CN109020955A - 一种分子探针、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种分子探针、制备方法及其应用。通过制备新型七甲川菁染料和配体[二(2‑吡啶甲基)胺]乙烷‑1,2‑二胺，在此基础上通过卤代反应，制得一系列铜离子分子探针。上述分子探针能够利用光声成像精确检测铜离子，且具有高灵敏度、高特异性和深度组织穿透的优点，并能够实现同时检测动植物体内的铜离子，具有广阔的应用前景。

Description

一种分子探针、制备方法及其应用
技术领域
本发明属于金属离子光声检测领域，具体涉及一种分子探针、制备方 法及其应用。
背景技术
光声成像(PAI)是一种基于光声效应的新型成像模式，在生物医学应 用中具有巨大的前景。通过造影剂吸收脉冲激光能量并转换成热能，进而 以超声波形式发射，超声探头通过捕捉该超声信号进行成像。PAI结合了 光学成像和超声成像的优点，成像深度可达到50-60mm，具有丰富的对比 度、高分辨率和深度组织穿透。铜是生物体必需的微量重金属元素，在各 种生物体的基本生理过程中起着重要的作用。铜离子是金属酶中的催化和 结构辅因子，例如细胞色素氧化酶、超氧化物歧化酶、络氨酸酶、多巴胺β -羟化酶、赖氨酰氧化酶和血浆铜蓝蛋白。铜离子参与一系列生理过程，如 生物体系中的电子转移和氧化还原。铜水平的变化会导致代谢紊乱和毒性 铜离子代谢失衡，进而引发阿尔兹海默病、威尔逊氏症、家族性肌营养不 良和伯克斯综合征等神经退行性疾病。高灵敏度和高特异性的铜离子检测 方法将有助于一系列的疾病诊断。因此，利用PAI技术检测生物体内的铜 离子具有广阔的应用前景。但目前还没有能同时应用于动植物体铜离子检 测的PAI分子探针。
发明内容
本发明提供了一种铜离子分子探针、制备方法及其应用，旨在运用PAI 技术同时检测动植物体内的铜离子。
本发明的技术方案如下：
一种分子探针，其基本结构通式为：
其中，R为苄基，末端带给电子或吸电子基团。
所述的分子探针，其中，结构式为：
一种分子探针的制备方法，其中，包括步骤：
将2,3,3-三甲基苯并吲哚和分子通式为Br-R的物质加入到第一溶剂中 混溶，在预定温度下反应第一预定时间，得到1-R基-2，3，3-三甲基-3H- 苯并[e]吲哚溴化铵盐；所述第一溶剂为苯类溶剂；所述R为苄基，末端带 给电子或吸电子基团；
将三氯氧磷与4-叔丁基环己酮加入到第二溶剂中，在60-80℃下搅拌 反应3-5小时，得到反应混合物溶液；
将所述反应混合物溶液冷却至室温后，加入到冰水中，冷却析晶，经 过滤得到2-氯-3-羟基亚甲基-环已烯-1-烯甲醛；
将所述2-氯-3-羟基亚甲基-环已烯-1-烯甲醛和1-R基-2，3，3-三甲基 -3H-苯并[e]吲哚溴化铵盐溶解于第三溶剂中，加入吡啶，搅拌过夜，得到 七甲川菁染料；
将N-(2-吡啶甲基)胺，N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺和碳酸钾在 80-95℃温度条件下反应，得到反应混合物；
将所述反应混合物冷却至室温，加入到冰水中，得到N-(2-[二(2-吡 啶甲基)氨基]乙基)邻苯二甲酰亚胺；
将所述N-(2-[二(2-吡啶甲基)氨基]乙基)邻苯二甲酰亚胺溶于沸腾 的乙醇中，加入水合肼进行回流操作，去除沉淀出的白色固体，将反应混 合物冷却，加入盐酸过滤得到滤液；
将所述滤液pH值调节至9-12，进行萃取操作并对有机相进行处理，得 到油状产物；
将所述油状产物放在冰箱中过夜，结晶，得到[二(2-吡啶甲基)胺]乙 烷-1,2-二胺；
将七甲川菁染料和[二(2-吡啶甲基)胺]乙烷-1,2-二胺加入到第三溶剂 中，搅拌过夜，得到反应混合物；
将所述反应混合物倒入冰水中，经萃取、干燥处理后得到结构式为的分子探针；
所述第三溶剂为醇类、有机碱以及胺类中的任一种。
一种分子探针的制备方法，其中，包括步骤：
将2,3,3-三甲基吲哚和分子通式为Br-R的物质加入到有机溶剂中混溶， 在90-110℃温度下反应预定时间后，得到1-R-2，3，3-三甲基-3H-[e]吲哚 溴化铵盐；所述有机溶剂为苯类溶剂；所述预定时间为18-20小时；所述R 为苄基，末端带给电子或吸电子基团；所述末端带给电子或吸电子基团包 括但不限于烷基、苄基、酮基。
将三氯氧磷与4-叔丁基环己酮加入到反应溶剂中，在65-80℃下搅拌 反应3-6小时后，得到反应混合物溶液；
将所述反应混合物溶液冷却至室温，加入到冰水中冷却析晶，冷却析 晶时间大于12小时，过滤得到2-氯-3-羟基亚甲基-环已烯-1-烯甲醛；所述 反应溶剂为胺类、二氯甲烷以及有机碱中的任一种；
将2-氯-3-羟基亚甲基-环已烯-1-烯甲醛和1-R基-2，3，3-三甲基-3H-[e] 吲哚溴化铵盐溶解于第三溶剂中，加入吡啶，搅拌过夜，得到七甲川菁染 料；
将N-(2-吡啶甲基)胺，N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺和碳酸钾在 80-95℃温度条件下反应，得到反应混合物；
将所述反应混合物冷却至室温后加入到冰水中，得到N-(2-[二(2-吡 啶甲基)氨基]乙基)邻苯二甲酰亚胺；
将N-(2-[二(2-吡啶甲基)氨基]乙基)邻苯二甲酰亚胺溶于沸腾的乙 醇中，加入水合肼进行回流操作，去除沉淀出的白色固体后，将反应混合 物冷却，加入盐酸过滤得到滤液；
将所述滤液pH值调节至8-12，进行萃取操作并对有机相进行处理，得 到油状产物；
将所述油状产物放在冰箱中过夜，得到[二(2-吡啶甲基)胺]乙烷-1,2- 二胺；
将七甲川菁染料和[二(2-吡啶甲基)胺]乙烷-1,2-二胺加入到第三溶剂 中，搅拌过夜，得到反应混合物；
将所述反应混合物倒入冰水中，经萃取、干燥处理后得到结构式为：
的分子探针；
所述第三溶剂为醇类、有机碱以及胺类中的任一种。
所述的制备方法，其中，所述预定温度为100-110℃，第一预定时间为 18-23小时。
所述的制备方法，其中，所述第二溶剂为胺类、有机碱、二氯甲烷中 的任一种。
所述的制备方法，其中，所述步骤将所述反应混合物溶液冷却至室温 后，加入到冰水中过滤得到2-氯-3-羟基亚甲基-环已烯-1-烯甲醛，其中冷却 析晶的时间大于12小时。
所述的制备方法，其中，所述步骤将N-(2-[二(2-吡啶甲基)氨基] 乙基)邻苯二甲酰亚胺溶于沸腾的乙醇中，加入水合肼进行回流操作，去 除沉淀出白色固体后，将反应混合物冷却，加入盐酸过滤得到滤液，其中 滤液的pH值为0-3。
一种如上所述的分子探针的应用，其中，用于检测铜离子。
有益效果：本发明所提供的分子探针的合成方法简单，操作方便。同时， 本发明上述分子探针能够实现紫外比色法、荧光成像与光声成像精确检测 铜离子，灵敏度高，在铜离子检测方面具有良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1中分子探针LET-2的合成路线图。
图2为本发明实施例1中分子探针LET-2的紫外吸收光谱图。
图3为本发明实施例1中分子探针LET-2的荧光光谱图。
图4为本发明实施例1中分子探针LET-2的氢核磁谱图。
图5为本发明实施例7中分子探针LET-2的紫外吸收光谱对不同浓度 铜离子的响应图。
图6为本发明实施例7中分子探针LET-2的荧光光谱对不同浓度铜离 子的响应图。
图7为本发明实施例8中分子探针LET-2在600nm和715nm处的紫 外吸收对不同金属离子的响应图。
图8为本发明实施例8中分子探针LET-2在715nm处的荧光发射对不 同金属离子的响应图。
图9a、9b为本发明实施例9中分子探针LET-2在715nm处的光声信 号对不同金属离子的响应图。
图9c、9d为为本发明实施例9分子探针LET-2在715nm处的光声信 号对不同浓度铜离子的响应图。
图10为本发明实施例10中分子探针LET-2在715nm处的光声信号对 豆芽样品中铜离子浓度为50μM的响应图。
图11为本发明实施例11中分子探针LET-2在715nm处的光声信号对 细胞铜离子的响应图。
图12为本发明实施例12中分子探针LET-2在715nm处的光声信号对 小鼠肝脏部位铜离子的响应图。
具体实施方式
本发明提供一种分子探针、制备方法及其应用，为使本发明的目的、 技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理 解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
一种分子探针，当其结构通式为：时， 其具体结构式为：
一种分子探针，当其结构通式为：时， 其具体结构式为：
本发明上述结构的分子探针，分别以和为母体结构，所述母体结构为荧光发 色团，具有强吸电子能力；其配体为含有带二吡啶胺的供 电子基团，所述分子探针的吡啶团会与铜离子螯合导致吸电子能力下降， 使得分子探针的荧光下降，紫外吸收峰红移，在近红外区出现新的吸收， 出现新的光声信号；且随着铜离子浓度增加，新产生的吸收也逐渐增强。 利用该反应原理可以对样品中Cu(II)的浓度进行分析检测，且在检测过 程中分子探针不会发生水解。
具体地，上述检测的方法可以为紫外比色法、荧光成像法、光声成像 法中的一种。本发明所提供的分子探针能够实现紫外比色法、荧光成像与 光声成像精确检测铜离子，灵敏度高；还能够检测豆芽样品，细胞和小鼠 肝脏铜离子的含量，在铜离子检测方面具有良好的应用前景。
下面通过具体实施例对本发明进行进一步的解释说明。
实施例1
分子探针LET-2的制备，该分子探针LET-2的合成路线图，如图1所 示，其中，hpNIR-Cl为新型七甲川菁探针IR823，LET-2为分子探针；所述 分子探针LET-2的制备步骤如下：
S1、制备1-苄基-2，3，3-三甲基-3H-苯并[e]吲哚溴化铵盐：2，3，3- 三甲基苯并吲哚5g和溴化苄6.24g加入到甲苯中混溶，110℃下反应20 小时，得到墨绿色针状结构，用乙醚多次洗涤，干燥后得到绿色固体粉末 5.74g，产率80％。
S2、制备2-氯-3-羟基亚甲基-环已烯-1-烯甲醛：在0℃将三氯氧磷(1.6 mL，17.2mmol)滴加到2mL无水N,N-二甲基甲酰胺中。在0℃将4-叔丁 基环己酮(1g，10.2mmol)溶解在1mL无水四氢呋喃中。混溶后将黄色 溶液在室温下搅拌10分钟，然后在80℃下搅拌4小时。冷却至室温后， 将橙色混合物倒入20mL冰中。过滤得到的沉淀，用冷水(3×5mL)洗涤， 最后减压干燥，得到550mg黄色固体，产率31.3％。
S3、制备七甲川菁染料IR823：2-氯-3-羟基亚甲基-环已烯-1-烯甲醛500 mg和1-苄基-2，3，3-三甲基-3H-苯并[e]吲哚溴化铵盐120mg溶解于干燥 的乙醇10mL中，之后加入干燥的吡啶0.1mL，常温搅拌过夜，反应溶液 由红色变为绿色，旋干溶剂后，使用二氯：甲醇＝15:1为洗脱剂，硅胶柱 层析提纯得到绿色固体粉末120mg，产率23.4％。
S4、制备N-(2-[二(2-吡啶甲基)氨基]乙基)邻苯二甲酰亚胺：将 N-(2-吡啶甲基)胺0.5mL，N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺0.75g和碳 酸钾0.5g在95℃加热5mL。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中2 小时。将粗产物滤出并用冷水洗涤并在真空下用氯化钙干燥。得到黄褐色 固体680mg，收率为65.7％。
S5、制备[二(2-吡啶甲基)胺]乙烷-1,2-二胺：将N-(2-[二(2-吡啶 甲基)氨基]乙基)邻苯二甲酰亚胺200mg溶于沸腾的乙醇5mL中，加入 水合肼(50mL，0.960mmol)。回流4小时后，沉淀出白色固体。将反应 混合物冷却至环境温度并浓缩。加入盐酸(1mL)，使溶液pH值控制在0-3。 过滤1小时后，用氢氧化钠水溶液(1M)将滤液调节至pH 10。溶液用乙 醚萃取5次，合并的有机相用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，将油状产物放 在冰箱中过夜，结晶。得到黄色油状物35mg，产率26.9％。
S6、制备铜离子光声造影剂LET-2：将七甲川菁染料IR823 48.4mg和 [二(2-吡啶甲基)胺]乙烷-1,2-二胺100mg在N,N-二甲基甲酰胺中在室温 下搅拌过夜，同时可以观察到颜色从绿色变为蓝色。将反应混合物倒入冰 水中。溶液用二氯甲烷萃取5次，合并有机相并在减压下干燥。最后得到 的蓝色固体为分子探针LET-2 53.02mg产率41.41％。
通过核磁共振仪器对该分子探针LET-2进行氢谱测定，得到其氢核磁 共振谱图如图2所示；该分子探针LET-2的紫外吸收光谱图如图3所示， 其中，600nm为其最大吸收波长；该分子探针LET-2的荧光光谱图如图4 所示，其中，800nm为其最大荧光发射波长。
实施例2
分子探针LET-1的制备步骤如下：
S1、制备1-亚硫酸丁基-2，3，3-三甲基-3H-苯并[e]吲哚溴化铵盐：2， 3，3-三甲基苯并吲哚5g和1-丁磺酸5.13g混溶，110℃下反应20小时， 得到墨绿色油状物，用乙醚多次洗涤，干燥后得到绿色油状产物7.23g，产 率85％。
S2、制备2-氯-3-羟基亚甲基-环已烯-1-烯甲醛：在0℃将三氯氧磷(1.6 mL，17.2mmol)滴加到2mL无水N,N-二甲基甲酰胺中。在0℃将4-叔丁 基环己酮(1g，10.2mmol)溶解在1mL无水四氢呋喃中。混溶后将黄色 溶液在室温下搅拌10分钟，然后在80℃下搅拌4小时。冷却至室温后， 将橙色混合物倒入20mL冰中。过滤得到的沉淀，用冷水(3×5mL)洗涤， 最后减压干燥，得到550mg黄色固体，产率31.3％。
S3、制备七甲川菁染料IR780：2-氯-3-羟基亚甲基-环已烯-1-烯甲醛500 mg和1-亚硫酸丁基-2，3，3-三甲基-3H-苯并[e]吲哚溴化铵盐100mg溶解 于干燥的乙醇10mL中，之后加入干燥的吡啶0.1mL，常温搅拌过夜，反 应溶液由红色变为绿色，旋干溶剂后，使用二氯：甲醇＝5:1为洗脱剂，硅 胶柱层析提纯得到绿色固体粉末140mg，产率33.4％。
S4、制备N-(2-[二(2-吡啶甲基)氨基]乙基)邻苯二甲酰亚胺：将 N-(2-吡啶甲基)胺0.5ml，N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺0.75g和碳酸 钾0.5g在95℃加热5mL。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中2 小时。将粗产物滤出并用冷水洗涤并在真空下用氯化钙干燥。得到黄褐色 固体680mg，收率为65.7％。
S5、制备[二(2-吡啶甲基)胺]乙烷-1,2-二胺：将N-(2-[二(2-吡啶 甲基)氨基]乙基)邻苯二甲酰亚胺200mg溶于沸腾的乙醇5mL中，加入 水合肼(50mL，0.960mmol)。回流4小时后，沉淀出白色固体。将反应 混合物冷却至环境温度并浓缩。加入盐酸(1mL)。过滤1小时后，用氢氧 化钠水溶液(1M)将滤液调节至pH 10。溶液用乙醚萃取5次，合并的有 机相用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，将油状产物放在冰箱中过夜，结晶。 得到黄色油状物35mg，产率26.9％。
S6、制备LET-1：将七甲川菁染料IR780 50.0mg和[二(2-吡啶甲基) 胺]乙烷-1,2-二胺100mg在N,N-二甲基甲酰胺中在室温下搅拌过夜，同时 可以观察到颜色从绿色变为蓝色。将反应混合物倒入冰水中。溶液用二氯 甲烷萃取5次，合并有机相并在减压下干燥。最后得到的蓝色固体为分子 探针LET-1 27.01mg产率31.48％。
实施例3
LET-3的制备步骤如下：七甲川菁染料IR813可直接在sigma上购买。
S1、制备N-(2-[二(2-吡啶甲基)氨基]乙基)邻苯二甲酰亚胺：将 N-(2-吡啶甲基)胺0.5mL，N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺0.75g和碳 酸钾0.5g在95℃加热5mL。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中2 小时。将粗产物滤出并用冷水洗涤并在真空下用氯化钙干燥。得到黄褐色 固体680mg，收率为65.7％。
S2、制备[二(2-吡啶甲基)胺]乙烷-1,2-二胺：将N-(2-[二(2-吡啶 甲基)氨基]乙基)邻苯二甲酰亚胺200mg溶于沸腾的乙醇5mL中，加入 水合肼(50mL，0.960mmol)。回流4小时后，沉淀出白色固体。将反应 混合物冷却至环境温度并浓缩。加入盐酸(1mL)。过滤1小时后，用氢氧 化钠水溶液(1M)将滤液调节至pH 10。溶液用乙醚萃取5次，合并的有 机相用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，将油状产物放在冰箱中过夜，结晶。 得到黄色油状物35mg，产率26.9％。
S3、制备LET-3：将七甲川菁染料IR813 45.0mg和[二(2-吡啶甲基) 胺]乙烷-1,2-二胺100mg在N,N-二甲基甲酰胺中在室温下搅拌过夜，同时 可以观察到颜色从绿色变为蓝色。将反应混合物倒入冰水中。溶液用二氯 甲烷萃取5次，合并有机相并在减压下干燥。最后得到的蓝色固体为分子 探针LET-3 21.01mg产率30.28％。
实施例4
LET-5的制备步骤如下：
S1、制备1-2-羰基戊基-2，3，3-三甲基-3H-苯并[e]吲哚溴化铵盐：2,3,3- 三甲基苯并吲哚5g和1-溴-4-戊酮2.93g混溶，100℃下反应18小时，得 到褐色固体，用乙醚多次洗涤，干燥后得到褐色固体5.93g，产率81.4％。
S2、制备2-氯-3-羟基亚甲基-环已烯-1-烯甲醛：在0℃将三氯氧磷(1.6 mL，17.2mmol)滴加到2mL无水N,N-二甲基甲酰胺中。在0℃将4-叔丁 基环己酮(1g，10.2mmol)溶解在1mL无水四氢呋喃中。混溶后将黄色 溶液在室温下搅拌10分钟，然后在80℃下搅拌4小时。冷却至室温后， 将橙色混合物倒入20mL冰中。过滤得到的沉淀，用冷水(3×5mL)洗涤， 最后减压干燥，得到550mg黄色固体，产率31.3％。
S3、制备七甲川菁染料IR800：2-氯-3-羟基亚甲基-环已烯-1-烯甲醛500 mg和1-2-羰基戊基-2，3，3-三甲基-3H-苯并[e]吲哚溴化铵盐80mg溶解于 干燥的乙醇10mL中，之后加入干燥的吡啶0.1mL，常温搅拌过夜，反应 溶液由红色变为绿色，旋干溶剂后，使用二氯：甲醇＝20:1为洗脱剂，硅 胶柱层析提纯得到绿色固体粉末110mg，产率32.75％。
S4、制备N-(2-[二(2-吡啶甲基)氨基]乙基)邻苯二甲酰亚胺：将 N-(2-吡啶甲基)胺0.5ml，N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺0.75g和碳酸 钾0.5g在95℃加热5mL。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中2 小时。将粗产物滤出并用冷水洗涤并在真空下用氯化钙干燥。得到黄褐色 固体680mg，收率为65.7％。
S5、制备[二(2-吡啶甲基)胺]乙烷-1,2-二胺：将N-(2-[二(2-吡啶 甲基)氨基]乙基)邻苯二甲酰亚胺200mg溶于沸腾的乙醇5mL中，加入 水合肼(50mL，0.960mmol)。回流4小时后，沉淀出白色固体。将反应 混合物冷却至环境温度并浓缩。加入盐酸(1mL)。过滤1小时后，用氢氧 化钠水溶液(1M)将滤液调节至pH 10。溶液用乙醚萃取5次，合并的有 机相用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，将油状产物放在冰箱中过夜，结晶。 得到黄色油状物35mg，产率26.9％。
S6、制备LET-5：将七甲川菁染料IR800 50.0mg和[二(2-吡啶甲基) 胺]乙烷-1,2-二胺100mg在N,N-二甲基甲酰胺中在室温下搅拌过夜，同时 可以观察到颜色从绿色变为蓝色。将反应混合物倒入冰水中。溶液用二氯 甲烷萃取5次，合并有机相并在减压下干燥。最后得到的蓝色固体为分子 探针LET-5 37.65mg产率33.88％。
实施例5
LET-8的制备步骤如下：
S1、制备1-苄基-2，3，3-三甲基-3H-[e]吲哚溴化铵盐：2,3,3-三甲基吲 哚5g和溴化苄3.93g混溶，110℃下反应15小时，得到绿色固体，用乙 醚多次洗涤，干燥后得到绿色固体5.43g，产率78.4％。
S2、制备2-氯-3-羟基亚甲基-环已烯-1-烯甲醛：在0℃将三氯氧磷(1.6 mL，17.2mmol)滴加到2mL无水N,N-二甲基甲酰胺中。在0℃将4-叔丁 基环己酮(1g，10.2mmol)溶解在1mL无水四氢呋喃中。混溶后将黄色 溶液在室温下搅拌10分钟，然后在80℃下搅拌4小时。冷却至室温后， 将橙色混合物倒入20mL冰中。过滤得到的沉淀，用冷水(3×5mL)洗涤， 最后减压干燥，得到550mg黄色固体，产率31.3％。
S3、制备七甲川菁染料IR820：2-氯-3-羟基亚甲基-环已烯-1-烯甲醛500 mg和1-苄基-2，3，3-三甲基-3H-[e]吲哚溴化铵盐60mg溶解于干燥的乙 醇10mL中，之后加入干燥的吡啶0.1mL，常温搅拌过夜，反应溶液由红 色变为绿色，旋干溶剂后，使用二氯：甲醇＝20:1为洗脱剂，硅胶柱层析 提纯得到绿色固体粉末135mg，产率40.05％。
S4、制备N-(2-[二(2-吡啶甲基)氨基]乙基)邻苯二甲酰亚胺：将 N-(2-吡啶甲基)胺0.5mL，N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺0.75g和碳 酸钾0.5g在95℃加热5mL。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中2 小时。将粗产物滤出并用冷水洗涤并在真空下用氯化钙干燥。得到黄褐色 固体680mg，收率为65.7％。
S5、制备[二(2-吡啶甲基)胺]乙烷-1,2-二胺：将N-(2-[二(2-吡啶 甲基)氨基]乙基)邻苯二甲酰亚胺200mg溶于沸腾的乙醇5mL中，加入 水合肼(50mL，0.960mmol)。回流4小时后，沉淀出白色固体。将反应 混合物冷却至环境温度并浓缩。加入盐酸(1mL)。过滤1小时后，用氢氧 化钠水溶液(1M)将滤液调节至pH 10。溶液用乙醚萃取5次，合并的有 机相用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，将油状产物放在冰箱中过夜，结晶。 得到黄色油状物35mg，产率26.9％。
S6、制备LET-8：将七甲川菁染料IR820 50.0mg和[二(2-吡啶甲基) 胺]乙烷-1,2-二胺100mg在N,N-二甲基甲酰胺中在室温下搅拌过夜，同时 可以观察到颜色从绿色变为蓝色。将反应混合物倒入冰水中。溶液用二氯 甲烷萃取5次，合并有机相并在减压下干燥。最后得到的蓝色固体为分子 探针LET-5 40.20mg，产率39.91％。
实施例6
LET-12的制备步骤如下：
S1、制备1-环己烷甲基-2，3，3-三甲基-3H-[e]吲哚溴化铵盐：2，3， 3-三甲基吲哚5g和溴甲基环己烷3.83g混溶，110℃下反应15小时，得到 褐色固体，用乙醚多次洗涤，干燥后得到褐色固体6.23g，产率87.4％。
S2、制备2-氯-3-羟基亚甲基-环已烯-1-烯甲醛：在0℃将三氯氧磷(1.6 mL，17.2mmol)滴加到2mL无水N,N-二甲基甲酰胺中。在0℃将4-叔丁 基环己酮(1g，10.2mmol)溶解在1mL无水四氢呋喃中。混溶后将黄色 溶液在室温下搅拌10分钟，然后在80℃下搅拌4小时。冷却至室温后， 将橙色混合物倒入20mL冰中。过滤得到的沉淀，用冷水(3×5mL)洗涤， 最后减压干燥，得到550mg黄色固体，产率31.3％。
S3、制备七甲川菁染料IR795：2-氯-3-羟基亚甲基-环已烯-1-烯甲醛500 mg和1-环己烷甲基-2，3，3-三甲基-3H-[e]吲哚溴化铵盐100mg溶解于干 燥的乙醇10mL中，之后加入干燥的吡啶0.1mL，常温搅拌过夜，反应溶 液由红色变为绿色，旋干溶剂后，使用二氯：甲醇＝20:1为洗脱剂，硅胶 柱层析提纯得到绿色固体粉末123mg，产率37.25％。
S4、制备N-(2-[二(2-吡啶甲基)氨基]乙基)邻苯二甲酰亚胺：将 N-(2-吡啶甲基)胺0.5mL，N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺0.75g和碳 酸钾0.5g在95℃加热5mL。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中2 小时。将粗产物滤出并用冷水洗涤并在真空下用氯化钙干燥。得到黄褐色 固体680mg，收率为65.7％。
S5、制备[二(2-吡啶甲基)胺]乙烷-1,2-二胺：将N-(2-[二(2-吡啶 甲基)氨基]乙基)邻苯二甲酰亚胺200mg溶于沸腾的乙醇5mL中，加入 水合肼(50mL，0.960mmol)。回流4小时后，沉淀出白色固体。将反应 混合物冷却至环境温度并浓缩。加入盐酸(1mL)。过滤1小时后，用氢氧 化钠水溶液(1M)将滤液调节至pH 10。溶液用乙醚萃取5次，合并的有 机相用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，将油状产物放在冰箱中过夜，结晶。 得到黄色油状物35mg，产率26.9％。
S6、制备LET-5：将七甲川菁染料IR795 50.0mg和[二(2-吡啶甲基) 胺]乙烷-1,2-二胺100mg在N,N-二甲基甲酰胺中在室温下搅拌过夜，同时 可以观察到颜色从绿色变为蓝色。将反应混合物倒入冰水中。溶液用二氯 甲烷萃取5次，合并有机相并在减压下干燥。最后得到的蓝色固体为分子 探针LET-5 42.25mg，产率35.35％。
实施例7
测定分子探针LET-2对铜离子的响应:
制备3mL分子探针LET-2(10M)的DMSO溶液。不同浓度的铜离 子溶液滴加到探针溶液中，同时测量探针A715nm/A600nm的比值，通过 紫外可见分光光度计和荧光光谱进行表征。如图5所示，在分子探针LET-2 溶液中加入铜离子后，分子探针LET-2在600nm处的吸光度随铜离子浓度 的增大逐渐减弱；同时在650～715nm处出现一个新的吸收峰，并在715nm处出现最大吸收峰，且该位置的吸光度随铜离子浓度的增加而增强；分子 探针LET-2的A715nm/A600nm的比值与铜离子浓度呈线性关系，斜率为 0.0964(R2＝0.9705)。如图6所示，在荧光滴定实验中，可观察到分子探 针LET-2的荧光强度随铜离子浓度增加而降低。
实施例8
测定分子探针LET-2对铜离子的选择性:
制备3mL分子探针LET-2(10M)的DMSO溶液。通过将相应的盐(分 别为Ca2+,Co2+,Fe3 +,K+,Mn2+,Mo2+,Na+,Mg2+,Pb2+,Hg2+,Ag+,Zn2+和 Cr3+)溶于去离子水制备各种阴离子溶液10M。随后，将40当量(equiv) 的阴离子溶液加入到探针溶液中，通过紫外吸收和荧光光谱进行检测。如 图7和8所示，横坐标中的1-11分别代表空白，Ca2+,Co2+,Fe3+,K+,Mn2+, Mo2+,Na+,Mg2+,Pb2+,Hg2+,Ag+,Zn2+,Cr3+和Cu2+。如图7所示，只有在 Cu2+的加入下，分子探针LET-2的吸收强度在715nm处有明显增加，且肉 眼可观察到探针溶液发生明显的颜色变化：从蓝色变为绿色。如图8所示， Cu2+能够明显淬灭分子探针LET-2的荧光强度。表明该分子探针LET-2对 铜离子的检测具有高选择性。
实施例9
分子探针LET-2在光声成像法检测金属离子的应用:
在相同的条件下，设立对照组：分子探针LET-2加铜离子组和分子探 针LET-2加其他离子(Ca2+,Co2+,Fe3+,K+,Mn2+,Mo2+,Na+,Mg2+,Pb2+,Hg2+, Ag+,Zn2+和Cr3+)组；在715nm处检测光声信号，并通过改变铜离子浓 度(0-12M)，检测715nm处探针光声信号变化情况。如图9a，9b所示， 在没有铜离子的情况下，分子探针LET-2在715nm处几乎没有光声信号(PA715)；如图9c，9d)所示，光声信号随铜离子浓度的增大而增强；如 图9d所示，PA715与铜离子浓度在0-12M范围内呈线性相关。
实施例10
分子探针LET-2的实际应用:
建立豆芽模型：用不同浓度铜离子溶液浸泡豆芽，获得含有铜浓度为 10μM,20μM,50μM和100μM的豆芽样品；然后用相同浓度分子探针LET-2 浸泡上述豆芽样品，待检测。将浸泡过的豆芽样品直接置于光声成像仪器 里，检测715nm处的光声信号。如图10所示，光声信号强度随着铜离子 浓度的增大而增强。
实施例11
细胞水平铜离子检测：
用相同浓度分子探针LET-2生理盐水溶液孵育细胞2小时，而后用不 同浓度铜离子溶液孵育上述的细胞30分钟，待检测。将处理过的细胞样品 直接置于光声成像仪器里，检测715nm处的光声信号。如图11所示，光 声信号强度随着铜离子浓度的增大而增强。
实施例12
动物水平铜离子检测：
将相同浓度分子探针LET-2溶液(二甲亚砜：生理盐水＝7:3)注射到 小鼠的腹腔部位，包括两组：正常小鼠实验组和肝脏预先注射铜离子的小 鼠实验组，然后利用光声成像设备对不同处理组的小鼠的肝脏进行光声成 像，检测小鼠肝脏部位715nm处的光声信号强度。如图12所示，肝脏部 位的光声信号强度随着注射铜离子浓度的增大而增强。
综上所述，本发明所提供的一种分子探针能够实现紫外比色法、荧光 成像与光声成像精确检测铜离子，灵敏度高；还能够检测植物，细胞和小 鼠肝脏中铜离子的含量，在铜离子检测方面具有良好的应用前景。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术 人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应 属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种分子探针，其特征在于，基本结构通式为：
其中，R为苄基，末端带给电子或吸电子基团烷基。
2.根据权利要求1所述的分子探针，其特征在于，结构式为：
3.一种分子探针的制备方法，其特征在于，包括步骤：
将2,3,3-三甲基苯并吲哚和分子通式为Br-R的物质加入到第一溶剂中混溶，在预定温度下反应第一预定时间，得到1-R基-2，3，3-三甲基-3H-苯并[e]吲哚溴化铵盐；所述第一溶剂为苯类溶剂；所述R为苄基，末端带给电子或吸电子基团烷基；
将三氯氧磷与4-叔丁基环己酮加入到第二溶剂中，在60-80℃下搅拌反应3-5小时，得到反应混合物溶液；
将所述反应混合物溶液冷却至室温后，加入到冰水中，冷却析晶，经过滤得到2-氯-3-羟基亚甲基-环已烯-1-烯甲醛；
将所述2-氯-3-羟基亚甲基-环已烯-1-烯甲醛和1-R基-2，3，3-三甲基-3H-苯并[e]吲哚溴化铵盐溶解于第三溶剂中，加入吡啶，搅拌过夜，得到七甲川菁染料；
将N-(2-吡啶甲基)胺，N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺和碳酸钾在80-95℃温度条件下反应，得到反应混合物；
将所述反应混合物冷却至室温，加入到冰水中，得到N-(2-[二(2-吡啶甲基)氨基]乙基)邻苯二甲酰亚胺；
将所述N-(2-[二(2-吡啶甲基)氨基]乙基)邻苯二甲酰亚胺溶于沸腾的乙醇中，加入水合肼进行回流操作，去除沉淀出的白色固体，将反应混合物冷却，加入盐酸过滤得到滤液；
将所述滤液pH值调节至9-12，进行萃取操作并对有机相进行处理，得到油状产物；
将所述油状产物放在冰箱中过夜，结晶，得到[二(2-吡啶甲基)胺]乙烷-1,2-二胺；
将七甲川菁染料和[二(2-吡啶甲基)胺]乙烷-1,2-二胺加入到第三溶剂中，搅拌过夜，得到反应混合物；
将所述反应混合物倒入冰水中，经萃取、干燥处理后得到结构式为
的分子探针；
所述第三溶剂为醇类、有机碱以及胺类中的任一种。
4.一种分子探针的制备方法，其特征在于，包括步骤：
将2,3,3-三甲基吲哚和分子通式为Br-R的物质加入到有机溶剂中混溶，在90-110℃温度下反应预定时间后，得到1-R-2，3，3-三甲基-3H-[e]吲哚溴化铵盐；所述有机溶剂为苯类溶剂；所述预定时间为18-20小时；所述R为苄基，末端带给电子或吸电子基团烷基；
将三氯氧磷与4-叔丁基环己酮加入到反应溶剂中，在65-80℃下搅拌反应3-6小时后，得到反应混合物溶液；
将所述反应混合物溶液冷却至室温，加入到冰水中冷却结晶，冷却结晶时间大于12小时，过滤得到2-氯-3-羟基亚甲基-环已烯-1-烯甲醛；所述反应溶剂为胺类、二氯甲烷以及有机碱中的任一种；
将2-氯-3-羟基亚甲基-环已烯-1-烯甲醛和1-R基-2，3，3-三甲基-3H-[e]吲哚溴化铵盐溶解于第三溶剂中，加入吡啶，搅拌过夜，得到七甲川菁染料；
将N-(2-吡啶甲基)胺，N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺和碳酸钾在80-95℃温度条件下反应，得到反应混合物；
将所述反应混合物冷却至室温后加入到冰水中，得到N-(2-[二(2-吡啶甲基)氨基]乙基)邻苯二甲酰亚胺；
将N-(2-[二(2-吡啶甲基)氨基]乙基)邻苯二甲酰亚胺溶于沸腾的乙醇中，加入水合肼进行回流操作，去除沉淀出的白色固体后，将反应混合物冷却，加入盐酸过滤得到滤液；
将所述滤液pH值调节至8-12，进行萃取操作并对有机相进行处理，得到油状产物；
将所述油状产物放在冰箱中过夜，得到[二(2-吡啶甲基)胺]乙烷-1,2-二胺；
将七甲川菁染料和[二(2-吡啶甲基)胺]乙烷-1,2-二胺加入到溶剂中，搅拌过夜，得到反应混合物；
将所述反应混合物倒入冰水中，经萃取、干燥处理后得到结构式为：
的分子探针；
所述溶剂为醇类、有机碱以及胺类中的任一种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述预定温度为100-110℃，第一预定时间为18-23小时。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂为胺类、有机碱、二氯甲烷中的任一种。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤将所述反应混合物溶液冷却至室温后，加入到冰水中过滤得到2-氯-3-羟基亚甲基-环已烯-1-烯甲醛，其中冷却析晶的时间大于12小时。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述第三溶剂为醇类、有机碱以及胺类中的任一种。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤将N-(2-[二(2-吡啶甲基)氨基]乙基)邻苯二甲酰亚胺溶于沸腾的乙醇中，加入水合肼进行回流操作，去除沉淀出白色固体后，将反应混合物冷却，加入盐酸过滤得到滤液，其中滤液的pH值为0-3。
10.一种如权利要求1所述的分子探针的应用，其特征在于，用于检测铜离子。
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