CN108997107A - 一种α-溴代异丁酸乙酯的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种α‑溴代异丁酸乙酯的合成方法，以异丁酸为起始原料经过溴代反应、酯化反应合成α‑溴代异丁酸乙酯。本发明在溴代反应中采用N‑溴代丁二酰亚胺或N‑溴代邻苯二甲酰亚胺作为溴代试剂，提高了溴原子的利用率，提高了工艺的安全性；采用双催化体系催化酯化反应，加入锌粉与溴代反应微量的溴素形成ZnBr2作为酯化反应的一种催化剂，该方案副反应少，腐蚀性低，选择性高，产品外观质量好。

Description

一种α-溴代异丁酸乙酯的合成方法

技术领域

本发明涉及精细有机化学合成领域，具体涉及一种精细化工中间体α-溴代异丁酸乙酯的合成。

背景技术

α-溴代异丁酸乙酯(2-溴代异丁酸乙酯；2-溴-2-甲基丙酸乙酯)英文名:Ethyl2-bromoisobutyrate(2-Bromoisobutyric acid ethyl ester)是一种重要的化工及医药中间体，在各类高分子材料及医药产品合成过程中有着广泛的应用，α-溴代异丁酸乙酯的化学合成反应方程式如下所述：

1、溴代反应：

2、酯化反应：

首先，异丁酸与溴素发生溴代反应合成α-溴代异丁酸；然后，α-溴代异丁酸与乙醇在浓硫酸等强酸催化作用下发生酯化反应合成α-溴代异丁酸乙酯。

常规工艺采用溴素作为第一步溴代反应的溴代试剂，溴素是一种重要的化工原料广泛应用于各种溴代反应中，但作为一种高毒性物质，在生产、运输、使用过程中危险性极大，极易发生安全事故。采用溴素的溴代反应为自由基取代反应，每生成1.0molα-溴代异丁酸需要消耗1.0mol溴素并生成1.0mol HBr,生成的HBr很难有效利用，溴原子的利用率低。

在第二步酯化反应中一般采用浓硫酸作为催化剂，由于浓硫酸具有极强的脱水、氧化、磺化作用很容易造成α-溴代异丁酸或乙醇发生脱水、碳化、醚化等副反应，选择性差。

总之，上述常规的α-溴代异丁酸乙酯的合成方法存在如下缺陷：

1、使用溴素作为溴代反应的原料，存在毒性大，生产环境差，溴原子利用率低的问题；

2、酯化反应采用浓硫酸作为催化剂，存在腐蚀性强，选择性差，危险性大的问题。

专利CN103232405B对上述工艺进行了改进，采用将溴素分批加入反应系统，反应一段时间后补充Cl2气体来将反应生成的HBr氧化为Br2，使得HBr得以重复利用，提高了溴原子的利用率。该工艺方案通过引入Cl2提高溴原子的利用率，但形成的HCl与HBr性质类似，同样存在腐蚀性强及工作环境差的问题，并且Cl2要使用液氯钢瓶来储存，安全隐患大。

东北石油大学化学化工学院的林丹在《能源化工》中发表了题为：酯化反应催化剂研究新进展的文章，介绍了近年来酯化反应催化剂研究的最新进展情况对相转移催化剂、室温离子液体催化剂、无机盐催化剂、树脂类催化剂、分子筛催化剂、杂多酸催化剂、固体超强酸催化剂等不同催化剂的特点进行了总结，比较了各种催化剂在使用过程中的优缺点。但所介绍的7类催化剂在α-溴代异丁酸与乙醇的酯化反应中都不能利用溴代反应液中或多或少存在的残留溴素，不能解决因反应液存在溴素造成α-溴代异丁酸乙酯颜色偏黄的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，降低生产工艺的危险性，提高溴原子利用率，改善生产环境，简化生产工艺，提高产品质量。

为解决上述技术问题，本发明采取如下技术方案：

(1)异丁酸与N-溴代丁二酰亚胺或N-溴代邻苯二甲酰亚胺在非极性有机溶剂中及自由基引发剂作用下发生自由基取代反应合成α-溴代异丁酸；

(2)α-溴代异丁酸与乙醇在HBr和ZnBr2的双催化作用下在精馏塔内回流脱水反应合成α-溴代异丁酸乙酯。

优选的，步骤(1)中所述的非极性有机溶剂为环己烷、苯中的至少一种。

进一步优选的，步骤(1)中异丁酸与非极性有机溶剂的投料质量比例为1:5.0～15.0。

优选的，步骤(1)中的反应温度为反应体系的回流温度。

进一步优选的，步骤(1)在具有分水器的反应设备中进行，通过分水促使反应引发并进行完全。

优选的，步骤(1)中采用过氧化二苯甲酰、偶氮二异丁腈、乙酰丙酮铜、乙酰丙酮钴、醋酸镍中的至少一种作为引发剂。

优选的，在步骤(2)反应之前加入锌粉与步骤(1)反应液中残留的溴素形成ZnBr2作为酯化反应的催化剂。

进一步优选的，步骤(2)中α-溴代异丁酸与锌粉的投料质量比例为1：0.005～0.05。

优选的，步骤(2)中α-溴代异丁酸与质量浓度40～50％氢溴酸的投料质量比例为1：0.01～0.05。

本发明一种α-溴代异丁酸乙酯的合成方法具体步骤如下：

步骤1、溴代反应(以N-溴代丁二酰亚胺为例来说明)：

本发明采用环己烷和/或苯作为异丁酸与N-溴代丁二酰亚胺溴代反应的溶剂，采用这两种溶剂能够很好的满足自由基溴代反应无水、非极性的基本要求。采用过氧化二苯甲酰、偶氮二异丁腈、乙酰丙酮铜、乙酰丙酮钴、醋酸镍等作为引发剂，通过回流的方式将反应系统中的氧、水脱除干净，使得反应能够顺利进行。

在环己烷和/或苯中进行该反应，原料N-溴代丁二酰亚胺在溶剂中的溶解度小且密度大于溶剂，沉积在溶剂的底部。在剧烈的搅拌作用下N-溴代丁二酰亚胺悬浮于溶剂中，随着反应的进行异丁酸溴代形成淡黄色的α-溴代异丁酸溶于溶剂使得反应液颜色变为淡黄色。反应形成的丁二酰亚胺在环己烷或苯中的溶解度小且密度小于溶剂，悬浮在溶剂上层。该反应是一个典型的自由基取代反应，微量的氧、水都可能造成反应引发困难，本发明采用能和水形成最低共沸物的环己烷和/或苯作为溶剂，在回流状态下很容易将反应系统中的水、氧带出反应系统，使得自由基链式反应能够顺利进行下去。通过优化本发明采用异丁酸与溶剂质量比例1：5.0～15.0都可以达到比较好的反应效果。

步骤2、酯化反应：

在步骤1的溴代反应中采用环己烷或苯作为反应溶剂还有以下优点，溴代反应完毕，过滤。滤饼为丁二酰亚胺(可以与溴素高收率的合成N-溴代丁二酰亚胺)，滤液直接可以进行下一步酯化反应。省略了常规工艺溴代反应完毕的洗涤、回收溶剂等后处理过程，过滤分离丁二酰亚胺后就可以直接进行步骤2的酯化反应。

在步骤2的酯化反应中，本发明采用质子酸与路易斯酸双催化体系来催化酯化反应，实际起催化作用的是质子酸催化剂。在有机溶剂中质子酸的电离度低，催化作用不明显。本发明通过加入路易斯酸来提高质子酸的催化作用，其作用原理为：ZnBr2与HBr电离出的溴负离子结合成[ZnBr3]-负离子，由于Br-与ZnBr2形成了稳定的[ZnBr3]-负离子，造成Br-离子浓度降低，根据平衡移动原理将导致更多的HBr电离出H+离子和Br-离子。H+离子浓度的提高，催化作用得到加强。在步骤1的溴代反应中，少量Br自由基会和Br自由基结合成Br2溶解在溶剂中，本发明通过加入少量的Zn与溶剂中的Br2发生反应形成ZnBr2，提供了双催化体系所需的路易斯酸。加入Zn到溶剂中还会和溶剂中微量的HBr形成H离子，该H离子具有很强的还原性，能将反应液中的氧化性副产物还原为还原态物质，使α-溴代异丁酸乙酯的颜色更加透明，外观更好。Zn的加入数量与步骤1中形成Br2的数量相关，根据权利要求1～5所述的α-溴代异丁酸乙酯的合成方法，α-溴代异丁酸与Zn的比例为1:0.005～0.05均可以达到理想的效果。本发明合成α-溴代异丁酸的工艺和常规以溴素为原料的工艺不同，本发明在溴代反应中基本不形成HBr，所以为保证酯化反应的进行需要加入HBr作为质子酸催化剂。通过优化采用α-溴代异丁酸与氢溴酸的投料质量比例为1：0.01～0.05都可以达到理想的效果。

步骤2的酯化反应在精馏塔中进行，反应过程中形成的水、反应溶剂、过量乙醇形成三元共沸物从塔顶采出，塔底含水量保持在较低的水平，促使反应能够连续进行下去。

本发明具有如下优点：

1、采用N-溴代丁二酰亚胺或N-溴代邻苯二甲酰亚胺替代剧毒的溴素进行溴代反应，提高安全性，提高溴原子利用率；

2、两步反应采用同一种溶剂，简化溴代反应的后处理过程；

3、采用双催化体系催化酯化反应，副反应少，腐蚀性低，选择性高，产品外观质量好。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体描述，但本发明不限于这些实施例。

实施例1

在500ml带有搅拌浆、温度计的四口烧瓶中依次投入异丁酸：35.5g(含量：99.0％，0.3994mol),环己烷：300ml(约230g)，过氧化二苯甲酰0.25g，N-溴代丁二酰亚胺：75.6g(含量：98.8％，0.4196mol)。在四口烧瓶上固定好分水器，分水器上部固定好冷凝器。开搅拌，设定搅拌转速500r/min以上。四口瓶外壁用水浴锅加热，设定水浴锅热水温度为90℃，当四口瓶内温达到82℃左右，反应瓶内开始沸腾汽化，汽化的环己烷将反应系统中的微量水带出反应瓶并沉积到分水器的底部。

随着反应的进行反应料液逐步由无色变为淡黄色，原本沉积瓶底的N-溴代丁二酰亚胺形成丁二酰亚胺悬浮在反应瓶上部。回流反应3～8小时后，取样检测反应液的含量。当反应液中异丁酸残留小于1.0％，停止反应。

反应完毕，反应瓶外壁用20～30℃冷却水进行冷却。当内温达到35℃以下，过滤。滤饼为丁二酰亚胺，滤液为α-溴代异丁酸的环己烷溶液。

将滤液转移到500ml带温度计、搅拌桨的三口烧瓶中，三口烧瓶固定到精馏塔的塔底。向三口烧瓶中加入锌粉：0.8g，搅拌30分钟，三口瓶内物料颜色会逐步变淡。再向三口烧瓶内投入46％氢溴酸：1.0g，搅拌30分钟后加入乙醇33.0g(含量：99.0％，0.7102mol)。

三口烧瓶外壁用水浴锅加热，设定水浴锅水温95℃。开搅拌，升温全回流反应，反应过程中不断将浑浊的含水量较高的轻组分采出。回流脱水反应5～10小时后，取样检测反应瓶内的物料含量，当α-溴代异丁酸含量小于3.5％，停止反应。

反应瓶外壁用20～30℃的冷却水进行冷却，当内温小于35℃，停搅拌，将反应瓶内物料转移到分液漏斗中，用200ml去离子水分三次洗涤反应液。洗涤完毕，将分液漏斗中的物料转移到500ml带温度计、搅拌桨的三口烧瓶中。三口烧瓶固定到回收装置上，三口烧瓶外壁用水浴锅加热，设定水浴锅水温80℃，控制反应瓶内温≤60℃，真空度≥0.06MPa条件下减压回收正己烷。回收完毕，得到无色透明α-溴代异丁酸乙酯69.4g(含量：96.6％，收率：86.1％)。

实施例2

在500ml带有搅拌浆、温度计的四口烧瓶中依次投入异丁酸：35.0g(含量：99.0％，0.3938mol),环己烷：380ml(约300g)，过氧化二苯甲酰0.24g，N-溴代丁二酰亚胺：75.7g(含量：98.8％，0.4202mol)。在四口烧瓶上固定好分水器，分水器上部固定好冷凝器。开搅拌，设定搅拌转速500r/min以上。四口瓶外壁用水浴锅加热，设定水浴锅热水温度为90℃，当四口瓶内温达到82℃左右，反应瓶内开始沸腾汽化，汽化的环己烷将反应系统中的微量水带出反应瓶并沉积到分水器的底部。

随着反应的进行反应料液逐步由无色变为淡黄色，原本沉积瓶底的N-溴代丁二酰亚胺形成丁二酰亚胺悬浮在反应瓶上部。回流反应3～8小时后，取样检测反应液的含量。当反应液中异丁酸残留小于1.0％，停止反应。

反应完毕，反应瓶外壁用20～30℃冷却水进行冷却。当内温达到35℃以下，过滤。滤饼为丁二酰亚胺，滤液为α-溴代异丁酸的环己烷溶液。

将滤液转移到500ml带温度计、搅拌桨的三口烧瓶中，三口烧瓶固定到精馏塔的塔底。向三口烧瓶中加入锌粉：1.0g，搅拌30分钟，三口瓶内物料颜色会逐步变淡。再向三口烧瓶内投入40％氢溴酸：1.2g，搅拌30分钟后加入乙醇33.2g(含量：99.0％，0.7145mol)。

三口烧瓶外壁用水浴锅加热，设定水浴锅水温95℃。开搅拌，升温全回流反应，反应过程中间歇的将浑浊的含水量较高的轻组分采出。回流脱水反应5～10小时后，取样检测反应瓶内的物料含量，当α-溴代异丁酸含量小于3.5％，停止反应。

反应瓶外壁用20～30℃的冷却水进行冷却，当内温小于35℃，停搅拌，将反应瓶内物料转移到分液漏斗中，用200ml去离子水分三次洗涤反应液。洗涤完毕，将分液漏斗中的物料转移到500ml带温度计、搅拌桨的三口烧瓶中。三口烧瓶固定到回收装置上，三口烧瓶外壁用水浴锅加热，设定水浴锅水温80℃，控制反应瓶内温≤60℃，真空度≥0.06MPa条件下减压回收正己烷。回收完毕，得到无色透明α-溴代异丁酸乙酯72.3g(含量：96.9％，收率：91.2％)。

实施例3

在500ml带有搅拌浆、温度计的四口烧瓶中依次投入异丁酸：35.0g(含量：99.0％，0.3938mol),苯：380ml(约330g)，过氧化二苯甲酰0.25g，N-溴代丁二酰亚胺：76.0g(含量：98.8％，0.4218mol)。在四口烧瓶上固定好分水器，分水器上部固定好冷凝器。开搅拌，设定搅拌转速500r/min以上。四口瓶外壁用水浴锅加热，设定水浴锅热水温度为90℃，当四口瓶内温达到82℃左右，反应瓶内开始沸腾汽化，汽化的环己烷将反应系统中的微量水带出反应瓶并沉积到分水器的底部。

随着反应的进行反应料液逐步由无色变为淡黄色，原本沉积瓶底的N-溴代丁二酰亚胺形成丁二酰亚胺悬浮在反应瓶上部。回流反应3～8小时后，取样检测反应液的含量。当反应液中异丁酸残留小于1.0％，停止反应。

反应完毕，反应瓶外壁用20～30℃冷却水进行冷却。当内温达到35℃以下，过滤。滤饼为丁二酰亚胺，滤液为α-溴代异丁酸的环己烷溶液。

将滤液转移到500ml带温度计、搅拌桨的三口烧瓶中，三口烧瓶固定到精馏塔的塔底。向三口烧瓶中加入锌粉：0.9g，搅拌30分钟，三口瓶内物料颜色会逐步变淡。再向三口烧瓶内投入40％氢溴酸：1.2g，搅拌30分钟后加入乙醇33.1g(含量：99.0％，0.7124mol)。

三口烧瓶外壁用水浴锅加热，设定水浴锅水温95℃。开搅拌，升温全回流反应，反应过程中间歇的将浑浊的含水量较高的轻组分采出。回流脱水反应5～10小时后，取样检测反应瓶内的物料含量，当α-溴代异丁酸含量小于3.5％，停止反应。

反应瓶外壁用20～30℃的冷却水进行冷却，当内温小于35℃，停搅拌，将反应瓶内物料转移到分液漏斗中，用200ml去离子水分三次洗涤反应液。洗涤完毕，将分液漏斗中的物料转移到500ml带温度计、搅拌桨的三口烧瓶中。三口烧瓶固定到回收装置上，三口烧瓶外壁用水浴锅加热，设定水浴锅水温80℃，控制反应瓶内温≤60℃，真空度≥0.06MPa条件下减压回收正己烷。回收完毕，得到无色透明α-溴代异丁酸乙酯73.4g(含量：96.8％，收率：92.53％)。

Claims (9)

1.一种α-溴代异丁酸乙酯的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

(1)异丁酸与N-溴代丁二酰亚胺或N-溴代邻苯二甲酰亚胺在非极性有机溶剂中及自由基引发剂作用下发生自由基取代反应合成α-溴代异丁酸；

(2)α-溴代异丁酸与乙醇在HBr和ZnBr2的双催化作用下在精馏塔内回流脱水反应合成α-溴代异丁酸乙酯。

2.根据权利要求1所述的一种α-溴代异丁酸乙酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的非极性有机溶剂为环己烷、苯中的至少一种。

3.根据权利要求2所述的一种α-溴代异丁酸乙酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中异丁酸与非极性有机溶剂的投料质量比例为1:5.0～15.0。

4.根据权利要求2所述的一种α-溴代异丁酸乙酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中的反应温度为反应体系的回流温度。

5.根据权利要求1所述的一种α-溴代异丁酸乙酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)在具有分水器的反应设备中进行，通过分水促使反应引发并进行完全。

6.根据权利要求1所述的一种α-溴代异丁酸乙酯的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中采用过氧化二苯甲酰、偶氮二异丁腈、乙酰丙酮铜、乙酰丙酮钴、醋酸镍中的至少一种作为引发剂。

7.根据权利要求1所述的一种α-溴代异丁酸乙酯的合成方法，其特征在于，在步骤(2)反应之前加入锌粉与步骤(1)反应液中残留的溴素形成ZnBr2作为酯化反应的催化剂。

8.根据权利要求7所述的一种α-溴代异丁酸乙酯的合成方法，其特征在于，α-溴代异丁酸与锌粉的投料质量比例为，1：0.005～0.05。

9.根据权利要求1所述的一种α-溴代异丁酸乙酯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中α-溴代异丁酸与质量浓度40～50％氢溴酸的投料质量比例为1：0.01～0.05。