JP2019505537A - 細胞シグナル伝達阻害剤、それらの製剤およびその方法 - Google Patents
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Abstract
本発明の開示は、一般的に、式(I)の化合物の細胞シグナル伝達阻害剤、これを含む組成物および製剤、その方法、プロセス、および使用に関する。特に、本発明の開示は、低下させた毒性を伴うCSF/CSF1Rシグナル伝達経路の持続的阻害を実証するCSF−1R阻害剤を提供する。本発明の開示はまた、CSF−1R阻害剤が、化学療法剤、キナーゼ阻害剤、および免疫制御剤(これらのそれぞれが脂質と任意選択でコンジュゲートしている)のうちの1種または複数種と組み合わされる、超分子コンビナトリアル治療薬を提供する。本発明の開示はまた、がん、アレルギー、全身性エリテマトーデス、腎炎、慢性閉塞性肺疾患、および異常なマクロファージ機能またはこれらの任意の組合せを処置するための方法を提供する。
Description
関連出願の相互参照
本願は、2016年2月11日に出願された米国特許出願第62/293,928号の利益を米国特許法§119(a)〜119(d)のうちの一つまたは複数の下、主張する。この米国特許出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、2016年2月11日に出願された米国特許出願第62/293,928号の利益を米国特許法§119(a)〜119(d)のうちの一つまたは複数の下、主張する。この米国特許出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明の開示は、一般的に、細胞シグナル伝達阻害剤、これを含む組成物および製剤、ならびにその使用に関する。特に、本発明の開示は、低下させた毒性を伴うCSF/CSF−1Rシグナル伝達経路の持続的阻害を実証するCSF−1R阻害剤を提供する。本発明の開示はまた、CSF−1R阻害剤が、化学療法剤、キナーゼ阻害剤、および免疫制御剤(immunoregulator)(これらのそれぞれが脂質と任意選択でコンジュゲートしている)のうちの1種または複数種と組み合わされる、超分子コンビナトリアル治療薬を提供する。
本発明の開示は、一般的に、細胞シグナル伝達阻害剤、これを含む組成物および製剤、ならびにその使用に関する。特に、本発明の開示は、低下させた毒性を伴うCSF/CSF−1Rシグナル伝達経路の持続的阻害を実証するCSF−1R阻害剤を提供する。本発明の開示はまた、CSF−1R阻害剤が、化学療法剤、キナーゼ阻害剤、および免疫制御剤(immunoregulator)(これらのそれぞれが脂質と任意選択でコンジュゲートしている)のうちの1種または複数種と組み合わされる、超分子コンビナトリアル治療薬を提供する。
背景
標的療法は、ここ何年かの間、がん治療薬として注目を浴びてきた。標的療法は、がんを患う患者において、高い応答率および全生存期間の改善をもたらした。しかし、他の癌遺伝子標的療法と一致して、最初の患者応答は永続性に限界があり、腫瘍は最終的には再発する。i
標的療法は、ここ何年かの間、がん治療薬として注目を浴びてきた。標的療法は、がんを患う患者において、高い応答率および全生存期間の改善をもたらした。しかし、他の癌遺伝子標的療法と一致して、最初の患者応答は永続性に限界があり、腫瘍は最終的には再発する。i
腫瘍微小環境が、腫瘍増殖、侵入、転移、および化学療法抵抗性に重要な役割を果たすことは増々認識されている。この腫瘍微小環境は、免疫抑制を介して腫瘍にとって助けとなる適所を提供する。腫瘍微小環境のこの免疫抑制的性質を克服することが、がん療法の特別な目的であった。腫瘍細胞は、細胞傷害性T細胞を抑制し、免疫抑制細胞を集めるサイトカインを産生することにより周辺環境を操作する。ii
コロニー刺激因子1(CSF−1)は、いくつかのがん細胞型により分泌される1つのこのようなサイトカインである。CSF−1は、細胞表面上のCSF−1受容体(CSF−1R)に結合することによって、免疫抑制骨髄性細胞、例えば、M2分極マクロファージおよび骨髄由来のサプレッサー細胞(MDSC)の増殖および分化を誘導する。iiiコロニー刺激因子1(CSF1)およびその受容体CSF−1Rにより媒介される細胞シグナル伝達は、単球の分化ならびに組織定住マクロファージの発生および活性において決定的役割を果たす。CSF1の過剰発現は、乳房、卵巣、および前立腺がんの芳しくない予後に関連する。同時に、TAM(腫瘍関連マクロファージ)密度の増加はまた予後の値が悪いことを意味し、CSF1−CSF1R軸がTAMの活性に対して重要な役割を果たし得ることを示唆している。iv、v、vi
CSF1/CSF1Rシグナル伝達経路は、乳房、白血病、および神経膠芽細胞腫を含む多くの悪性腫瘍に対する処置において標的となっている。TAMがCSF−1R依存方式で代謝回転を受けることが研究により実証されており、CSF−1R経路の連続的阻害はTAMの枯渇に不可欠であり、抗がん療法としての役目を果たす。したがって、CSF−1により媒介される免疫抑制腫瘍環境は、腫瘍細胞が免疫細胞による死滅から逃れることを助け、それらが転移するのを援助する。CSF−1Rがマクロファージの機能を調節して、腫瘍進行に影響を与えるので、CSF−1R経路を阻害することは、がんにおける主要な治療目標に挙げられた。最近になってCSF−1R阻害剤の一部が、cFMSキナーゼ活性の潜在能力、選択性およびバイオアベイラビリティーの点で有望な結果を示した。vii
中でも、治験の臨床期にある周知の阻害剤の1つがBLZ−945である。潜在能力の高さにもかかわらず、この阻害剤は、CSF−1Rの持続的阻害の達成に失敗し、正常細胞の毒性に関連する。したがって、低下させた毒性を示しながら、改善された活性プロファイルを有するCSF−1R阻害剤に対する差し迫った必要性が依然として存在する。
概要
本発明は、例えば、長い循環時間、取り込みの増加および腫瘍の内側での薬物の遅延放出などの改善された薬物動態プロファイルを有する超分子構造へとアセンブル可能なBLZ−945のプロドラッグについて記載している。腫瘍へのBLZ−945の取り込みは、平均粒径400nm未満のナノ粒子を形成するためのある共脂質(co-lipid)の添加と連動して、超分子集合体を作製することにより、より多い量で達成することができる。超分子の集合体ならびにプロドラッグの分解により、細胞の内側で有効薬物を放出する。BLZ−945のプロドラッグの医薬組成物はリンカーを含み、ここで、BLZ−945は、エステル、エーテル、アミドまたは他の共有結合的コンジュゲーションを介してリンカーとカップリングしている。脂質分子は、適切なリンカー/スペーサーを介して薬物分子にコンジュゲートしている、コレステロール、オレイン酸、アルファトコフェロール、脂肪酸または他の天然に存在する脂質分子であり得る。スペーサーは、脂肪族ジカルボン酸、不飽和ジカルボン酸、アルダル酸、フマル酸、プロパルギル酸、アセチレンジカルボン酸、芳香族/ヘテロ芳香族ジカルボン酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、天然もしくは非天然アミノ酸から、個別にまたは任意の組合せから構成され得る。
本発明は、例えば、長い循環時間、取り込みの増加および腫瘍の内側での薬物の遅延放出などの改善された薬物動態プロファイルを有する超分子構造へとアセンブル可能なBLZ−945のプロドラッグについて記載している。腫瘍へのBLZ−945の取り込みは、平均粒径400nm未満のナノ粒子を形成するためのある共脂質(co-lipid)の添加と連動して、超分子集合体を作製することにより、より多い量で達成することができる。超分子の集合体ならびにプロドラッグの分解により、細胞の内側で有効薬物を放出する。BLZ−945のプロドラッグの医薬組成物はリンカーを含み、ここで、BLZ−945は、エステル、エーテル、アミドまたは他の共有結合的コンジュゲーションを介してリンカーとカップリングしている。脂質分子は、適切なリンカー/スペーサーを介して薬物分子にコンジュゲートしている、コレステロール、オレイン酸、アルファトコフェロール、脂肪酸または他の天然に存在する脂質分子であり得る。スペーサーは、脂肪族ジカルボン酸、不飽和ジカルボン酸、アルダル酸、フマル酸、プロパルギル酸、アセチレンジカルボン酸、芳香族/ヘテロ芳香族ジカルボン酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、天然もしくは非天然アミノ酸から、個別にまたは任意の組合せから構成され得る。
したがって、本発明の開示は、式IのBLZ−945−脂質コンジュゲートの化合物
(式中、「Xa」は、
であり、「Xb」は、
であり、
「Z」は、「Xb」を「L」と繋げるリンカーであり、
「L」は、脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せである)
または
その任意の誘導体、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは式Iの化合物の中間体を提供する。
「Z」は、「Xb」を「L」と繋げるリンカーであり、
「L」は、脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せである)
または
その任意の誘導体、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは式Iの化合物の中間体を提供する。
本開示は、超分子コンビナトリアル治療薬(SCT)を提供する。本開示はまた、組成物、例えば、超分子コンビナトリアル治療薬を含む医薬組成物を提供する。本明細書で使用される場合、「超分子コンビナトリアル治療薬」または「SCT」という用語は、ナノサイズまたはミクロサイズの構造物であって、その中またはその上で、送達される活性剤が共有結合により(またはそうでない場合は化学的に)結合していないが、代わりに物理的または機械的に構造物内部に含有されているか、または構造物により保持されている、ナノサイズまたはミクロサイズの構造物を指す。これらの構造物は、ファンデルワールス力または非共有結合の他の形態により安定化できる。超分子コンビナトリアル治療薬は、これらに限定されないが、粒子、リポソーム、ミセル、エマルジョンの形態であり得る。一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、ナノ粒子またはミクロ粒子の形態である。一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、粒子が内腔を形成する脂質層を有する粒子の形態であり、BLZ−945コンジュゲートはこの脂質層内または脂質層の外表面上に存在する。
ある特定の例示的な実施形態は、BLZ−945−脂質コンジュゲートが、キナーゼ阻害剤、化学療法剤および免疫制御剤(immunoregulator)(これらのそれぞれが脂質と任意選択でコンジュゲートしている)のうちの1種または複数種と組み合わされる、超分子コンビナトリアル治療薬を提供する。
本発明の開示はまた、BLZ−945−脂質コンジュゲートおよび薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。
一態様では、細胞を本発明の開示のBLZ−945−脂質コンジュゲートまたは組成物または製剤と接触させることによって、細胞内でCSFまたはCSF−1Rシグナル伝達経路の阻害のための方法が本明細書に記載されている。
別の態様では、がんを処置する方法であって、がんへの処置を必要とする患者に本明細書に記載の超分子コンビナトリアル治療薬を投与することを含む、方法が本明細書に記載されている。一部の実施形態では、がんは、乳がん;卵巣がん;神経膠腫;消化器がん;前立腺がん;癌腫、肺癌、肝細胞癌、精巣がん;子宮頸がん;子宮内膜がん;膀胱がん;頭頸部がん;肺がん;胃食道がん、および婦人科系がんからなる群から選択される。一部の実施形態では、本方法は、1種または複数種の追加の抗がん療法を患者に共に施すことをさらに含む。一部の実施形態では、追加の療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、抗血管新生療法、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、追加の療法は、抗がん剤を患者に投与することを含む。
本発明の開示はまた、本明細書に記載のBLZ−945−脂質コンジュゲートに到達するプロセスを提供する。
本発明の開示はまた、リン脂質もしくはPEG化リン脂質またはこれらの組合せと共にBLZ−945−脂質コンジュゲートの製剤を提供する。
本発明を容易に理解し、実行することができるように、添付の図を参照して例示されるような例示的実施形態についてここで言及する。図は、以下の詳細な説明と一緒に、明細書に組み込まれ、明細書の一部を形成し、実施形態をさらに例示し、本発明の開示による、様々な原理および利点を説明する役目を果たす。
詳細な説明
本発明の開示は、技術の必要性に対処し、低下させた毒性を伴うCSF/CSF−1Rシグナル伝達経路の効率的な持続的阻害によってがんを処置するためのBLZ−945−脂質コンジュゲートを提供する。
本発明の開示は、技術の必要性に対処し、低下させた毒性を伴うCSF/CSF−1Rシグナル伝達経路の効率的な持続的阻害によってがんを処置するためのBLZ−945−脂質コンジュゲートを提供する。
したがって、本発明の開示は式Iの化合物に関する
(式中、「Xa」は、
であり、「Xb」は、
であり、
「Z」は、「Xb」を「L」と繋げるリンカーであり、
「L」は、脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せである)。
「Z」は、「Xb」を「L」と繋げるリンカーであり、
「L」は、脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せである)。
非限定的実施形態では、本発明の開示はまた、その式Iの化合物の任意の誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、または中間体を包含する。
非限定的実施形態では、本発明の開示の式Iの化合物(複数可)のリンカー基(複数可)は、直接結合または原子、例えば、酸素もしくは硫黄、単位、例えば、NR1、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、SO、SO2、SO2NH、または原子の鎖、例えば、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルヘテロアリールを含む群から選択され、ここで、1つまたは複数のメチレンを、O、S、S(O)、SO2、N(R1)2、C(O)、切断可能な連結基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ環式により分断または終結することができ、ここで、R1は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である。
別の非限定的実施形態では、本発明の開示の式Iの化合物(複数可)のリンカー基(複数可)は、直接結合、エステル、エーテル、アミドまたは任意の官能基を含有する共有結合リンカーを含む群から選択される。
また別の非限定的実施形態では、本発明の開示の式Iの化合物(複数可)のリンカー基(複数可)は、コハク酸、フマル酸、プロパルギル酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、および天然もしくは非天然アミノ酸のうちの1つまたは複数を含む基から選択される。
さらなる別の非限定的実施形態では、本発明の開示の式Iの化合物(複数可)のリンカー基(複数可)は、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸、エチレンジアミン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、アクリル酸、ブタ−2−エン酸、ペンタ−2−エン酸、ヘキサ−2−エン酸、2−プロピン酸、ブタ−2−イン酸、ペンタ−2−イン酸、ヘキサ−2−イン酸、エチレン、プロピレン、1−ブテン、1−ペンテン、1−ヘキセン、アセチレン、プロピン、ブタ−1−イン、ペンタ−1−イン、およびこれらの任意の組合せのうちの少なくとも1つを含む群から選択される。
さらなる別の非限定的実施形態では、本発明の開示の式Iの化合物(複数可)のリンカー基(複数可)は、C(O)CH2CH2C(O)−;−C(O)(CH2CH2)mC(O)(OCH2CH2)n−(式中、「n」は1〜10であり、「m」は1〜4である);−C(O)(CH2)xCH2C(O)NH(CH2CH2)n−(式中、「n」は1〜10であり、「x」は0〜3である);−C(O)(CH2)mCH2C(O)NH(CH2CH2)nNHC(O)−(式中、「n」は1〜10であり、「m」は1〜4である);−C(O)CH2(CH2)mC(O)NH−(式中、「m」は1〜4である);−C(O)(CH2)nCH2(R)NHC(O)−(式中、「n」は1〜10であり、RはH、アルキル、酸、アミン、アリール、またはチオールである);−C(O)(CH2)nCH2(R)NHC(O)−(式中、「n」は1〜10であり、RはH、アルキル、酸、アミン、アリールまたはチオールである);C(O)(CH2(R)CH2)nC(Y)X−(式中、「n」は1〜10であり、RはH、アルキル、酸、アミン、アリールまたはチオールであり、YはC、O、NH、Sであり、XはC、O、NH、Sである);C(O)CH2CH2NHC(O)−;−C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)−;−C(O)CH2CH2C(O)NHCH2NHC(O)−;−C(O)CH2OCH2CH2−;−C(O)CH2CH2OCH2CH2−;−C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2−;−C(O)CH(R)NHC(O)CH2−(式中、RはH、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)CH2CH3、またはCH2−フェニルである);−C(O)CH(R)NHC(O)CH2CH2−(式中、RはH、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)CH2CH3、またはCH2−フェニルである);−C(O)CH(R)NHC(O)(CH2)nC(O)−(式中、RはH、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)CH2CH3、またはCH2−フェニルであり、nは1、2、または3である);−C(O)CH(R)NHC(O)CH2OCH2CH2−(式中、RはH、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)CH2CH3、またはCH2−フェニルである);−C(O)C≡C(CH2)n−C(O)−(式中、nは1、2または3である);−C(O)C≡C(CH2)n−(式中、nは0、1、または2である);−C(O)CH=CH(CH2)nC(O)−(式中、nは0、1、2、または3である);−C(O)CH=CH(CH2)n−(式中、nは1、2、または3である);および−C(O)CH2CH2C(O)NHCH2C(O)−を含ら選択される。
非限定的実施形態では、本発明の開示の式Iの化合物(複数可)の脂質(複数可)は、スペーサーを介した、コレステロール、コレステロール誘導体、オレイン酸、オレイン酸誘導体、アルファトコフェロール、アルファトコフェロール誘導体、リン脂質、リン脂質誘導体、脂肪酸、薬物分子にコンジュゲートしている天然に存在する脂質分子、1,3−プロパンジオールジカプリレート/ジカプレート、10−ウンデセン酸、1−ドトリアコンタノール、1−ヘプタコサノール、1−ノナコサノール、2−エチルヘキサノール、アンドロスタン、アラキジン酸、アラキドン酸、アラキジルアルコール、ベヘン酸、ベヘニルアルコール、Capmul MCM C10、カプリン酸、カプリンアルコール(capric alcohol)、カプリルアルコール、カプリル酸、飽和脂肪アルコールC12〜C18のカプリル酸/カプリン酸エステル、トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル(Caprylic/Capric Triglyceride)、トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル、セラミドホスホリルコリン(スフィンゴミエリン、SPH)、セラミドホスホリルエタノールアミン(スフィンゴミエリン、Cer−PE)、セラミドホスホリルグリセロール、セロプラスチン酸、セロチン酸、セロチン酸、セリルアルコール、セテアリルアルコール、セテス−10、セチルアルコール、コラン、コレスタン、コレステロール、cis−11−エイコセン酸、cis−11−オクタデセン酸、cis−13−ドコセン酸、クルイチルアルコール、ジホモ−γ−リノレン酸(Dihomo-γ-linolenic)、ドコサヘキサエン酸、卵レシチン、エイコサペンタエン酸、エイコセン酸、エライジン酸、エライドリノレニルアルコール、エライドリノレイルアルコール、エライジルアルコール、エルカ酸、エルシルアルコール、エストラン、ジステアリン酸エチレングリコール(EGDS)、ゲダ酸、ゲジルアルコール(geddyl alcohol)、ジステアリン酸グリセロール(I型)EP(Precirol ATO 5)、トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセロール;トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセロール(CAPTEX(登録商標)355 EP/NF);モノカプリル酸グリセリル(Capmul MCM C8 EP)、三酢酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル、トリ(カプリル酸/カプリン酸/ラウリン酸)グリセリル、トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル、トリパルミチン酸グリセリル(トリパルミチン)、ヘントリアコンタン酸(Henatriacontylic acid)、ヘンイコシルアルコール、ヘンイコシル酸、ヘプタコシル酸、ヘプタデカン酸、ヘプタデシルアルコール、ヘキサトリアコンタン酸(Hexatriacontylic acid)、イソステアリン酸、イソステアリルアルコール、ラクセロン酸、ラウリン酸、ラウリルアルコール、リグノセリン酸、リグノセリルアルコール、リノエライジン酸、リノール酸、リノレニルアルコール、リノレイルアルコール、マルガリン酸、ミード酸(Mead)、メリシン酸、メリシルアルコール、モンタン酸、モンタニルアルコール、ミリシルアルコール、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ミリスチルアルコール、ネオデカン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、ネルボン酸(Nervonic)、ノナコシル酸、ノナデシルアルコール、ノナデシル酸、ノナデシル酸、オレイン酸、オレイルアルコール、パルミチン酸、パルミトレイン酸、パルミトレイルアルコール、ペラルゴン酸、ペラルゴンアルコール、ペンタコシル酸、ペンタデシルアルコール、ペンタデシル酸、ホスファチジン酸(ホスファチデート、PA)、ホスファチジルコリン(レシチン、PC)、ホスファチジルエタノールアミン(セファリン、PE)、ホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジルイノシトールビスリン酸(PIP2)、ホスファチジルイノシトールリン酸(PIP)、ホスファチジルイノシトール三リン酸(PIP3)、ホスファチジルセリン(PS)、ポリグリセリル−6−ジステアレート、プレグナン、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プシリン酸(Psyllic acid)、リシノール酸(recinoleaic acid)、リシノレイルアルコール(recinoleyl alcohol)、サピエン酸、ダイズレシチン、ステアリン酸、ステアリドン酸(Stearidonic)、ステアリルアルコール、トリコシル酸、トリデシルアルコール、トリデカン酸、トリオレイン、ウンデシルアルコール、ウンデシレン酸、ウンデシル酸、バクセン酸、α−リノレン酸、およびγ−リノレン酸を含む群から選択され、ここで、スペーサーは、脂肪族ジカルボン酸、不飽和ジカルボン酸、アルダル酸、フマル酸、プロパルギル酸、アセチレンジカルボン酸、芳香族/ヘテロ芳香族ジカルボン酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、天然もしくは非天然アミノ酸、またはこれらの誘導体を、個別にまたはこれらの任意の組合せで含む基から選択される。
別の非限定的実施形態では、本発明の開示の式Iの化合物(複数可)の脂質(複数可)または脂質誘導体(複数可)は、コレステロール、コレステロール誘導体、オレイン酸、オレイン酸誘導体、アルファトコフェロール、アルファトコフェロール誘導体、リン脂質、リン脂質誘導体、脂肪酸または天然に存在する脂質分子を含む群から選択され、それらはスペーサーを介して薬物分子にコンジュゲートしており、ここで、スペーサーは、脂肪族ジカルボン酸、不飽和ジカルボン酸、アルダル酸、フマル酸、プロパルギル酸、アセチレンジカルボン酸、芳香族/ヘテロ芳香族ジカルボン酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、天然もしくは非天然アミノ酸、またはこれらの誘導体を、個別にまたはこれらの任意の組合せで含む基から選択される。
非限定的実施形態では、式Iの化合物(複数可)の脂質コンジュゲート(複数可)は、キナーゼ阻害剤、CSF−1R阻害剤、化学療法薬、免疫調節剤(immunomodulator)もしくは抗体またはこれらの任意の組合せを含む群から選択される化合物とコンジュゲートした脂質または脂質誘導体である。
本発明の開示の非限定的実施形態では、式Iの化合物はBLZ−945−脂質コンジュゲート(複数可)である。
一般的に、本発明の開示の超分子コンビナトリアル治療薬はBLZ−945−脂質コンジュゲートを含む。超分子コンビナトリアル治療薬は、1種類のみのBLZ−945コンジュゲートまたは異なる2もしくはそれを超える種類のBLZ−945コンジュゲートを含むことができることを認識されたい。したがって、一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、1種類のみのBLZ−945コンジュゲートを含む。一部の他の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、異なる少なくとも2(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれを超える)種類のBLZ−945コンジュゲートを含む。異なる種類のBLZ−945コンジュゲートとは、コンジュゲート中の少なくとも1種の元素が互いに異なることを意味する。例えば、異なる種類のコンジュゲートは、コンジュゲート中の特定のBLZ−945が異なっていても、コンジュゲート中の特定の脂質が異なっていても、BLZ−945および脂質が一緒に、すなわち、リンカーを介してコンジュゲートしている方式が異なっていてもよい。
BLZ−945コンジュゲートに加えて、超分子コンビナトリアル治療薬は、脂質コンジュゲートキナーゼ阻害剤をさらに含むことができる。したがって、一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、BLZ−945−脂質コンジュゲートおよびキナーゼ阻害剤コンジュゲートを含む。BLZ−945コンジュゲートおよびキナーゼ阻害剤コンジュゲートを含む超分子コンビナトリアル治療薬は、任意の所望の組合せまたは比率でコンジュゲートを有することができる。例えば、超分子コンビナトリアル治療薬は、異なる2またはそれを超える(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれを超える)種類のBLZ−945コンジュゲートおよび1種類のキナーゼ阻害剤コンジュゲートを含むことができる。一部の他の例では、超分子コンビナトリアル治療薬は、1種類のBLZ−945コンジュゲートおよび異なる2またはそれを超える(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれを超える)種類のキナーゼ阻害剤コンジュゲートを含むことができる。また一部の他の例では、超分子コンビナトリアル治療薬は、異なる2またはそれを超える(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれを超える)種類のBLZ−945コンジュゲートおよび異なる2またはそれを超える(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれを超える)種類のキナーゼ阻害剤コンジュゲートを含むことができる。ある特定の例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤はCSF−1RまたはFMSチロシンキナーゼ阻害剤である。阻害剤として、これらに限定されないが、コロニー刺激因子1受容体(CSF−1R)の活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、AC710、ARRY−382、AZD6495、BLZ945、CC−223、セジラニブ、セルデュラチニブ、クレノラニブ、ドビチニブ、GTP−14564、GW−2580、JNJ−28312141、JNJ−40346527、Ki−20227、リニファニブ、OSI−930、パゾパニブ、ペキシダルチニブ、キザルチニブ、タンズチニブ、TG02などが挙げられる。また一部の他の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、異なる2またはそれを超える(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれを超える)種類の化学療法剤、異なる2またはそれを超える(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれを超える)種類のBLZ−945コンジュゲート、および異なる2またはそれを超える(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれを超える)種類のキナーゼ阻害剤コンジュゲートを含むことができる。一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、任意選択で脂質とコンジュゲートしている、抗体(またはその抗原結合性フラグメント)をさらに含む。
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、脂質とコンジュゲートした抗体(または、その抗原結合性フラグメント)をさらに含む。制限なしで、抗体は、治療の目的で(すなわち、治療用抗体)、または超分子コンビナトリアル治療薬を所望の部位に向けるのに(すなわち、標的化抗体)有用であり得る。一部の実施形態では、標的化リガンドは、がん細胞の表面上に発現するタンパク質、受容体、またはマーカーに結合する。がん細胞の膜に優先的に結合し、そして/または該膜を横断する標的化リガンド、例えばiRGD、RGD、Lyp−1ペプチド(CGNKRTRGC)、NGRペプチド、iNGR、RGRペプチド、CARペプチド、tCARペプチド(CARSKNK);FSH−33、アラトスタチン1、ペンタペプチドCREKA、肝細胞癌標的化ペプチド、ペプチドGFE、抗EGFR抗体および/または抗体フラグメント、特にセツキシマブ、CendR、iRGDペプチド(RGD−CendRハイブリッドペプチド)、がんに特異的なエピトープ、例えば、CEA、ガストリン放出ペプチド受容体、ソマトスタチン受容体、ガラニン受容体、ろ胞刺激ホルモン受容体、p32タンパク質、線維芽細胞成長因子受容体、HepG2、上皮成長因子受容体、インテグリンανβ6、ニューロピリン−1受容体およびVEGF受容体などに結合する小分子、抗体および/または抗体フラグメントならびにこれらの変化形または組合せは当技術分野で公知である。一部の実施形態では、標的化剤は、iRGD、例えば、配列CRGDKGPDCを有するペプチドであり得る。一部の実施形態では、標的化リガンドはEGFRに結合する。一部の実施形態では、標的化リガンドはエピトープ結合活性または抗体をベースとする結合部分を保持するポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体またはそのフラグメントである。一部の実施形態では、標的化リガンドは、がん細胞の表面上で発現するタンパク質受容体と結合可能なポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体、抗体フラグメント、ペプチド、または分子である。一部の実施形態では、標的化リガンドは、C242抗体(CanAg)、リツキシマブ(CD20)、トラスツズマブ(Her2)、セツキシマブ(EGFR)、ベバシズマブ(VEGF)、パニツムマブ、アレムツズマブ、オファツムマブ、ゲムツズマブ(CD33)、イノツズマブ(CD22)、ロルボツズマブ(CD56)、ブレンツキシマブ(CD30)、グレンバツムマブ(GPNMB)、そのエピトープ結合フラグメントおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される抗体である。
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、脂質とコンジュゲートした抗体(またはその抗原結合性フラグメント)をさらに含む。制限なしで、抗体は、治療の目的で(すなわち、治療用抗体)、または超分子コンビナトリアル治療薬を所望の部位に向けるのに(すなわち、標的化抗体)有用であり得る。
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、免疫調節剤をさらに含む。免疫調節剤は、免疫療法の活性剤であり、免疫応答を活性化するまたは抑制することができる。ある特定の実施形態では、免疫調節剤は、がん細胞に対する免疫応答を活性化および刺激し、その非限定的例として、免疫細胞(例えば、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞傷害性T細胞および樹状細胞)、抗体(例えば、抗PD−L1および抗PD−1抗体、抗CD52、抗VEGF−A、抗CD30、抗EGFR、抗CD33、抗CD20、抗CTLA4、および抗HER−2抗体)、およびサイトカイン(例えば、インターフェロンおよびインターロイキン)が挙げられる。ある特定の具体的な実施形態では、免疫調節剤は脂質とコンジュゲートしている。
別の態様では、本明細書に記載の超分子コンビナトリアル治療薬を、がんに対する処置を必要とする患者に投与することを含む、がんを処置する方法が本明細書に記載されている。一部の実施形態では、がんは、乳がん;卵巣がん;神経膠腫;消化器がん;前立腺がん;癌腫、肺癌、肝細胞癌、精巣がん;子宮頸がん;子宮内膜がん;膀胱がん;頭頸部がん;肺がん;胃食道がん、および婦人科系がんからなる群から選択される。
一部の実施形態では、本方法は、1種または複数種の追加の抗がん療法を患者へ同時に施すことをさらに含む。一部の実施形態では、追加の療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、抗血管新生療法、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、追加の療法は抗がん剤を患者に投与することを含む。一部の実施形態では、本方法は、1種または複数種の免疫調節剤の対象への同時投与をさらに含む。
腫瘍へのBLZ−945の取り込みは、200nm未満の平均粒径を有するナノ粒子を形成するためのある共脂質の添加と連動して、超分子集合体により、より多い量で達成することができる。超分子集合体ならびにプロドラッグの分解は、有効な薬物を細胞内側に放出する。BLZ−945のプロドラッグの医薬組成物はリンカーを含み、ここで、BLZ−945は、エステル、エーテル、アミドまたは他の共有結合的コンジュゲーションを介してリンカーとカップリングしている。脂質分子は、適切なリンカー/スペーサーを介して薬物分子にコンジュゲートしている、コレステロール、オレイン酸、アルファトコフェロール、脂肪酸または別の天然に存在する脂質分子であり得る。スペーサーは、脂肪族ジカルボン酸、不飽和ジカルボン酸、アルダル酸、フマル酸、プロパルギル酸、アセチレンジカルボン酸、芳香族/ヘテロ芳香族ジカルボン酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、天然もしくは非天然アミノ酸から、個別にまたは任意の組合せから構成され得る。
別の態様では、アレルギーを処置する方法であって、アレルギーに対する処置を必要とする患者に、本明細書に記載の超分子コンビナトリアル治療薬を投与することを含む、方法が本明細書に記載されている。
別の態様では、全身性エリテマトーデス(SLE)を処置する方法であって、全身性エリテマトーデスに対する処置を必要とする患者に、本明細書に記載の超分子コンビナトリアル治療薬を投与することを含む、方法が本明細書に記載されている。
別の態様では、腎炎を処置する方法であって、腎炎に対する処置を必要とする患者に、本明細書に記載の超分子コンビナトリアル治療薬を投与することを含む、方法が本明細書に記載されている。
別の態様では、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を処置する方法であって、COPDに対する処置を必要とする患者に、本明細書に記載の超分子コンビナトリアル治療薬を投与することを含む、方法が本明細書に記載されている。
別の態様では、異常なマクロファージ機能を処置する方法であって、異常なマクロファージ機能に対する処置を必要とする患者に、本明細書に記載の超分子コンビナトリアル治療薬を投与することを含む、方法が本明細書に記載されている。
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は粒子の形態であり、この粒子は、内腔を形成する脂質層を有し、BLZ−945コンジュゲートは、この脂質層内に、または脂質層の外表面上に存在する。
一態様では、本開示は、BLZ−945コンジュゲートを含む超分子コンビナトリアル治療薬を提供する。超分子コンビナトリアル治療薬中のコンジュゲートの量は、約1%〜約99%(w/w)の範囲であり得る。例えば、超分子コンビナトリアル治療薬中のコンジュゲートの量は、約5%〜約95%、約10%〜約90%、約15%〜約85%、約20%〜約75%、または約25%〜約50%であり得る。
一部の実施形態では、組成物は、2つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれを超える)異なるBLZ−945コンジュゲートを含むことができる。異なるコンジュゲートは任意の所望の比率で存在できる。例えば、異なるコンジュゲートは約100:1〜1:100の範囲の比率であってよい。一部の実施形態では、異なるコンジュゲートは、約50:1〜1:50、25:1〜1:25、10:1〜1:10、5:1〜1:5、または2.5:1〜1:2.5の範囲の比率であってよい。一部の実施形態では、異なるコンジュゲートは約1:1の比率であってよい。
制限なしで、超分子コンビナトリアル治療薬は、任意の形状、サイズまたは形態であってよい。例えば、超分子コンビナトリアル治療薬はナノ構造またはミクロ構造の形態であってよい。このような構造として、これらに限定されないが、リポソーム、エマルジョン、およびミセルを挙げることができる。一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬はリポソームの形態であってよい。本明細書で使用される場合、「リポソーム」という用語は、脂質層により封入された任意の区画を包含する。リポソームは1つまたは複数の脂質膜を有することができる。リポソームは、膜の種類およびサイズで特徴付けることができる。小さな単層ベシクル(SUV)は、単一の膜を有し、通常、直径が0.02〜0.05μmの間の範囲である。大きな単層ベシクル(LUV)は通常0.05μmより大きい。オリゴラメラ大型ベシクルおよび多層ベシクルは、複数の、普通は同心の、膜層を有し、通常0.1μmより大きい。いくつかの非同心膜、すなわち、より大きなベシクル内に含有されたいくつかの小さなベシクルを有するリポソームは、多胞体ベシクルと呼ばれる。
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬の脂質コンジュゲート構成成分は、脂質層内または脂質層の表面上に存在する。一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬はリポソームの形態であり、脂質コンジュゲート構成成分の非脂質部分(例えば、コンジュゲートのBLZ−945、キナーゼ阻害剤、化学療法剤、免疫調節剤、または抗体の部分)は脂質層の外表面上にある。
超分子コンビナトリアル治療薬はまた、油中水型(w/o)または水中油型(o/w)のいずれかの種類であってよいエマルジョンの形態であり得る。医薬添加剤、例えば、乳化剤、安定剤、色素、保存剤、および抗酸化剤もまた、必要に応じて、エマルジョン中に存在し得る。薬学的エマルジョンはまた、例えば、油中の水中油型(o/w/o)および水中の油中水型(w/o/w)エマルジョンの場合など、2相超から構成されるマルチプルエマルジョンであり得る。o/wエマルジョンの個々の油滴が小さな水滴を封入しているマルチプルエマルジョンはw/o/wエマルジョンを構成する。同様に油性の連続相において安定化された水の小球体の中に封入された油滴系は、o/w/oエマルジョンを提供する。
超分子コンビナトリアル治療薬は粒子の形態であり得る。本明細書で使用される場合、「粒子」という用語は、リポソーム、エマルジョン、ベシクルおよび脂質粒子を包含する。一般的に、粒子は、任意の形状または形態、例えば、球状、棒状、楕円形、円柱状、カプセル、またはディスクであり得、これらの粒子は網状組織または凝集物の一部であり得る。制限なしで、粒子は、nmからミリメートルの任意のサイズを有することができる。一部の実施形態では、粒子はマイクロ粒子またはナノ粒子である。本明細書で使用される場合、「マイクロ粒子」という用語は、約1μm〜約1000μmの粒径を有する粒子を指す。本明細書で使用される場合,「ナノ粒子」という用語は、約0.1nm〜約1000nmの粒径を有する粒子を指す。一般的に、本明細書で開示されている粒子はナノ粒子であり、約5nm〜約500nmの平均直径を有する。一部の実施形態では、粒子は、約75nm〜約500nm、約25nm〜約250nm、約50nm〜約150nm、約75nm〜約125nm、約50nm〜約500nm、約75nm〜約200nm、約100〜約175nm、約125nm〜約175nm、約40nm〜約90nm、または約50nm〜約80nmの平均直径を有する。
一部の実施形態では、ナノ粒子は、直径が約1um未満、例えば、直径が約1umもしくはそれ未満、直径が約500nmもしくはそれ未満、直径が約400nmもしくはそれ未満、直径が約300nmもしくはそれ未満、直径が約200nmもしくはそれ未満、直径が約100nmもしくはそれ未満、直径が約50nmもしくはそれ未満、または直径が約10nmもしくはそれ未満であってよい。一部の実施形態では、ナノ粒子は、直径が1um未満、例えば、直径が1umもしくはそれ未満、直径が500nmもしくはそれ未満、直径が400nmもしくはそれ未満、直径が300nmもしくはそれ未満、直径が200nmもしくはそれ未満、直径が100nmもしくはそれ未満、直径が50nmもしくはそれ未満、または直径が10nmもしくはそれ未満であってよい。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、直径が約1nm〜約1um、例えば、直径が約1nm〜約500nm、直径が約1nm〜約200nm、直径が約10nm〜約200nm、直径が約100nm〜約200nm、または直径が約10nm〜約100nmであってよい。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子は、直径が1nm〜1um、例えば直径が1nm〜500nm、直径が1nm〜200nm、直径が10nm〜200nm、直径が100nm〜200nm、または直径が10nm〜100nmであってよい。
一部の実施形態では、ナノ粒子は、特定のサイズ、例えば、直径が約200nm未満のものとなるように選択されてよい。特定のサイズおよび/またはサイズの範囲のナノ粒子を選択する方法は当技術分野で公知であり、非限定的例として、濾過、沈降、遠心分離、および/またはクロマトグラフィー法、例えばSECを挙げることができる。
BLZ−945コンジュゲートに加えて、超分子コンビナトリアル治療薬は、1種または複数種の追加の脂質および/または他の構成成分をさらに含むことができる。理論に制約されることを望むことなく、他の脂質は、例えば、脂質酸化を予防するため、二重層を安定化させるため、形成中の凝集を低減するため、または粒子表面上へリガンドを付着させるためになどの様々な目的で、上記超分子コンビナトリアル治療薬中に含めることができる。これらに限定されないが、両親媒性、中性、カチオン性、アニオン性の脂質、ステロール、およびリン脂質を含めた、いくつかの脂質のいずれかが存在し得る。さらに、このような脂質は、単独でまたは互いと任意に組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、リポタンパク質粒子、例えば、HDLまたはLDLをさらに含む。超分子コンビナトリアル治療薬は、約1%〜約99%(w/w)の追加の脂質または構成成分を含むことができる。さらに、追加の脂質または構成成分は、コンジュゲートと10:1〜1:10の比率で存在できる。2種またはそれより多種の異なる追加の脂質が超分子コンビナトリアル治療薬中に存在する場合、各脂質は独立して、コンジュゲートと10:1〜1:10の比率であってよい。さらに、2種またはそれより多種の異なる追加の脂質が超分子コンビナトリアル治療薬中に存在する場合、2種の脂質は10:1〜1:10の比率であってよい。制限なしで、超分子コンビナトリアル治療薬の2種の異なる構成成分(コンジュゲートおよび脂質または2種の異なる脂質)は、比率10:1〜1:10、5:1〜1:5、または2.5:1〜1:2.5であってよい。一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬中の2種の異なる構成成分は、約1:1、約1:1.2、約1:1.5、約1:1.7、約1:2、約1:2.5、約1:3、約1:3.5、約1:4、約1:4.5、約1:5、約1:5.5、約1:6、約1:6.5、約1:7、約1:7.5、約1:8、約1:8.5、約1:9、約1:9.5、または約1:10の比率であってよい。超分子コンビナトリアル治療薬が2種超の構成成分を含む場合、任意の2種の構成成分間の比率は、任意の他の2種の構成成分間の比率とは無関係であってよい。
「脂質」という用語は、本明細書で使用される場合、有機溶媒に溶解可能な物質を意味し、これらに限定されないが、油、脂肪、ステロール、トリグリセリド、脂肪酸、リン脂質などを含む。制限なしで、脂質は、ステロール脂質、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセロ脂質(例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド)、リン脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、プレノール脂質、サッカロ脂質、ポリケチド、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択することができる。脂質は多価不飽和脂肪酸またはアルコールであってよい。「多価不飽和脂肪酸」または「多価不飽和脂肪アルコール」という用語は、本明細書で使用される場合、その炭化水素鎖内に2つまたはそれより多くの炭素−炭素二重結合を有する脂肪酸またはアルコールを意味する。脂質はまた、高度不飽和脂肪酸またはアルコールであり得る。「高度多価不飽和脂肪酸」または「高度多価不飽和脂肪アルコール」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも18個の炭素原子および少なくとも3つの二重結合を有する脂肪酸またはアルコールを意味する。脂質はオメガ−3脂肪酸であってよい。「オメガ−3脂肪酸」という用語は、本明細書で使用される場合、最初の二重結合が、酸基と反対の末端から3番目の炭素−炭素結合で生じる多価不飽和脂肪酸を意味する。
一部の実施形態では、脂質は、コレステロール、1,3−プロパンジオールジカプリレート/ジカプレート、10−ウンデセン酸、1−ドトリアコンタノール、1−ヘプタコサノール、1−ノナコサノール、2−エチルヘキサノール、アンドロスタン、アラキジン酸、アラキドン酸、アラキジルアルコール、ベヘン酸、ベヘニルアルコール、Capmul MCM C10、カプリン酸、カプリンアルコール、カプリルアルコール、カプリル酸、飽和脂肪アルコールC12〜C18のカプリル酸/カプリン酸エステル、トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル、トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル、セラミドホスホリルコリン(スフィンゴミエリン、SPH)、セラミドホスホリルエタノールアミン(スフィンゴミエリン、Cer−PE)、セラミドホスホリルグリセロール、セロプラスチン酸、セロチン酸、セリルアルコール、セテアリルアルコール、セテス−10、セチルアルコール、コラン、コレスタン、コレステロール、cis−11−エイコセン酸、cis−11−オクタデセン酸、cis−13−ドコセン酸、クルイチルアルコール、ジホモ−γ−リノレン酸(Dihomo-γ-linolenic)、ドコサヘキサエン酸、卵レシチン、エイコサペンタエン酸、エイコセン酸、エライジン酸、エライドリノレニルアルコール、エライドリノレイルアルコール、エライジルアルコール、エルカ酸、エルシルアルコール、エストラン、ジステアリン酸エチレングリコール(EGDS)、ゲダ酸、ゲジルアルコール、ジステアリン酸グリセロール(I型)EP(Precirol ATO 5)、トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセロール、トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセロール(CAPTEX(登録商標)355 EP/NF)、モノカプリル酸グリセリル(Capmul MCM C8 EP)、三酢酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル、トリ(カプリル酸/カプリン酸/ラウリン酸)グリセリル、トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル、トリパルミチン酸グリセリル(トリパルミチン)、ヘントリアコンタン酸(Henatriacontylic acid)、ヘンイコシルアルコール、ヘンイコシル酸、ヘプタコシル酸、ヘプタデカン酸、ヘプタデシルアルコール、ヘキサトリアコンタン酸(Hexatriacontylic acid)、イソステアリン酸、イソステアリルアルコール、ラクセロン酸、ラウリン酸、ラウリルアルコール、リグノセリン酸、リグノセリルアルコール、リノエライジン酸、リノール酸、リノレニルアルコール、リノレイルアルコール、マルガリン酸、ミード酸(Mead)、メリシン酸、メリシルアルコール、モンタン酸、モンタニルアルコール、ミリシルアルコール、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ミリスチルアルコール、ネオデカン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、ネルボン酸(Nervonic)、ノナコシル酸、ノナデシルアルコール、ノナデシル酸、ノナデシル酸、オレイン酸、オレイルアルコール、パルミチン酸、パルミトレイン酸、パルミトレイルアルコール、ペラルゴン酸、ペラルゴンアルコール、ペンタコシル酸、ペンタデシルアルコール、ペンタデシル酸、ホスファチジン酸(ホスファチデート、PA)、ホスファチジルコリン(レシチン、PC)、ホスファチジルエタノールアミン(セファリン、PE)、ホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジルイノシトールビスリン酸(PIP2)、ホスファチジルイノシトールリン酸(PIP)、ホスファチジルイノシトール三リン酸(PIP3)、ホスファチジルセリン(PS)、ポリグリセリル−6−ジステアレート、プレグナン、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プシリン酸、リシノール酸、リシノレイルアルコール、サピエン酸、ダイズレシチン、ステアリン酸、ステアリドン酸(Stearidonic)、ステアリルアルコール、トリコシル酸、トリデシルアルコール、トリデカン酸、トリオレイン、ウンデシルアルコール、ウンデシレン酸、ウンデシル酸、バクセン酸、α−リノレン酸、およびγ−リノレン酸からなる群から選択することができる。
制限なしで、リン脂質は、天然の起源(例えば、卵黄、またはダイズリン脂質)、または合成もしくは半合成の起源のものであり得る。リン脂質は、部分的に精製または分画することによって、ホスファチジルコリンの純粋な画分または混合物、6〜22個の炭素原子を有する定義されたアシル基を有するホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリンまたはホスファチジルグリセロールを含むことができる。適切なリン脂質として、これらに限定されないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、レシチン、β,γ−ジパルミトイル−α−レシチン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、N−(2,3−ジ(9−(Z)−オクタデセニルオキシ))−プロパ−1−イル−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド、ホスファチジルエタノールアミン、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、セファリン、カルジオリピン、セレブロシド、ジセチルホスフェート、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、パルミトイル−オレオイル−ホスファチジルコリン、ジ−ステアロイル−ホスファチジルコリン、ステアロイル−パルミトイル−ホスファチジルコリン、ジ−パルミトイル−ホスファチジルエタノールアミン、ジ−ステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン、ジ−ミリストイル−ホスファチジルセリン(di-myrstoyl-phosphatidylserine)、ジ−オレイル−ホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン(POPC)、卵ホスファチジルコリン(EPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジオレオイルホスファチジルグリセロール(DOPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、−ホスファチジルエタノールアミン(POPE)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン4−(N−マレイミドメチル)−シクロヘキサン−1−カルボキシレート(DOPE−mal)、1−ステアロイル−2−オレオイルホスファチジルコリン(SOPC)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1,2-distearoyl-sn-glycem-3-phosphoethanolamine)(DSPE)、およびこれらの任意の組合せなどが挙げられる。リンを含有しない脂質もまた使用できる。これらとして、例えば、ステアリルアミン、ドデシルアミン(docecylamine)、アセチルパルミテート、脂肪酸アミドなどが挙げられる。他のリンを含まない化合物、例えば、スフィンゴ脂質、グリコスフィンゴリピドファミリー、ジアシルグリセロール、およびβ−アシルオキシ酸もまた使用することができる。
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬中のリン脂質は、1,2−ジデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1,2−ジエルコイル−sn−グリセロ−3−リン酸(ナトリウム塩)、1,2−ジエルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1,2−ジエルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、1,2−ジエルコイル−sn−グリセロ−3[ホスホ−rac−(1−グリセロール)(ナトリウム塩)、1,2−ジリノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−リン酸(ナトリウム塩)、1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3[ホスホ−rac−(1−グリセロール)(ナトリウム塩)、1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)(アンモニウム塩)、1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホセリン(ナトリウム塩)、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−リン酸(ナトリウム塩)、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3[ホスホ−rac−(1−グリセロール)(ナトリウム塩)、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3[ホスホ−rac−(1−グリセロール)(アンモニウム塩)、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3[ホスホ−rac−(1−グリセロール)(ナトリウム/アンモニウム塩)、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホセリン(ナトリウム塩)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−リン酸(ナトリウム塩)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3[ホスホ−rac−(1−グリセロール)(ナトリウム塩)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホセリン(ナトリウム塩)、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−リン酸(ナトリウム塩)、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3[ホスホ−rac−(1−グリセロール)(ナトリウム塩)、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3[ホスホ−rac−(1−グリセロール)(アンモニウム塩)、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホセリン(ナトリウム塩)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−リン酸(ナトリウム塩)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3[ホスホ−rac−(1−グリセロール)(ナトリウム塩)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3[ホスホ−rac−(1−グリセロール)(アンモニウム塩)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホセリン(ナトリウム塩)、卵−PC、水素添加卵PC、水素添加ダイズPC、1−ミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−パルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−ミリストイル−2−パルミトイル−sn−グリセロ 3−ホスホコリン、1−ミリストイル−2−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−パルミトイル−2−ミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](ナトリウム塩)、1−パルミトイル−2−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−ステアロイル−2−ミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、および1−ステアロイル−2−パルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンからなる群から選択される。
一部の実施形態では、リン脂質はSPOC、卵PC、または水素添加ダイズPC(HSPC)である。1つの実施形態では、組成物中のリン脂質はSOPCである。
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は標的化リガンドをさらに含む。本明細書で使用される場合、「標的化部分」または「標的化リガンド」という用語は、選択された標的、例えば、細胞、細胞型、組織、器官、身体の領域、または区画、例えば、細胞、組織または器官の区画に対する増強された親和性を提供する任意の分子を指す。標的化部分またはリガンドは多種多様な実体を含むことができる。このようなリガンドとして、天然に存在する分子、または組換え型分子もしくは合成分子を挙げることができる。例示的な標的化リガンドとして、これらに限定されないが、抗体(ポリクローナルまたはモノクローナル)、抗体の抗原結合性フラグメント、抗原、フォレート(folate)、EGFR、アルブミン、受容体リガンド、炭水化物、アプタマー、インテグリン受容体リガンド、ケモカイン受容体リガンド、トランスフェリン、ビオチン、セロトニン受容体リガンド、PSMA、エンドセリン、GCPII、ソマトスタチン、LDLおよびHDLリガンドが挙げられる。追加の例示的なリガンドとして、これらに限定されないが、ポリリジン(PLL)、ポリL−アスパラギン酸、ポリL−グルタミン酸、スチレン−マレイン酸無水物コポリマー、ポリ(L−ラクチド−co−グリコリド)コポリマー、ジビニルエーテル−無水マレイン酸コポリマー、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドコポリマー(HMPA)、ポリエチレングリコール(例えば、PEG−2K、PEG−5K、PEG−10K、PEG−12K、PEG−15K、PEG−20K、PEG−40K)、MPEG、[MPEG]2、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリウレタン、ポリ(2−エチルアクリル酸)、N−イソプロピルアクリルアミドポリマー、ポリホスファジン、ポリエチレンイミン、カチオン性基、スペルミン、スペルミジン、ポリアミン、シュードペプチド−ポリアミン、ペプチド模倣ポリアミン、デンドリマーポリアミン、アルギニン、アミジン、プロタミン、カチオン性脂質、カチオン性ポルフィリン、ポリアミンの第四級塩、甲状腺刺激ホルモン、メラノトロピン、レクチン、糖タンパク質、サーファクタントタンパク質A、ムチン、グリコシル化ポリアミノ酸、トランスフェリン、ビスホスホネート、ポリグルタメート、ポリアスパルテート、アプタマー、アシアロフェチュイン、ヒアルロナン、プロコラーゲン、イムノグロブリン(例えば、抗体)、インスリン、トランスフェリン、アルブミン、糖−アルブミンコンジュゲート、挿入剤(例えば、アクリジン)、架橋剤(例えば、プソラレン、マイトマイシンC)、ポルフィリン(例えば、TPPC4、テキサフィリン、サフィリン)、多環式芳香族炭化水素(例えば、フェナジン、ジヒドロフェナジン)、人工のエンドヌクレアーゼ(例えば、EDTA)、親油性分子(例えば、ステロイド、胆汁酸、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、1−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3−ビス−O(ヘキサデシル)グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、1,3−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、O3−(オレオイル)リトコール酸、O3−(オレオイル)コレン酸、ジメトキシトリチル、またはフェノキサジン)、ペプチド(例えば、アルファ螺旋ペプチド、両親媒性ペプチド、RGDペプチド、細胞透過ペプチド、エンドソーム溶解/融合ペプチド)、アルキル化剤、ホスフェート、アミノ、メルカプト、ポリアミノ、アルキル、置換アルキル、放射標識マーカー、酵素、ハプテン(例えばビオチン)、輸送/吸収促進剤(例えば、ナプロキセン、アスピリン、ビタミンE、葉酸)、合成リボヌクレアーゼ(例えば、イミダゾール、ビスイミダゾール、ヒスタミン、イミダゾールクラスター、アクリジン−イミダゾールコンジュゲート、テトラアザマクロ環のEu3+複合体)、ジニトロフェニル、HRP、AP、抗体、ホルモンおよびホルモン受容体、レクチン、炭水化物、多価炭水化物、ビタミン(例えば、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンK、ビタミンB、例えば、葉酸、B12、リボフラビン、ビオチンおよびピリドキサール)、ビタミンコファクター、リポ多糖、p38 MAPキナーゼの活性因子、NF−κBの活性因子、タキソン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、サイトカラシン、ノコダゾール、ジャプラキノリド、ラトルンクリンA、ファロイジン、スウィンホリドA、インダノシン、ミオセルビン、腫瘍壊死因子アルファ(TNFアルファ)、インターロイキン−1ベータ、ガンマインターフェロン、天然または組換え型低密度リポタンパク質(LDL)、天然または組換え型高密度リポタンパク質(HDL)、および細胞透過剤(例えば、螺旋状細胞透過剤)が挙げられる。
一部の実施形態では、標的化リガンドは、エピトープ結合活性または抗体ベースの結合部分を保持する、ポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体またはそのフラグメントである。
一部の実施形態では、標的化リガンドは、がん細胞の表面に発現したタンパク質受容体と結合可能な、ポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体、抗体フラグメント、ペプチド、または分子である。
一部の実施形態では、標的化リガンドは、C242抗体(CanAg)、リツキシマブ(CD20)、トラスツズマブ(Her2)、セツキシマブ(EGFR)、ベバシズマブ(VEGF)、パニツムマブ、アレムツズマブ、オファツムマブ、ゲムツズマブ(CD33)、イノツズマブ(CD22)、ロルボツズマブ(CD56)、ブレンツキシマブ(CD30)、グレンバツムマブ(GPNMB)、これらのエピトープ結合フラグメントおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される抗体である。
一部の実施形態では、BLZ−945−脂質コンジュゲートの組成物は、BLZ−945−脂質コンジュゲートに加えて治療剤をさらに含むことができる。超分子コンビナトリアル治療薬中に存在する場合、制限なしで、治療剤は、超分子コンビナトリアル治療薬に封入され得る;超分子コンビナトリアル治療薬の脂質層中に存在し得る;または超分子コンビナトリアル治療薬の表面上に存在し得る。
本明細書で使用される場合、「治療剤」という用語は、診断用、治療用、予防医学的、または獣医学的目的で生物に投与される分子、分子の群、複合体または物質を意味する。本明細書で使用される場合、「治療剤」という用語は「薬物」または「ワクチン」を含む。この用語は、外部および内部で投与される局所的、限局性および全身性の、ヒトおよび動物の医薬品、処置、改善措置、栄養補助食品、薬用化粧品、生物学的製剤、デバイス、診断法および避妊薬を含み、これには、臨床的および獣医学的スクリーニング、予防、予防法、治癒、健康維持、検出、画像化、診断、療法、手術、モニタリング、化粧品、補綴、法医学などに有用な調製物が含まれる。この用語はまた、細胞の受容体、膜受容体、ホルモン受容体、治療的受容体、微生物、ウイルス、または植物、動物および/もしくはヒトを含むもしくはこれらと接触可能な選択された標的を認識することが可能な選択された分子または選択された核酸配列を含む、農業、職場、軍事用、工業用および環境用の治療剤または改善措置に関連して使用することもできる。この用語はまた、治療効果をもたらす、核酸および核酸を含む化合物、例えばデオキシリボ核酸(DNA)、リボ核酸(RNA)、または例えば、DNAナノプレックスを含めた、これらの混合物または組合せを特異的に含むこともできる。
「治療剤」という用語はまた、これが適用される生体系において、局所的または全身性の生物学的、生理学的、または治療的効果を提供することが可能な薬剤を含む。例えば、治療剤は、他の機能の中でも、感染症または炎症を制御する、細胞成長および組織再生を増強する、腫瘍成長を制御する、鎮痛剤として作用する、細胞接着防止を促進する、および骨成長を増強するために作用することができる。他の適切な治療剤は、抗ウイルス剤、ホルモン、抗体、または治療用タンパク質を含むことができる。他の治療剤は、投与される時点では生物学的に活性でないが、対象へ投与すると、代謝またはある他の機序を経由して生物学的に活性な物質へと変換される薬剤である、プロドラッグを含む。さらに、絹ベースのドラッグデリバリー組成物は、2種またはそれより多種の治療剤の組合せを含有することができる。
治療剤は、化学的化合物および化学的化合物の混合物、例えば、有機小分子または無機小分子;サッカリン;オリゴ糖;多糖;生物学的巨大分子、例えば、ペプチド、タンパク質、ならびにペプチド類似体および誘導体;ペプチド模倣物;抗体(ポリクローナルおよびモノクローナル)およびその抗原結合性フラグメント;核酸;核酸類似体および誘導体;生物学的物質、例えば、細菌、植物、真菌、または動物細胞から作製される抽出物;動物組織;天然に存在する組成物または合成組成物;ならびにこれらの任意の組合せを含む多種多様な異なる化合物を含むことができる。一部の実施形態では、治療剤は小分子である。
本明細書で使用される場合、「小分子」という用語は「天然産物様」である化合物を指すことができるが、「小分子」という用語は「天然産物様」化合物に限定されない。むしろ、小分子は通常、それがいくつかの炭素−炭素結合を含有し、5000ダルトン(5kDa)未満、好ましくは3kDa未満、依然としてより好ましくは2kDa未満、最も好ましくは1kDa未満の分子量を有することを特徴とする。場合によっては、小分子が700ダルトンと等しいまたはそれ未満の分子量を有することが好ましい、
例示的な治療剤は、これらに限定されないが、完全な内容がすべて本明細書に参照により組み込まれているHarrison's Principles of Internal Medicine、第13版、T.R. Harrisonら編、McGraw-Hill N.Y.、NY;Physicians' Desk Reference、第50版、1997年、Oradell New Jersey、Medical Economics Co.;Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、GoodmanおよびGilman、1990年; United States Pharmacopeia、The National Formulary、USP XII NF XVII、1990年;Goodman and Oilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics、現行版;およびThe Merck Indexの現行版に見出されるものを含む。
治療剤は、超分子コンビナトリアル治療薬の構成成分に連結することができる。例えば、治療剤は、超分子コンビナトリアル治療薬の脂質またはリン脂質構成成分に連結することができる。治療剤および超分子コンビナトリアル治療薬の構成成分は、結合によりまたはリンカーを介して一つに連結することができる。このリンカーは、用途に応じて、切断可能であっても切断不可能であってもよい。ある特定の実施形態では、切断可能なリンカーを使用して、所望の標的へ輸送した後、治療剤を放出することができる。コンジュゲーションもしくはカップリング相互作用の意図した性質、または所望の生物学的作用が、リンカー基の選択を決定する。一部の実施形態では、脂質コンジュゲート治療剤中の脂質はコレステロールである。
超分子コンビナトリアル治療薬は、約1%〜約99%(w/w)の治療剤またはそのコンジュゲートを含むことができる。さらに治療剤またはそのコンジュゲートは、BLZ−945−脂質コンジュゲートと10:1〜1:10の比率で存在し得る。制限なしで、超分子コンビナトリアル治療薬中のBLZ−945−脂質コンジュゲートおよび治療剤(またはそのコンジュゲート)は、比率10:1〜1:10、5:1〜1:5、または2.5:1〜1:2.5であってよい。一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬中のBLZ−945−脂質コンジュゲートおよび治療剤(またはそのコンジュゲート)は、約1:1、約1:1.2、約1:1.5、約1:1.7、約1:2、約1:2.5、約1:3、約1:3.5、約1:4、約1:4.5、約1:5、約1:5.5、約1:6、約1:6.5、約1:7、約1:7.5、約1:8、約1:8.5、約1:9、約1:9.5、または約1:10の比率であってよい。
一部の実施形態では、治療剤は抗体(例えば、ポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体)またはその抗原結合性フラグメントである。一実施形態では、治療剤は、脂質(例えば、コレステロール)とコンジュゲートした抗体(例えば、ポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体)、またはその抗原結合性フラグメントである。一部の実施形態では、抗体は、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体およびその組合せを含む免疫調節剤である。一部の実施形態では、免疫調節剤は、脂質(例えば、本明細書で開示されているコレステロールまたは他の脂質)とコンジュゲートしている。
一部の実施形態では、治療剤は化学療法剤または抗がん剤である。本明細書で使用される場合、「化学療法剤」という用語は、異常な細胞成長により特徴付けられる疾患の処置において治療的有用性を有する任意の化学的または生物学的作用物質を指す。このような疾患として、腫瘍、新生物およびがんならびに過形成成長により特徴付けられる疾患を含む。これらの薬剤は、がん細胞が継続した増殖のために依存している細胞活性を阻害するために機能することができる。すべての実施形態の一部の態様では、化学療法剤は細胞周期阻害剤または細胞分裂阻害剤である。本発明の方法において有用な化学療法剤のカテゴリーは、アルキル化剤/アルカロイド剤、代謝拮抗剤、ホルモンまたはホルモン類似体、および様々な抗悪性腫瘍薬を含む。これらの薬剤の大部分は、がん細胞に対して、直接的にまたは間接的に毒性を持つ。一実施形態では、化学療法剤は放射性分子である。当業者は、使用の化学療法剤を容易に同定することができる(例えば、SlapakおよびKufe、Principles of Cancer Therapy、第86章、Harrison's Principles of Internal Medicine、第14版;Perryら、Chemotherapy、第17章、Abeloff、Clinical Oncology、第2版、2000年、Churchill Livingstone, Inc;Baltzer L, Berkery R(編):Oncology Pocket Guide to Chemotherapy、第2版、St.Louis、Mosby-Year Book、1995年:Fischer D S、Knobf M F、 Durivage H J (編):The Cancer Chemotherapy Handbook、第4版、St. Louis, Mosby-Year Book、1993年を参照されたい)。一部の実施形態では、化学療法剤は、細胞傷害性化学療法剤であってよい。「細胞傷害性剤」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞の機能を阻害もしくは阻止するおよび/または細胞の破壊を引き起こす物質を指す。この用語は、そのフラグメントおよび/または変化形を含めた、放射性同位体(例えば、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32およびLuの放射性同位体)、化学療法剤、および毒素、例えば、細菌性、菌類、植物または動物起源の小分子毒素または酵素活性のある毒素を含むことを意図する。
化学療法剤という用語は、異なる作用機序を有する多くの化学療法剤を網羅する広範なものである。一般的に、化学療法剤は作用機序に従い分類される。利用可能な薬剤の多くは、様々な腫瘍の発症経路の代謝拮抗剤であるか、または腫瘍細胞のDNAと反応する。酵素、例えば、トポイソメラーゼIおよびトポイソメラーゼIIを阻害する薬剤、または有糸分裂阻害剤である薬剤も存在する。
化学療法剤は、これらに限定されないが,アロマターゼ阻害剤;抗エストロゲン、抗アンドロゲン(特に前立腺がんの場合)またはゴナドレリンアゴニスト;トポイソメラーゼI阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤;微小管活性剤、アルキル化剤、抗新生物抗代謝産物もしくは白金(platin)化合物;タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする/低下させる化合物、さらなる抗血管新生化合物、または細胞分化プロセスを誘導する化合物;ブラジキニン1受容体またはアンジオテンシンIIアンタゴニスト;シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヘパラナーゼ阻害剤(ヘパラン硫酸分解を阻止する)、例えば、PI−88、生物学的応答調節物質、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγ、ユビキチン化阻害剤または抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤;Ras発癌性アイソフォームの阻害剤またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン;プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、例えば、ベンガミドまたはその誘導体;プロテアソーム阻害剤、例えば、PS−341(ボルテゾミブ/ベルケイド);血液悪性腫瘍の処置に使用される薬剤またはFMS様チロシンキナーゼ阻害剤;HSP90阻害剤;ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;mTOR阻害剤;ソマトスタチン受容体アンタゴニスト;インテグリンアンタゴニスト;抗白血病化合物;腫瘍細胞を損傷させる手法、例えば、電離放射線;EDG結合剤;アントラニル酸アミドクラスのキナーゼ阻害剤;リボヌクレオチド還元酵素阻害剤;S−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤;VEGFまたはVEGFRに対する抗体;光力学療法;血管新生抑制ステロイド;AT1受容体アンタゴニスト;ACE阻害剤などを含む。
他の化学療法剤は、これらに限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン剤およびアンタゴニスト、生物学的応答調節物質、好ましくはリンホカインもしくはインターフェロン、アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド誘導体;あるいは様々な薬剤または他のもしくは未知の作用機序を有する薬剤を含む。
化学療法剤は、超分子コンビナトリアル治療薬の構成成分に連結することができる。例えば、化学療法剤は、超分子コンビナトリアル治療薬の脂質またはリン脂質構成成分に連結することができる。化学療法剤および超分子コンビナトリアル治療薬の構成成分は、結合によりまたはリンカーを介して一つに連結することができる。このリンカーは、用途に応じて、切断可能であっても切断不可能であってもよい。ある特定の実施形態では、切断可能なリンカーを使用して、所望の標的へ輸送した後、化学療法剤を放出することができる。コンジュゲーションまたはカップリング相互作用の意図した性質、または所望の生物学的作用が、リンカー基の選択を決定する。一部の実施形態では、脂質コンジュゲート化学療法剤中の脂質はコレステロールである。
超分子コンビナトリアル治療薬は、約1%〜約99%(w/w)の化学療法剤またはそのコンジュゲートを含むことができる。さらに化学療法剤またはそのコンジュゲートは、BLZ−945−脂質コンジュゲートと10:1〜1:10の比率で存在し得る。制限なしで、超分子コンビナトリアル治療薬中のBLZ−945−脂質コンジュゲートおよび化学療法剤(またはそのコンジュゲート)は、比率10:1〜1:10、5:1〜1:5、または2.5:1〜1:2.5であってよい。一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬中のBLZ−945−脂質コンジュゲートおよび化学療法剤(またはそのコンジュゲート)は、約1:1、約1:1.2、約1:1.5、約1:1.7、約1:2、約1:2.5、約1:3、約1:3.5、約1:4、約1:4.5、約1:5、約1:5.5、約1:6、約1:6.5、約1:7、約1:7.5、約1:8、約1:8.5、約1:9、約1:9.5、または約1:10の比率であってよい。
一部の実施形態では、化学療法剤は、キナーゼ阻害剤、例えばホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3−キナーゼまたはPI3K)阻害剤であってよい。ホスホイノシチド3−キナーゼは、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の3位ヒドロキシル基をリン酸化することが可能な関連酵素のファミリーである。これらはまたホスファチジルイノシトール−3−キナーゼとしても公知である。PI3Kは、一連のリン酸化事象を経由してグルコースの取り込みを調節するために、IRS(インスリン受容体基質)と相互作用する。ホスホイノシトール−3−キナーゼファミリーは、クラスI、IIおよびクラスIIIから構成され、クラスIは原形質膜の内側葉状部分上でPI(4,5)P2をPI(3,4,5)P3に変換できる唯一のクラスである。
クラスI PI3Kは、調節および触媒サブユニットから構成されるヘテロダイマー分子である。これらは、配列類似性の点で、IAとIBサブセットの間でさらに分割される。クラスIA PI3Kは、p110α、βまたはδ触媒サブユニットに結合している5つの調節p85α、p55α、p50α、p85βまたはp55γサブユニットのうちの1つから構成される。最初の3つの調節サブユニットはすべて同じ遺伝子(Pik3r1)のスプライスバリアントであり、他の2つは他の遺伝子により発現する(それぞれPik3r2およびPik3r3、p85βおよびp55γ)。大部分の高発現の調節サブユニットはp85αであり、3つの触媒サブユニットはすべて別個の遺伝子により発現する(p110α、p110βおよびp110δに対してそれぞれ、Pik3ca、Pik3cbおよびPik3cd)。最初の2つのp110アイソフォーム(αおよびβ)は、すべての細胞内で発現するが、p110δは主に白血球で発現し、適応性免疫系と並行して進化することが示唆されている。調節p101および触媒p110γサブユニットは、IB PI3K型を含み、単一遺伝子によりそれぞれコードされている。
クラスIIは、3つの触媒アイソフォーム(C2α、C2β、およびC2γ)を含むが、クラスIおよびIIIとは異なり、調節タンパク質を含まない。これらの酵素は、PIからのPI(3)Pの産生を触媒する(また、PI(4)PからPI(3,4)P2を産生し得る)。C2αおよびC2βは全身の至る所で発現するが、C2γの発現は肝細胞に限定される。クラスII PI3Kの明確な特徴はC末端C2ドメインである。このドメインにはCa2+に配位結合する重大なAsp残基がなく、これは、クラスII PI3KがCa2+と独立した方式で脂質に結合することを示唆している。クラスIIIは、PIからのPI(3)Pの産生を偏らせるという点でIIと同様ではあるが、クラスIIIは触媒(Vps34)および調節(p150)サブユニットのヘテロ二量体として存在するので、構造はクラスIにより類似している。クラスIIIは、タンパク質およびベシクルのトラフィッキングに主に関与しているようにみえる。
本明細書で使用される場合,「PI3K阻害剤」とは、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の3位ヒドロキシル基のリン酸化レベルにより測定した場合、またはPI3Kの下流の分子の活性および/またはリン酸化(リン酸化の増加はPI3K活性を示す)により測定した場合、PI3Kの活性を阻害する薬剤を指す。このような下流分子の例は当技術分野で公知であり、これらに限定されないが、AKT、SGK、mTOR、GSK3β、PSD−95、S6、および4EBP1を含むことができる。PI3Kの活性を直接的または間接的に測定する方法は当技術分野において周知であり、非限定的例として、市販されているホスホ−アイソフォーム特異的抗体(例えば、抗−ホスホ−AKT抗体、カタログ番号ab66138 Abcam、Cambridge、MA)を使用して、PI3Kの分子下流のリン酸化レベルを決定することを含む。
一部の実施形態では、PI3K阻害剤は、LY294002、PI103、および/またはPI828であり得る。PI3K阻害剤のさらなる非限定的例として、ワートマニン、デメトキシビリジン、IC486068、IC87114、GDC−0941、ペリホシン、CAL101、PX−866、IPI−145、BAY80−6946、BEZ235、P6503、TGR1202、SF1126、INK1117、BKM120、IL147、XL765、Palomid 529、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、TG100−115、CAL263、GNE−447、CUDC−907、およびAEZS−136を挙げることができる。
一部の実施形態では、コンジュゲートは、脂質と共有結合で連結されたPI3K阻害剤を含む。一部の実施形態では、脂質コンジュゲートPI3K阻害剤は、
である。
脂質と共有結合で連結された追加のPI3K阻害剤は、例えば、PCT特許公開WO2013188763(その内容は、参照により全体が本明細書に組み込まれている)に記載されている。
脂質と共有結合で連結された追加のPI3K阻害剤は、例えば、PCT特許公開WO2013188763(その内容は、参照により全体が本明細書に組み込まれている)に記載されている。
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、少なくとも1種のBLZ−945−脂質コンジュゲート(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれを超える異なる種類の脂質コンジュゲートPI3K阻害剤)を含む。超分子コンビナトリアル治療薬は、約1%〜約99%(w/w)のPI3K阻害剤コンジュゲートを含むことができる。さらに、PI3K阻害剤コンジュゲートは、BLZ−945−脂質コンジュゲートと10:1〜1:10の比率で存在し得る。異なる2種またはそれより多種のPI3K阻害剤コンジュゲートが組成物中に存在する場合、各PI3K阻害剤コンジュゲートは、独立して、コンジュゲートと10:1〜1:10の比率であってよい。さらに、異なる2種またはそれより多種のPI3K阻害剤コンジュゲートが組成物中に存在する場合、これら2種のPI3K阻害剤コンジュゲートは、10:1〜1:10の比率であってよい。制限なしで、超分子コンビナトリアル治療薬の2種の異なる構成成分(コンジュゲートおよびPI3K阻害剤コンジュゲート)は、比率10:1〜1:10、5:1〜1:5、または2.5:1〜1:2.5であってよい。一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬中の2種の異なる構成成分は、約1:1、約1:1.2、約1:1.5、約1:1.7、約1:2、約1:2.5、約1:3、約1:3.5、約1:4、約1:4.5、約1:5、約1:5.5、約1:6、約1:6.5、約1:7、約1:7.5、約1:8、約1:8.5、約1:9、約1:9.5、または約1:10の比率であってよい。超分子コンビナトリアル治療薬が2種超の構成成分を含む場合、任意の2種の構成成分間の比率は、任意の他の2種の構成成分間の比率とは無関係であってよい。
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、BLZ−945−脂質コンジュゲートおよびPI3K阻害剤−脂質コンジュゲートを含む。
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、BLZ−945−脂質コンジュゲートおよび白金−脂質コンジュゲートを含む。
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、BLZ−945−脂質コンジュゲートおよび抗体(またはその抗原結合性フラグメント)脂質コンジュゲートを含む。抗体、またはその抗原結合性フラグメントは、治療剤または標的化リガンドであってよい。
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬は、BLZ−945−脂質コンジュゲートおよび抗体(またはその抗原結合性フラグメント)脂質コンジュゲートを含み,抗体は、治療用抗体もしくは標的化抗体またはこれらの組合せである。
本発明の開示の非限定的実施形態では、BLZ−945−脂質コンジュゲートは式23の化合物である
(式中、「n」は1〜10であり、「m」は1〜4である)。
本発明の開示の別の非限定的実施形態では、BLZ−945−脂質コンジュゲートは式24の化合物である
(式中、「n」は1〜10であり、「x」は0〜3である)。
本発明の開示のまた別の非限定的実施形態では、BLZ−945−コンジュゲートは式25の化合物である
(式中、「n」は1〜10であり、「m」は1〜4である)。
本発明の開示のさらに別の非限定的実施形態では、BLZ−945−脂質コンジュゲートは式26の化合物である
(式中、「m」は1〜4である)。
本発明の開示のさらに別の非限定的実施形態では、BLZ−945−脂質コンジュゲートは式27の化合物である
(式中、「n」は1〜10であり、RはH、アルキル、酸、アミン、アリールまたはチオールであり、YはC、O、NH、Sであり、XはC、O、NH、Sである)。
本発明の開示のさらに別の非限定的実施形態では、BLZ−945−脂質コンジュゲートはBLN101である。
本発明の開示は、
から選択されるBLZ−945−脂質コンジュゲート化合物をさらに提供する。
本発明の開示はまた、式Iの化合物
(式中、「Xa」は、
であり、「Xb」は、
であり、
「Z」は、「Xb」を「L」と繋げるリンカーであり、
「L」は、脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せである)
または
その任意の誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは式Iの化合物の中間体を、薬学的に許容される賦形剤と共に含む組成物(複数可)を提供する。
「Z」は、「Xb」を「L」と繋げるリンカーであり、
「L」は、脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せである)
または
その任意の誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは式Iの化合物の中間体を、薬学的に許容される賦形剤と共に含む組成物(複数可)を提供する。
本発明の開示の非限定的実施形態では、組成物は、約1%〜約99%(w/w)の式Iの化合物を含む。
本発明の開示の別の非限定的実施形態では、組成物は、キナーゼ阻害剤、化学療法剤もしくは免疫調節剤またはこれらの任意の組合せをさらに含む。
本発明の開示のまた別の非限定的実施形態では、組成物は、共脂質をさらに含む。
本発明の開示のさらに別の非限定的実施形態では、共脂質は、HSPC、DSPC、DPPC、DOPC、POPC、SOPC、卵−PC、およびDSPE−PEG、DPPE−PEG、DMPE−PEGまたはこれらの任意の組合せからなる群から選択される。
本発明の開示の非限定的実施形態では、組成物は、約1%〜約99%(w/w)のキナーゼ阻害剤を含む。
本発明の開示の非限定的実施形態では、組成物は、約1%〜約99%(w/w)の化学療法剤を含む。
本発明の開示の別の非限定的実施形態では、化学療法剤は、PI3K阻害剤;白金化合物;トポイソメラーゼIおよびIIの阻害剤;アルキル化剤;微小管阻害剤;および血管新生阻害剤;またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される。
本発明の開示のまた別の非限定的実施形態では、化学療法剤は、ゲルミシチビン;アルデスロイキン;アレムツズマブ;アリトレチノイン;アロプリノール;アルトレタミン;アミホスチン;アナストロゾール;三酸化ヒ素;アスパラギナーゼ;生BCG;ベキサロテンカプセル剤;ベキサロテンゲル剤;ブレオマイシン;ブスルファン(静脈内);ブスルファン(経口);カルステロン;カペシタビン;プラチネート;カルムスチン;ポリフェプロザンインプラントを有するカルムスチン;セレコキシブ;クロラムブシル;クラドリビン;シクロホスファミド;シタラビン;シタラビンリポソーム(cytarabine liposomal);ダカルバジン;ダクチノマイシン;アクチノマイシンD;ダルベポエチンアルファ;ダウノルビシンリポソーム(daunorubicin liposomal);ダウノルビシン、ダウノマイシン;デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン;ドセタキセル;ドキソルビシン;ドキソルビシンリポソーム(doxorubicin liposomal);プロピオン酸ドロモスタノロン;エリオットのB溶液;エピルビシン;エポエチンアルファエストラムスチン;リン酸エトポシド;エトポシド(VP−16);エキセメスタン;フィルグラスチム;フロクスウリジン(動脈内);フルダラビン;フルオロウラシル(5−FU);フルベストラント;ゲムツズマブオゾガマイシン;酢酸ゴセレリン;ヒドロキシウレア;イブリツモマブチウキセタン;イダルビシン;イホスファミド;メシル酸イマチニブ;インターフェロンアルファ2a;インターフェロンアルファ2b;イリノテカン;レトロゾール;ロイコボリン;レバミソール;ロムスチン(CCNU);メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード);酢酸メゲストロール;メルファラン(L−PAM);メルカプトプリン(6−MP);メスナ;メトトレキセート;メトキサレン;マイトマイシンC;ミトタン;ミトキサントロン;フェンプロピオン酸ナンドロロン;ノフェツモマブ;LOddC;オプレルベキン;パミドロネート;ペガデマーゼ;ペグアスパルガーゼ;ペグフィルグラスチム;ペントスタチン;ピポブロマン;プリカマイシン;ミトラマイシン;ポルフィマーナトリウム;プロカルバジン;キナクリン;ラスブリカーゼ;リツキシマブ;サルグラモスチム;ストレプトゾシン;タルブビジン(LDT);タルク;タモキシフェン;テモゾロミド;テニポシド(VM−26);テストラクトン;チオグアニン(6−TG);チオテパ;トポテカン;トレミフェン;トシツモマブ;トラスツズマブ;トレチノイン(ATRA);ウラシルマスタード;バルルビシン;バルトルシタビン(モノval LDC);ビンブラスチン;ビノレルビン;およびゾレドロネート;またはこれらの任意の混合物からなる群から選択される。
本発明の開示のさらに別の非限定的実施形態では、PI3K阻害剤は、PI103;P1828;LY294002;ワートマニン;デメトキシビリジン;IC486068;IC87114;GDC−0941;ペリホシン;CAL101;PX−866;IPI−145;BAY80−6946;BEZ235;P6503;TGR1202;SF1126;INK1117;BKM120;IL147;XL765;Palomid 529;GSK1059615;ZSTK474;PWT33597;TG100−115;CAL263;GNE−447;CUDC−907;およびAEZS−136、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される。
本発明の開示の非限定的実施形態では、化学療法剤は、組成物の構成成分とコンジュゲートしている。
本発明の開示の非限定的実施形態では、化学療法剤は、ポリエチレングリコール(PEG)とコンジュゲートしている。
本発明の開示の非限定的実施形態では、組成物は、約1%〜約99%(w/w)の免疫調節剤を含む。
本発明の開示の非限定的実施形態では、組成物は、リポソーム、エマルジョン、またはミセルである。
本発明の開示の別の非限定的実施形態では、組成物はナノ粒子であり、このナノ粒子は直径が約1nm〜約400nmである。
本発明の開示の非限定的実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
本発明の開示の非限定的実施形態では、組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
本発明の開示の別の非限定的実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、アジュバント、希釈剤、担体、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、流動促進剤、粘着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化剤、ガム、コーティング剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、植物セルロース材料、球形化剤、および他の慣例的に公知の薬学的に許容される賦形剤、または賦形剤のこれらの任意の組合せを含む群から選択される。
本発明の開示の非限定的実施形態では、組成物は、コロニー刺激因子またはコロニー刺激因子−1受容体(CSF−1R)シグナル伝達経路を阻害し、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、肝門脈投与、関節内投与および膵臓十二指腸動脈投与、またはこれらの任意の組合せを含む群から選択されるモードを介して、それを必要とする対象に投与される。
本発明の開示はまた、がんを処置する方法であって、式Iの化合物もしくはその誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは中間体、またはその組成物を、がんに対する処置を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明の開示の非限定的実施形態では、がんは、乳がん;卵巣がん;神経膠腫;消化器がん;前立腺がん;癌腫、肺癌、肝細胞癌、精巣がん;子宮頸がん;子宮内膜がん;膀胱がん;頭頸部がん;肺がん;胃食道がん、および婦人科系がん、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される。
本発明の開示の別の非限定的実施形態では、本方法は、1種または複数種の追加の抗がん療法を対象に同時に施すことを含む。
本発明の開示のまた別の非限定的実施形態では、追加の抗がん療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、および抗血管新生療法、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される。
本発明の開示のさらに別の非限定的実施形態では、追加の抗がん療法は、キナーゼ阻害剤、化学療法剤、免疫調節剤またはこれらの任意の組合せを、対象に投与することを含む。
本発明の開示の非限定的実施形態では、免疫調節剤はがん細胞に対する免疫応答を活性化し、ここで、免疫調節剤は、抗体、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞傷害性T細胞および樹状細胞、抗PD−L1抗体、抗PD−1抗体、抗CD52抗体、抗VEGF−A抗体、抗CD30抗体、抗EGFR抗体、抗CD33抗体、抗CD20抗体、抗CTLA4抗体、抗HER−2抗体、インターフェロン、およびインターロイキン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される。
本発明の開示の別の非限定的実施形態では、抗体は治療用抗体もしくは標的化抗体またはこれらの組合せである。
本発明の開示はまた、細胞内のCSFまたはCSF−1Rシグナル伝達経路の阻害のための方法であって、前記方法が、細胞を式Iの化合物、その誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは中間体、またはその組成物に接触させる作用を含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の技術は、超分子コンビナトリアル治療薬および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される担体および希釈剤として、食塩水、水性緩衝液、溶媒および/または分散媒が挙げられる。このような担体および希釈剤の使用は当技術分野で周知である。薬学的に許容される担体としての役目を果たすことができる物質の一部の非限定的例として以下が挙げられる:(1)糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース;(2)デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン;(3)セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロースおよび酢酸セルロース;(4)粉末トラガント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク;(8)賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス;(9)油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油;(10)グリコール、例えば、プロピレングリコール;(11)ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール(PEG);(12)エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;(13)寒天;(14)緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;(15)アルギン酸;(16)パイロジェンを含まない水;(17)等張食塩水;(18)リンゲル溶液;(19)エチルアルコール;(20)pH緩衝液;(21)ポリエステル、ポリカーボネートおよび/またはポリ酸無水物;(22)充填剤、例えば、ポリペプチドおよびアミノ酸;(23)血清構成成分、例えば、血清アルブミン、HDLおよびLDL;(22)C2〜C12アルコール、例えば、エタノール;ならびに(23)医薬製剤に利用されている他の無毒性相容性物質。湿潤剤、着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、保存剤および抗酸化剤もまた製剤中に存在し得る。例えば「賦形剤」、「担体」、「薬学的に許容される担体」などの用語は、本明細書では互換可能に使用される。一部の実施形態では、担体は、活性剤、例えば、本明細書に記載の組成物の分解を阻害する。
一部の実施形態では、超分子コンビナトリアル治療薬を含む医薬組成物は、非経口の用量形態であり得る。非経口剤形の投与は通常混入物に対する患者の天然の防御を迂回するので、非経口剤形は好ましくは滅菌であるか、または患者への投与前に滅菌されることが可能である。非経口剤形の例として、これらに限定されないが、注射のための準備ができている溶液、注射のために薬学的に許容されるビヒクル中に溶解または懸濁させる準備ができている乾燥製品、注射のための準備ができている懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。加えて、これらに限定されないが、DUROS(登録商標)型剤形および過量放出を含めた制御放出性非経口剤形を、患者への投与のために調製することができる。
本明細書に記載の組成物の非経口剤形を提供するために使用することができる適切なビヒクルは当業者に周知である。例として、制限なしで:滅菌水;注射用の水(USP);食塩水溶液;グルコース溶液;水性ビヒクル、例えば、これらに限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、および乳酸リンガー注射液;水混和性ビヒクル、例えば、これらに限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール;ならびに非水性ビヒクル、例えば、これらに限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルが挙げられる。薬学的に許容される塩の溶解度を変化させるまたは改変する化合物もまた、従来のおよび制御放出性の非経口剤形を含めた、本開示の非経口剤形に組み込むことができる。
医薬組成物はまた、経口投与に対して適切となるよう、例えば、別個の剤形として、例えば、これらに限定されないが、錠剤(制限なしで、刻みをいれたまたはコーティングされた錠剤を含む)、丸剤、カプレット剤、カプセル剤、咀嚼錠、パケット化した粉末(powder packet)、カシェ剤、トローチ剤、ウエハー、エアゾールスプレー剤、または液体、例えば、これらに限定されないが、シロップ剤、エリキシル剤、水性液体、非水性液体の液剤もしくは懸濁剤、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンへと製剤化することができる。このような組成物は、既定の量の開示化合物の薬学的に許容される塩を含有し、当業者に周知の薬学の方法により調製することができる。一般的には、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott, WilliamsおよびWilkins、Philadelphia PA.(2005年)を参照されたい。
本発明の開示は、式Iの化合物の調製のためのプロセスであって、前記プロセスが、
・脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せを、リンカーと反応させて、分子Iを得るステップと、
・分子Iを、「N−Bocアミノ−アルコールの脂環式誘導体」と反応させて、分子IIを得るステップと、
・分子IIを、「化合物22」と反応させて、式Iの化合物を得るステップとを含み、
前記「N−Bocアミノ−アルコールの脂環式誘導体」が、
であり、前記化合物22が、
である、プロセスをさらに提供する。
・脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せを、リンカーと反応させて、分子Iを得るステップと、
・分子Iを、「N−Bocアミノ−アルコールの脂環式誘導体」と反応させて、分子IIを得るステップと、
・分子IIを、「化合物22」と反応させて、式Iの化合物を得るステップとを含み、
前記「N−Bocアミノ−アルコールの脂環式誘導体」が、
非限定的実施形態では、本発明の開示は、式23の化合物の調製のためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式4の化合物を、N−Bocアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式16の化合物を得るステップであって、
前記式4の化合物が、
であり、
前記式16の化合物が、
であるステップと、
・式16の化合物を式22の化合物と反応させて、式23の化合物を得るステップとを含む、プロセスを提供する。
・式4の化合物を、N−Bocアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式16の化合物を得るステップであって、
前記式4の化合物が、
前記式16の化合物が、
・式16の化合物を式22の化合物と反応させて、式23の化合物を得るステップとを含む、プロセスを提供する。
また別の非限定的実施形態では、本発明の開示は、式24の化合物の調製のためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式8の化合物を、N−Bocアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式17の化合物を得るステップであって、
前記式8の化合物が、
であり、
前記式17の化合物が、
(式中、n=1〜10およびx=0〜3)であるステップと、
・式17の化合物を、式22の化合物と反応させて、式24の化合物を得るステップとを含む、プロセスを提供する。
・式8の化合物を、N−Bocアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式17の化合物を得るステップであって、
前記式8の化合物が、
前記式17の化合物が、
・式17の化合物を、式22の化合物と反応させて、式24の化合物を得るステップとを含む、プロセスを提供する。
さらなる別の非限定的実施形態では、本発明の開示は、式25の化合物の調製のためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式11の化合物を、N−Bocアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式18の化合物を得るステップであって、
前記式11の化合物が、
(式中、「n」は1〜10であり、「m」は1〜4である)であり、
前記式18の化合物が、
(式中、「n」は1〜10であり、「m」は1〜4である)であるステップと、
・式18の化合物を、式22の化合物と反応させて、式25の化合物を得るステップとを含む、プロセスを提供する。
・式11の化合物を、N−Bocアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式18の化合物を得るステップであって、
前記式11の化合物が、
前記式18の化合物が、
・式18の化合物を、式22の化合物と反応させて、式25の化合物を得るステップとを含む、プロセスを提供する。
さらなる別の非限定的実施形態では、本発明の開示は、式26の化合物の調製のためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式14の化合物を、N−Bocアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式19の化合物を得るステップであって、
前記式14の化合物が、
(式中、「m」は1〜4である)
であり、
前記式19の化合物が、
(式中、「m」は1〜4である)であるステップと、
・式19の化合物を、式22の化合物と反応させて、式26の化合物を得るステップとを含む、プロセスを提供する。
・式14の化合物を、N−Bocアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式19の化合物を得るステップであって、
前記式14の化合物が、
であり、
前記式19の化合物が、
・式19の化合物を、式22の化合物と反応させて、式26の化合物を得るステップとを含む、プロセスを提供する。
さらなる別の非限定的実施形態では、本発明の開示は、式27の化合物の調製のためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式15の化合物を、N−Bocアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式20の化合物を得るステップであって、
前記式15の化合物が、
(式中、「n」は1〜10であり、RはH、アルキル、酸、アミン、アリール、チオールであり、YはC、O、NH、Sであり、XはC、O、NH、Sである)
であり、
前記式20の化合物が、
(式中、「n」は1〜10であり、RはH、アルキル、酸、アミン、アリール、チオールであり、YはC、O、NH、Sであり、XはC、O、NH、Sである)であるステップと、
・式20の化合物を、式22の化合物と反応させて、式27の化合物を得るステップとを含む、プロセスを提供する。
・式15の化合物を、N−Bocアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式20の化合物を得るステップであって、
前記式15の化合物が、
であり、
前記式20の化合物が、
・式20の化合物を、式22の化合物と反応させて、式27の化合物を得るステップとを含む、プロセスを提供する。
本発明の開示のさらに別の非限定的実施形態では、式Iの化合物の調製のためのプロセスは、約−10℃〜約100℃の範囲の温度で、約5分間〜約24時間の範囲のある期間にわたって行われる。
本発明の開示のさらに別の非限定的実施形態では、式Iの化合物の調製のためのプロセスは、対応する生成物の単離、精製またはその組合せのステップを含み、ここで、前記単離および精製は、溶媒の添加、溶媒での洗浄、冷却、クエンチ、濾過、抽出、およびクロマトグラフィーまたはこれらの行為の任意の組合せを含む群から選択される行為により行われる。
本発明の開示は、式Iの化合物
(式中、「Xa」は、
であり、「Xb」は、
であり、
「Z」は、「Xb」を「L」と繋げるリンカーであり、
「L」は、脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せである)
または
その任意の誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは式Iの化合物の中間体を、リン脂質もしくはPEG化リン脂質またはこれらの組合せと共に含む製剤をさらに提供する。
「Z」は、「Xb」を「L」と繋げるリンカーであり、
「L」は、脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せである)
または
その任意の誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは式Iの化合物の中間体を、リン脂質もしくはPEG化リン脂質またはこれらの組合せと共に含む製剤をさらに提供する。
本発明の開示の非限定的実施形態では、リン脂質またはPEG化リン脂質は、HSPC、DSPC、DPPC、DOPC、POPC、SOPC、卵PC、DPPE−PEG、DMPE−PEGおよびDSPE−PEGまたはこれらの任意の組合せを含む群から選択され、組成物は、約1%〜約99%(w/w)のこれらのリン脂質およびPEG化リン脂質またはこれらの任意の組合せを含む。
本発明の開示の非限定的実施形態では、製剤は、化合物を、HSPC、POPCおよびDSPE−PEGと共に比率5:55:35:5で含む。
本発明の開示の非限定的実施形態では、製剤は、化合物を、HSPC、POPCおよびDSPE−PEGと共に比率10:50:35:5で含む。
本発明の開示の非限定的実施形態では、製剤は、化合物を、HSPC、POPCおよびDSPE−PEGと共に比率15:50:30:5で含む。
本明細書に記載の化合物、組成物および方法は、がんを有するまたはがんを有すると診断された対象に投与することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、がんの症状を緩和するために本明細書に記載の組成物の有効量を対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「がんの症状を緩和する」とは、がんに関連する任意の状態または症状を回復させることである。同等の未処置の対照と比較した場合、このような低減は、任意の標準的技術で測定した場合、少なくとも5%、10%、20%、40%、50%、60%、80%、90%、95%、99%の低減、またはそれを超える低減である。本明細書に記載の組成物を対象に投与するための様々な手段が当業者には公知である。このような方法として、これらに限定されないが経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、気道(エアゾール)、肺、皮膚、局所的、注射、または腫瘍組織内投与を挙げることができる。投与は局所的または全身性であり得る。
「有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患または障害の少なくとも1つまたはそれより多くの症状を緩和するのに必要とされる本明細書に記載の組成物の量を指し、所望の作用を提供するのに十分な、薬理学的組成物の量に関する。「治療有効量」という用語は、したがって、典型的な対象に投与された場合、特定の抗腫瘍作用を提供するのに十分な、本明細書に記載の組成物の量を指す。有効量はまた、本明細書で使用される場合、様々な状況において、疾患の症状の発症を遅延させる、症状疾患の過程を変更する(例えば、これらに限定されないが、疾患の症状の進行を遅らせる)、または疾患の症状を逆転させるのに十分な量を含む。したがって、正確な「有効量」を特定することは一般的には実用的ではない。しかし、任意の所与の症例に対して、適当な「有効量」は、規定通りの実験のみを使用して当業者により決定することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物の有効用量は、患者に1回投与することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物の有効用量は、患者に繰り返し投与することができる。全身投与に対して、対象には、本明細書に記載の組成物の治療量、例えば、例えば0.1mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、またはそれを超える量を投与することができる。
一部の実施形態では、最初の処置レジメン後、処置は、より低い頻度ベースで投与することができる。例えば、隔週の処置を3カ月間行った後、処置は、1カ月1回を6カ月間または1年間またはそれより長い期間繰り返すことができる。本明細書に記載の方法による処置は、マーカーのレベルまたは状態の症状、例えば腫瘍サイズおよび/または成長を少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%または少なくとも90%の低減またはそれを超える低減であり得る。
本明細書に記載の組成物の投与量は、医師により決定することができ、必要に応じて、処置の観測された作用に適合するように調節することができる。処置の期間および頻度に関して、処置が治療上の利益をいつ提供しているかを決定するために、および投与量を増やすか減らすかどうか、投与頻度を増やすか減らすかどうか、処置を中断するかどうか、処置を再開するかどうか、または処置レジメンに他の変更を行うかどうかを決定するために対象をモニターすることは、熟練した臨床医にとって典型的である。投薬計画は、いくつかの臨床的要因、例えば、本明細書に記載の組成物に対する対象の感受性に応じて、週1回から毎日まで異なってもよい。活性化の所望の用量または量は、一度に投与されてもよく、副用量、例えば、2〜4の副用量に分割されて、ある期間、例えば、1日を通して適当な間隔で、または他の適当なスケジュールで投与されてもよい。一部の実施形態では、投与は、習慣的であってよく、例えば、1つまたは複数の用量および/または処置を数週間または数カ月間の期間にわたり毎日行ってもよい。投薬および/または処置スケジュールの例は、毎日、毎日2回、毎日3回または毎日4回またはそれを超える回数での、1週間、2週間、3週間、4週間、1カ月間、2カ月間、3カ月間、4カ月間、5カ月間、または6カ月間、またはそれを超える期間にわたる投与である。本明細書に記載の組成物は、ある期間にわたり、例えば、5分間、10分間、15分間、20分間、または25分間の期間にわたり投与することができる。
本明細書に記載の方法による、本明細書に記載の組成物の投与に対する投与量範囲は、例えば、本明細書に記載の組成物の形態、その潜在能力、および本明細書に記載の状態の症状、マーカー、または指標の望まれる低減の程度、例えば、腫瘍成長に対して望まれる低減のパーセンテージに依存する。投与量は有害な副作用を引き起こす程大量であるべきではない。一般的に、投与量は患者の年齢、状態、および性別により異なり、当業者により決定され得る。投与量はまた、任意の合併症が生じた場合には、個々の医師により調整され得る。
例えば、本明細書に記載の状態の処置における、または本明細書に記載の応答を誘導するための、本明細書に記載の組成物の効力は、熟練した臨床医により決定することができる。しかし、本明細書に記載の方法による処置の後、例えば、少なくとも10%の分だけ、本明細書に記載の状態の徴候または症状の1つまたは複数が有益な方式で変化した場合、他の臨床的に一般に認められた症状が改善した、もしくはさらに回復までした場合、または所望の応答が誘導された場合には、処置が、この用語が本明細書で使用されているように、「有効な処置」であると考えられる。効力は、例えば、本明細書に記載の方法に従い処置した状態のマーカー、指標、症状、および/もしくは発症率を、または例えば腫瘍サイズおよび/もしくは成長などの適当な任意の他の測定可能なパラメーターを測定することによって評価することができる。効力はまた、入院により評価した場合、個体の悪化が起きないこと、または医学的介入(すなわち、疾患の進行を停止させる)に対する必要性により測定することができる。これらの指標を測定する方法は、当業者には公知であり、そして/または本明細書に記載されている。処置は、個体または動物(一部の非限定的例は、ヒトまたは動物を含む)における疾患の任意の処置を含み、(1)疾患を阻害すること、例えば、症状の悪化(例えば、疼痛または炎症)を阻止すること;または(2)疾患の重症度を軽減すること、例えば、症状の退縮を引き起こすことを含む。疾患の処置に対する有効量とは、それを必要とする対象に投与された場合、この用語が本明細書で定義されているとおり、その疾患に対して有効な処置をもたらすのに十分である量を意味する。薬剤の効力は、状態の物理的指標または所望の応答(例えば、腫瘍サイズおよび/または成長)を評価することにより決定することができる。このようなパラメーターのいずれか1つまたはパラメーターの任意の組合せを測定することにより、投与および/または処置の効力をモニターすることは、当業者の能力の十分範囲内にある。効力は、本明細書に記載の状態、例えば、がんの処置の動物モデルにおいて評価することができる。実験動物モデルを使用する場合、処置の効力は、マーカーにおいて統計学的に有意な変化、例えば、腫瘍サイズおよび/または成長の低下が観察された際に証明される。
本明細書で使用される場合、「対象」とはヒトまたは動物を意味する。普通、動物は、脊椎動物、例えば、霊長類、げっ歯類、飼育動物または狩猟動物である。霊長類は、チンパンジー、カニクイザル、クモサル、およびマカク、例えば、赤毛猿を含む。げっ歯類は、マウス、ラット、ウッドチャック、フェレット、ウサギおよびハムスターを含む。飼育動物および狩猟動物は、雌ウシ、ウマ、ブタ、シカ、バイソン、バッファロー、ネコ種、例えば、飼いネコ、イヌ種、例えば、イヌ、キツネ、オオカミ、鳥類、例えば、ニワトリ、エミュー、ダチョウ、および魚、例えば、マス、ナマズおよびサケを含む。一部の実施形態では、対象は哺乳動物、例えば、霊長類、例えば、ヒトである。「個体」、「患者」および「対象」という用語は、本明細書で互換可能に使用される。
好ましくは、対象は哺乳動物である。哺乳動物は、ヒト、ヒト以外の霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、または雌ウシであってよいが、これらの例に限定されない。ヒト以外の哺乳動物をがんの動物モデルを代表する対象として有利に使用することができる。対象は雄性であっても雌性であってもよい。
対象は、処置を必要とする状態(例えばがん)、またはこのような状態に関係した1つもしくは複数の合併症を患っているまたは有すると、以前に診断されたまたは特定された、および任意選択で、がんまたはがんに関係した1つもしくは複数の合併症に対する処置をすでに受けている対象であってよい。代わりに、対象は、がんまたはがんに関係した1つもしくは複数の合併症を有すると以前に診断されたことのない対象であってもよい。例えば、対象は、がんに対する1つもしくは複数のリスクファクターまたはがんに関係した1つもしくは複数の合併症を示す対象であってもよいし、リスクファクターを示さない対象であってもよい。
特定の状態に対する処置を「必要とする対象」とは、その状態を有する、その状態を有すると診断された、またはその状態を発症するリスクがある対象であってよい。
「薬剤」という用語は、一般的に、通常存在しない、または細胞、組織もしくは対象に投与されるレベルで存在しない任意の実体を指す。薬剤は、これらに限定されないが、ポリヌクレオチド;ポリペプチド;小分子;および抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む群から選択することができる。ポリヌクレオチドは、RNAまたはDNAであり得、一重鎖または二重鎖であり得、例えば、ポリペプチドをコードする核酸および核酸類似体を含む群から選択することができる。ポリペプチドは、これらに限定されないが、天然に存在するポリペプチド、変異したポリペプチドまたは目的の機能を保持するそのフラグメントであり得る。薬剤のさらなる例として、これらに限定されないが、核酸アプタマー、ペプチド−核酸(PNA)、ロックド核酸(LNA)、有機小分子または無機小分子;糖類;オリゴ糖;多糖;生物学的マクロ分子、ペプチド模倣物;核酸類似体および誘導体;生物学的物質、例えば、細菌、植物、真菌、または哺乳動物の細胞または組織から作製される抽出物、ならびに天然に存在するまたは合成組成物が挙げられる。薬剤は媒体に適用することができ、媒体内で薬剤を細胞に接触させ、その作用を誘導する。代わりに、薬剤は、薬剤を細胞にコードする核酸配列の導入の結果として細胞内であり得、その転写は細胞内での核酸および/またはタンパク質の環境刺激の生成をもたらす。一部の実施形態では、薬剤は、制限なしで合成のおよび天然に存在する非タンパク質実体を含む、任意の化学物質、実体または部分である。ある特定の実施形態では、薬剤は、例えば、非置換のまたは置換された、アルキル、芳香族、またはヘテロシクリル部分から選択される化学部分を有する小分子であり、それらは、マクロライド、レプトマイシンおよび関連した天然産物またはその類似体を含む。薬剤は、所望の活性および/または特性を有することが公知であってよく、または多様な化合物のライブラリーから選択することができる。本明細書で使用される場合、「小分子」という用語は、「天然産物様」である化合物を指し得るが、「小分子」という用語は、「天然産物様」化合物に限定されない。むしろ、小分子は通常、いくつかの炭素−炭素結合を含有し、約50ダルトン超、ただし、約5000ダルトン(5kD)未満の分子量を有することを特徴とする。好ましくは、小分子は、3kD未満、より好ましくは2kD未満、最も好ましくは1kD未満の分子量を有する。場合によっては、小分子は、700ダルトンと等しいまたはそれ未満の分子質量を有することが好ましい。
本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、標的とする発現生成物(例えば、標的をコードしているmRNAまたは標的ポリペプチド)の発現および/または活性を、例えば、少なくとも10%またはそれを超えて、例えば、10%もしくはそれを超えて、50%もしくはそれを超えて、70%もしくはそれを超えて、80%もしくはそれを超えて、90%もしくはそれを超えて、95%もしくはそれを超えて、または98%もしくはそれを超えて、低下させることができる薬剤を指す。例えば、PI3Kの阻害剤の効力、例えば、PI3Kのレベルおよび/または活性を低下させるその能力は、例えば、PI3Kポリペプチド(および/またはこのようなポリペプチドをコードしているmRNA)のレベルおよび/またはPI3Kの活性を測定することにより決定することができる。所与のmRNAおよび/またはポリペプチドのレベルを測定するための方法は当業者には公知であり、例えばプライマーを用いたRTPCRを使用して、RNAのレベルを決定することができ、抗体を用いたウエスタンブロット法を使用して、ポリペプチドのレベルを決定することができる。例えばPI3Kの活性は、当技術分野で公知のおよび本明細書で上に記載されている方法を使用して決定することができる。
本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置」、「処置すること」または「回復」という用語は、治療的処置を指し、この目的は、疾患または障害、例えばがんに関連する状態の進行または重症度を逆転する、緩和する、回復させる、阻害する、減速させるまたは停止させることにある。「処置すること」という用語は、がんに関連する状態、疾患または障害の少なくとも1つの有害作用または症状を低減するまたは緩和することを含む。処置は、1つまたは複数の症状または臨床的マーカーが低減される場合、一般的に「有効」である。代わりに、処置は、疾患の進行が低減または停止した場合、「有効」である。すなわち、「処置」には、症状またはマーカーの改善ばかりでなく、処置の非存在で予想されるものと比較して、症状の進行または悪化を停止させること、または少なくとも減速させることも含まれる。有益なまたは所望の臨床結果は、これらに限定されないが、検出可能であるかないかに関わらず、1つもしくは複数の症状の緩和、疾患範囲の減退、疾患の安定化した(すなわち、悪化していない)状態、疾患進行の遅延もしくは減速、病態の回復もしくは寛解、緩解(部分的または全部)、および/または死亡率の低下を含む。疾患の「処置」という用語はまた、疾患の症状または副作用からの軽減を提供することも含む(寛解的処置を含む)。
本明細書で使用される場合、「組成物」または「医薬組成物」という用語は、互換可能に使用され、薬学的に許容される担体、例えば、医薬品業界で一般的に使用されている担体と組み合わせた活性剤を指す。「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性も、刺激も、アレルギー反応も、他の問題および合併症もなしで、妥当な損益比に見合う、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切である化合物、物質、組成物、および/または剤形を指すために本明細書で利用されている。
本明細書で使用される場合、「投与する」という用語は、所望の部位において薬剤の少なくとも部分的送達をもたらす方法または経路による、本明細書で開示されている化合物の対象中への配置を指す。本明細書で開示されている化合物を含む医薬組成物は、対象において有効な処置をもたらす任意の適当な経路により投与することができる。
本明細書で使用される場合,「両親媒性」という用語は、疎水性部分と疎油性部分の両方を有する、すなわち少なくとも1つの極性、水溶性基と、少なくとも1つの非極性、水不溶性基とを有する分子を指す。通常、極性である水相および非極性である非水相を有する2相系では、両親媒性分子は2相の境界面を仕切る。より単純な非限定的用語では、両親媒質は、水性環境と非水性環境の両方において溶解性がある分子である。「両親媒質」という用語は両親媒性分子を指す。
本明細書で使用される場合、「含んでいる(comprising)」または「含む(comprises)」という用語は、本方法または組成物に必要不可欠であるが、ただし必要不可欠であるかないかに関わらず、特定されていない要素を自由に包含する組成物、方法、およびそれらの各々の構成成分(複数可)に関連して使用される。
単数の「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」という用語は、文脈が他を明確に示していない限り、複数の指示対象を含む。同様に、単語「または」は、文脈が明らかに他を示していない限り、「および」を含むことを意図する。本開示の実施または試験において本明細書に記載の方法および物質と同様または同等の方法および物質を使用することができるが、適切な方法および物質は以下に記載されている。略語、「例えば(e.g.)」は、ラテン語のexempli gratiaに由来し、非限定的例を示すために本明細書で使用されている。したがって、略語「例えば(e.g.)」は「例えば(for example)」という用語と同じ意味である。
本開示の実施形態の記載は、網羅的であることも、本開示を開示された正確な形態に限定することも意図されていない。本開示の特定の実施形態、および本開示に対する実施例は例示目的で本明細書に記載されているが、当業者であれば認識しているとおり、様々な同等の修正形が本開示の範囲内で可能である。例えば、方法のステップまたは機能が所与の順序で提示されているが、代替の実施形態は、異なる順序で機能を実施することができ、または機能は実質的に並行して実施することができる。本明細書に提供されている開示の教示は、必要に応じて他の手順または方法に適用することができる。本明細書に記載の様々な実施形態を組み合わせることによって、さらなる実施形態を提供することができる。本開示の態様は、必要に応じて修正することによって、上記の言及および用途の組成物、機能および概念を利用して、本開示のなおもさらなる実施形態を提供することができる。これらおよび他の変更は、詳細な記載を考慮して本開示に施すことができる。すべてのこのような修正形は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
前述の実施形態のうちのいずれかの特定の要素は、他の実施形態における要素と組み合わせるまたは他の実施形態における要素の代わりに用いることができる。さらに、本開示のある特定の実施形態に関連する利点がこれらの実施形態と関連して記載されているが、他の実施形態もまたこのような利点を示すことができ、このような利点が本開示の範囲内に入ることを、すべての実施形態が示す必要は必ずしもない。
以下の実施例は、本発明の一部の実施形態および態様を例示している。本発明の趣旨または範囲を改変することなく、様々な修正、付加、置換などを実施できること、およびこのような修正および変化形は、以下に続く特許請求の範囲において定義されている本発明の範囲内に包含されることは当業者には明らかである。以下の実施例は、決して本発明を限定することはない。
(実施例1)
BLZ−945−脂質コンジュゲートおよびその中間体の調製
(実施例1)
BLZ−945−脂質コンジュゲートおよびその中間体の調製
BLZ−945−脂質コンジュゲートの調製のためのプロセスにおいて、最終化合物の調製のためのスキームを2つの部分に分割した。
・リガンドの調製
・他の部分を分子に結合して、最終化合物を生成する。
リガンドの調製
・リガンドの調製
・他の部分を分子に結合して、最終化合物を生成する。
リガンドの調製
スキーム1では、報告された手順を使用して、コレステロールを化合物3に変換した。ピリジンの存在下、室温で終夜、化合物3を環式酸無水物でさらに処理することによって、化合物4を生成した。
以前に報告された化合物3から出発して、公知の手順を使用して、ヒドロキシル基のトシル化を実施し、次いで、アジ化ナトリウムを使用して、化合物6に室温で変換した。(スキーム2)。こうして調製したアジドをアミンに還元し、これを、環式酸無水物で再度処理することによって、カルボン酸誘導体8を得た。
スキーム3では、市販のコレステリル(cholesteroyl)クロリドを最初に異なる鎖長のジアミンで処理して、化合物10を得た。アミン10を再度環式酸無水物で処理して、異なる鎖長のカルボン酸誘導体11を得た。
公知の手順に従って、BF3.Et2Oおよびトリメチルシリルアジドの存在下、化合物2をアジド誘導体12に変換した(スキーム4)。こうして生成されたアジドを逐次的に還元し、次いで異なる鎖長の環式酸無水物で処理して、化合物14を調製した。
公知のアルカリ性条件で、異なる鎖長を有する異なるアミノ酸ならびに様々な組合せのジ/トリペプチドを市販のコレステリルクロリドに直接結合して、異なるコレステロール酸誘導体15を得た。(スキーム5)
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
化合物22の調製
スキーム1
化合物21をメタクロロ過安息香酸(mCPBA)の存在下で酸化して、化合物22を得る。(スキーム6)
スキーム6
他の部分を分子に結合して、BLG945−脂質コンジュゲートを生成する
スキーム6
次いで、こうして調製した酸化合物(スキーム1、スキーム2、スキーム3、スキーム4、スキーム5からそれぞれ得た化合物4、化合物8、化合物11、化合物14、化合物15)を、市販のN−Bocアミン−アルコールの脂環式誘導体とカップリングし、続いて脱保護して、アミンを得た。(スキーム7)
スキーム7
スキーム7
こうして生成したアミン塩(16〜20)を、新たに調製したスルホキシド誘導体すなわち化合物22(スキーム6で得たもの)と共に、N−メチルモルホリン中ジイソプロピルエチルアミンを使用して高温で3日間処理した。viiiTLC方法を使用して化合物の形成をモニターした。(スキーム8)次いで、粗製の反応混合物を蒸発させ、次いでカラムクロマトグラフィーで精製することによって、最終化合物を得た。
スキーム8
スキーム8
上に記載されているスキームによると、化合物IO−801_01は、以下に記述のスキームに従い合成する。(スキーム9)市販のコレステロールから開始して、公知の中間体28ixを調製した。アルコール28をコハク酸無水物でさらに処理して、対応する酸29を得、これを、市販のtert−ブチル((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメートでさらにカップリングして、化合物30を生成した。こうして形成した化合物30を、次いで、Boc基の脱保護のために1:1 DCM:TFAで処理し、こうして得た粗生成物を、新たに調製した化合物22との最後の交換反応に引き続いて使用して、中程度の収率で最終化合物を生成した。
スキーム9
スキーム9
最終化合物IO−801_01の調製のために他のスキームもまた研究されてきた。中間体の酸29から出発して、市販の(1S,2S)−シクロヘキサン−1,2−ジオールを最初に酸に通常のDCCカップリング条件下でカップリングして、化合物31を得た。次いで、アルコールをケトンに酸化し、次いでアミン32で逐次的に還元アミノ化することによって、最終化合物IO−801_01を得た。(スキーム10)
スキーム10
スキーム10
スキーム11では、化合物30を最初にTFA:ジクロロメタンで処理して、Boc基を脱保護し、2−クロロベンゾ[d]チアゾール−6−オールとの反応にさらに使用して、中程度の収率で化合物を生成した。こうして生成した化合物30を4−クロロ−N−メチルピコリンアミドで処理して、低い収率で化合物23を得た。
スキーム11
スキーム12
スキーム11
化合物IO−801_02、中間体の酸37の調製のために、以前に記載した同様の手順に従う。(スキーム13)次いで、前記酸を市販のtert−ブチル((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメートとカップリングし、次いで、こうして形成した化合物を、Boc基脱保護のために、1:1 DCM:TFAで処理し、こうして得た粗生成物を、新たに調製した化合物22との最後の交換反応に引き続いて使用することによって、中程度の収率で最終化合物を生成した。
スキーム13
スキーム14
スキーム15
スキーム16
スキーム17
化合物28の調製のための一般的手順
スキーム13
コレステロール(1当量)のクロロホルム(8mL)溶液に、ピリジン(8mL)を加え、続いて塩化トシル(1.2当量)を0℃で加えた。溶液を同じ温度で6時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を加え、クロロホルムで抽出し、層を分離した。有機層を1N HCl溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗化合物を40mLのCHCl3に溶解させ、MeOH(300mL)を加えることによって、白色の沈殿物を得、これを濾過し、乾燥させることによって、好収率で中間体トシレートを得た。
中間体トシレート(1当量)の1,4−ジオキサン(80mL)溶液に、モノ/ジ/トリ/ポリエチレングリコール(1.2当量)を加え、内容物を80℃で16時間加熱した。反応物の塊を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。水を加え、クロロホルム(100mL)で抽出した。層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液(100mL)、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗化合物を、10〜15%酢酸エチル:ヘキサンを使用して、カラムクロマトグラフィーで精製することによって、中程度の収率の化合物を得た。
化合物28:
化合物44:
MS(ES−MS)[M+Na]+ C35H62O5Na m/zの計算値 585.45、m/zの実測値 585.46。
アジド形成のための一般的手順
化合物28:
アジド形成のための一般的手順
実験的手順:トシレート(1当量)の乾燥DMF溶液に、アジ化ナトリウム(1.2当量)を加え、室温で16時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、ブラインでの洗浄を有機層に施し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、中程度の収率のアジドを得た。
化合物35:
化合物35:
化合物41:トシレート(1当量)の無水CH2Cl2溶液に、TMSN3(1.1当量)を加え、続いて三フッ化ホウ素エーテレート(2当量)を加えた。反応物を22℃で2時間撹拌した。出発材料がもはやTLC分析(ヘキサン)で見えなくなった時点で、反応物を飽和NaHCO3水溶液(100mL)にゆっくりと注ぎ入れ、10分間激しく撹拌した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル(60mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、脱イオン水(100ml)で洗浄し、無水Na2S04で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、淡黄色の固体として粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)により、白色の固体として生成物を得た。
化合物41:
アミンへのアジド還元のための一般的手順
化合物41:
実験的手順:アジド(1当量)の乾燥THF溶液に、トリフェニルホスフィン(1.5当量)を加え、2時間還流させた。出発材料の完全な変換をチェックするためにTLCをモニタリングした後、水を反応混合物に加え、もう30分間さらに還流させた。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に取り入れ、撹拌しながら酢酸エチル中のHClを滴下添加した。固体を沈殿させ、固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。
化合物36:
MS(ES−MS)[M+H]+ C29H51NO m/zの計算値 430.40、m/zの実測値 430.22。
化合物42:
コレステリルクロロホルメートを用いたカルバメート形成のための一般的手順
化合物36:
化合物42:
実験的手順:コレステリルクロロホルメート(1当量)をアルキル−ジアミン(80mL)に溶解させ、混合物を18時間撹拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(Na2S04)、溶媒を真空中で除去することによって、残渣を生成し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
化合物39:
化合物39:
実験的手順:コレステリルクロロホルメート(1当量)のTHF溶液に、アミノ酸(1.2当量)および10%炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応物を2N HCl溶液で中和し、DCMで抽出し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。
化合物46:
MS(ES−MS)[M+Na]+ C31H51NNaO4 m/zの計算値 524.37、m/zの実測値 524.39。
酸無水物との反応のための一般的手順
化合物46:
酸無水物との反応のための一般的手順
化合物29:化合物28(0.3g、0.69mmol)のピリジン(3mL)溶液にコハク酸無水物(0.083g、0.69mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を加え、クロロホルム(25mL)で抽出し、層を分離した。有機層を1N HCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、化合物29を得た。収率:0.25g、67.75%。
化合物29:
化合物37:MS(ES−MS)[M+H]+ C33H56NO4 m/zの計算値 530.42、m/zの実測値 530.28。
化合物40:
化合物43:
MS(ES−MS)[M+H]+ C31H52NO3 m/zの計算値 486.39、m/zの実測値 486.30。
化合物45:
MS(ES−MS)[M+Na]+ C39H66O8Na m/zの計算値 685.47、m/zの実測値 685.55。
スルホキシドの調製のための一般的手順
化合物29:
化合物40:
化合物45:
スルホキシドの調製のための一般的手順
化合物22:市販のN−メチル−4−((2−(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ピコリンアミド(0.1g、0.30mmol)のDCM(3mL)溶液にm−CPBA(0.057g、0.33mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液を使用して、反応をクエンチした。層を分離し、乾燥させ、蒸発させることによって、所望の生成物を得た。収率:0.09g、86.53%であり、次のステップへとそのまま進めた。化合物の質量および1H NMRスペクトルは、報告された文献を実証している。xii
カップリング反応物23〜27のための一般的手順
カップリング反応物23〜27のための一般的手順
実験的手順:A(1.5当量)のDMF溶液に、DMAP(0.5当量)を加え、続いて化合物B(1.0当量)を加え、0℃に冷却し、次いでDCC(1.5当量)を加え、室温で16時間撹拌した。水を加え、DCMで抽出し、乾燥させ、蒸発させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製した。いずれのさらなる特徴付けなしに、精製した化合物を続けて脱保護反応した。
N−Boc保護されたアミン(1.0当量)のDCM溶液に、TFA(2.0当量)を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を完全に蒸発させ、次のステップへと進めた。
アミン塩(1当量)の乾燥NMP溶液に、DIPEA(5当量)を加え、続いて新たに調製した化合物22(1.2当量)を加え、110℃で3日間加熱した。粗混合物を濃縮することによって、暗褐色の粘着性の液体を得、これをメタノール:ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーでさらに精製することによって、最終化合物を得た。
IO−801_01:
MS(ES−MS)[M+H]+ C53H75N4O7S m/zの計算値 911.54、m/zの実測値 911.19。
IO−801_02:
MS(ES−MS)[M+H]+ C53H76N5O6S m/zの計算値 910.55、m/zの実測値 910.23。
IO−801_03:
MS(ES−MS)[M+H]+ C54H77N6O7S m/zの計算値 953.56、m/zの実測値 953.24。
IO−803_01:
MS(ES−MS)[M+H]+ C51H72N5O5S m/zの計算値 866.53、m/zの実測値 866.40。
IO−806_01:
MS(ES−MS)[M+H]+ C59H87N4O10S m/zの計算値 1043.61、m/zの実測値 1043.47。
IO−806_02:
MS(ES−MS)[M+H]+ C51H72N5O6S m/zの計算値 882.52、m/zの実測値 882.55。
IO−806_03:
MS(ES−MS)[M+H]+ C53H77N4O7S m/zの計算値 913.55、m/zの実測値 913.59。
IO−801_01:
IO−801_02:
IO−801_03:
IO−803_01:
IO−806_01:
IO−806_02:
IO−806_03:
BLN101−リンカー−C(O)CH2CH2C(O)−を介して、薬物BLZ−945をコレステロールにコンジュゲートすることによって、BLN101を得る。
化合物BLN101を調製するためのプロセスであって、該プロセスが、
・ピリジンの存在下で、コレステロールをコハク酸無水物と反応させて、BLN−INTを得るステップであって、
BLN−INTが、
であるステップと、
・BLN−INTをBLZ−945とカップリングさせて、BLN101を得るステップとを含む、プロセス。
スキーム18
(実施例2)
BLZ−945−脂質コンジュゲートを含む製剤
・ピリジンの存在下で、コレステロールをコハク酸無水物と反応させて、BLN−INTを得るステップであって、
BLN−INTが、
・BLN−INTをBLZ−945とカップリングさせて、BLN101を得るステップとを含む、プロセス。
スキーム18
BLZ−945−脂質コンジュゲートを含む製剤
薄膜水和方法を使用して、リン脂質(例えば、HSPC、POPC、SOPC、卵PC)、PEG化リン脂質(例えば、DSPE−PEG)およびCSF1R阻害剤コンジュゲートの異なるモル比率を有する超分子ナノ構造物を製剤化した。超分子中のCSF1R阻害剤の%封入効率をUV分光光度法により決定した。ナノ粒子の平均サイズ、多分散指数(PDI)および表面電位を動的光散乱(DLS)で測定した。
これらの超分子を16〜20時間にわたり凍結乾燥した(5%ラクトース溶液を凍結保護物質として使用)。その後形成された非晶質の白色の固体粉末を、必要とされる体積の水を加えることによって再構成した。この再構成した超分子の製剤のDLS研究は、凍結乾燥の前と同様の超分子のサイズ、PDI、表面電位を明示している。
これらの超分子の特徴を明らかにするため、その実施の一部の例が本明細書に記載されている:
製剤1
55:35:5:5モル%の比率で取得したHSPC、POPC、IO−806_03およびDSPE−PEGをクロロホルムに溶解させた。丸底フラスコ内ですべての脂質溶液を均一に混合し、有機溶媒を回転式エバポレーターで蒸発させると、薄い脂質フィルムをもたらした。脂質フィルムを高真空下に3〜4時間維持した。次いで、これを湯浴内で、60℃で1.0時間(5%ラクトース溶液をこれに加えることによって)水和させた。次に、ホットプレート上に支持されたAvanti押出し機を使用して、フィルターサポートで保持した400nm、200nmおよび100nmの細孔サイズ膜を通して、水和したナノ粒子を60℃で11回逐次的に押し出した。4.2モル%のIO−806_03が超分子に封入されたことがUV測定から明らかである。DLS測定は、ナノ粒子の平均サイズが153.4nm、PDI 0.100であり、表面電位が−20.9mVであることを明示している。生成した溶液を凍結乾燥し、4℃で貯蔵した。
55:35:5:5モル%の比率で取得したHSPC、POPC、IO−806_03およびDSPE−PEGをクロロホルムに溶解させた。丸底フラスコ内ですべての脂質溶液を均一に混合し、有機溶媒を回転式エバポレーターで蒸発させると、薄い脂質フィルムをもたらした。脂質フィルムを高真空下に3〜4時間維持した。次いで、これを湯浴内で、60℃で1.0時間(5%ラクトース溶液をこれに加えることによって)水和させた。次に、ホットプレート上に支持されたAvanti押出し機を使用して、フィルターサポートで保持した400nm、200nmおよび100nmの細孔サイズ膜を通して、水和したナノ粒子を60℃で11回逐次的に押し出した。4.2モル%のIO−806_03が超分子に封入されたことがUV測定から明らかである。DLS測定は、ナノ粒子の平均サイズが153.4nm、PDI 0.100であり、表面電位が−20.9mVであることを明示している。生成した溶液を凍結乾燥し、4℃で貯蔵した。
製剤2
55:35:5:5モル%の比率で取得したHSPC、POPC、IO−806_02およびDSPE−PEGをクロロホルムに溶解させた。丸底フラスコ内ですべての脂質溶液を均一に混合し、有機溶媒を回転式エバポレーターで蒸発させると、薄い脂質フィルムをもたらした。脂質フィルムを高真空下に3〜4時間維持した。次いで、これを湯浴内で、60℃で1.0時間(5%ラクトース溶液をこれに加えることによって)水和させた。次に、ホットプレート上に支持されたAvanti押出し機を使用して、フィルターサポートで保持した400nm、200nmおよび100nmの細孔サイズ膜を通して、水和したナノ粒子を60℃で11回逐次的に押し出した。4.0モル%のIO−806_02が超分子に封入されことがUV測定から明らかである。DLS測定は、ナノ粒子の平均サイズが131.5nm、PDI 0.064であり、表面電位が−24.8mVであることを明示している。生成した溶液を凍結乾燥し、4℃で貯蔵した。
55:35:5:5モル%の比率で取得したHSPC、POPC、IO−806_02およびDSPE−PEGをクロロホルムに溶解させた。丸底フラスコ内ですべての脂質溶液を均一に混合し、有機溶媒を回転式エバポレーターで蒸発させると、薄い脂質フィルムをもたらした。脂質フィルムを高真空下に3〜4時間維持した。次いで、これを湯浴内で、60℃で1.0時間(5%ラクトース溶液をこれに加えることによって)水和させた。次に、ホットプレート上に支持されたAvanti押出し機を使用して、フィルターサポートで保持した400nm、200nmおよび100nmの細孔サイズ膜を通して、水和したナノ粒子を60℃で11回逐次的に押し出した。4.0モル%のIO−806_02が超分子に封入されことがUV測定から明らかである。DLS測定は、ナノ粒子の平均サイズが131.5nm、PDI 0.064であり、表面電位が−24.8mVであることを明示している。生成した溶液を凍結乾燥し、4℃で貯蔵した。
製剤3
55:35:5:5モル%の比率で取得したHSPC、POPC、IO−803_01およびDSPE−PEGをクロロホルムに溶解させた。丸底フラスコ内ですべての脂質溶液を均一に混合し、有機溶媒を回転式エバポレーターで蒸発させると、薄い脂質フィルムをもたらした。脂質フィルムを高真空下に3〜4時間維持した。次いで、これを湯浴内で、60℃で1.0時間(5%ラクトース溶液をこれに加えることによって)水和させた。次に,ホットプレート上に支持されたAvanti押出し機を使用して、フィルターサポートで保持した400nm、200nmおよび100nmの細孔サイズ膜を通して、水和したナノ粒子を60℃で11回逐次的に押し出した。4.1モル%のIO−803_01が超分子に封入されたことがUV測定から明らかである。DLS測定は、ナノ粒子の平均サイズが137.9nm、PDI 0.058であり、表面電位が−24.5mVであることを明示している。生成した溶液を凍結乾燥し、4℃で貯蔵した。
55:35:5:5モル%の比率で取得したHSPC、POPC、IO−803_01およびDSPE−PEGをクロロホルムに溶解させた。丸底フラスコ内ですべての脂質溶液を均一に混合し、有機溶媒を回転式エバポレーターで蒸発させると、薄い脂質フィルムをもたらした。脂質フィルムを高真空下に3〜4時間維持した。次いで、これを湯浴内で、60℃で1.0時間(5%ラクトース溶液をこれに加えることによって)水和させた。次に,ホットプレート上に支持されたAvanti押出し機を使用して、フィルターサポートで保持した400nm、200nmおよび100nmの細孔サイズ膜を通して、水和したナノ粒子を60℃で11回逐次的に押し出した。4.1モル%のIO−803_01が超分子に封入されたことがUV測定から明らかである。DLS測定は、ナノ粒子の平均サイズが137.9nm、PDI 0.058であり、表面電位が−24.5mVであることを明示している。生成した溶液を凍結乾燥し、4℃で貯蔵した。
製剤4
50:35:10:5モル%の比率で取得したHSPC、POPC、IO−801_03およびDSPE−PEGをクロロホルムに溶解させた。丸底フラスコ内ですべての脂質溶液を均一に混合し、有機溶媒を回転式エバポレーターで蒸発させると、薄い脂質フィルムをもたらした。脂質フィルムを高真空下に3〜4時間維持した。次いで、これを湯浴内で、60℃で1.0時間(5%ラクトース溶液をこれに加えることによって)水和させた。次に、ホットプレート上に支持されたAvanti押出し機を使用して、フィルターサポートで保持した400nm、200nmおよび100nmの細孔サイズ膜を通して、水和したナノ粒子を60℃で11回逐次的に押し出した。9.4モル%のIO−801_03が超分子に封入されたことがUV測定から明らかである。DLS測定は、ナノ粒子の平均サイズが146.0nm、PDI 0.043であり、表面電位が−28.2mVであることを明示している。生成した溶液を凍結乾燥し、4℃で貯蔵した。
50:35:10:5モル%の比率で取得したHSPC、POPC、IO−801_03およびDSPE−PEGをクロロホルムに溶解させた。丸底フラスコ内ですべての脂質溶液を均一に混合し、有機溶媒を回転式エバポレーターで蒸発させると、薄い脂質フィルムをもたらした。脂質フィルムを高真空下に3〜4時間維持した。次いで、これを湯浴内で、60℃で1.0時間(5%ラクトース溶液をこれに加えることによって)水和させた。次に、ホットプレート上に支持されたAvanti押出し機を使用して、フィルターサポートで保持した400nm、200nmおよび100nmの細孔サイズ膜を通して、水和したナノ粒子を60℃で11回逐次的に押し出した。9.4モル%のIO−801_03が超分子に封入されたことがUV測定から明らかである。DLS測定は、ナノ粒子の平均サイズが146.0nm、PDI 0.043であり、表面電位が−28.2mVであることを明示している。生成した溶液を凍結乾燥し、4℃で貯蔵した。
製剤5
50:30:15:5モル%の比率で取得したHSPC、POPC、IO−801_02およびDSPE−PEGをクロロホルムに溶解させた。丸底フラスコ内ですべての脂質溶液を均一に混合し、有機溶媒を回転式エバポレーターで蒸発させると、薄い脂質フィルムをもたらした。脂質フィルムを高真空下に3〜4時間維持した。次いで、これを湯浴内で、60℃で1.0時間(5%ラクトース溶液をこれに加えることによって)水和させた。次に、ホットプレート上に支持されたAvanti押出し機を使用して、フィルターサポートで保持した400nm、200nmおよび100nmの細孔サイズ膜を通して、水和したナノ粒子を60℃で11回逐次的に押し出した。6.3モル%のIO−801_02が超分子に封入されたことがUV測定から明らかである。DLS測定は、ナノ粒子の平均サイズが181.3nm、PDI 0.137であり、表面電位が3.46mVであることを明示している。生成した溶液を凍結乾燥し、4℃で貯蔵した。
(実施例3)
BLZ−945−脂質コンジュゲートのナノ粒子
50:30:15:5モル%の比率で取得したHSPC、POPC、IO−801_02およびDSPE−PEGをクロロホルムに溶解させた。丸底フラスコ内ですべての脂質溶液を均一に混合し、有機溶媒を回転式エバポレーターで蒸発させると、薄い脂質フィルムをもたらした。脂質フィルムを高真空下に3〜4時間維持した。次いで、これを湯浴内で、60℃で1.0時間(5%ラクトース溶液をこれに加えることによって)水和させた。次に、ホットプレート上に支持されたAvanti押出し機を使用して、フィルターサポートで保持した400nm、200nmおよび100nmの細孔サイズ膜を通して、水和したナノ粒子を60℃で11回逐次的に押し出した。6.3モル%のIO−801_02が超分子に封入されたことがUV測定から明らかである。DLS測定は、ナノ粒子の平均サイズが181.3nm、PDI 0.137であり、表面電位が3.46mVであることを明示している。生成した溶液を凍結乾燥し、4℃で貯蔵した。
(実施例3)
BLZ−945−脂質コンジュゲートのナノ粒子
化合物BLN101のナノ粒子
薬物が担体マトリックス内に充填されている古典的なナノ粒子、またはリポソームとは異なり、BLN1は、ナノ粒子の超分子集合体(AK750と呼ばれる)を促進し、これは、>20モル%のBLN101において構造の安定性が優れていることを意味する。CSF1Rを阻害する両親媒質の量子機械的エネルギーが最小化された構造が図1bに示されている。実際に、20モル%のBLN101を含有する脂質二重層のすべての原子論的シミュレーションは、AK750と呼ばれる安定した超分子構造の形成を明示した(図1c)。安定性の尺度としての重水素秩序パラメーター、すなわち脂質テールの秩序の分析は、両親媒質が純粋な脂質のみの二重層のものと同様の脂質テールの秩序をもたらすことを明示した(図1d)。さらに、不安定さの第2の尺度としてリップル形成を測定し、これを、リン脂質テールの塊の中心を繋げるベクトルと、Z軸(二重層面に対して垂直な軸)との間の「傾き」角度として定量化した。0°という傾き角度が達成されるということは、リップルが形成されないことを意味し、広範な分布は大きな傾き角度および二重層の高い不安定さを示している。図1eに示されている通り、AK750二重層は、傾き角度0°の周辺で狭い分布を示し、これは安定性をさらに確証するものであった。図1fは、共脂質(PCおよびDSPE−PEG)と共に製作されたBLN101脂質ナノ粒子の代表的な高分解能Cryo−TEM画像を提供している。さらに、図1gの動的レーザー散乱は、100〜200nmの水力学的半径を有するナノ粒子の狭いサイズ分布を示している。
(実施例4)
BLZ945−脂質コンジュゲートの活性
薬物が担体マトリックス内に充填されている古典的なナノ粒子、またはリポソームとは異なり、BLN1は、ナノ粒子の超分子集合体(AK750と呼ばれる)を促進し、これは、>20モル%のBLN101において構造の安定性が優れていることを意味する。CSF1Rを阻害する両親媒質の量子機械的エネルギーが最小化された構造が図1bに示されている。実際に、20モル%のBLN101を含有する脂質二重層のすべての原子論的シミュレーションは、AK750と呼ばれる安定した超分子構造の形成を明示した(図1c)。安定性の尺度としての重水素秩序パラメーター、すなわち脂質テールの秩序の分析は、両親媒質が純粋な脂質のみの二重層のものと同様の脂質テールの秩序をもたらすことを明示した(図1d)。さらに、不安定さの第2の尺度としてリップル形成を測定し、これを、リン脂質テールの塊の中心を繋げるベクトルと、Z軸(二重層面に対して垂直な軸)との間の「傾き」角度として定量化した。0°という傾き角度が達成されるということは、リップルが形成されないことを意味し、広範な分布は大きな傾き角度および二重層の高い不安定さを示している。図1eに示されている通り、AK750二重層は、傾き角度0°の周辺で狭い分布を示し、これは安定性をさらに確証するものであった。図1fは、共脂質(PCおよびDSPE−PEG)と共に製作されたBLN101脂質ナノ粒子の代表的な高分解能Cryo−TEM画像を提供している。さらに、図1gの動的レーザー散乱は、100〜200nmの水力学的半径を有するナノ粒子の狭いサイズ分布を示している。
(実施例4)
BLZ945−脂質コンジュゲートの活性
式Iの化合物の活性についての研究
・in vitroでCSF1Rを阻害する能力に対する、BLN101対BLZ945の効力を研究する。異なる時点にて、RAW264.7細胞をBLZ945(67nM)またはBLN101(67nM)で処理し、最後に細胞をCSF1(10ng/ml)に20分間曝露した。次いで、細胞を溶解させ、リン酸化CSF1Rレベルについて分析した。図2に示されている通り、BLN101は、BLZ945と比較して、持続したおよび統計学的に有意な、より大きなCSF1Rの阻害をもたらした。よって、活性についての研究はBLZ101がCSF1Rの強力な阻害剤であることを実証した。
・iNOSはM1マクロファージに対するマーカーである。in vitroでのiNOS発現の増加に対する、BLN101(製剤AK750で)対BLZ945の効力を研究する。24時間にわたる腫瘍馴化培地への曝露はINOSレベルを低下させることが観察されている。B−16腫瘍馴化培地での処理、それに続く、異なる時点にわたるBLZ−945またはBLN101(AK750製剤として)での処理後、異なる時点でのRAW264.7細胞におけるiNOSの発現の測定。図3に示されている通り、AK750は、増強したiNOSの発現をもたらし、これは、M2表現型からM1表現型への切り替えを示唆している。
・マクロファージを主要なM1系列に切り替えるBLN101の効力について研究する。IL4での単球の処理は、単球のマクロファージへの分化を促進することが公知である。さらに、CSF1Rの活性化は、これをM2表現型へと歪曲させる。単球を最初にIL4で24時間処理し、次いで細胞をCSF1R阻害剤、BLZ945およびBLN101に24時間曝露する。異なる時点において、フローサイトメトリーを使用した、細胞上でのマーカーCD11b+CD206+、CD11b+MHC−II+、CD11b+CD86+およびCD11b+CD80+の発現についての細胞の分析。結果は、BLN101での処理は、ビヒクルまたはBLZ945による処理と比較して、M1マクロファージに関連するマーカーを有意に増加させる一方で、M2マクロファージマーカーを低減させることを示している(図4)。これらの結果は、M1マクロファージに向けた分化を促進することにおいて、BLN101がより有効な薬物であることを示している。
・BLN101(製剤AK750として投与)の効力の根底にある機序。CSF1Rとの直接的および間接的タンパク質相互作用のストリングマップ(図5a)は、これらのタンパク質に対する異なるCSF1R阻害剤の作用を研究するものである。マクロファージをAK750、BLZ945またはPLX3397と共に4時間インキュベートし、次いで、7時間(早期の時点)または48時間(後期の時点)のウォッシュアウト期間の後、2時間MCSFに曝露する(図5b)。これによって、主要経路の線引き、薬物ウォッシュアウト後の処理の持続的作用の分析が可能となる。BLZ945とPLX3397の両方とも、現在固形腫瘍の処理のために臨床にある。図5cに示されている通り、PLX3397およびAK750は、7時間の時点でCSF1Rのリン酸化を阻害し、後者のみが、48時間の時点で完全な阻害を誘導するのに有効であった。興味深いことに、BLZ945およびPLX3397ではなく、AK750により優位に、持続した方式で除去される下流シグナル伝達経路はAKT−mTOR−p70S6K経路であった。これは、PI3Kがマクロファージ炎症性応答を阻害することにより、免疫刺激と抑制との間のマクロファージの切り替えとして作用するという最近の観察と一致する。CSF1Rシグナル伝達に関っているにもかかわらず、MAPKシグナル伝達経路に対していかなる作用も観察されていない21。さらに、AK750は、BLXZ945およびPLX3397と比較して、サイトカインシグナル抑制因子(SOCS)3対SOCS1の持続した、高い比率をもたらした。ヒト腫瘍では、SOCS3の発現はM1分極環境および腫瘍死滅に関連し、一方でSOCS1発現マクロファージは、腫瘍生存をサポートする22。他の処理と比較して、AK750処理したマクロファージはまた、iNOS対アルギナーゼ−1の最も高い比率を示し、これはM1マクロファージの顕著な特徴である。SOCS1はPI3K活性に関わり、これは、M2マクロファージにおけるアルギナーゼ1発現を媒介することができ、その一方でSOCS3はPI3Kシグナル伝達を遮断する。これらの結果は、AK750を使用したCSF1R−シグナル伝達の遮断は、未処理のマクロファージをM1状態へと分極させることを示している。リンホカインIL4での処理は、CSF1シグナル伝達とは無関係に、マクロファージをM2状態へと分極させることができる。これによって、AK750により生じるCSF1Rの持続的阻害がM2マクロファージをM1様状態へと再分極させることができるかどうか試験する機会が得られるが、これは現在の短時間作用性阻害剤では調査できない。マクロファージをIL4と共に24時間インキュベートして、マクロファージをM2状態へ歪曲させ、次いで4時間阻害剤を加える。次いで、細胞を洗浄し、新鮮な培地内で12〜72時間維持した。異なる時点において、細胞を採取し、蛍光活性化セルソーティングを使用して、M1(MHCII+、CD86+、CD80+)またはM2(CD206+)マーカーに対する集団を分析した(図5d)。図5e〜gに示されている通り、AK750での処理は、早くも12時間にはM2表現型の有意な低減およびM1マクロファージの増加をもたらし、これは72時間の時点においても持続した。早期の時点におけるBLZ945によるM2マーカーの低減は観察されているが、後の時点ではこの作用は失われた。BLZ945とのインキュベーションは、M1マーカーを増加させなかった。FACSの結果は、ウエスタンブロット法により検証され、これによって、AK750での処理が最も高いSOCS3対SOCS1の比率およびINOS対Arg−1の比率をもたらし、これは、M1マクロファージ状態に向けた歪曲を示している。機構的に、AK750はベースラインCSF1R活性化および下流PI3Kシグナル伝達を低減した。
・in vitroでの観察をin vivoでの効力へと翻訳することの理解のための研究:最初に、研究を行って、これらの超分子構造物が腫瘍中へ優先的に誘導されるかどうか試験する。近赤外線の色素タグを付けた超分子が、時間と共に腫瘍の全域に実際に分配されたことが観察されている(図6a)。主要な器官の画像化により、腎臓、心臓または肺からの痕跡がないことが明らかになった。液体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)は、両方が同じ用量レベルで動物に投与された場合、BLZ945とは対照的に、腫瘍中のAK750の濃度がほぼ8倍に増加したことを明らかにし(図6b)、これは、AK750が腫瘍中へ優先的に誘導されることを示唆した。マクロファージおよび単球をM1マクロファージ系列へと切り替えるBLN101の能力を前提として、腫瘍成長に対するBLN101(製剤AK750として投与される)の効力を研究するために次の研究を行った。研究は、薬物を用いて、高度に免疫原性であるB16/F10黒色腫モデルで行う。ビヒクル(対照群に対して)、45mg/kgの遊離BLZ−945、45mg/kgのBLN101(AK750製剤で)のいずれかの3用量を0日目、4日目および8日目に各腫瘍保持動物に注射する。処置の最初の日を0日目とした。図7cに示されている通り、BLN101(製剤AK750として)での処置はBLZ−945よりも有意に有効であった。さらに、体重の損失が見られなかったように、いずれの有害作用も観察されなかった。これは、腫瘍中への優先的な蓄積と一致する。ウエスタンブロット法を使用して、CSF1R活性化(すなわち、CSF1Rのリン酸化)について切除した腫瘍を分析することによって、BLN101(AK750製剤中の)で処置した腫瘍は、至適基準であるBLZ945と比較して、CSF1Rシグナル伝達の持続的およびより大きな阻害をもたらすことが明らかとなった(図6e)。
後に、マクロファージを腫瘍から単離し、フローサイトメトリーを使用して、マーカーCD11b+CD206+、CD11b+MHC−II+,CD11b+CD86+およびCD11b+CD80+の細胞上への発現について細胞を分析する。結果は、BLN101(AK750製剤として)での処置は、ビヒクル、またはBLZ945での処置と比較して、M1マクロファージに関連するマーカーを有意に増加させる一方で、M2マクロファージマーカーを低減することを示している(図6f)。これらの結果は、BLN101が現在の至適基準より有効な抗がん性薬物であり、M1マクロファージに向けた分化を促進することにより作用を発揮することを示している。
・異なる腫瘍モデルにおけるin vivoでの効力の知見の検証
雌のBalb/cマウスを4T1乳がんモデルに使用する。ビヒクル(対照群に対して)、45mg/kgの遊離BLZ−945、45mg/kgのBLN101(AK750製剤中の)、または25mg/kgのCSF−1中和抗体のいずれかの3用量を、0日目、4日目および8日目に腫瘍保持動物に注射する。処置の最初の日を0日目とした。BLN101(AK750として製剤化)での処置は、腫瘍進行の阻害において、BLZ−945およびCSF−1中和抗体よりも有意に有効であることが判明した(図7a)。さらに、動物の体重の変化は観察されず、これは、BLN101(AK750製剤中の)に見られる効力の増加はいかなる毒性の増加を伴わないことを示している。これは、BLN101が改善された治療指数を有することを示している。肺に存在する転移性小節の数もまた定量化する。上記処置から12日後に、マウスから肺を取り出し、冷たいPBSで洗浄し、続いて転移性小節の数を計数した。BLZ−945は、CSF−1中和抗体およびビヒクル対照と比較して低減を示した。しかし、BLN101は、転移性小節の形成の完全な阻害を示した(図7c)。さらに、腫瘍保持動物の生存の分析が、BLN101(AK750製剤中の)での処置が、BLZ945での処置と比較して、生存における有意な増加をもたらしたことを明らかにした。その後、マクロファージを腫瘍から単離し、フローサイトメトリーを使用して、マーカーCD11b+CD206+、CD11b+MHC−II+,CD11b+CD86+の細胞上の発現について細胞を分析する。結果は、BLN101(AK750製剤として)での処置は、ビヒクル、またはBLZ945での処置と比較して、M1マクロファージに関連するマーカー(MHCII、CD86)を有意に増加させる一方で、M2マクロファージマーカー(CD206)を低減することを示している(図7e)。これらの結果は、BLN101は、M1マクロファージに向けて分化を促進することにより、現在の至適基準よりも有効な抗がん性薬物であり、作用を発揮することを示している。
・単一の製剤に製剤化したBLN101と抗SIRPα抗体の組合せの効果:組成物(該組成物において、マクロファージ上でSIRPaを遮断する抗体と、BLN101とが単一の超分子構造内で組み合わされる)が、BLN101単独の場合と比較して、より大きな効力を発揮できるかどうかを理解するために研究を行う。SIRPαは、「eat−me−not」シグナル伝達であり、がん細胞はCD47リガンドと連動し、がん細胞のファゴサイトーシスを阻止する。SIRPaを阻害する抗体を、AK750超分子ナノ粒子の表面上のPEG鎖にコンジュゲートした。非特異性IgGを対照として使用した。図8a〜bに示されている通り、SIRPa−コンジュゲートしたAK750は、優先的にマクロファージに結合する。さらに、黒色腫保持マウスをSIRPa抗体、AK750またはSIRPα−AK750の単回用量で処置する。図8cに示されている通り、1単回用量のSIRPα−AK750は、腫瘍成長の有意な相乗的阻害を発揮した。
・in vitroでCSF1Rを阻害する能力に対する、BLN101対BLZ945の効力を研究する。異なる時点にて、RAW264.7細胞をBLZ945(67nM)またはBLN101(67nM)で処理し、最後に細胞をCSF1(10ng/ml)に20分間曝露した。次いで、細胞を溶解させ、リン酸化CSF1Rレベルについて分析した。図2に示されている通り、BLN101は、BLZ945と比較して、持続したおよび統計学的に有意な、より大きなCSF1Rの阻害をもたらした。よって、活性についての研究はBLZ101がCSF1Rの強力な阻害剤であることを実証した。
・iNOSはM1マクロファージに対するマーカーである。in vitroでのiNOS発現の増加に対する、BLN101(製剤AK750で)対BLZ945の効力を研究する。24時間にわたる腫瘍馴化培地への曝露はINOSレベルを低下させることが観察されている。B−16腫瘍馴化培地での処理、それに続く、異なる時点にわたるBLZ−945またはBLN101(AK750製剤として)での処理後、異なる時点でのRAW264.7細胞におけるiNOSの発現の測定。図3に示されている通り、AK750は、増強したiNOSの発現をもたらし、これは、M2表現型からM1表現型への切り替えを示唆している。
・マクロファージを主要なM1系列に切り替えるBLN101の効力について研究する。IL4での単球の処理は、単球のマクロファージへの分化を促進することが公知である。さらに、CSF1Rの活性化は、これをM2表現型へと歪曲させる。単球を最初にIL4で24時間処理し、次いで細胞をCSF1R阻害剤、BLZ945およびBLN101に24時間曝露する。異なる時点において、フローサイトメトリーを使用した、細胞上でのマーカーCD11b+CD206+、CD11b+MHC−II+、CD11b+CD86+およびCD11b+CD80+の発現についての細胞の分析。結果は、BLN101での処理は、ビヒクルまたはBLZ945による処理と比較して、M1マクロファージに関連するマーカーを有意に増加させる一方で、M2マクロファージマーカーを低減させることを示している(図4)。これらの結果は、M1マクロファージに向けた分化を促進することにおいて、BLN101がより有効な薬物であることを示している。
・BLN101(製剤AK750として投与)の効力の根底にある機序。CSF1Rとの直接的および間接的タンパク質相互作用のストリングマップ(図5a)は、これらのタンパク質に対する異なるCSF1R阻害剤の作用を研究するものである。マクロファージをAK750、BLZ945またはPLX3397と共に4時間インキュベートし、次いで、7時間(早期の時点)または48時間(後期の時点)のウォッシュアウト期間の後、2時間MCSFに曝露する(図5b)。これによって、主要経路の線引き、薬物ウォッシュアウト後の処理の持続的作用の分析が可能となる。BLZ945とPLX3397の両方とも、現在固形腫瘍の処理のために臨床にある。図5cに示されている通り、PLX3397およびAK750は、7時間の時点でCSF1Rのリン酸化を阻害し、後者のみが、48時間の時点で完全な阻害を誘導するのに有効であった。興味深いことに、BLZ945およびPLX3397ではなく、AK750により優位に、持続した方式で除去される下流シグナル伝達経路はAKT−mTOR−p70S6K経路であった。これは、PI3Kがマクロファージ炎症性応答を阻害することにより、免疫刺激と抑制との間のマクロファージの切り替えとして作用するという最近の観察と一致する。CSF1Rシグナル伝達に関っているにもかかわらず、MAPKシグナル伝達経路に対していかなる作用も観察されていない21。さらに、AK750は、BLXZ945およびPLX3397と比較して、サイトカインシグナル抑制因子(SOCS)3対SOCS1の持続した、高い比率をもたらした。ヒト腫瘍では、SOCS3の発現はM1分極環境および腫瘍死滅に関連し、一方でSOCS1発現マクロファージは、腫瘍生存をサポートする22。他の処理と比較して、AK750処理したマクロファージはまた、iNOS対アルギナーゼ−1の最も高い比率を示し、これはM1マクロファージの顕著な特徴である。SOCS1はPI3K活性に関わり、これは、M2マクロファージにおけるアルギナーゼ1発現を媒介することができ、その一方でSOCS3はPI3Kシグナル伝達を遮断する。これらの結果は、AK750を使用したCSF1R−シグナル伝達の遮断は、未処理のマクロファージをM1状態へと分極させることを示している。リンホカインIL4での処理は、CSF1シグナル伝達とは無関係に、マクロファージをM2状態へと分極させることができる。これによって、AK750により生じるCSF1Rの持続的阻害がM2マクロファージをM1様状態へと再分極させることができるかどうか試験する機会が得られるが、これは現在の短時間作用性阻害剤では調査できない。マクロファージをIL4と共に24時間インキュベートして、マクロファージをM2状態へ歪曲させ、次いで4時間阻害剤を加える。次いで、細胞を洗浄し、新鮮な培地内で12〜72時間維持した。異なる時点において、細胞を採取し、蛍光活性化セルソーティングを使用して、M1(MHCII+、CD86+、CD80+)またはM2(CD206+)マーカーに対する集団を分析した(図5d)。図5e〜gに示されている通り、AK750での処理は、早くも12時間にはM2表現型の有意な低減およびM1マクロファージの増加をもたらし、これは72時間の時点においても持続した。早期の時点におけるBLZ945によるM2マーカーの低減は観察されているが、後の時点ではこの作用は失われた。BLZ945とのインキュベーションは、M1マーカーを増加させなかった。FACSの結果は、ウエスタンブロット法により検証され、これによって、AK750での処理が最も高いSOCS3対SOCS1の比率およびINOS対Arg−1の比率をもたらし、これは、M1マクロファージ状態に向けた歪曲を示している。機構的に、AK750はベースラインCSF1R活性化および下流PI3Kシグナル伝達を低減した。
・in vitroでの観察をin vivoでの効力へと翻訳することの理解のための研究:最初に、研究を行って、これらの超分子構造物が腫瘍中へ優先的に誘導されるかどうか試験する。近赤外線の色素タグを付けた超分子が、時間と共に腫瘍の全域に実際に分配されたことが観察されている(図6a)。主要な器官の画像化により、腎臓、心臓または肺からの痕跡がないことが明らかになった。液体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)は、両方が同じ用量レベルで動物に投与された場合、BLZ945とは対照的に、腫瘍中のAK750の濃度がほぼ8倍に増加したことを明らかにし(図6b)、これは、AK750が腫瘍中へ優先的に誘導されることを示唆した。マクロファージおよび単球をM1マクロファージ系列へと切り替えるBLN101の能力を前提として、腫瘍成長に対するBLN101(製剤AK750として投与される)の効力を研究するために次の研究を行った。研究は、薬物を用いて、高度に免疫原性であるB16/F10黒色腫モデルで行う。ビヒクル(対照群に対して)、45mg/kgの遊離BLZ−945、45mg/kgのBLN101(AK750製剤で)のいずれかの3用量を0日目、4日目および8日目に各腫瘍保持動物に注射する。処置の最初の日を0日目とした。図7cに示されている通り、BLN101(製剤AK750として)での処置はBLZ−945よりも有意に有効であった。さらに、体重の損失が見られなかったように、いずれの有害作用も観察されなかった。これは、腫瘍中への優先的な蓄積と一致する。ウエスタンブロット法を使用して、CSF1R活性化(すなわち、CSF1Rのリン酸化)について切除した腫瘍を分析することによって、BLN101(AK750製剤中の)で処置した腫瘍は、至適基準であるBLZ945と比較して、CSF1Rシグナル伝達の持続的およびより大きな阻害をもたらすことが明らかとなった(図6e)。
後に、マクロファージを腫瘍から単離し、フローサイトメトリーを使用して、マーカーCD11b+CD206+、CD11b+MHC−II+,CD11b+CD86+およびCD11b+CD80+の細胞上への発現について細胞を分析する。結果は、BLN101(AK750製剤として)での処置は、ビヒクル、またはBLZ945での処置と比較して、M1マクロファージに関連するマーカーを有意に増加させる一方で、M2マクロファージマーカーを低減することを示している(図6f)。これらの結果は、BLN101が現在の至適基準より有効な抗がん性薬物であり、M1マクロファージに向けた分化を促進することにより作用を発揮することを示している。
・異なる腫瘍モデルにおけるin vivoでの効力の知見の検証
雌のBalb/cマウスを4T1乳がんモデルに使用する。ビヒクル(対照群に対して)、45mg/kgの遊離BLZ−945、45mg/kgのBLN101(AK750製剤中の)、または25mg/kgのCSF−1中和抗体のいずれかの3用量を、0日目、4日目および8日目に腫瘍保持動物に注射する。処置の最初の日を0日目とした。BLN101(AK750として製剤化)での処置は、腫瘍進行の阻害において、BLZ−945およびCSF−1中和抗体よりも有意に有効であることが判明した(図7a)。さらに、動物の体重の変化は観察されず、これは、BLN101(AK750製剤中の)に見られる効力の増加はいかなる毒性の増加を伴わないことを示している。これは、BLN101が改善された治療指数を有することを示している。肺に存在する転移性小節の数もまた定量化する。上記処置から12日後に、マウスから肺を取り出し、冷たいPBSで洗浄し、続いて転移性小節の数を計数した。BLZ−945は、CSF−1中和抗体およびビヒクル対照と比較して低減を示した。しかし、BLN101は、転移性小節の形成の完全な阻害を示した(図7c)。さらに、腫瘍保持動物の生存の分析が、BLN101(AK750製剤中の)での処置が、BLZ945での処置と比較して、生存における有意な増加をもたらしたことを明らかにした。その後、マクロファージを腫瘍から単離し、フローサイトメトリーを使用して、マーカーCD11b+CD206+、CD11b+MHC−II+,CD11b+CD86+の細胞上の発現について細胞を分析する。結果は、BLN101(AK750製剤として)での処置は、ビヒクル、またはBLZ945での処置と比較して、M1マクロファージに関連するマーカー(MHCII、CD86)を有意に増加させる一方で、M2マクロファージマーカー(CD206)を低減することを示している(図7e)。これらの結果は、BLN101は、M1マクロファージに向けて分化を促進することにより、現在の至適基準よりも有効な抗がん性薬物であり、作用を発揮することを示している。
・単一の製剤に製剤化したBLN101と抗SIRPα抗体の組合せの効果:組成物(該組成物において、マクロファージ上でSIRPaを遮断する抗体と、BLN101とが単一の超分子構造内で組み合わされる)が、BLN101単独の場合と比較して、より大きな効力を発揮できるかどうかを理解するために研究を行う。SIRPαは、「eat−me−not」シグナル伝達であり、がん細胞はCD47リガンドと連動し、がん細胞のファゴサイトーシスを阻止する。SIRPaを阻害する抗体を、AK750超分子ナノ粒子の表面上のPEG鎖にコンジュゲートした。非特異性IgGを対照として使用した。図8a〜bに示されている通り、SIRPa−コンジュゲートしたAK750は、優先的にマクロファージに結合する。さらに、黒色腫保持マウスをSIRPa抗体、AK750またはSIRPα−AK750の単回用量で処置する。図8cに示されている通り、1単回用量のSIRPα−AK750は、腫瘍成長の有意な相乗的阻害を発揮した。
Claims (64)
- 式Iの化合物:
「Z」は、「Xb」を「L」と繋げるリンカーであり、
「L」は、脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せである)
または
その任意の誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは式Iの化合物の中間体。 - 前記リンカーが、直接結合、または原子、例えば、酸素もしくは硫黄、単位、例えば、NR1、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、SO、SO2、SO2NH、または原子の鎖、例えば、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、またはアルキニルヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、1つまたは複数のメチレンを、O、S、S(O)、SO2、N(R1)2、C(O)、切断可能な連結基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロ環式により分断または終結することができ、ここで、R1が、水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である、請求項1に記載の化合物。
- 前記リンカーが、直接結合、エステル、エーテル、アミドまたは任意の官能基を含有する共有結合リンカーからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記リンカーが、少なくとも1つの切断可能な基を含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記リンカーが、コハク酸、フマル酸、プロパルギル酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、または天然もしくは非天然アミノ酸、またはこれらの任意の組合せを含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記リンカーが、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸、エチレンジアミン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、アクリル酸、ブタ−2−エン酸、ペンタ−2−エン酸、ヘキサ−2−エン酸、2−プロピン酸、ブタ−2−イン酸、ペンタ−2−イン酸、ヘキサ−2−イン酸、エチレン、プロピレン、1−ブテン、1−ペンテン、1−ヘキセン、アセチレン、プロピン、ブタ−1−インもしくはペンタ−1−イン、またはこれらの任意の組合せのうちの少なくとも1つを含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記リンカーが、−C(O)CH2CH2C(O)−;−C(O)(CH2CH2)mC(O)(OCH2CH2)n−(式中、「n」は1〜10であり、「m」は1〜4である);−C(O)(CH2)xCH2C(O)NH(CH2CH2)n−(式中、「n」は1〜10であり、「x」は0〜3である);−C(O)(CH2)mCH2C(O)NH(CH2CH2)nNHC(O)−(式中、「n」は1〜10であり、「m」は1〜4である);−C(O)CH2(CH2)mC(O)NH−(式中、「m」は1〜4である);−C(O)(CH2)nCH2(R)NHC(O)−(式中、「n」は1〜10であり、RはH、アルキル、酸、アミン、アリール、またはチオールである);−C(O)(CH2)nCH2(R)NHC(O)−(式中、「n」は1〜10であり、RはH、アルキル、酸、アミン、アリールまたはチオールである);C(O)(CH2(R)CH2)nC(Y)X−(式中、「n」は1〜10であり、RはH、アルキル、酸、アミン、アリールまたはチオールであり、YはC、O、NH、Sであり、XはC、O、NH、Sである);−C(O)CH2CH2NHC(O)−;−C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2NHC(O)−;−C(O)CH2CH2C(O)NHCH2NHC(O)−;−C(O)CH2OCH2CH2−;−C(O)CH2CH2OCH2CH2−;−C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2−;−C(O)CH(R)NHC(O)CH2−(式中、RはH、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)CH2CH3、またはCH2−フェニルである);−C(O)CH(R)NHC(O)CH2CH2−(式中、RはH、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)CH2CH3、またはCH2−フェニルである):−C(O)CH(R)NHC(O)(CH2)nC(O)−(式中、RはH、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)CH2CH3、またはCH2−フェニルであり、「n」は1、2、または3である);−C(O)CH(R)NHC(O)CH2OCH2CH2−(式中、RはH、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C(CH3)CH2CH3、またはCH2−フェニルである);−C(O)C≡C(CH2)n−C(O)−(式中、「n」は1、2または3である);−C(O)C≡C(CH2)n−(式中、「n」は0、1、または2である);−C(O)CH=CH(CH2)nC(O)−(式中、「n」は0、1、2、または3である);−C(O)CH=CH(CH2)n−(式中、「n」は1、2、または3である);および−C(O)CH2CH2C(O)NHCH2C(O)−からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記脂質、脂質誘導体または脂質コンジュゲートが、スペーサーを介した、コレステロール、コレステロール誘導体、オレイン酸、オレイン酸誘導体、アルファトコフェロール、アルファトコフェロール誘導体、リン脂質、リン脂質誘導体、脂肪酸、薬物分子にコンジュゲートしている天然に存在する脂質分子、1,3−プロパンジオールジカプリレート/ジカプレート、10−ウンデセン酸、1−ドトリアコンタノール、1−ヘプタコサノール、1−ノナコサノール、2−エチルヘキサノール、アンドロスタン、アラキジン酸、アラキドン酸、アラキジルアルコール、ベヘン酸、ベヘニルアルコール、Capmul MCM C10、カプリン酸、カプリンアルコール、カプリルアルコール、カプリル酸、飽和脂肪アルコールC12〜C18のカプリル酸/カプリン酸エステル、トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル、トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル、セラミドホスホリルコリン(スフィンゴミエリン、SPH)、セラミドホスホリルエタノールアミン(スフィンゴミエリン、Cer−PE)、セラミドホスホリルグリセロール、セロプラスチン酸、セロチン酸、セロチン酸、セリルアルコール、セテアリルアルコール、セテス−10、セチルアルコール、コラン、コレスタン、コレステロール、cis−11−エイコセン酸、cis−11−オクタデセン酸、cis−13−ドコセン酸、クルイチルアルコール、ジホモ−γ−リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、卵レシチン、エイコサペンタエン酸、エイコセン酸、エライジン酸、エライドリノレニルアルコール、エライドリノレイルアルコール、エライジルアルコール、エルカ酸、エルシルアルコール、エストラン、ジステアリン酸エチレングリコール(EGDS)、ゲダ酸、ゲジルアルコール、ジステアリン酸グリセロール(I型)EP(Precirol ATO 5)、トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセロール;トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセロール(CAPTEX(登録商標)355 EP/NF);モノカプリル酸グリセリル(Capmul MCM C8 EP)、三酢酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル、トリ(カプリル酸/カプリン酸/ラウリン酸)グリセリル、トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル、トリパルミチン酸グリセリル(トリパルミチン)、ヘントリアコンタン酸、ヘンイコシルアルコール、ヘンイコシル酸、ヘプタコシル酸、ヘプタデカン酸、ヘプタデシルアルコール、ヘキサトリアコンタン酸、イソステアリン酸、イソステアリルアルコール、ラクセロン酸、ラウリン酸、ラウリルアルコール、リグノセリン酸、リグノセリルアルコール、リノエライジン酸、リノール酸、リノレニルアルコール、リノレイルアルコール、マルガリン酸、ミード酸、メリシン酸、メリシルアルコール、モンタン酸、モンタニルアルコール、ミリシルアルコール、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ミリスチルアルコール、ネオデカン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、ネルボン酸、ノナコシル酸、ノナデシルアルコール、ノナデシル酸、ノナデシル酸、オレイン酸、オレイルアルコール、パルミチン酸、パルミトレイン酸、パルミトレイルアルコール、ペラルゴン酸、ペラルゴンアルコール、ペンタコシル酸、ペンタデシルアルコール、ペンタデシル酸、ホスファチジン酸(ホスファチデート、PA)、ホスファチジルコリン(レシチン、PC)、ホスファチジルエタノールアミン(セファリン、PE)、ホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジルイノシトールビスリン酸(PIP2)、ホスファチジルイノシトールリン酸(PIP)、ホスファチジルイノシトール三リン酸(PIP3)、ホスファチジルセリン(PS)、ポリグリセリル−6−ジステアレート、プレグナン、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プシリン酸、リシノール酸、リシノレイルアルコール、サピエン酸、ダイズレシチン、ステアリン酸、ステアリドン酸、ステアリルアルコール、トリコシル酸、トリデシルアルコール、トリデカン酸、トリオレイン、ウンデシルアルコール、ウンデシレン酸、ウンデシル酸、バクセン酸、α−リノレン酸、およびγ−リノレン酸からなる群から選択され、ここで、前記スペーサーが、脂肪族ジカルボン酸、不飽和ジカルボン酸、アルダル酸、フマル酸、プロパルギル酸、アセチレンジカルボン酸、芳香族/ヘテロ芳香族ジカルボン酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、天然もしくは非天然アミノ酸、またはこれらの誘導体を、個別にまたはこれらの任意の組合せで含む基から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記脂質、脂質誘導体または脂質コンジュゲートが、スペーサーを介して薬物分子にコンジュゲートしている、コレステロール、コレステロール誘導体、オレイン酸、オレイン酸誘導体、アルファトコフェロール、アルファトコフェロール誘導体、リン脂質、リン脂質誘導体、脂肪酸または天然に存在する脂質分子からなる群から選択され、ここで、前記スペーサーが、脂肪族ジカルボン酸、不飽和ジカルボン酸、アルダル酸、フマル酸、プロパルギル酸、アセチレンジカルボン酸、芳香族/ヘテロ芳香族ジカルボン酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、天然もしくは非天然アミノ酸、またはこれらの誘導体を、個別にまたはこれらの任意の組合せで含む基から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記脂質コンジュゲートが、CSF−1R阻害剤、キナーゼ阻害剤、化学療法薬および免疫調節剤またはこれらの任意の組合せを含む群から選択される化合物とコンジュゲートしている脂質または脂質誘導体である、請求項1に記載の化合物。
- 前記免疫調節剤が、抗体、サイトカインまたはこれらの組合せである、請求項10に記載の化合物。
- 前記抗体が、治療用抗体もしくは標的化抗体またはこれらの組合せである、請求項11に記載の化合物。
- 前記サイトカインが、インターフェロン、インターロイキンまたはこれらの組合せである、請求項11に記載の化合物。
- 前記化合物が式23の化合物:
- 前記化合物が式24の化合物:
- 前記化合物が式25の化合物:
- 前記化合物が式26の化合物:
- 前記化合物が式27の化合物:
-
- 前記化合物がBLN101:
- 式Iの化合物:
「Z」は、「Xb」を「L」と繋げるリンカーであり、
「L」は、脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せである)
または
その任意の誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは式Iの化合物の中間体を、薬学的に許容される賦形剤と共に含む、組成物。 - 前記組成物が、約1%〜約99%(w/w)の前記式Iの化合物を含む、請求項21に記載の組成物。
- 前記組成物が、キナーゼ阻害剤、化学療法剤もしくは免疫調節剤またはこれらの任意の組合せをさらに含む、請求項21に記載の組成物。
- 前記組成物が、共脂質をさらに含む、請求項21に記載の組成物。
- 前記組成物が、約1%〜約99%(w/w)の前記キナーゼ阻害剤を含む、請求項23に記載の組成物。
- 前記組成物が、約1%〜約99%(w/w)の前記化学療法剤を含む、請求項23に記載の組成物。
- 前記組成物が、約1%〜約99%(w/w)の前記免疫調節剤を含む、請求項23に記載の組成物。
- 前記化学療法剤が、PI3K阻害剤;白金化合物;トポイソメラーゼIおよびIIの阻害剤;アルキル化剤;微小管阻害剤;および血管新生阻害剤;またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項26に記載の組成物。
- 前記化学療法剤が、ゲルミシチビン;アルデスロイキン;アレムツズマブ;アリトレチノイン;アロプリノール;アルトレタミン;アミホスチン;アナストロゾール;三酸化ヒ素;アスパラギナーゼ;生BCG;ベキサロテンカプセル剤;ベキサロテンゲル剤;ブレオマイシン;ブスルファン(静脈内);ブスルファン(経口);カルステロン;カペシタビン;プラチネート;カルムスチン;ポリフェプロザンインプラントを有するカルムスチン;セレコキシブ;クロラムブシル;クラドリビン;シクロホスファミド;シタラビン;シタラビンリポソーム;ダカルバジン;ダクチノマイシン;アクチノマイシンD;ダルベポエチンアルファ;ダウノルビシンリポソーム;ダウノルビシン、ダウノマイシン;デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン;ドセタキセル;ドキソルビシン;ドキソルビシンリポソーム;プロピオン酸ドロモスタノロン;エリオットのB溶液;エピルビシン;エポエチンアルファエストラムスチン;リン酸エトポシド;エトポシド(VP−16);エキセメスタン;フィルグラスチム;フロクスウリジン(動脈内);フルダラビン;フルオロウラシル(5−FU);フルベストラント;ゲムツズマブオゾガマイシン;酢酸ゴセレリン;ヒドロキシウレア;イブリツモマブチウキセタン;イダルビシン;イホスファミド;メシル酸イマチニブ;インターフェロンアルファ2a;インターフェロンアルファ2b;イリノテカン;レトロゾール;ロイコボリン;レバミソール;ロムスチン(CCNU);メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード);酢酸メゲストロール;メルファラン(L−PAM);メルカプトプリン(6−MP);メスナ;メトトレキセート;メトキサレン;マイトマイシンC;ミトタン;ミトキサントロン;フェンプロピオン酸ナンドロロン;ノフェツモマブ;LOddC;オプレルベキン;パミドロネート;ペガデマーゼ;ペグアスパルガーゼ;ペグフィルグラスチム;ペントスタチン;ピポブロマン;プリカマイシン;ミトラマイシン;ポルフィマーナトリウム;プロカルバジン;キナクリン;ラスブリカーゼ;リツキシマブ;サルグラモスチム;ストレプトゾシン;タルブビジン(LDT);タルク;タモキシフェン;テモゾロミド;テニポシド(VM−26);テストラクトン;チオグアニン(6−TG);チオテパ;トポテカン;トレミフェン;トシツモマブ;トラスツズマブ;トレチノイン(ATRA);ウラシルマスタード;バルルビシン;バルトルシタビン(モノval LDC);ビンブラスチン;ビノレルビン;およびゾレドロネート;またはこれらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項26に記載の組成物。
- 前記PI3K阻害剤が、PI103;P1828;LY294002;ワートマニン;デメトキシビリジン;IC486068;IC87114;GDC−0941;ペリホシン;CAL101;PX−866;IPI−145;BAY80−6946;BEZ235;P6503;TGR1202;SF1126;INK1117;BKM120;IL147;XL765;Palomid 529;GSK1059615;ZSTK474;PWT33597;TG100−115;CAL263;GNE−447;CUDC−907;およびAEZS−136、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項28に記載の組成物。
- 前記化学療法剤が、前記組成物の構成成分とコンジュゲートしている、請求項23に記載の組成物。
- 前記化学療法剤がPEGとコンジュゲートしている、請求項31に記載の組成物。
- 前記化学療法剤が脂質または脂質誘導体とコンジュゲートしている、請求項31に記載の組成物。
- 前記共脂質が、HSPC、DSPC、DPPC、DOPC、POPC、SOPC、卵PC、およびDSPE−PEG、DPPE−PEG、DMPE−PEGまたはこれらの任意の組合せを含む群から選択される、請求項24に記載の組成物。
- 前記組成物がリポソーム、エマルジョン、またはミセルである、請求項21に記載の組成物。
- 前記組成物がナノ粒子である、請求項21に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子は、直径が約1nm〜約400nmである、請求項36に記載の組成物。
- 前記組成物が薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項21に記載の組成物。
- 前記組成物が薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項21に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が、アジュバント、希釈剤、担体、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、流動促進剤、粘着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化剤、ガム、コーティング剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、植物セルロース材料、球形化剤、および他の慣例的に公知の薬学的に許容される賦形剤、またはこれらの賦形剤の任意の組合せを含む群から選択される、請求項39に記載の組成物。
- 前記組成物が、コロニー刺激因子−1受容体(CSF−1R)を阻害し、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、肝門脈投与、関節内投与および膵臓十二指腸動脈投与、またはこれらの任意の組合せを含む群から選択されるモードを介して、それを必要とする対象に投与される、請求項21に記載の組成物。
- 請求項1に記載の式Iの化合物またはその誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは中間体、あるいは請求項21に記載の組成物を、がんに対する処置を必要とする対象に投与することを含む、がんを処置する方法。
- 前記がんが、乳がん;卵巣がん;神経膠腫;消化器がん;前立腺がん;癌腫、肺癌、肝細胞癌、精巣がん;子宮頸がん;子宮内膜がん;膀胱がん;頭頸部がん;肺がん;胃食道がん、および婦人科系がん、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項42に記載の方法。
- 1種または複数種の追加の抗がん療法を前記対象に同時に施すことをさらに含む、請求項42に記載の方法。
- 前記追加の療法が、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、および抗血管新生療法、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
- 前記追加の療法が、キナーゼ阻害剤、化学療法剤、免疫調節剤またはこれらの任意の組合せを前記対象に投与することを含む、請求項44に記載の方法。
- 前記免疫調節剤が、がん細胞に対する免疫応答を活性化する、請求項46に記載の方法。
- 前記免疫調節剤が、抗体、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞傷害性T細胞および樹状細胞、抗PD−L1抗体、抗PD−1抗体、抗CD52抗体、抗VEGF−A抗体、抗CD30抗体、抗EGFR抗体、抗CD33抗体、抗CD20抗体、抗CTLA4抗体、抗HER−2抗体、インターフェロン、およびインターロイキン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記抗体が、治療用抗体もしくは標的化抗体またはこれらの組合せである、請求項48に記載の方法。
- 細胞内でCSFまたはCSF−1Rシグナル伝達経路を阻害するための方法であって、前記方法が、前記細胞を、請求項1に記載の式Iの化合物またはその誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは中間体、あるいは請求項21に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
- 請求項1に記載の式Iの化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せを、リンカーと反応させて、分子Iを得るステップと、
・前記分子Iを、「N−Bocアミノ−アルコールの脂環式誘導体」と反応させて、分子IIを得るステップと、
・前記分子IIを、「化合物22」と反応させて、式Iの化合物を得るステップとを含み、
前記「N−Bocアミノ−アルコールの脂環式誘導体」が、
- 請求項14に記載の式23の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式4の化合物を、N−Bocアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式16の化合物を得るステップであって、
前記式4の化合物が、
前記式16の化合物が、
・前記式16の化合物を、前記式22の化合物と反応させて、前記式23の化合物を得るステップとを含む、プロセス。 - 請求項15に記載の式24の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式8の化合物を、N−Bocアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式17の化合物を得るステップであって、
前記式8の化合物が、
前記式17の化合物が、
・前記式17の化合物を、前記式22の化合物と反応させて、前記式24の化合物を得るステップとを含む、プロセス。 - 請求項16に記載の式25の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式11の化合物を、N−Bocアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式18の化合物を得るステップであって、
前記式11の化合物が、
前記式18の化合物が、
・前記式18の化合物を、前記式22の化合物と反応させて、前記式25の化合物を得るステップとを含む、プロセス。 - 請求項17に記載の式26の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式14の化合物を、N−Bocアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式19の化合物を得るステップであって、
前記式14の化合物が、
であり、
前記式19の化合物が、
・前記式19の化合物を、前記式22の化合物と反応させて、前記式26の化合物を得るステップとを含む、プロセス。 - 請求項18に記載の式27の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式15の化合物を、N−Bocアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式20の化合物を得るステップであって、
前記式15の化合物が、
であり、
前記式20の化合物が、
であるステップと、
・前記式20の化合物を、前記式22の化合物と反応させて、前記式27の化合物を得るステップとを含む、プロセス。 - 前記プロセスが、約−10℃〜約100℃の範囲の温度で、約5分間〜約96時間の範囲のある期間にわたって行われる、請求項51に記載のプロセス。
- 前記ステップが、前記対応する生成物の単離、精製またはこれらの組合せをさらに含み、前記単離および精製が、溶媒の添加、溶媒での洗浄、冷却、クエンチ、濾過、抽出、およびクロマトグラフィーまたはこれらの行為の任意の組合せを含む群から選択される行為により行われる、請求項51に記載のプロセス。
- 式Iの化合物:
「Z」は、「Xb」を「L」と繋げるリンカーであり、
「L」は、脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せである)またはその任意の誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは式Iの化合物の中間体を、リン脂質もしくはPEG化リン脂質またはこれらの組合せと共に含む、製剤。 - 前記リン脂質またはPEG化リン脂質が、HSPC、DSPC、DPPC、DOPC、POPC、SOPC、卵PC、DPPE−PEG、DMPE−PEGおよびDSPE−PEGまたはこれらの任意の組合せを含む群から選択され、前記組成物が、約1%〜約99%(w/w)のこれらのリン脂質およびPEG化リン脂質またはこれらの任意の組合せを含む、請求項59に記載の製剤。
- 前記製剤が、前記化合物を、HSPC、POPCおよびDSPE−PEGと共に比率5:55:35:5で含む、請求項59に記載の製剤。
- 前記製剤が、前記化合物を、HSPC、POPCおよびDSPE−PEGと共に比率10:50:35:5で含む、請求項59に記載の製剤。
- 前記製剤が、前記化合物を、HSPC、POPCおよびDSPE−PEGと共に比率15:50:30:5で含む、請求項59に記載の製剤。
- 化合物BLN101を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・コレステロールを、コハク酸無水物と反応させて、BLN−INTを得るステップであって、
BLN−INTが、
・BLN−INTをBLZ−945とカップリングさせて、BLN101を得るステップとを含む、プロセス。
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