CN108997122A - 3-芳基-4-烷氧基苄醚衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

3-芳基-4-烷氧基苄醚衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3‑芳基‑4‑烷氧基苄醚类衍生物，其分子结构如下式(I)所示，(I)式中，R1为氢或者氟；R2为羟基(OH)或氨基(NH2)；n为0或者1。此类衍生物可通过3‑芳基‑4‑烷氧基苄溴与取代苯酚亲核取代反应所得中间体碱性水解后获得。本发明所述的3‑芳基‑4‑烷氧基苄醚类衍生物具有磷酸二酯酶IV抑制活性。

Description

3-芳基-4-烷氧基苄醚衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及有机化合物，具体涉及3-芳基-4-烷氧基苄醚类衍生物，该衍生物具有较好的生物活性。
背景技术
细胞内第二信使环磷酸腺苷(cAMP，cyclic adenosine monophosphate)在基因表达、细胞生长、代谢和分裂过程起着重要调控作用。细胞内cAMP水平受磷酸二酯酶(PDE)家族调控。其中，磷酸二酯酶IV(PDE4)是cAMP特异性水解酶，广泛分布于炎症细胞和神经组织中(如白细胞、气管和血管平滑肌、血管内皮细胞、脑组织神经细胞等)。PDE4主要分布于炎性细胞(肥大细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和上皮细胞)与神经细胞内，含有PDE4A， PDE4B，PDE4C和PDE4D四个亚型。PDE4的组织分布说明它与中枢神经系统和免疫系统方面有密切的联系，其PDE4在中枢神经系统和免疫系统方面的重要调控作用使其成为潜在的炎症疾病与精神类疾病的治疗靶点，其抑制剂已成为近年来抗炎、抗老年痴呆与抗抑郁药物的研究热点。
目前，PDE4抑制剂已用于多种疾病的研究，如哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、类风湿关节炎、银屑病、阿尔兹海默病、精神分裂症、帕金森病、抑郁症等，具有很大的临床应用前景。至今，已有三个PDE4抑制剂(如罗氟司特(1)、阿普司特(2)与Crisaborole(3))进入临床应用于炎症疾病治疗(如慢性阻塞性肺病，银屑病与湿疹)。
近期国内外研究发现，PDE4在抑郁、认知功能障碍、药物依赖、神经损伤及炎症等疾病进程中发挥重要作用(Invest.Drugs,26(2017)1033-1048；Glia,64(2016)1698-1709；Mol. Neurobiol.,55(2018)822-834.)。PDE4抑制剂通过抑制cAMP的水解，上调其胞内浓度从而激活蛋白激酶A(PKA)使CREB磷酸化，CREB磷酸化促使下游相关的基因、蛋白的转录和翻译，增加脑源性神经营养因子(BDNF)的表达。通过增强神经系统功能，神经保护，增加神经元突触密度和增加长时程记忆时长等发挥抗抑郁与改善认知的作用。这被认为是学习、记忆及抗抑郁的重要信号通路。相关的研究显示CREB磷酸化通路在认知、记忆障碍疾病中扮演十分重要的作用。目前，已有多个PDE4抑制剂处于临床试验阶段，用于精神类疾病(如老年痴呆与抑郁症)的治疗，如化合物B59687(老年痴呆)、A33(抑郁症)、BPN14770(老年痴呆)以及咯利普兰(抑郁症、老年痴呆以及帕金森等)。
然而，由于其副作用导致许多PDE4抑制剂在精神类疾病临床研究中失败。2016年，我们报道了基于PDE4活性空腔的特点，设计合成了一系列邻苯二酚甲酰胺类PDE4抑制剂，发现了一批具有良好抗抑郁活性的高选择性PDE4抑制剂FCPE07(Bioorg Med Chem,2015,23 (22):7332-39)、FCPR16(Eur J Med Chem,2016,124:372-79；CN105523954A)、FCPE03与FCPR03(ACS Chem Neurosci,2017,8(1):135-46；CN105523954A)，其IC50值已经达纳摩尔水平。其中，FCPR03有效剂量下无明显呕吐现象(ACS Chem Neurosci,2017,8(1): 135-46)，且能上调抑制模型小鼠海马及皮质中的cAMP/PKA/CREB信号通路，下调细胞核内NF-κB水平，降低炎症因子TNF-α、IL-6水平(J Pharmacol Exp Ther,2017,362(1):67-77)。而在缺血性脑卒中动物模型中，FCPR16显示出抗神经炎症及细胞保护作用(Brain Res Bull,2018,137:98-106.)。这些表明PDE4抑制剂FCPR03与RCPR16可作为先导结构用于开发具有治疗神经系统疾病作用的PDE4抑制剂。
发明内容
本发明要求解决的技术问题是提供一种3-芳基-4-烷氧基苄醚衍生物，该衍生物具有磷酸二酯酶IV抑制活性。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
一种3-芳基-4-烷氧基苄醚衍生物，该衍生物的分子结构如下式(I)所示：
式(I)中，R2为羟基(OH)或氨基(NH2)；n为0或者1。
本发明所述的3-芳基-4-烷氧基苄醚衍生物的一组优选方案如下所述：
R1为氢，-(CH2)nCOR2是间羧基，n为0，其化学名称为3-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基) 苯甲酸；
R1为氢，-(CH2)nCOR2是邻羧基，n为0，其化学名称为2-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基) 苯甲酸；
R1为氢，-(CH2)nCOR2是对羧基，n为0，其化学名称为4-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基) 苯甲酸；
R1为氢，-(CH2)nCOR2是邻乙羧基，n为1，其化学名称为2-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酸；
R1为氢，-(CH2)nCOR22是间乙羧基，n为1，其化学名称为3-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酸；
R1为氢，-(CH2)nCOR2是对乙羧基，n为1，其化学名称为4-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酸；
R1为氟，-(CH2)nCOR2是间羧基，n为0，其化学名称为3-(4-二氟甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酸；
R1为氟，-(CH2)nCOR2是对羧基，n为0，其化学名称为4-(4-二氟甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酸；
R1为氢，-(CH2)nCOR2是对乙酰胺基，n为1，其化学名称为4-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酰胺；
R1为氢，-(CH2)nCOR2是对甲酰胺基，n为0，其化学名称为4-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酰胺；
R1为氢，-(CH2)nCOR2是间甲酰胺基，n为0，其化学名称为3-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酰胺；
R1为氟，-(CH2)nCOR2是对乙酰胺基，n为1，其化学名称为4-(4-二氟甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酰胺；
R1为氟，-(CH2)nCOR2是对甲酰胺基，n为0，其化学名称为4-(4-二氟甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酰胺；
R1为氟，-(CH2)nCOR2是间甲酰胺基，n为0，其化学名称为3-(4-二氟甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酰胺。
本发明的3-芳基-4-烷氧基苄醚衍生物的制备方法包括以下步骤：首先将3-芳基-4-烷氧基苄溴与苯酚衍生物进行亲核取代反应，然后水解即得所述的衍生物。
本发明所述的3-芳基-4-烷氧基苄醚衍生物，当式(I)中R2为羟基(OH)时，该衍生物的制备方法包括以下步骤：首先将3-芳基-4-烷氧基苄溴与羟基苯甲酸甲酯或者羟基苯乙酸甲酯进行亲核取代反应，然后将所得化合物在氢氧化钠乙醇水溶液中水解；所述方法的反应式如下式(II)所示：
式中R1为氢或者氟；n为0或者1。
本发明所述的3-芳基-4-烷氧基苄醚衍生物，当式(I)中R2为氨基(NH2)时，该衍生物的制备方法包括以下步骤：首先将3-芳基-4-烷氧基苄溴与腈基苯酚或者羟基苯乙腈进行亲核取代反应，然后将所得化合物在叔丁醇钾的叔丁醇溶液中80℃水解；所述方法的反应式如下式(III)所示：
式中R1为氢或者氟；n为0或者1。
本发明所述的3-芳基-4-烷氧基苄醚衍生物具有磷酸二酯酶IV抑制活性，能有效抑制LPS 诱导的BV-2细胞促炎性细胞因子的生成，因此可用于制备磷酸二酯酶IV抑制剂或治疗神经炎药物。
附图说明
图1为3-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酸对LPS诱导BV-2细胞释放TNF-α与IL-6抑制活性的条形图。图中，###P<0.001，代表与空白组相比的统计学差异标准 *P<0.05，**P<0.01，代表与LPS单独处理组相比的统计学差异标准
具体实施方式
实施例1：合成3-(4-甲氧基-3间氯苯基苄氧基)苯甲酸(BIP-B18)
1、4-甲氧基-3-间氯苯基苄醇的合成
于500mL的圆底烧瓶中加入4-甲氧基-3-间氯苯基苯甲醛(34.4g，140mmol)与乙醇(150 mL)，常温搅拌致固体完全溶解后。接着，于反应液中搅拌下分批次加入硼氢化钠(7.9g，210mmol)，室温反应2～4h，薄层层析(TLC)检测反应进程，反应完全后减压蒸馏除去溶剂。接着将常温蒸馏水(150～200mL)加入所得混合物中，乙酸乙酯(100mL×3)萃取,合并有机层、无水硫酸钠干燥、浓缩后得粗品。所得粗品经乙酸乙酯重结晶得到4-甲氧基-3-间氯苯基苄醇(淡黄色油状液体，33g，收率95％)。
谱图数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.38(d,J＝6.9Hz,1H),7.33–7.22(m,4H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),4.60(s,2H),3.78(s,3H)13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.4,139.7,133.8,131.2,129.9,129.5,129.5,129.2,127.6,127.2,111.4,55.7,46.1.
2、3-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酸甲酯的合成
于25mL圆底烧瓶中依次加入4-甲氧基-3-间氯苯基苄醇(0.22g，1mmol)与二氯甲烷 (12mL)，常温搅拌至固体溶解后加入三溴化磷(120μL，1.30mmol)。反应混合物常温搅拌反应约4h，薄层层析(TLC)检测反应进程，反应完全后倾倒入蒸馏水(30mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取后合并有机相，无水硫酸钠干燥。所得二氯甲烷溶液减压蒸馏浓缩后得黄色油状4-甲氧基-3间氯苯基苄溴Z3a。所得产品无需进一步提纯，直接用于后一步反应。
于25mL圆底烧瓶中依次加入间羟基苯甲酸甲酯(0.15g，1mmol)，碳酸钾(0.28g，2mmol)以及丙酮(15mL)后室温搅拌10min，接着加入含4-甲氧基-3间氯苯基苄溴(0.31g，1mmol)。反应液室温搅拌反应约18h，薄层层析(TLC)检测反应进程。反应完全后，反应液减压蒸馏除去溶剂，倾入蒸馏水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合并有机相。所得乙酸乙酯溶液无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩获得粗品。粗品经硅胶柱层析分离提纯(V石油醚：V乙酸乙酯＝10：1)得3-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酸甲酯(Z4a，透明油状液体， 0.2g，收率72％)。
谱图数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69–7.66(m,2H),7.55(t,J＝1.5Hz,1H),7.45–7.40(m,2H),7.39(d,J＝2.2Hz,1H),7.38–7.29(m,3H),7.20–7.17(m,1H),7.01(d,J＝ 8.4Hz,1H),5.08(s,2H),3.93(s,3H),3.83(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.0,158.7, 156.4,140.0,133.8,131.5,130.6,129.6,129.5,129.2,128.9,127.7,127.2,122.3,120.3,115.1, 111.4,69.9,55.8,52.2.Negative-HRMS(ESI)calcd forC22H18O4Cl[M-H]-:381.0899,found: 381.0900.
3、3-(4-甲氧基-3间氯苯基苄氧基)苯甲酸的合成
于25mL圆底烧瓶中依次加入3-(4-甲氧基-3间氯苯基苄氧基)苯甲酸甲酯(0.15g，0.38 mmol)与乙醇(12mL)，常温搅拌至固体完全溶解后加入0.4mmol/mL NaOH水溶液(1mL)。接着，反应液加热至60℃后持续反应4h，薄层层析(TLC)检测反应进程。反应完毕减压除去溶剂，加入蒸馏水(20mL)溶解，用稀盐酸调PH＝1，有浅黄色沉淀析出，过滤所得粗品经硅胶柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯＝2：1)纯化后得白色固体(0.08g，收率57％)。
其谱图数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,2H),7.53(s,1H),7.44–7.28(m,6H),7.24–7.18(m,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),5.06(s,2H),3.83(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ171.0,157.9,155.6,139.1,133.0,129.9,128.8,128.6,128.5,128.2,127.9,126.9,126.4, 122.2,120.5,114.5,110.5,69.1,54.94.Negative-HRMS(ESI)calcd forC21H16O4Cl[M-H]-: 367.0743,found:367.0750.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为3-(4-甲氧基-3间氯苯基苄氧基)苯甲酸。
实施例2合成2-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酸(BIP-B21)
以4-甲氧基-3-间氯苯基苯甲醛与邻羟基苯甲酸甲酯为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.47– 7.32(m,6H),7.21–7.18(m,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),5.29(s,2H),3.88(s,3H).13C NMR (150MHz,CDCl3)δ170.0,161.7,156.6,139.7,135.8,133.8,131.5,130.0,129.9,129.6,129.4, 129.3,127.7,127.6,127.3,119.2,117.6,112.4,111.2,66.7,55.7.Negative-HRMS(ESI)calcd for C21H16O4Cl[M-H]-:367.0743,found:367.0748.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为2-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酸。
实施例3合成4-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酸(BIP-B22)
以4-甲氧基-3-间氯苯基苯甲醛与对羟基苯甲酸甲酯为原料，按照实施例1所述方法合成。将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz, DMSO)δ12.61(s,1H),7.92–7.87(m,2H),7.53(d,J＝1.1Hz,1H),7.50–7.38(m,5H),7.16(d, J＝8.5Hz,1H),7.13–7.08(m,2H),5.16(s,2H),3.80(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ 167.4,162.4,156.3,140.3,133.1,131.7,130.9,130.3,129.9,129.3,129.2,128.5,128.4,127.3, 123.5,115.0,112.3,69.5,56.1.Negative-HRMS(ESI)calcd forC21H16O4Cl[M-H]-:367.0743, found:367.0753.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为4-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酸。
实施例4合成2-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酸(BIP-B23)
以4-甲氧基-3-间氯苯基苯甲醛与邻羟基苯乙酸甲酯为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz, DMSO)δ7.55(s,1H),7.46–7.38(m,5H),7.25–7.19(m,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J ＝8.1Hz,1H),6.89(t,J＝7.4Hz,1H),5.09(s,2H),3.79(s,3H),3.55(s,2H).13C NMR(150MHz, DMSO)δ173.1,156.8,156.0,140.5,133.1,131.6,130.4,130.1,130.0,129.4,129.1,128.6,128.5, 128.3,127.3,124.5,120.8,112.5,112.2,69.2,56.2,36.3.Negative-HRMS(ESI)calcd for C22H18O4Cl[M-H]-:381.0899,found:381.0902.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为2-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酸
实施例5合成3-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酸(BIP-B24)
以4-甲氧基-3-间氯苯基苯甲醛与间羟基苯乙酸甲酯为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.53(s,1H),7.43–7.38(m,2H),7.38–7.29(m,3H),7.28-7.24(sm,1H),6.99(d,J＝ 8.4Hz,1H),6.94–6.88(m,3H),5.02(s,2H),3.83(s,3H),3.63(s,2H).13C NMR(150MHz, CDCl3)δ177.7,159.0,156.3,140.0,134.7,133.8,130.6,129.7,129.6,129.4,129.3,129.1,128.9, 127.8,127.2,122.0,116.0,113.7,111.3,69.6,55.8,41.0.Negative-HRMS(ESI)calcd for C22H18O4Cl[M-H]-:381.0899,found:381.0899.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为3-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酸
实施例6合成4-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酸(BIP-B25)
以4-甲氧基-3-间氯苯基苯甲醛与对羟基苯乙酸甲酯为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.53(s,1H),7.43–7.37(m,2H),7.36–729(m,3H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),6.99(d,J ＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,2H),5.01(s,2H),3.83(s,3H),3.60(s,2H).13C NMR(150MHz, CDCl3)δ177.5,158.1,156.3,140.0,133.8,130.5,130.5,129.6,129.4,129.3,129.2,128.8,127.8, 127.2,125.6,115.0,111.3,69.7,55.8,40.1.Negative-HRMS(ESI)calcd for C22H18O4Cl[M-H]-: 381.0899,found:381.0902.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为4-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酸
实施例7合成3-(4-二氟甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酸(BIP-B30)
以4-二氟甲氧基-3-间氯苯基苯甲醛与间羟基苯甲酸甲酯为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.79–7.75(m,1H),7.75–7.72(m,1H),7.53–7.47(m,3H),7.46–7.37(m,4H),7.31 (d,J＝8.3Hz,1H),7.27–7.24(m,1H),6.59-6.22(t,J＝73.6Hz,1H),5.17(s,2H).13C NMR(100 MHz,DMSO)δ167.5,158.6,147.9,138.9,134.8,133.4,132.7,131.5,131.2,130.6,130.2,129.4, 129.3,128.4,128.0,122.3,120.2,119.4,117.1(t,J＝264Hz,CHF2),115.3,68.9.Negative-HRMS (ESI)calcd for C21H14O4ClF2[M-H]-:403.0554,found:403.0557.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为3-(4-二氟甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酸
实施例8合成4-(4-二氟甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酸(BIP-B31)
以4-二氟甲氧基-3-间氯苯基苯甲醛与对羟基苯甲酸甲酯为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.07(d,J＝8.9Hz,2H),7.49–7.43(m,3H),7.40–7.34(m,3H),7.29(d,J＝8.3Hz, 1H),7.03(d,J＝8.9Hz,2H),6.38(t,J＝73.6Hz,1H),5.15(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO) δ166.8,161.7,138.4,135.5,134.0,132.8,131.3,131.05,130.8,130.1,129.0,128.8,127.9,127.5, 118.9,116.5(t,J＝246Hz,CF2H)114.5,68.5.Negative-HRMS(ESI)calcd for C21H14O4ClF2 [M-H]-:403.0554,found:403.0554.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为4-(4-二氟甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酸。
实施例9合成4-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酰胺(BIP-B32)
1、4-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙腈的合成：
于25mL圆底烧瓶中依次加入对羟基苯乙腈(0.13g,1mmol)，碳酸钾(0.27g,2mmol)以及丙酮(15mL)后室温搅拌10min，接着含有4-甲氧基-3间氯苯基苄溴(0.31g,1mmol) 的丙酮溶液(1mL)。接着，反应液室温搅拌反应约18h，薄层层析(TLC)检测反应进程。反应完全后，反应液减压蒸馏除去溶剂，倾入蒸馏水(50mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相。所得乙酸乙酯溶液无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩获得粗品，不用提纯值直接用于下一步实验。
2、4-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酰胺的合成：
于取25mL圆底烧瓶中依次加入4-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙腈(0.21g，0.57 mmol)、叔丁醇钾(0.19g，1.7mmol)以及叔丁醇(10mL)，常温搅拌至固体全部溶解后加热至80℃，持续反应12h，薄层层析(TLC)检测反应进程，反应完毕减压除去溶剂后加入蒸馏水(15mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得固体经硅胶柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯＝5：1)纯化后得白色固体(0.11g，收率50％)。
其谱图数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.43–7.37(m,2H),7.37–7.27(m,3H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),7.00–6.96(m,3H),5.72(s,1H),5.41(s,1H),5.01(s,2H), 3.83(s,3H),3.51(d,J＝8.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ173.0,157.3,156.1,140.4, 133.1,130.6,130.4,130.3,129.9,129.6,129.3,129.1,128.4 128.4,127.3,115.0,112.2,69.1,56.1, 41.8.HRMS(ESI)calcd for C22H20O3NClNa[M+Na]+:404.1024,found:404.1023.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为4-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酰胺。
实施例10合成4-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酰胺(BIP-B33)
以4-甲氧基-3-间氯苯基苯甲醛与对羟基苯腈为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz, DMSO)δ7.85–7.83(m,3H),7.52(s,1H),7.49–7.38(m,5H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.06(d,J ＝8.8Hz,2H),5.13(s,2H),3.79(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ167.8,161.1,156.3,140.4, 133.1,130.8,130.4,129.8,129.7,129.4,129.3,128.5,128.4,127.3,127.1,114.7,112.3,69.3,56.2. HRMS(ESI)calcd for C21H19O3NCl[M+H]+:368.1048,found:368.1045.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为4-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酰胺。
实施例11合成3-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酰胺(BIP-B34)
以4-甲氧基-3-间氯苯基苯甲醛与间羟基苯腈为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz, DMSO)δ7.94(s,1H),7.53(s,2H),7.49–7.42(m,5H),7.42–7.33(m,3H),7.17–7.15(m,2H), 5.12(s,2H),3.79(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ168.0,158.7,156.2,140.4,136.1,133.1, 130.8,130.3,129.7,129.6,129.3,128.4,128.7,127.3,120.3,118.7,114.1,112.3,69.3,56.2. HRMS(ESI)calcd for C21H19O3NCl[M+H]+:368.1048,found:368.1048.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为3-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酰胺
实施例12合成4-(4-二氟甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酰胺(BIP-B35)
以4-二氟甲氧基-3-间氯苯基苯甲醛与对羟基苯乙腈为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz, DMSO)δ7.56–7.53(m,3H),7.51–7.43(m,3H),7.37(s,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.18(d,J ＝2.0Hz,1H),7.15(t,J＝63.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),6.80(s, 1H),6.67(d,J＝8.5Hz,1H),5.13(s,2H),3.28(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ172.6, 156.8,147.4,138.6,134.8,133.0,130.6,130.2,130.1,129.0,128.9,128.1,127.7,119.0,116.7(t,J ＝256Hz,CHF2),114.6,68.3,41.4.HRMS(ESI)calcd for C22H17O3NClF2[M-H]-:416.0871, found:416.0870.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为4-(4-二氟甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酰胺
实施例13合成4-(4-二氟甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酰胺(BIP-B36)
以4-二氟甲氧基-3-间氯苯基苯甲醛与对羟基苯腈为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz, DMSO)δ7.86–7.82(m,3H),7.61–7.53(m,3H),7.51–7.44(m,3H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H), 7.19(t,J＝73.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.07(d,J＝8.9Hz,2H),5.21(s,2H).13CNMR(100MHz, DMSO)δ167.4,160.6,138.6,134.3,133.0,131.2,130.9,130.2,129.4,129.2,129.0,128.1,127.7, 126.9,119.1,116.7(t,J＝261Hz,CF2H),114.3,68.5.HRMS(ESI)calcd for C21H17O3NClF2 [M+H]+:404.0860,found:404.0860.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为4-(4-二氟甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酰胺。
实施例14合成3-(4-二氟甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酰胺(BIP-B37)
以4-二氟甲氧基-3-间氯苯基苯甲醛与间羟基苯腈为原料，按照实施例1所述方法合成。
将所得到的白色固体采用质谱和核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为：1H NMR(400MHz, DMSO)δ7.97(s,1H),7.62–7.53(m,4H),7.52–7.44(m,4H),7.40–7.34(m,3H),7.20(t,J＝ 65.4Hz,H),7.21–7.16(m,2H),5.21(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ167.7,158.2,147.5, 138.6,135.8,134.6,133.1,131.3,130.8,130.3,129.5,129.1,129.0,128.1,127.7,120.2,119.1, 118.0,116.8(t,J＝257Hz,CF2H),113.8,68.5.HRMS(ESI)calcd for C22H17O3NClF2[M+H]+: 404.0860,found:404.0854.
由上述鉴定结果可知，所得白色固体即为3-(4-二氟甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酰胺。
实施例15 3-芳基-4-烷氧基苄醚衍生物的酶抑制活性
对PDE4CAT及长型PDE4B1和PDE4D7亚型抑制活性初筛；
实验方案：PDE4抑制活性的测定：首先建立PDE4CAT酶活性抑制体外筛选方法与模型，以Rolipram为对照药，在此模型上的半数抑制率IC50值，结果与多篇文献报道的IC50值相近，说明筛选模型构建成功。将所送的化合物样品用DMSO溶解，配制10mM母液，然后把化合物加到筛选体系中。
实验步骤：所有的实施例1至实施例14合成的化合物均用DMSO溶解，化合物梯度稀释，加到最终的反应体系中，保证DMSO的浓度应当比1％更低。PDE4CAT的酶反应体系由PDE4CAT酶、BSA(牛血清白蛋白)、PDE4CAT特异性荧光底物FAM-cAMP、反应缓冲液等组成，当所有成分混合在一起后，于室温下反应60分钟。反应结束后，加入特异性的磷酸结合抗体，再在室温下孵育60分钟。然后在MD公司的SpectraMax M5多功能酶标仪检测荧光偏振信号，激发波长为485nm,发射波长为528nm.将数值代入如下公式，计算活性百分率：％activity＝{(FP药物–FP本底)/(FP酶–FP本底)}×100％；然后用Graphpad Prism5软件处理，计算出化合物的酶抑制率。
实验结果：本发明所述化合物对PDE4CAT及长型PDE4B1和PDE4D7的抑制活性如下：
表1化合物对PDE4CAT及长型PDE4B1和PDE4D7的抑制活性
a A:所有数据均是三次独立实验的平均值.
如表1所示，所有化合物均对PDE4CAT，PDE4B1和PDE4D7具有抑制活性。其中3-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酸与3-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酸对PDE4D7显示出良好的抑制活性，其IC50值分别为2.0与1.8μM。
2、3-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酸(BIP-B24)的抗神经炎药效实验
实验方案：
小胶质细胞是中枢神经系统的细胞组成成分，是脑内的主要免疫效应细胞，近年来的临床和临床前研究表明，脑内的神经炎症在抑郁症的发生和发展过程中起着关键的作用，而神经炎症的主要特征是胶质细胞过度激活及神经毒性因子释放的增多。因此本实验采用脂多糖 (Lipopolysaccharides,LPS)诱导的小鼠小胶质细胞(BV-2细胞)激活作为抑郁症体外神经炎症模型，观察3-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酸(BIP-B24)的抗神经炎症作用。
实验步骤：
取处于对数生长期的BV-2细胞，消化，离心，重悬后按每孔1mL，每孔细胞数1×106个接种于6孔板中，培养24h后吸弃原培养液，加入不含血清的DMEM培养基900μL，1h后加入不同浓度的3-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酸(50、100、200μM)100μL，即最终的浓度为(5、10、20μM)，空白对照组和LPS单独处理组加入等体积的DMEM培养基，预处理1h后，除空白组外，各组加入LPS(10μg/mL)111μL，即最终浓度为1μg/mL，放入培养箱中继续培养24h后,收集细胞的上清培养液至离心管，12000转离心5min，取上清液用相应的ELISA检测试剂盒检测TNF-α和IL-6的含量。
实验结果：
如图1所示的实验结果图，3-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酸能够显著地抑制LPS 诱导的BV-2细胞促炎性细胞因子的生产，具有良好的抗神经炎症的作用。

Claims (7)

1.一种3-芳基-4-烷氧基苄醚衍生物，该衍生物的分子结构如下式(I)所示：
式(I)中，R1为氢或者氟；R2为羟基(OH)或氨基(NH2)；n为0或者1。
2.根据权利要求1所述的3-芳基-4-烷氧基苄醚衍生物，其特征在于，所述的衍生物是3-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酸、2-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酸、4-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酸、2-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酸、3-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酸、4-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酸、3-(4-二氟甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酸、4-(4-二氟甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酸、4-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酰胺、4-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酰胺、3-(4-甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酰胺、4-(4-二氟甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯乙酰胺、4-(4-二氟甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酰胺或3-(4-二氟甲氧基-3-间氯苯基苄氧基)苯甲酰胺。
3.一种权利要求1或2所述3-芳基-4-烷氧基苄醚衍生物的制备方法，该方法包括以下步骤：首先将3-芳基-4-烷氧基苄溴与苯酚衍生物进行亲核取代反应，然后水解即得所述的衍生物。
4.根据权利要求3所述3-芳基-4-烷氧基苄醚衍生物的制备方法，其特征在于，当式(I)中R2为羟基(OH)时，该方法包括以下步骤：首先将3-芳基-4-烷氧基苄溴与羟基苯甲酸甲酯或者羟基苯乙酸甲酯进行亲核取代反应，然后将所得化合物在氢氧化钠乙醇水溶液中水解；所述方法的反应式如下式(II)所示：
式(II)中R1为氢或者氟。
5.根据权利要求3所述3-芳基-4-烷氧基苄醚衍生物的合成方法，其特征在于，当式(I)中R2为氨基(NH2)时，该方法包括以下步骤：首先将3-芳基-4-烷氧基苄溴与腈基苯酚或者羟基苯乙腈进行亲核取代反应，然后将所得化合物在叔丁醇钾的叔丁醇溶液中80℃水解；所述方法的反应式如下式(III)所示：
式中R1为氢或者氟。
6.权利要求1或2所述的3-芳基-4-烷氧基苄醚衍生物在制备磷酸二酯酶IV抑制剂中的应用。
7.权利要求1或2所述的3-芳基-4-烷氧基苄醚衍生物在制备治疗神经炎药物中的应用。
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