 발현 및/또는 활성을 예를 들어, 적어도 10 % 이상, 예를 들어, 10 % 이상, 50 % 이상, 70 % 이상, 80 % 이상, 90 % 이상, 95 % 이상, 또는 98 % 이상 까지 감소시킬 수 있는 제제를 언급한다. 예를 들어, PI3K의 억제제의 효능, 예를 들어, PI3K의 수준 및/또는 활성을 감소시키는 이의 능력은 예를 들어, PI3K 폴리펩타이드 (및/또는 상기 폴리펩타이드를 암호화하는 mRNA)의 수준 및/또는 PI3K의 활성을 측정함에 의해 결정될 수 있다. 소정의 mRNA 및/또는 폴리펩타이드의 수준을 측정하기 위한 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어, 프라이머와 함께 RTPCR을 사용하여 RNA 수준을 결정할 수 있고 항체와 함께 웨스턴 블롯팅을 사용하여 폴리펩타이드의 수준을 결정할 수 있다. 예를 들어, PI3K의 활성은 당업계에 공지되고 본원에서 상기된 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하다", "치료", "치료하는" 또는 "개선"은 치료학적 치료를 언급하고, 여기서, 상기 목적은 질환 또는 장애, 예를 들어, 암과 관련된 병태의 진행 또는 중증도를 역전시키거나, 완화시키거나, 개선하거나, 억제하거나 서행시키거나 중지시키는 것이다. 용어 "치료하는"은 암과 관련된 병태, 질환 또는 장애의 적어도 하나의 부작용 또는 증상을 감소시키거나 완화시킴을 포함한다. 치료는 일반적으로 하나 이상의 증상 또는 임상 마커가 감소되는 경우 "효과적"이다. 대안적으로, 치료는 질환의 진행이 감소되거나 중지되는 경우 "효과적"이다. 즉, "치료"는 치료의 부재하에 예상된 것과 비교하여 증상 또는 마커의 개선 뿐만 아니라, 증상 또는 마커의 개선 뿐만 아니라 증상의 진행 또는 악화의 중지 또는 적어도 서행을 포함한다. 이롭거나 목적하는 임상 결과는 하나 이상 증상(들)의 완화, 질환 정도의 감소, 안정화된(즉, 악화되지 않은) 상태의 질환, 질환 진행의 지연 또는 서행, 질환 상태의 개선 또는 경감, 차도 (부분적으로 또는 전체적이든지 상관 없이), 및/또는 감소된 사망율, 검출가능하거나 검출 불가능한지의 여부를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 질환의 "치료"는 또한 질환의 증상 또는 부작용으로부터의 경감 (경감 치료를 포함하는)을 제공함을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조성물" 또는 "약제학적 조성물"은 상호교환적으로 사용되고, 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 약제 산업에 통상적으로 사용되는 담체를 언급한다. 용어 "약제학적으로 허용되는"은 본원에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합리적 이익/위험 비율에 적합한 완전한 의학적 판단 범위 내에 있는 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 언급하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "투여하는"은 본원에 기재된 바와 같이 화합물을 목적하는 위치에서 제제의 적어도 부분적 전달을 유도하는 방법 또는 경로에 의해 대상체에 위치시킴을 언급한다. 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 대상체에서 효과적인 치료를 유도하는 임의의 적당한 경로에 의해 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "양친매성"은 소수성 부분 및 소유성 부분, 즉 적어도 하나의 극성, 수용성 그룹 및 적어도 하나의 비극성, 수불용성 그룹을 갖는 분자를 언급한다. 전형적으로, 극성의 수성상 및 비극성 비-수성 상을 갖는 2개 상 시스템에서, 양친매성 분자는 2개의 상의 계면으로 분할된다. 보다 단순한 비제한적인 용어에서, 양친매성은 수성 환경 및 비-수성 환경 둘 다에 가용성인 분자이다. 용어 "양친매성"은 양친매성 분자를 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "포함하는" 또는 "포함한다"는 방법 또는 조성물에 필수적이지만 여전히 필수적이든지 아닌지에 상관 없이 비특정 요소들의 내포에 개방적인 조성물, 방법 및 각각의 성분(들)을 언급하기 위해 사용된다.
단수 용어 "a," "an," 및 "the"는 달리 명백히 지적되지 않는 경우 복수 대상을 포함한다. 유사하게, 단어 "또는"은 달리 명백히 지적되지 않는 경우 "및"을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 물질은 본원의 개시내용의 수행 또는 시험시 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재된다. 약어, "e.g."는 라틴어로부터 유래되고 본원에서 비-제한적 예를 지적하기 위해 사용된다. 따라서, 약어 "예를 들어 (e.g.)"는 용어 "예를 들어 (for example)"와 동의어이다.
본원의 개시내용의 구현예의 기재는 전적인 것이거나 개시내용을 기재된 정확한 형태로 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 개시내용의 특정 구현예 및 예는 본원에서 설명을 목적으로 기재되고, 다양한 등등한 변형이 개시내용의 범위 내에서 가능하며 당업자는 이를 인지할 것이다. 예를 들어, 방법 단계 또는 기능은 소정의 순서로 제공되고, 대안적 구현예는 상이한 순서로 기능을 수행할 수 있거나 기능은 실질적으로 동시에 수행될 수 있다. 본원에 제공된 개시내용의 교시는 적절하게 다른 과정 또는 방법에 적용될 수 있다. 본원에 기재된 다양한 구현예는 추가의 구현예를 제공하기 위해 조합될 수 있다. 개시내용의 양상은 필요하다면 개시내용의 추가의 구현예를 제공하기 위한 상기 언급 사항 및 적용의 조성물, 기능 및 개념을 사용하도록 변형될 수 있다. 이들 및 다른 변화는 상세한 설명의 관점에서 개시내용에 만들어질 수 있다. 모든 상기 변형은 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
임의의 이전의 구현예 중 특정 요소들이 조합될 수 있거나 다른 구현예에서의 요소들로 대체될 수 있다. 추가로, 개시내용의 특정 구현예와 관련된 이점이 이들 구현예와 관련하여 기재되었지만, 다른 구현예도 상기 이점을 나타낼 수 있고 사용되는 모든 구현예가 필연적으로 개시내용의 범위내에 있는 상기 이점을 나타낼 필요는 없다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 일부 구현예 및 양상을 예시한다.
본 발명의 범주 또는 범위를 변경하지 않고 다양한 변형, 추가, 대체 등이 수행될 수 있으며 그러한 변형 및 변경은 하기 청구범위에 정의된 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것은 관련 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 하기 실시예들은 본 발명을 어떤 방식으로도 제한하지 않는다.
실시예 1 - BLZ-945-지질 접합체 및 이의 중간체의 제조
BLZ-945-지질 접합체를 제조하기 위한 과정에서, 최종 화합물의 제조 반응식을 2개의 파트로 나누었다:
ㆍ 리간드의 제조
ㆍ 분자에 다른 부분을 부착시켜 최종 화합물 제조.
리간드의 제조
반응식 1에서, 콜레스테롤은 보고된 절차를 사용하여 화합물 3으로 전환시켰다. 화합물 3을 피리딘의 존재하에 실온에서 밤새 환식 산(cyclic acid) 무수물로 추가로 처리하여 화합물 4를 수득하였다.
이전에 보고된 화합물 3으로부터 출발하여, 하이드록실 그룹의 토실화을 공지된 절차를 사용하여 수행한 다음, 실온에서 아지드화나트륨을 사용하여 화합물 6으로 전환시켰다. (반응식 2). 이와 같이 제조된 아지드를 아민으로 환원시키고, 이를 다시 환식 산 무수물로 처리하여 카복실산 유도체 8을 수득하였다.
반응식 3에서, 시판중인 콜레스테로일 클로라이드를 상이한 쇄 길이의 디아민으로 초기에 처리하여 화합물 10을 수득하였다. 아민 10을 다시 환식 산 무수물로 처리하여 상이한 쇄 길이의 카복실산 유도체 11을 수득하였다.
공지된 절차를 따라 화합물 2를 BF3.Et20 및 트리메틸 실릴 아지드의 존재하에 아지드 유도체 12로 전환시켰다. (반응식 4). 이와 같이 제조된 아지드를 연속적으로 환원시킨 다음, 상이한 쇄 길이의 환식 산 무수물로 처리하여 화합물 14를 제조하였다.
다양한 쇄 길이를 갖는 상이한 아미노산 뿐만 아니라 다양한 조합의 디/트리펩타이드를 공지된 알칼리 조건에서 시판중인 콜레스테로일 클로라이드와 직접 부착시켜 상이한 콜레스테롤 산 유도체 15를 수득하였다. (반응식 5)
반응식 1
Figure pct00034
반응식 2
Figure pct00035
반응식 3
Figure pct00036
반응식 4
Figure pct00037
반응식 5
Figure pct00038
화합물 22의 제조
화합물 21을 메타-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA)의 존재하에 산화시켜 화합물 22를 수득한다. (반응식 6)
반응식 6
Figure pct00039
다른 부분을 분자에 부착시켜 BLG945-지질 접합체를 제조함
이어서, 이와 같이 제조된 산 화합물 (반응식 1, 반응식 2, 반응식 3, 반응식 4, 반응식 5 각각으로부터 수득한 화합물 4, 화합물 8, 화합물 11, 화합물 14, 화합물 15)을 시판중인 지환식 유도체 N-Boc 아민-알코올과 커플링시키고 그 후 탈보호하여 아민을 수득하였다. (반응식 7).
반응식 7
Figure pct00040
이와 같이 제조된 아민 염 (16-20)을 승온에서 3일 동안 N-메틸 모르폴린 중에서 디이소프로필 에틸 아민을 사용하여 새로 제조된 설폭사이드 유도체, 즉 화합물 22 (반응식 6으로부터 수득됨)로 처리하였다 viii. 화합물 형성은 TLC 방법을 사용하여 모니터링하였다. (반응식 8) 이어서 조악한 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물을 수득하였다.
반응식 8
Figure pct00041
상기 기재된 반응식에 따라, 화합물 IO-801_01을 이전에 언급된 반응식에 따라 합성하였다. (반응식 9) 시판중인 콜레스테롤로부터 출발하여, 공지된 중간체 28 ix를 제조하였다. 알코올 28을 석신산 무수물로 추가로 처리하여 상응하는 산 29를 수득하고, 이를 시판중인 3급-부틸 ((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)카바메이트와 추가로 커플링시켜 화합물 30을 수득하였다. 이어서 이와 같이 형성된 화합물 30을 Boc 그룹 탈보호를 위해 1:1의 DCM:TFA로 처리하고, 이와 같이 수득된 조악한 생성물을 연속적으로 새로 제조된 화합물 22와의 마지막 대체 반응에 사용하여 최종 화합물을 중간 정도 수율로 제조하였다.
　반응식 9
Figure pct00042
다른 반응식 또한 최종 화합물 IO-801_01의 제조를 위해 작업하였다. 중간체 산 29로부터 출발한다. 시판중인 (1S,2S)-사이클로헥산-1,2-디올을 먼저 통상의 DCC 커플링 조건하에 산에 커플링시켜 화합물 31을 수득하였다. 이어서 알코올을 케톤으로 산화시킨 다음, 아민 32를 사용하여 연속적으로 환원성 아민화하여 최종 화합물 IO-801_01을 수득하였다. (반응식 10)
　반응식 10
Figure pct00043
반응식 11에서, 화합물 30을 먼저 TFA:디클로로메탄으로 처리하여 Boc 그룹을 탈보호하고 2-클로로벤조[d]티아졸-6-올과의 반응에 추가로 사용하여 화합물을 중간 정도 수율로 제조하였다. 이와 같이 제조된 화합물 30을 4-클로로-N-피콜린아미드로 처리하여 화합물 23을 불량한 수율로 수득하였다.
반응식 11
Figure pct00044
반응식 12
Figure pct00045
화합물 IO-801_02 중간체 산 37을 제조하기 위해, 이전에 기재된 것과 유사한 절차가 후속된다. (반응식 13) 그리고 이어서 상기 산을 시판중인 3급-부틸 ((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)카바메이트와 커플링시킨 다음, 이와 같이 형성된 화합물을 Boc 그룹 탈보호를 위해 1:1 DCM:TFA로 처리한 다음, 이와 같이 수득된 조악한 생성물을 연속적으로 새로 제조된 화합물 22와의 마지막 대체 반응에 사용하여 최종 화합물을 중간 정도 수율로 제조하였다.
반응식 13
Figure pct00046
반응식 14
Figure pct00047
반응식 15
Figure pct00048
반응식 16
Figure pct00049
반응식 17
Figure pct00050
화합물 28의 제조를 위한 일반적인 절차
클로로포름 (8 mL) 중의 콜레스테롤 (1 당량)의 용액에 피리딘 (8 mL)에 이어 토실 클로라이드 (1.2 당량)를 0 ℃에서 첨가하였다. 용액을 동일한 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 층을 분리하였다. 유기층을 1N HC1 용액 (100 mL)으로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조악한 화합물을 40 mL CHC13　중에 용해시키고, MeOH (300 mL)를 첨가하여 백색 침전물을 수득하고, 이를 여과하고, 건조시켜 중간체 토실레이트를 우수한 수율로 수득하였다.
Figure pct00051
1,4-디옥산 (80 mL) 중의 중간체 토실레이트 (1 당량)의 용액에 모노/디/트리/폴리 에틸렌 글리콜 (1.2 당량)을 첨가하고, 내용물을 80 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 질량을 냉각시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 물을 첨가하고, 클로로포름 (100 mL)으로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL), 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조악한 화합물을 10-15 % 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 중간 정도 수율로 수득하였다.
Figure pct00052
아지드 형성을 위한 일반적인 절차
실험적 절차: 무수 DMF 중의 토실레이트 (1 당량)의 용액에 아지드화나트륨 (2 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하여 유기층을 수득하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조악한 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아지드를 중간 정도 수율로 수득하였다.
Figure pct00053
화합물 41: 무수 CH2Cl2 중의 토실레이트 (1 당량)의 용액에 TMSN3 (1.1 당량)에 이어 삼불화붕소 에테레이트 (2 당량)를 첨가하였다. 반응을 22 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 TLC 분석 (헥산)에 의해 더 이상 보여지지 않을 때, 반응을 포화 수성 NaHC03　(100 mL)에 서서히 부어넣고, 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르 (60 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 탈이온수 (100 ml)로 세척하고, 무수 Na2S04　상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산)하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00054
아민으로의 아지드 환원을 위한 일반적인 절차
실험적 절차: 무수 THF 중의 아지드 (1 당량)의 용액에 트리페닐포스핀 (1.5 당량)을 첨가하고 2시간 동안 환류시켰다. 출발 물질의 완전한 전환을 확인하기 위해 TLC를 모니터링한 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 추가의 30분 동안 추가로 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 교반하에 에틸 아세테이트 중의 HC1을 적가하였다. 고체가 침전되고, 상기 고체를 여과하고, 이를 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켰다.
Figure pct00055
콜레스테릴 클로로포르메이트를 사용한 카바메이트 형성을 위한 일반적인 절차
실험적 절차: 콜레스테릴 클로로포르메이트 (1 당량)를 알킬-디아민 (80 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2S04), 용매를 진공 중에서 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00056
실험적 절차: THF 중의 콜레스테릴 클로로포르메이트 (1 당량)의 용액에 아미노산 (1.2 당량) 및 10 % 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 2 N HC1 용액을 사용하여 중화시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다.
Figure pct00057
산 무수물을 사용한 반응을 위한 일반적인 절차
화합물 29: 피리딘 (3 mL) 중의 화합물 28 (0.3 g, 0.69 mmol)의 용액에 석신산 무수물 (0.083 g, 0.69 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물을 첨가하고, 클로로포름 (25 mL)으로 추출하고, 층을 분리하였다. 유기층을 1N HC1 용액으로 세척하고, 상기 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조악한 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 29를 수득하였다. 수율: 0.25 g, 67.75 %.
Figure pct00058
설폭사이드 제조를 위한 일반적인 절차
화합물 22: DCM (3 mL) 중의 시판중인 N-메틸-4-((2-(메틸티오)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)피콜린아미드 (0.1 g, 0.30 mmol)의 용액에 m-CPBA (0.057 g, 0.33 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHC03 수용액을 사용하여 급냉시켰다. 층을 분리하고, 건조시키고, 증발시켜 목적하는 생성물 (수율: 0.09 g, 86.53 %)을 수득하고, 그 자체로 다음 단계를 진행시켰다. 상기 화합물의 질량 및 IH NMR 스펙트럼은 보고된 문헌으로 확인되었다.　xii
커플링 반응 23-27에 대한 일반적인 절차
실험적 절차: DMF 중의 A (1.5 당량)의 용액에 DMAP (0.5 당량)에 이서 화합물 B (1.0 당량)를 첨가하고, 0 ℃로 냉각시킨 다음, DCC (1.5 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, DCM으로 추출하고, 건조시키고, 증발시켰다. 조악한 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 화합물은 어떠한 추가의 특성 확인 없이 탈보호 반응으로 진행시켰다.
DCM 중의 N-Boc 보호된 아민 (1.0 당량)의 용액에 TFA (2.0 당량)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 완전히 증발시키고 그 자체로 다음 단계를 진행시켰다.
무수 NMP 중의 아민 염 (1 당량)의 용액에 DIPEA (5 당량)에 이어 새로 제조된 화합물 22 (1.2 당량)를 첨가하고, 110 ℃에서 3일 동안 가열하였다. 조악한 혼합물을 농축시켜 암갈색의 점성의 액체를 수득하고 이를 메탄올:디클로로메탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 추가로 정제하여 최종 화합물을 수득하였다.
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
BLN101 - 약물 BLZ-945를 링커-C(O)CH2CH2C(O)-를 통해 콜레스테롤에 접합시켜 BLN101을 수득한다.
Figure pct00063
화합물 BLN101을 제조하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
ㆍ 피리딘의 존재하에 콜레스테롤을 석신산 무수물과 반응시켜 BLN-INT를 수득하는 단계로서,
여기서, BLN-INT는
Figure pct00064
인, 단계,
ㆍBLN-INT를 BLZ-945와 커플링시켜 BLN101을 수득하는 단계.
반응식 18
Figure pct00065
실시예 2 - BLZ-945-지질 접합체를 포함하는 제형
초분자 나노구조는 인지질 (예를 들어 HSPC, POPC, SOPC, 에그 PC, 등), 페길화된-인지질 (예를 들어, DSPE-PEG) 및 CSF1R 억제제 접합체의 몰비가 다양한 박막 수화 방법을 사용하여 제형화하였다. 초분자내 CSF1R 억제제의 % 캡슐화 효율은 UV 분광측정기에 의해 결정하였다. 나노입자의 평균 크기, 다분산 지수 (PDI) 및 표면 전위는 동적 광 산란 (DLS)에 의해 측정하였다.
이들 초분자는 16 내지 20시간에 걸쳐 동결전조 시켰다 (5 % 락토스 용액은 냉동-보호제로서 사용하였다). 이후 형성된 무정형 백색 고체 분말은 요구되는 용적의 물을 첨가함에 의해 재구성하였다. 상기 재구성된 초분자 제형의 DLS 연구는 이것이 동결건조 전과 같은 초분자의 유사 크기, PDI, 표면 전위를 밝힌다.
이들 초분자의 특징을 명백히 하기 위해, 이의 수행의 일부 예가 이로써 기재된다:
제형 1
55:35:5:5 mol% 비율로 취한 HSPC, POPC, IO-806_03 및 DSPE-PEG를 클로로포름에 용해시켰다. 모든 지질 용액은 환저 플라스크에서 균일하게 혼합시키고 유기 용매를 회전 증발기에 의해 증발시켜 얇은 액체 필름을 유도한다. 액체 필름은 3 내지 4시간 동안 고진공하에 유지시켰다. 이어서 고온수 욕조에서 60 ℃에서 1.0시간 동안 수화 (5 % 락토스 용액을 여기에 첨가함에 의해)시켰다. 이어서, 수화된 나노입자는 연속적으로 핫 플레이트 상에 지지되는 아반티 압출기 (Avanti extruder)를 사용하여 60 ℃에 11시간 동안 필터 지지체에 의해 유지되는 400 nm, 200 nm 및 1OO nm 공극 크기 막을 통해 압출시켰다. 4.2 mol%의 IO-806_03이 초분자에 캡슐화되었음은 UV 측정으로부터 명확하다. DLS 측정은 나노입자의 평균 크기가 153.4 nm, PDI 0.100 및 표면 전위 -20.9 mV임을 밝힌다. 수득한 용액을 동결건조시키고 4 ℃에서 저장하였다.
제형 2
55:35:5:5 mol% 비율로 취한 HSPC, POPC, IO-806_02 및 DSPE-PEG를 클로로포름에 용해시켰다. 모든 지질 용액은 환저 플라스크에서 균일하게 혼합시키고 유기 용매를 회전 증발기에 의해 증발시켜 얇은 액체 필름을 유도한다. 액체 필름은 3 내지 4시간 동안 고진공하에 유지시켰다. 이어서, 고온수 욕조에서 60 ℃에서 1.0시간 동안 수화 (5 % 락토스 용액을 여기에 첨가함에 의해)시켰다. 이어서, 수화된 나노입자는 연속적으로 핫 플레이트 상에 지지되는 아반티 압출기를 사용하여 60 ℃에 11시간 동안 필터 지지체에 의해 유지되는 400 nm, 200 nm 및 1OO nm 공극 크기 막을 통해 압출시켰다. 4.0 mol%의 IO-806_02가 초분자에 캡슐화되었음은 UV 측정으로부터 명확하다. DLS 측정은 나노입자의 평균 크기가 131.5 nm, PDI 0.064 및 표면 전위 -24.8 mV임을 밝힌다. 수득한 용액을 동결건조시키고 4℃에서 저장하였다.
제형 3
55:35:5:5 mol% 비율로 취한 HSPC, POPC, IO-803_01 및 DSPE-PEG를 클로로포름에 용해시켰다. 모든 지질 용액은 환저 플라스크에서 균일하게 혼합시키고 유기 용매를 회전 증발기에 의해 증발시켜 얇은 액체 필름을 유도한다. 액체 필름은 3 내지 4시간 동안 고진공하에 유지시켰다. 이어서, 고온수 욕조에서 60 ℃에서 1.0시간 동안 수화 (5 % 락토스 용액을 여기에 첨가함에 의해)시켰다. 이어서, 수화된 나노입자는 연속적으로 핫 플레이트 상에 지지되는 아반티 압출기를 사용하여 60 ℃에서 11시간 동안 필터 지지체에 의해 유지되는 400 nm, 200 nm 및 1OO nm 공극 크기 막을 통해 압출시켰다. 4.1 mol%의 IO-806_01이 초분자에 캡슐화되었음은 UV 측정으로부터 명확하다. DLS 측정은 나노입자의 평균 크기가 137.9 nm, PDI 0.058 및 표면 전위 -24.5 mV임을 밝힌다. 수득한 용액을 동결건조시키고 4℃에서 저장하였다.
제형 4
50:35:10:5 mol% 비율로 취한 HSPC, POPC, IO-801_03 및 DSPE-PEG를 클로로포름에 용해시켰다. 모든 지질 용액은 환저 플라스크에서 균일하게 혼합시키고 유기 용매를 회전 증발기에 의해 증발시켜 얇은 액체 필름을 유도한다. 액체 필름은 3 내지 4시간 동안 고진공하에 유지시켰다. 이어서, 고온수 욕조에서 60 ℃에서 1.0시간 동안 수화 (5 % 락토스 용액을 여기에 첨가함에 의해)시켰다. 이어서, 수화된 나노입자는 연속적으로 핫 플레이트 상에 지지되는 아반티 압출기를 사용하여 60 ℃에 11시간 동안 필터 지지체에 의해 유지되는 400 nm, 200 nm 및 1OO nm 공극 크기 막을 통해 압출시켰다. 9.4 mol%의 IO-801_03이 초분자에 캡슐화되었음은 UV 측정으로부터 명확하다. DLS 측정은 나노입자의 평균 크기가 146.0 nm, PDI 0.043 및 표면 전위 -28.2 mV임을 밝힌다. 수득한 용액을 동결건조시키고 4℃에서 저장하였다.
제형 5
50:30:15:5 mol% 비율로 취한 HSPC, POPC, IO-801_02 및 DSPE-PEG를 클로로포름에 용해시켰다. 모든 지질 용액은 환저 플라스크에서 균일하게 혼합시키고 유기 용매를 회전 증발기에 의해 증발시켜 얇은 액체 필름을 유도한다. 액체 필름은 3 내지 4시간 동안 고진공하에 유지시켰다. 이어서, 고온수 욕조에서 60 ℃에서 1.0시간 동안 수화 (5 % 락토스 용액을 여기에 첨가함에 의해)시켰다. 이어서, 수화된 나노입자는 연속적으로 핫 플레이트 상에 지지되는 아반티 압출기를 사용하여 60 ℃에서 11시간 동안 필터 지지체에 의해 유지되는 400 nm, 200 nm 및 1OO nm 공극 크기 막을 통해 압출시켰다. 6.3 mol%의 IO-801_02가 초분자에 캡슐화되었음은 UV 측정으로부터 명확하다. DLS 측정은 나노입자의 평균 크기가 181.3 nm, PDI 0.137 및 표면 전위 3.46 mV임을 밝힌다. 수득한 용액을 동결건조시키고 4℃에서 저장하였다.
실시예 3 - BLZ-945-지질 접합체의 나노입자
화합물 BLN101의 나노입자
전형적인 나노입자 또는 리포좀과 같지 않게, 약물이 캐리어 매트릭스에 부하되는 경우, BLN1은 나노입자 (AK750으로 호칭되는)의 초분자 어셈블리를 촉진시키고, 이는 >20 mol%의 BLN101에서 구조물의 안정성이 우수함을 의미한다. CSF1R-억제 양친매성 분자의 양자 기계적 에너지 최소화된 구조물은 도 1b에 나타낸다. 사실, 20 mol%의 BLN101을 함유하는 지질 이중층의 모든 원자론적 시뮬레이션은 AK750으로 호칭되는 안정한 초분자 구조물의 형성을 밝혔다 (도 1c). 안정성의 척도로서 중수소 배열 파라미터, 즉, 지질 꼬리의 배열의 분석은 양친매성이 순수 지질만의 이중층의 것과 같은 지질 꼬리 배열을 유도함을 밝혔다 (도 1d). 추가로, 불안정성의 제2 척도로서 잔물결 형성을 측정하였고, 이는 인지질 꼬리 질량의 중심을 연결하는 벡터와 Z-축 (이중층 평면에 수직인 축) 사이의 '경사' 각으로서 정량되었다. 0 °의 경사각이 성취됨은 잔물결 형성이 없음을 의미하고 광범위한 분포는 큰 경사각 및 높은 이중층 불안정성을 지적한다. 도 1e에 나타낸 바와 같이, AK750 이중층은 0 °의 경사 각 주변에서 좁은 분포를 보여주었고, 이는 추가로 안정성을 확인시켜 주었다. 도 1f는 공-지질 (PC 및 DSPE-PEG)과 조립된 BLN101 지질 나노입자의 대표적인 고 해상 냉동-TEM 이미지를 제공한다. 추가로, 도 1g의 동적 레이저 산란은 100 내지 200 nm의 유체역학적 반경을 갖는 나노입자의 좁은 크기 분포를 보여준다.
실시예 4 - BLZ-945-지질 접합체의 활성
화학식 I의 화합물의 활성 연구
ㆍ 시험관내 CSF1R을 억제하는 능력에 대한 BLN101 대 BLZ945의 효능을 연구한다.
RAW264.7 세포는 상이한 시점 동안 BLZ945 (67 nM) 또는 BLN101 (67 nM)로 처리하고 이의 말기에 세포는 20분 동안 CSF1 (10 ng/ml)에 노출시켰다. 세포는 이어서 용해시키고 인산화된 CSF1R 수준에 대해 분석하였다. 도 2에 나타낸 바와 같이, BLN101은 BLZ945와 비교하여 CSF1R의 지속적이고 통계학적으로 유의적으로 보다 큰 억제를 유도하였다. 따라서, 활성 연구는 BLZ101이 CSF1R의 강력한 억제제임을 입증하였다.
ㆍ iNOS는 M1 마크로파아지에 대한 마커이다. 시험관내 iNOS 발현에서의 증가에 대한 BLN101 (제형 AK750 내) 대 BLZ945의 효능을 연구한다. 24시간 동안 종양 조건화된 배지로의 노출이 INOS 수준을 감소시킴이 관찰된다. 상이한 시점에 걸쳐 B-16-종양 조건화된 배지를 사용한 치료에 이어서 BLZ-945 또는 BLN101 (AK750 제형으로서) 치료 후 상이한 시점에서 RAW264.7 세포 내 iNOS의 발현 측정. 도 3에 나타낸 바와 같이, AK750은 iNOS 발현을 증진시키고, 이는 M1 표현형으로부터 M2 표현형으로의 전환을 시사한다.
ㆍ 마크로파아지를 주요 M1 계통으로 전환시키기 위한 BLN101의 효능을 연구한다. 1L4를 사용한 단핵구의 처리는 단핵구의 마크로파아지로의 분화를 촉진시키는 것으로 공지되어 있다. 추가로, CSFIR의 활성화는 이를 M2 표현형으로 편향(skew)시킨다. 단핵구는 먼저 24시간 동안 IL4로 처리함에 이어서 상기 세포를 24시간 동안 CSF1R 억제제인, BLZ945 및 BLN101에 노출시켰다. 상이한 시점에, 유동 세포측정을 사용한 세포에 대한 마커 CD11b+CD206+, CDlb+MHC-II+, CD11b+CD86+ 및 CD11b+CD80+의 발현에 대해 세포의 분석. 결과는 비히클- 또는 BLZ945 처리와 비교하여 M2 마크로파아지 마커를 감소시키면서 M1 마크로파아지와 관련된 마커를 증가시킴을 지적한다 (도 4). 이들 결과는 BLN101이 M1 마크로파아지 쪽으로의 분화를 촉진시키기 위해 보다 효과적인 약물임을 지적한다.
ㆍ BLN101 (제형 AK750으로서 투여되는)의 효능에 바탕이 되는 기작. CSF1R과의 직접적이고 간접적인 단백질 상호작용의 스트링 맵 (도 5a)은 이들 단백질에 대한 상이한 CSF1R 억제제의 효과를 연구한다. 마크로파아지는 4시간 동안 AK750, BLZ945 또는 PLX3397로 항온처리함에 이어서, 7시간 (조기 시점) 또는 48시간 (후기 시점)의 세척 기간 후 2시간 동안 MSCF에 노출시켰다 (도 5b). 이것은 주요 경로를 묘사하고 약물-세척 후 처리의 지속적 효과를 해명하도록 한다. BLZ945 및 PLX3397 둘 다는 현재 고형 종양의 치료를 위해 임상 시험 중에 있다. 도 5c에 나타낸 바와 같이, PLX3397 및 AK750은 7시간에 CSF1R의 인산화를 억제하였고 단지 후자는 48시간에 완전한 억제를 유도하는데 효과적이었다. 흥미롭게도, 지속적 방식으로 AK750에 의해 제거되지만 BLZ945 및 PLX3397에 의해서는 제거되지 않는 다운스트림 신호전달 경로는 AKT-mTOR-p70S6K 경로이었다. 이것은 PI3K가 마크로파아지 염증 반응을 억제함에 의한 면역 자극과 억제 간의 마크로파아지 전환으로서 작용한다는 최근 관찰과 일치한다. MAPK 신호전달 경로에 대한 어떠한 효과도 관찰되지 않았지만 이것은 CSF1R 신호전달에 연루된다21. 추가로, AK750은 BLXZ945 및 PLX3397과 비교하여 사이토킨 신호전달 (SOCS) 3 대 SOCS1 비율의 지속적 높은 서프레서를 유도하였다. 인간 종양에서, SOCS3의 발현은 M1 양극화 환경 및 종양 사멸과 관련되고, SOCS1-발현 마크로파아지는 종양 생존을 지지한다22. 다른 치료와 비교하여, AK750-처리된 마크로파아지는 또한 최고 iNOS 대 아르기나제-1 비율을 나타냈고, 이는 M1 마크로파아지의 특징이다. SOCS1은 PI3K 활성에 연루되고, 상기 활성은 M2 마크로파아지에서의 아르기나제 1 발현을 매개할 수 있고, SOCS3은 PI3K 신호전달을 차단한다. 이들 결과는 AK750을 사용한 CSF1R-신호전달의 차단이 순수 마크로마파아지를 M1 상태로 양극화시킴을 지적한다. 림포킨 IL4를 사용한 치료는 CSF1 신호전달과 무관하에 마크로파아지를 M2 상태로 양극화시킬 수 있다. 이것은 AK750에 의해 제공된 CSF1R의 지속적 억제가 M2 마크로파아지를 M1형 상태로 재양극화시킬 수 있는지의 여부를 시험하기 위한 기회를 제공하였고, 이것은 현재 단기-작용 억제제에 의해 탐지될 수 없다. 상기 마크로파아지는 24시간 동안 IL4로 항온처리하여 마크로파아지를 M2 상태로 편향시킴에 이어서 억제제를 4시간 동안 첨가하였다. 이어서 세포를 세척하고 12 내지 72시간 동안 새로운 배지에 유지시켰다. 상이한 시점에서, 세포를 수거하고 형광 활성화된 세포 분류를 사용하여 Ml (MUCH+, CD86+, CD80+) 또는 M2 (CD206+) 마커에 대한 집단을 분석하였다 (도 5d). 도 5e-g에 나타낸 바와 같이, AK750을 사용한 처리는 12시간 정도의 이른 시간에 M2 표현형을 상당히 감소시키고 M1 마크로파아지를 증가시켰고, 이것은 심지어 72시간에도 지속되었다. 조기 시점에 BLZ945를 사용한 M2 마커에서의 감소가 관찰되었지만, 이러한 효과는 후기 시점에 상실되었다. BLZ945와의 항온처리는 M1 마커를 증가시키지 않았다. FACS 결과는 웨스턴 블롯팅에 의해 입증되었고 이는 AK750을 사용한 처리가 최고 SOCS3 대 SOCS1 및 INOS 대 Arg-1 비율을 유도함을 밝혔고, 이것은 M1 마크로파아지 상태 쪽으로의 편향을 지적한다. 기계적으로, AK750은 기준선 CSF1R 활성화 및 다운스트림 PI3K 신호전달을 감소시켰다.
ㆍ 시험관내 관찰의 생체내 효능으로의 해독을 이해하기 위한 연구: 처음에, 연구는 이들 초분자 구조물이 우선적으로 종양으로 호밍하는지를 시험하기 위해 수행하였다. 근-적외선 염료-태그된 초분자가 실제로 시간에 따라 종양을 거쳐 실제로 분포되어 있음이 관찰된다 (도 6a). 주요 기관의 이미지화는 간, 심장 또는 폐로부터의 시그네이쳐를 밝히지 못했다. 액체 크로마토그래피-질량 분광측정 (LC-MS) 분석은 둘 다가 동물에서 동일한 용량 수준으로 투여되는 경우 BLZ945와는 반대로 종양에서 AK750 농도의 거의 8X 증가를 밝혔고 (도 6b), 이는 AK750이 우선적으로 종양으로 호밍됨을 시사한다. 마크로파아지 및 단핵구를 Ml 마크로파아지 계통 쪽으로 전환시키는 BLN101의 능력이 주어지면, 다음 연구는 종양 성장에 대한 BLN101 (제형 AK750으로서 투여되는)의 효능을 연구하기 위해 수행하였다. 연구는 고도로 면역원성인 B16/F10 흑색종 모델에서 약물을 사용하여 수행한다. 각각의 종양-함유 동물에 0일, 4일 및 8일째 3개 용량의 비히클 (대조군 그룹에 대해), 45 mg/kg의 유리된 BLZ-945, 45 mg/kg의 BLN101 (AK750 제형에서)을 주사하였다. 처리 첫날은 0일로서 고려되었다. 도 7c에 나타낸 바와 같이, BLN101 (AK750 제형으로서)을 사용한 처리는 BLZ-945 보다 상당히 보다 효과적이었다. 추가로, 체중 손실 부재와 함께 나타난 바와 같이 어떠한 부작용도 관찰되지 않고- 이것은 종양으로의 우선적 축적과 일치한다. 웨스턴 블롯팅을 사용한 CSF1R 활성화 (즉, CSF1R의 인산화)에 대한 절단된 종양의 분석은 BLN101 (AK750 제형에서)-처리된 종양이 골드 표준 BLZ945와 비교하여 CSF1R 신호전달의 지속적이고 보다 큰 억제를 유도함을 밝혔다 (도 6e).
이후, 마크로파아지는 종양으로부터 단리하였고 유동 세포측정을 사용하여 세포에 대한 마커 CD11b+CD206+, CD11b+MHC-II+, CD11b+CD86+ 및 CD11b+CD80+의 발현에 대해 세포를 분석하였다. 결과는 BLN101 (AK750 제형으로서)을 사용한 처리가 비히클 또는 BLZ945 처리와 비교하여 M1 마크로파아지와 관련된 마커를 상당히 증가시키고 M2 마크로파아지 마커를 감소시킴을 지적한다 (도 6f). 이들 결과는 BLN101이 현재 골드-표준물 보다 더 효과적인 항암 약물이고 M1 마크로파아지 쪽으로의 분화를 촉진시킴에 의해 작용적으로 발휘함을 지적한다.
ㆍ 상이한 종양 모델에서 생체내 효능 발견의 입증
암컷 Balb/c 마우스는 4T1 유방암 모델에서 사용된다. 종양-함유 동물에 0일, 4일 및 8일째 3개 용량의 비히클 (대조군 그룹에 대해), 45 mg/kg의 유리된 BLZ-945, 45 mg/kg의 BLN101 (AK750 제형에서), 또는 25 mg/kg의 CSF-1 중화 항체를 주사하였다. 처리 첫날은 0일로서 고려되었다. BL101 (AK750으로서 제형화된)을 사용한 처리는 BLZ-945 및 CSF-1 중화 항체 보다 종양 진행을 억제하는데 상당히 보다 효과적임을 밝혔다 (도 7a). 추가로, 동물의 어떠한 체중 변화도 관찰되지 않았고, 이는 BLN101 (AK750 제형에서)을 사용하여 나타나는 증가된 효능이 임의의 증가된 독성과 관련이 없음을 지적한다. 이것은 BLN101이 개선된 치료학적 지수를 가짐을 지적한다. 폐에 존재하는 전이 결절의 수를 또한 정량한다. 폐는 상기 처리 후 12일 째에 마우스로부터 수거하고 냉 PBS로 세척함에 이어서 전이 결절의 수를 계수하였다. BLZ-945는 CSF-1 중화 항체 및 비히클 대조군과 비교하여 감소를 보여주었다. 그러나 BLN101은 전이 결절 형성의 완전한 억제를 나타냄을 보여주었다 (도 7c). 추가로, 종양-함유 동물의 생존 분석은 BLN101 (AK750 제형에서)을 사용한 처리가 BLZ945 처리와 비교하여 생존에서 유의적 증가를 유도하였음을 밝혔다. 이후, 마크로파아지는 종양으로부터 단리하였고 유동 세포측정을 사용하여 세포에 대한 마커 CD11b+CD206+, CD11b+MHC-II+, 및 CD11b+CD86+의 발현에 대해 세포를 분석하였다. 결과는 BLN101 (AK750 제형으로서)을 사용한 처리가 비히클 또는 BLZ945 처리와 비교하여 M1 마크로파아지와 관련된 마커 (MHCII, CD86)를 상당히 증가시키고 M2 마크로파아지 마커 (CD206)를 감소시킴을 지적한다 (도 7e). 이들 결과는 BLN101이 현재 골드-표준물 보다 더 효과적인 항암 약물이고 M1 마크로파아지 쪽으로의 분화를 촉진시킴에 의해 작용적으로 발휘함을 지적한다.
ㆍ 단일 제형 중에 제형화된 BLN101 및 항-SIRPα 항체의 조합 효과: 연구는 항체가 단일 초분자 구조물에서 조합된 마크로파아지 및 BLN101 상의 SIRPα를 차단하는 조성물이 단독의 BLN101과 비교하여 보다 큰 효능을 발휘할 수 있는지를 이해하기 위해 수행한다. SIRPα는 '이트-미-낫 (eat-me-not)' 신호전달이고, 상기 암 세포는 CD47 리간드와 함께 작용하고 암 세포의 식세포 작용을 예방한다. SIRPα를 억제하는 항체는 AK750 초분자 나노입자의 표면 상의 PEG 쇄에 접합시켰다. 비특이적 IgG는 대조군으로서 사용하였다. 도 8a-b에 나타낸 바와 같이, SIRPα-접합된 AK750는 우선적으로 마크로파아지에 결합하였다. 추가로, 흑색종-함유 마우스는 단일 용량의 SIRPα 항체, AK750 또는 SIRPα- AK750으로 처리하였다. 도 8c에 나타낸 바와 같이, 하나의 단일 용량의 SIRPα-AK750은 종양 성장의 유의적인 상승작용 억제를 발휘하였다.
Figure pct00066
Figure pct00067

Claims (64)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 임의의 유도체, 토토머 형태, 이성체, 다형체, 용매화물 또는 중간체:
    화학식 I
    Figure pct00068

    상기 화학식 I에서,
    'Xa'는
    Figure pct00069

    (여기서, C = 하이드록시, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹이고,
    A = H, O, NH, S이고,
    B = CH, N이고,
    D = C, O, NH, S이고,
    E = C,　O, NH, S이고,
    F = CH, N이고,
    G = C, O, NH, S이다)이고;
    'Xb'는
    Figure pct00070
    이며,

    'Z'는 'Xb'와 'L'을 연결하는 링커이고;
    'L'는 지질, 지질 유도체 또는 지질 접합체 또는 이들의 임의의 조합물이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 링커는 직접적인 결합 또는 원자, 예를 들어 산소 또는 황, 단위, 예를 들어 NR1, C(O), C(O)O, C(0)NR1, SO, S02, SO2-NH 또는 원자들의 쇄, 예를 들어 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로사이클릴알킬, 알킬헤테로사이클릴알케닐, 알킬헤테로사이클릴알키닐, 알케닐헤테로사이클릴알킬, 알케닐헤테로사이클릴알케닐, 알케닐헤테로사이클릴알키닐, 알키닐헤테로사이클릴알킬, 알키닐헤테로사이클릴알케닐, 알키닐헤테로사이클릴알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알킬헤테로아릴, 알케닐헤테로아릴, 알키닐헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(R1)2, C(O), 절단 가능한 연결 그룹, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭에 의해 중단되거나 종결될 수 있고; 여기서 R1은 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 링커는 직접적인 결합, 에스테르, 에테르, 아미드 또는 공유 링커를 함유하는 임의의 작용성 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 링커는 적어도 하나의 절단 가능한 그룹을 포함하는, 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 링커는 석신산, 푸마르산, 프로파길산, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 또는 천연 또는 비천연 아미노산, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 링커는 옥살산, 말론산, 글루타르산, 에틸렌 디아민, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 아크릴산, 부트-2-에노산, 펜트-2-에노산, 헥스-2-에노산, 2-프로피노산, 부트-2-이노산, 펜트-2-이노산, 헥스-2-이노산, 에틸렌, 프로필렌, 1-부텐, 1-펜텐, 1-헥센, 아세틸렌, 프로핀, 부트-1-인, 펜트-1-인, 또는 이들의 임의의 조합물 중 적어도 하나를 포함하는, 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 링커는 C(O)CH2CH2C(O)-; -C(O)(CH2CH2)mC(O)(OCH2CH2)n- (여기서, 'n'은 1 내지 10이고, 'm'은 1 내지 4이다); -C(O)(CH2)xCH2C(O)NH(CH2CH2)n- (여기서, 'n'은 1 내지 10이고, 'x'는 0 내지 3이다); -C(O)(CH2)mCH2C(O)NH(CH2CH2)nNHC(O)- (여기서, 'n'은 1 내지 10이고, 'm'은 1 내지 4이다); C(O)CH2(CH2)mC(O)NH- (여기서, 'm'는 1 내지 4이다); -C(O)(CH2)nCH2(R)NHC(O)- (여기서, 'n'은 1 내지 10이고, R은 H, 알킬, 산, 아민, 아릴 또는 티올이다); -C(O)(CH2)nCH2(R)NHC(O)- (여기서, 'n'은 1 내지 10이고, R은 H, 알킬, 산, 아민, 아릴 또는 티올이다); -C(O)(CH2(R)CH2)nC(Y)X- (여기서, 'n'은 1 내지 10이고, R은 H, 알킬, 산, 아민, 아릴 또는 티올이고, Y는 C, O, NH, S이고, X는 C, O, NH, S이다); C(O)CH2CH2NHC(O)-; -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)-; -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2NHC(O)-; -C(O)CH2OCH2CH2-; -C(O)CH2CH2OCH2CH2-; -C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2-; -C(O)CH(R)NHC(O)CH2- (여기서, R은 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, C(CH3)CH2CH3, 또는 CH2-페닐이다); -C(O)CH(R)NHC(O)CH2CH2- (여기서, R은 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, C(CH3)CH2CH3 또는 CH2-페닐이다); -C(O)CH(R)NHC(O)(CH2)nC(O)- (여기서, R은 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, C(CH3)CH2CH3 또는 CH2-페닐이고, n은 1, 2 또는 3이다); -C(O)CH(R)NHC(O)CH2OCH2CH2- (여기서, R은 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, C(CH3)CH2CH3 또는 CH2-페닐이다); C(O)C≡C(CH2)n-C(O)- (여기서, 'n'은 1, 2 또는 3이다); -C(O)C≡C(CH2)n- (여기서, 'n'은 0, 1, 또는 2이다); -C(O)CH＝CH(CH2)nC(O)- (여기서, 'n'은 0, 1, 2 또는 3이다); -C(O)CH=CH(CH2)n- (여기서, 'n'은 1, 2 또는 3이다), 및 -C(O)CH2CH2C(O)NHCH2C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 지질, 지질 유도체 또는 지질 접합체는 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체, 올레산, 올레산 유도체, 알파 토코페롤, 알파 토코페롤 유도체, 인지질, 인지질 유도체, 지방산, 약물 분자에 접합된 천연적으로 존재하는 지질 분자, 1,3-프로판디올 디카프릴레이트/디카프레이트, 10-운데센산, 1-도트리아콘탄올, 1-헵타코산올, 1-노나코산올, 2-에틸 헥산올, 안드로스탄, 아라키드산, 아라키돈산, 아라키딜 알코올, 베헨산, 베헤닐 알코올, 카프물 MCM C10, 카프르산, 카프르산 알코올, 카프릴 알코올, 카프릴산, 포화 지방 알코올 C12-C18의 카프릴산/카프르산 에스테르, 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 세라미드 포스포릴콜린 (스핑고미엘린, SPH), 세라미드 포스포릴에탄올아민 (스핑고미엘린, Cer-PE), 세라미드 포스포릴글리세롤, 세로플라스트산, 세로트산, 세로트산, 세릴 알코올, 세테아릴 알코올, 세테트-10, 세틸 알코올, 콜란, 콜레스탄, 콜레스테롤, 시스-11-에이코센산, 시스-11-옥타데센산, 시스-13-도코센산, 클루이틸 알코올, 디호모-γ-리놀렌산, 도코사헥사엔산, 에그 레시틴, 에이코사펜타엔산, 에이코센산, 엘라이드산, 엘라이도리놀레닐 알코올, 엘라이도리놀에닐 알코올, 엘라이딜 알코올, 에루크산, 에루실 알코올, 에스트란, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트 (EGDS), 게드산, 게딜 알코올, 글리세롤 디스테아레이트 (I형) EP (프레시롤 ATO 5), 글리세롤 트리카프릴레이트/카프레이트; 글리세롤 트리카프릴레이트/카프레이트 (CAPTEX® 355 EP/NF); 글리세릴 모노카프릴레이트 (카프물 MCM C8 EP), 글리세릴 트리아세테이트, 글리세릴 트리카프릴레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/라우레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/트리카프레이트, 글리세릴 트리팔미에이트 (트리팔미틴), 헤나트리아콘틸산, 헤네이코실 알코올, 헤네이코실산, 헵타코실산, 헵타데칸산, 헵타데실 알코올, 헥사트리아콘틸산, 이소스테아르산, 이소스테아릴 알코올, 라세로산, 라우르산, 라우릴 알코올, 리그노세르산, 리그노세릴 알코올, 리노엘라이드산, 리놀레산, 리놀레닐 알코올, 리놀레일 알코올, 마가르산, 미드, 멜리스산, 멜리실 알코올, 몬탄산, 몬타닐 알코올, 미리실 알코올, 미리스트산, 미리스톨레산, 미리스틸 알코올, 네오데칸산, 네오헵탄산, 네오노난산, 네르본산, 노나코실산, 노나데실 알코올, 노나데실산, 노나데실산, 올레산, 올레일 알코올, 팔미트산, 팔미톨레산, 팔미톨레일 알코올, 펠라르곤산, 펠라르곤산 알코올, 펜타코실산, 펜타데실 알코올, 펜타데실산, 포스파티드산 (포스파티데이트, PA), 포스파티딜콜린 (레시틴, PC), 포스파티딜에탄올아민 (세팔린, PE), 포스파티딜이노시톨 (PI), 포스파티딜이노시톨 비스포스페이트 (PIP2), 포스파티딜이노시톨 포스페이트 (PIP), 포스파티딜이노시톨 트리포스페이트 (PIP3), 포스파티딜세린 (PS), 폴리글리세릴-6-디스테아레이트, 프레그난, 프로필렌 글리콜 디카프레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트, 프실산, 레시놀레아산, 레시놀레일 알코올, 사피엔산, 대두 레시틴, 스테아르산, 스테아리돈산, 스테아릴 알코올, 트리코실산, 트리데실 알코올, 트리데실산, 트리올레인, 운데실 알코올, 운데실렌산, 운데실산, 바센산 ,α-리놀렌산, 및 스페이서를 통한 γ-리놀렌산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 스페이서는 지방족 디카복실산, 불포화 디카복실산, 알다르산, 푸마르산, 프로파르길산, 아세틸렌 디카복실산, 방향족/헤테로 방향족 디카복실산, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 천연 또는 비천연 아미노산, 또는 이들의 유도체를 개별적으로 또는 이들의 임의의 조합물로 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 지질, 지질 유도체 또는 지질 접합체는 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체, 올레산, 올레산 유도체, 알파 토코페롤, 알파 토코페롤 유도체, 인지질, 인지질 유도체, 지방산 또는 천연적으로 존재하는 지질 분자 (이는 스페이서를 통해 약물 분자에 접합된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 스페이서는 지방족 디카복실산, 불포화 디카복실산, 알다르산, 푸마르산, 프로파르길산, 아세틸렌 디카복실산, 방향족/헤테로 방향족 디카복실산, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 천연 또는 비천연 아미노산, 또는 이들의 유도체를 개별적으로 또는 이들의 임의의 조합물로 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화하물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 지질 접합체는 CSF-1R 억제제, 키나아제 억제제, 화학치료학적 약물 및 면역조절제 및 이들의 임의의 조합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물과 접합된 상기 지질 또는 상기 지질 유도체인, 화학식 I의 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 면역조절제는 항체, 사이토킨 또는 이들의 조합물인, 화학식 I의 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 항체는 치료학적 항체 또는 표적화 항체 또는 이들의 조합물인, 화학식 I의 화합물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 사이토킨은 인터페론, 인터류킨 또는 이들의 조합물인, 화학식 I의 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 23의 화합물인, 화학식 I의 화합물.
    　
    Figure pct00071

    여기서, 'n'은 1 내지 10이며, 'm'은 1 내지 4이다.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 24의 화합물인, 화학식 I의 화합물.
    Figure pct00072
    　
    여기서, 'n'은 1 내지 10이며, 'x'는 0 내지 3이다.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 25의 화합물인, 화학식 I의 화합물.
    Figure pct00073

    여기서, 'n'은 1 내지 10이며, 'm'은 1 내지 4이다.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 26의 화합물인, 화학식 I의 화합물.
    Figure pct00074

    　여기서, 'm'은 1 내지 4이다.
  18. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 27의 화합물인, 화학식 I의 화합물.
    Figure pct00075

    여기서, 'n'은 1 내지 10이며; R은 H, 알킬, 산, 아민, 아릴 또는 티올이며; Y는 C, O, NH, S이며; X는 C, O, NH, S이다.
  19. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
    Figure pct00076

    Figure pct00077
  20. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 BLN101인, 화학식 I의 화합물.
    Figure pct00078
  21. 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 임의의 유도체, 염, 토토머 형태, 이성체, 다형체, 용매화물 또는 중간체와 함께 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.
    화학식 I
    Figure pct00079

    상기 화학식 I에서,
    'Xa'는
    Figure pct00080

    (여기서, C = 하이드록시, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹이고,
    A = H, O, NH, S이고,
    B = CH, N이고,
    D = C, 0, NH, S이고,
    E = C, O, NH, S이고,
    F = CH, N이고,
    G = C, 0, NH, S이다)이고,
    'Xb'는
    Figure pct00081
    이며,
    'Z'는 'Xb'와 'L'을 연결하는 링커이며;
    'L'는 지질, 지질 유도체 또는 지질 접합체, 또는 이들의 조합물이다.
  22. 제21항에 있어서, 상기 조성물은 약 1 % 내지 약 99 % (w/w)의 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는, 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 조성물은 키나아제 억제제, 화학치료학적 제제 또는 면역조절제 또는 이들의 임의의 조합물을 추가로 포함하는, 조성물.
  24. 제21항에 있어서, 상기 조성물은 공-지질 (co-lipid)을 추가로 포함하는, 조성물.
  25. 제23항에 있어서, 상기 조성물은 약 1 % 내지 약 99 % (w/w)의 상기 키나아제 억제제를 포함하는, 조성물.
  26. 제23항에 있어서, 상기 조성물은 약 1 % 내지 약 99 % (w/w)의 상기 화학치료학적 제제를 포함하는, 조성물.
  27. 제23항에 있어서, 상기 조성물은 약 1 % 내지 약 99 % (w/w)의 상기 면역조절제를 포함하는, 조성물.
  28. 제26항에 있어서, 상기 화학치료학적 제제는 PI3K 억제제; 백금 화합물; 토포이소머라제 I 및 II의 억제제; 알킬화제; 미세소관 억제제; 및 혈관형성 억제제; 또는 이들의 임의의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
  29. 제26항에 있어서, 상기 화학치료학적 제제는 게르미시티빈; 알데스류킨; 알렘투주맙; 알리트레티노인; 알로푸리놀; 알트레타민; 아미포스틴; 아나스트로졸; 삼산화비소; 아스파라기나제; BCG 간; 벡사로텐 캡슐; 벡사로텐 겔; 블레오마이신; 부설판 (정맥내); 부설판 (경구); 칼루스테론; 카페시타빈; 백금산염; 카무스틴; 폴리페프로산 임플란트와 함께 카무스틴; 셀레콕시브; 클로람부실; 클라드리빈; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 시타라빈 리포좀; 다카르바진; 닥티노마이신; 악티노마이신 D; 다베포에틴 알파; 다우노루비신 리포좀; 다우노루비신, 다우노마이신; 데닐류킨 디프티톡스, 덱스라족산; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 리포좀; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 엘리엇 B 용액 (Elliott's B Solution); 에피루비신; 에포에틴 알파 에스트라무스틴; 에토포시드 포스페이트; 에토포시드 (VP-16); 엑세메스탄; 필그라스팀; 플록수리딘 (동맥내); 플루다라빈; 플루오로우라실 (5-FU); 풀베스트란트; 겜투주맙 오조가마이신; 고세렐린 아세테이트; 하이드록시우레아; 이브리투모맙 티욱세탄; 이다루비신; 이소포스파미드; 이마티닙 메실레이트; 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 이리노테칸; 레트라졸; 류코보린; 레바미솔; 로무스틴 (CCNU); 메클로레타민 (니트로겐무스타드); 메게스트롤 아세테이트; 멜팔란 (L-PAM); 머캅토퓨린 (6-MP); 메스나; 메토트렉세이트; 메톡살렌; 미토마이신 C; 미토탄; 미톡산트론; 난드롤론 펜프로피오네이트; 노페투모맙; LOddC; 오프렐베킨; 파미드로네이트; 페가데마세; 페가스파가세; 페그필그라스팀; 펜토스타틴; 피포브로만; 플리카마이신; 미트라마이신; 포르피머 나트륨; 프로카바진; 퀴나크린; 라스부리카제; 리툭시맙; 사르그라모스팀; 스트렙토조신; 탈부비딘 (LDT); 활석; 타목시펜; 테모졸로미드; 테니포사이드 (VM-26); 테스토락톤; 티오구아닌 (6-TG); 티오테파; 토포테칸; 토레미펜; 토시투모맙; 트라스투주맙; 트레티노인 (ATRA); 우라실 무스타드; 발루비신; 발토르시타빈 (모노발 LDC); 빈블라스틴; 비노렐빈; 및 졸레드로네이트; 또는 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
  30. 제28항에 있어서, 상기 PI3K 억제제는 PI103; P1828; LY294002; 보르트만닌; 데메톡시비리딘; IC486068; IC87114; GDC-0941; 페리포신; CAL101; PX-866; IPI-145; BAY 80-6946; BEZ235; P6503; TGR1202; SF1126; INK1117; BKM120; IL147; XL765; 팔로미드 529; GSK1059615; ZSTK474; PWT33597; TG100-115; CAL263; GNE-447; CUDC-907; 및 AEZS-136, 또는 이들의 임의의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
  31. 제23항에 있어서, 상기 화학치료학적 제제는 상기 조성물의 성분과 접합되는, 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 화학치료학적 제제는 PEG (폴리에틸렌 글리콜)와 접합되는, 조성물.
  33. 제31항에 있어서, 상기 화학치료학적 제제는 지질 또는 지질 유도체와 접합되는, 조성물.
  34. 제24항에 있어서, 상기 공-지질은 HSPC, DSPC, DPPC, DOPC, POPC, SOPC, 에그-PC, 및 DSPE-PEG, DPPE-PEG, DMPE-PEG 또는 이들의 임의의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
  35. 제21항에 있어서, 상기 조성물은 리포좀, 에멀젼, 또는 마이셀인, 조성물.
  36. 제21항에 있어서, 상기 조성물은 나노입자인, 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 나노입자는 직경이 약 1 nm 내지 약 400 nm인, 조성물.
  38. 제21항에 있어서, 상기 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 조성물.
  39. 제21항에 있어서, 상기 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 부형제는 보조제, 희석제, 담체, 과립화제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 감미제, 활주제 (glidant), 항접착제, 대전방지제, 계면활성제, 항산화제, 검, 코팅제, 착색제, 향미제, 코팅제, 가소제, 방부제, 현탁화제, 유화제, 식물 셀룰로오스 물질, 구형화제 (spheronization agent), 및 기타 통상적으로 알려진 약제학적으로 허용되는 부형제, 또는 이들 부형제의 임의의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
  41. 제21항에 있어서, 상기 조성물은 콜로니 자극 인자-1 수용체 (CSF-1R)를 억제하며 정맥내 투여, 근육내 투여, 복강내 투여, 간문맥 투여, 관절내 투여 및 췌장십이지장 동맥 투여, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택된 방식을 통해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는, 조성물.
  42. 제1항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 유도체, 염, 토토머 형태, 이성체, 다형체, 용매화물, 또는 이들의 중간체, 또는 제21항의 조성물을 암에 대한 치료가 필요한 대상체에게 투여함을 포함하는, 암 치료 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 암은 유방암; 난소암; 신경교종; 위장관암; 전립선암; 암종, 폐 암종, 간세포 암종, 고환암; 자궁경부암; 자궁내막암; 방광암; 두경부암; 폐암; 위식도암, 및 부인과암, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 암 치료 방법.
  44. 제42항에 있어서, 하나 이상의 추가의 항암 치료요법을 대상체에게 동시적용함을 추가로 포함하는, 암 치료 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 추가의 치료요법은 수술, 화학치료요법, 방사선 치료요법, 열 치료요법, 면역 치료요법, 호르몬 치료요법, 레이저 치료요법, 항-혈관형성 치료요법, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 암 치료 방법.
  46. 제44항에 있어서, 상기 추가의 치료요법은 키나아제 억제제, 화학치료학적 제제, 면역조절제 또는 이들의 임의의 조합물을 대상체에게 투여함을 포함하는, 암 치료 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 면역조절제는 암세포에 대한 면역 반응을 활성화시키는, 암 치료 방법.
  48. 제46항에 있어서, 상기 면역조절제는 항체, 천연 킬러 세포, 림포카인-활성화된 킬러 세포, 세포독성 T 세포 및 수지상 세포, 항-PD-L1 항체, 항-PD-1 항체, 항-CD52 항체, 항-VEGF-A 항체, 항-CD30 항체, 항-EGFR 항체, 항-CD33 항체, 항-CD20 항체, 항-CTLA4 항체, 항-HER-2 항체, 인터페론, 및 인터류킨, 또는 이들의 임의의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 암 치료 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 항체는 치료학적 항체 또는 표적화 항체 또는 이들의 조합물인, 암 치료 방법.
  50. 세포에서 CSF 또는 CSF-1R 신호전달 경로의 억제 방법으로서, 여기서, 상기 방법은 상기 세포를 제1항의 화학식 I의 화합물, 이의 유도체, 염, 토토머 형태, 이성체, 다형체, 용매화물, 또는 중간체, 또는 제21항의 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 세포에서 CSF 또는 CSF-1R 신호전달 경로의 억제 방법.
  51. 제1항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은:
    ㆍ 지질, 지질 유도체 또는 지질 접합체 또는 이들의 임의의 조합물을 링커와 반응시켜 분자 I을 수득하는 단계;
    ㆍ 상기 분자 I과 'N-Boc 아미노-알코올의 지환식 유도체'를 반응시켜 분자 II를 수득하는 단계; 및
    ㆍ 상기 분자 II를 '화합물 22'와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하며,
    여기서, 상기 'N-Boc 아미노-알코올의 지환식 유도체'는
    Figure pct00082
    이며,
    상기 화합물 22는
    Figure pct00083
    인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  52. 제14항의 화학식 23의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은:
    ㆍ 화학식 4의 화합물을 N-Boc 아미노-알코올의 지환식 유도체와 반응시킨 후에 트리플루오로 아세트산 및 디클로로메탄을 사용하여 탈보호시켜 화학식 16의 화합물을 수득하는 단계로서,
    여기서, 상기 화학식 4의 화합물은:
    Figure pct00084
    이고, 상기 화학식 16의 화합물은:
    Figure pct00085
    인, 단계; 및
    ㆍ 상기 화학식 16의 화합물을 화학식 22의 화합물과 반응시켜 화학식 23의화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 23의 화합물의 제조 방법.
  53. 제15항의 화학식 24의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은:
    ㆍ 화학식 8의 화합물을 N-Boc 아미노-알코올의 지환식 유도체와 반응시킨 후에 트리플루오로 아세트산 및 디클로로메탄을 사용하여 탈보호시켜 화학식 17의 화합물을 수득하는 단계로서,
    여기서, 상기 화학식 8의 화합물은:
    Figure pct00086
    이고;
    상기 화학식 17의 화합물은:
    　
    Figure pct00087

    (여기서, n = 1 내지 10이고, x = 0 내지 3이다)인, 단계; 및
    ㆍ 상기 화학식 17의 화합물을 화학식 22의 화합물과 반응시켜 화학식 24의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 24의 화합물의 제조 방법.
  54. 제16항의 화학식 25의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은:
    ㆍ 화학식 11의 화합물을 N-Boc 아미노-알코올의 지환식 유도체와 반응시킨 후에 트리플루오로 아세트산 및 디클로로메탄을 사용하여 탈보호시켜 화학식 18의 화합물을 수득하는 단계로서,
    여기서, 상기 화학식 11의 화합물은:
    Figure pct00088

    (여기서, 'n'은 1 내지 10이며, 'm'은 1 내지 4이다)이며,
    상기 화학식 18의 화합물은:
    　
    Figure pct00089

    (여기서, 'n'은 1 내지 10이며, 'm'은 1 내지 4이다)인, 단계; 및
    ㆍ 상기 화학식 18의 화합물을 화학식 22의 화합물과 반응시켜 화학식 25의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 25의 화합물의 제조 방법.
  55. 제17항의 화학식 26의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은:
    ㆍ 화학식 14의 화합물을 N-Boc 아미노-알코올의 지환식 유도체와 반응시킨 후에 트리플루오로 아세트산 및 디클로로메탄을 사용하여 탈보호시켜 화학식 19의 화합물을 수득하는 단계로서,
    여기서, 상기 화학식 14의 화합물은:
    Figure pct00090

    　(여기서, 'm'은 1 내지 4이다)이고,
    상기 화학식 19의 화합물은:
    　
    Figure pct00091

    (여기서, 'm'은 1 내지 4이다)인, 단계; 및
    ㆍ 상기 화학식 19의 화합물을 화학식 22의 화합물과 반응시켜 화학식 26의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 26의 화합물의 제조 방법.
  56. 제18항의 화학식 27의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은:
    ㆍ 화학식 15의 화합물을 N-Boc 아미노-알코올의 지환식 유도체와 반응시킨 후에 트리플루오로 아세트산 및 디클로로메탄을 사용하여 탈보호시켜 화학식 20의 화합물을 수득하는 단계로서,
    여기서, 상기 화학식 15의 화합물은:
    Figure pct00092

    (여기서, 'n'은 1 내지 10이며; R은 H, 알킬, 산, 아민, 아릴, 티올이며; Y는 C, O, NH, S이며; X는 C, O, NH, S이다)이고,
    상기 화학식 20의 화합물은:
    　
    Figure pct00093

    (여기서, 'n'은 1 내지 10이며; R은 H, 알킬, 산, 아민, 아릴, 티올이며; Y는 C, O, NH, S이며; X는 C, O, NH, S이다)인, 단계; 및
    ㆍ 상기 화학식 20의 화합물을 화학식 22의 화합물과 반응시켜 화학식 27의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 27의 화합물의 제조 방법.
  57. 제51항에 있어서, 상기 방법은 약 -10 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 온도에서 약 5분 내지 약 96시간 범위의 기간 동안 수행되는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  58. 제51항에 있어서, 상기 단계는 상응하는 생성물의 단리, 정제 또는 이의 조합을 포함하며; 여기서, 상기 단리 및 정제는 용매 부가, 용매를 사용한 세척, 냉각, 급냉, 여과, 추출 및 크로마토그래피 또는 이들 실행의 임의의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택된 실행에 의해 수행되는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  59. 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 임의의 유도체, 염, 토토머 형태, 이성체, 다형체, 용매화물 또는 중간체와 함께 인지질 또는 페길화된 인지질 또는 이들의 조합물을 포함하는 제형.
    화학식 I
    Figure pct00094

    상기 화학식 I에서,
    'Xa'는
    Figure pct00095

    　(여기서, C = 하이드록시, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹이고,
    A = H, O, NH, S이고,
    B = CH, N이고,
    D = C, 0, NH, S이고,
    E = C, O, NH, S이고,
    F = CH, N이고,
    G = C, 0, NH, S이다)이고,
    'Xb'는
    Figure pct00096
    이며,
    'Z'는 'Xb'와 'L'을 연결하는 링커이며;
    'L'는 지질, 지질 유도체 또는 지질 접합체, 또는 이들의 임의의 조합물이다.
  60. 제59항에 있어서, 상기 인지질 또는 페길화된 인지질은 HSPC, DSPC, DPPC, DOPC, POPC, SOPC, 에그 PC, DPPE-PEG, DMPE-PEG 및 DSPE-PEG 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 상기 조성물은 약 1 % 내지 약 99 % (w/w)의 이들 인지질 및 페길화된 인지질 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 제형.
  61. 제59항에 있어서, 상기 제형은 상기 화합물을 5:55:35:5의 비율로 HSPC, POPC 및 DSPE-PEG와 함께 포함하는, 제형.
  62. 제59항에 있어서, 상기 제형은 상기 화합물을 10:50:35:5의 비율로 HSPC, POPC 및 DSPE-PEG와 함께 포함하는, 제형.
  63. 제59항에 있어서, 상기 제형은 상기 화합물을 15:50:30:5의 비율로 HSPC, POPC 및 DSPE-PEG와 함께 포함하는, 제형.
  64. 화합물 BLN101의 제조 방법으로서, 상기 방법은:
    ㆍ 콜레스테롤을 석신산 무수물과 반응시켜 BLN-INT를 수득하는 단계로서,
    여기서, BLN-INT는
    Figure pct00097
    인, 단계, 및
    ㆍBLN-INT를 BLZ-945와 커플링시켜 BLN101을 수득하는 단계를 포함하는, 화합물 BLN101의 제조 방법.
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