CN1089604A - 制备氨基酸衍生物的新颖的合成中间体和方法 - Google Patents

制备氨基酸衍生物的新颖的合成中间体和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1089604A
CN1089604A CN93109875A CN93109875A CN1089604A CN 1089604 A CN1089604 A CN 1089604A CN 93109875 A CN93109875 A CN 93109875A CN 93109875 A CN93109875 A CN 93109875A CN 1089604 A CN1089604 A CN 1089604A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
group
salt
formula
low alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN93109875A
Other languages
English (en)
Inventor
加加良耕二
河合伸高
町谷晃司
古寺哲生
中村隆志
大森浩喜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP4175806A external-priority patent/JPH0616645A/ja
Priority claimed from JP4323483A external-priority patent/JPH06172318A/ja
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1089604A publication Critical patent/CN1089604A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种新颖的合成中间体(II)，用于制备具有血管 紧张肽原酶抑制活性的化合物(I)，以及用该中间体 (II)制备化合物(I)的方法，所述方法示意如上：
利用本发明中间体(II)的方法在工业上是有益 的，因为与传统方法相比，此方法从较便宜的原料可 以得到高产率的终产物(I)，而且可实现显著降低制 备成本。

Description

本发明涉及一种新颖的合成中间体，它用来制备具有血管紧张肽原酶抑制活性的氨基酸衍生物，还涉及用这种合成中间体制备氨基酸衍生物的方法。
氨基酸衍生物的式子为：
Figure 931098750_IMG30
其中R1、R2、R3和R10在后面定义，已知所述衍生物有血管紧张肽原酶抑制活性，并用于治疗高血压如原发性高血压、肾性高血压、恶性高血压、心力衰竭等。EP-A-300189披露了制备上述化合物的如下的合成方法。
Figure 931098750_IMG31
其中R1、R2、R3、R4和R10的定义在后面。
但是，上述的方法作为一种工业制备方法并不完全令人满意，因为原料（Ⅵ）相当贵，且整个方法的总产量低到约40-50%，这样使得制备最终产物氨基酸衍生物（Ⅰ）的费用相当高。
因此，本发明的一个目的是解决传统方法中的这些问题，提供由较便宜的原料制备高产量氨基酸衍生物（Ⅰ）的工业上有益的方法。
本发明的另一目的是为制备氨基酸衍生物（Ⅰ）提供一种中间体它是由较便宜的原料合成的。
本发明人已经发现，借助于后面提到的新颖的中间体化合物（Ⅱ）由较便宜的原料可获得高产量的氨基酸衍生物（Ⅰ），并完成本项发明。
因此，本发明涉及一种化合物（Ⅱ），式子为：
Figure 931098750_IMG32
其中R1为低级烷基，它可由选自由酰基、羟基、低级烷氧基、芳基、低级烷基硫代和下式的基团：
Figure 931098750_IMG33
（其中R6是氢或酰基，且R7是氢或低级烷基）组成的组的一个取代基取代;芳基;或氨基，它可由选自由低级烷基和酰基组成的组的取代基取代;
R2是氢或低级烷基;或R1和R2与相连的氮原子构成杂环基团，该基团可被下列取代基取代：低级烷基、羟基（低级）烷基、低级烷氧基（低级）烷基、酰基（低级）烷基、氧代和酰基;
R3是氢或低级烷基;
R4是氢或氮保护基;和
R5是氢或羧基保护基;还涉及这种化合物的一种盐。
根据本发明的化合物（Ⅰ）为式子：
Figure 931098750_IMG34
其中R10是低级烷基，且R1、R2和R3如上定义，该化合物和它的一种盐可通过化合物（Ⅱa）或在羧基上的反应衍生物或它的盐与化合物（Ⅲ）或在氨基上的反应衍生物或它的盐反应制备，化合物（Ⅱa）的式子为：
其中R1、R2、R3和R4定义如上;化合物（Ⅲ）的式子为：
其中R10定义如上;如果需要，随后消除氮保护基（此后该方法被称为方法a）。
根据本发明，化合物（Ⅰ）及其盐可如下制备：化合物（Ⅳ）或其在羧基处的反应衍生物或它的盐与化合物（Ⅴ）或其在氨基处的反应衍生物或它的盐反应，得到化合物（Ⅱ）或它的盐;所得的化合物（Ⅱ）或其在羧基处的反应衍生物或其盐与化合物（Ⅲ）或其在氨基处的反应衍生物或其盐反应，如果需要，随后再消除氮保护基（此后该方法被称为方法b）;化合物（Ⅳ）的式子为：
Figure 931098750_IMG37
其中R1和R2定义如上，化合物（Ⅴ）的式子为：
Figure 931098750_IMG38
其中R3、R4和R5定义如上，化合物（Ⅱ）的式子为：
Figure 931098750_IMG39
其中R1、R2、R3、R4和R5定义如上，化合物（Ⅲ）的式子为：
Figure 931098750_IMG40
其中R10定义如上。
根据本发明，化合物（Ⅰ）及其盐可如下制备：化合物（Ⅳ）或其在羧基处的反应衍生物或其盐与化合物（Ⅴa）或其在氨基处的反应衍生物或其盐反应，得到化合物（Ⅱb）或其盐;该化合物或其盐进行低级烷基化反应，得到化合物（Ⅱc）或其盐;进一步使所得的化合物（Ⅱc）或其在羧基处的反应衍生物或其盐与化合物（Ⅲ）或其在氨基处的反应衍生物或其盐反应，如果需要，随后再消除氮保护基（此后该方法被称为方法c）;化合物（Ⅳ）的式子为：
其中R1和R2定义如上，化合物（Ⅴa）的式子为：
Figure 931098750_IMG42
其中R4和R5定义如上，化合物（Ⅱb）的式子为：
Figure 931098750_IMG43
其中R1、R2、R4和R5定义如上，化合物（Ⅱc）的式子为：
其中R3a是低级烷基，且R1、R2、R4和R5定义如上，化合物（Ⅲ）的式子为：
Figure 931098750_IMG45
其中R10定义如上。
在本发明说明书前面和以后的描述以及权利要求中，包括在本发明范围中的各种定义的合适的例子如下。
术语“低级”除非另有限定，表示的是碳原子1-7的基团。
合适的“低级烷基”可以是直链或支链的，例如包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、甲基己基和庚基。
合适的“酰基”和“酰基（低级）烷基”的“酰基”部分的例子包括下面式子的基团：
Figure 931098750_IMG46
，-CO-R11，-SO2-R11
[其中R8和R9每个是氢、芳基、环（低级）烷基、杂环基团、或低级烷基，该基可由一个选自由低级烷氧羰基、低级烷氧基、芳基和杂环基团组成的组的取代基取代;或者R8和R9与相连的氮原子一起构成一个杂环基团，该基团可被低级烷基取代;R11是芳基、环（低级）烷基、低级烷基，该基可任意被选自由下列取代基组成的组的一个取代基取代：低级烷氧基和单或二（低级）烃基氨基，或低级烷氧基，该基可任意被选自由下列取代基组成的组的一个取代基取代：低级链烷酰基和芳基]，和氨基保护的或未保护的氨基酸残基。
合适有芳基可以是苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、
Figure 931098750_IMG47
基、或枯烯基，优选为苯基。
合适的“环（低级）烷基”是C3-C7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
对于R8和R9合适的“杂环基团”和一个在低级烷基上的R8和R9取代基可以包括含有至少一个杂原子如氮原子、氧原子或硫原子的饱和的或不饱和的单环或多环基团，优选N-、O-和/或含硫的5或6元杂环基团，最优选是吗啉代、吡啶基和噻唑基。
合适的“低级烷氧基”和“低级烷氧基羰基”的“低级烷氧基”部分可以是直链或支链的，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基，其中优选的是C1-C4烷氧基。
由R8和R9以及相连的氮原子构成的合适的“杂环基团”例如是：吗啉代、硫代吗啉代、其1-氧化物或1，1-二氧化物、吡咯烷-1-基、吡唑烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吡咯啉-1-基、噻唑烷-3-基、其1-氧化物或1，1-二氧化物、噁唑烷-3-基、全氢化哒嗪-1-基、1，4-二氢化吡啶-1-基、1，2，3，6-四氢化吡啶-1-基、1，2，3，4-四氢化异喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢化喹啉-1-基、六亚甲基亚氨基、或1，4-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-4-基。
合适的“单或二（低级）烷基氨基”可以是甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、二甲氨基、甲基乙氨基、甲基异丙氨基或二乙氨基。
合适的“低级链烷酰基”可以是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基，或4-甲基戊酰基。
合适的“氨基保护或未保护的氨基酸残基”可以是甘氨酰、丙氨酰、β-丙氨酰、缬氨酰、亮氨酰、异亮氨酰、组氨酰、脯氨酰、丝氨酰、苏氨酰、胱氨酰、苯丙氨酰、天冬氨酰、谷氨酰、或色氨酰，其中每个氨基可由氮保护基保护，例如取代或不取代的低级链烷酰基[如甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟乙酰基]、邻苯二甲酰、低级烷氧羰基[如叔-丁氧羰基、叔-戊氧羰基]、取代的或不取代的芳烷氧基羰基[如苄氧基羰基、对-硝基苯氧基羰基]、取代或不取代的芳基磺酰基[如苯磺酰基、甲苯磺酰基]、硝基苯亚磺酰基、或芳烷基[如三苯甲游基、苄基]。
上述酰基优选的例子有：低级链烷酰基[如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、4-甲基戊酰基]，单或二（低级）烷基氨（低级）烷酰基[如甲氨乙酰基、甲氨丙酰基、二甲氨丁酰基]，低级烷氧基（低级）烷酰基[如甲氧乙酰基、甲氧丙酰基、乙氧丙酰基]，芳酰基[如苯甲酰基、甲苯酰基]，环（低级）烷基羰基[如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基]，氨基保护和未保护的氨基酸残基[如甘氨酰、苯甲酰基甘氨酰、叔-丁氧羰基甘氨酰、叔-丁氧羰基亮氨酰、乙酰基亮氨酰、叔-丁氧羰基组氨酰]，氨基甲酰基，单或二（低级）烷基氨基甲酰基[如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、戊基氨基甲酰基、异丁基氨基甲酰基、叔-丁基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基氨基甲酰基、甲基乙基氨基甲酰基、甲基异丙基氨基甲酰基、甲基异丁基氨基甲酰基]，杂环（低级）烷基氨基甲酰基[如吡啶甲基氨基甲酰基、吡啶乙基氨基甲酰基、噻唑甲基氨基甲酰基、吗啉代甲基氨基甲酰基、吗啉代乙基氨基甲酰基]，N-杂环（低级）烷基-N-低级烷基氨基甲酰基[如N-吡啶甲基-N-甲基氨基甲酰基、N-吡啶乙基-N-甲基氨基甲酰基、N-吗啉代甲基-N-乙基氨基甲酰基、N-吗啉代乙基-N-甲基氨基甲酰基]，芳基（低级）烷基氨基甲酰基[如苄基氨基甲酰基、苯乙基氨基甲酰基、二苯甲基氨基甲酰基]，N-芳基（低级）烷基-N-低级烷基氨基甲酰基[如N-苄基-N-甲基氨基甲酰基、N-苯乙基-N-甲基氨基甲酰基、N-苯乙基-N-乙基氨基甲酰基]，N-芳基-N-低级烷基氨基甲酰基[如N-苯基-N-甲基氨基甲酰基]，低级烷氧基羰基（低级）烷基氨基甲酰基[如甲氧基羰基甲基氨基甲酰基、乙氧基羰基甲基氨基甲酰基、乙氧基羰基乙基氨基甲酰基]，低级烷氧基（低级）烷基氨基甲酰基[如甲氧基甲基氨基甲酰基、甲氧基乙基氨基甲酰基、乙氧基丙基氨基甲酰基]，芳酰基氨基甲酰基[如苯甲酰基氨基甲酰基、甲苯酰基氨基甲酰基]，杂环氨基甲酰基[如吡啶基氨基甲酰基、吗啉代氨基甲酰基、噻唑基氨基甲酰基]，N-杂环-N-低级烷基氨基甲酰基[如N-吡啶基-N-甲基-氨基甲酰基、N-噻唑基-N-甲基氨基甲酰基]，杂环羰基，优选含氮的杂环-N-基羰基，该基可以被低级烷基取代[如吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基、哌啶子基羰基、4-甲基-1-哌嗪羰基、1，2，3，6-四氢-1-吡啶基羰基]低级烷氧基羰基[如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基;丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基]，单（或者二或三）卤代（低级）烷氧基羰基[如碘乙氧基羰基、二氯乙氧基羰基、三氯乙氧基羰基、三氟甲氧基羰基]，羟基（低级）烷氧基羰基[如羟基甲氧基羰基、羟基乙氧基羰基、羟基丙氧基羰基、羟基丁氧基羰基]，芳基（低级）烷氧基羰基[如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、三苯甲游氧基羰基、二苯甲氧基羰基]，低级链烯氧基羰基[如乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基]，低级链烷酰基（低级）烷氧基羰基[如乙酰基甲氧基羰基、丙酰基甲氧基羰基、乙酰基乙氧基羰基]，低级烷基磺酰基[如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、叔-丁磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基]。
合适的“低级烷基硫代”可以是直链或支链的，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔-丁硫基、戊硫基、或己硫基、其中较优选的是C1-C4烷基硫代。
由R1、R2和相连的氮原子构成的合适的“杂环基团”可以是指如上面列举的由R8、R9和相连的氮原子构成的杂环基团。
合适的“羟基（低级）烷基”可以是羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟基异丙基或羟丁基。
合适的“低级烷氧基（低级）烷基”可以是甲氧甲基、乙氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基或甲氧丙基。
合适的“氮保护的基团”可以是取代或非取代的低级链烷酰基[如甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟乙酰基]，邻苯二甲酰基，低级的烷氧基羰基[如叔-丁氧基羰基，叔-戊氧基羰基]，取代或非取代的芳烷氧基羰基[如苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基]，取代或非取代的芳基磺酰基[如苯磺酰基、甲苯磺酰基]，硝基苯基亚硫酰基或芳烷基[如三苯甲游基、苄基]。
合适的“羧基保护基团”可以是低级的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基，或任意取代的芳基（低级）烷基，例如单或二或三-苯基（低级）烷基，所述基可被硝基（如苄基、4-硝基苄基、二苯甲基、三苯甲游基）取代。
合适的“低级亚烷基”可以是直链或支链的，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，2-亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚甲基和丙基亚甲基，其中较优选的是C1-C4亚烷基，最优选的是亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基和甲基亚甲基。
合适的盐包括有机酸加成盐[如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐]，无机酸加成盐[如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐]和氨基酸盐[如天冬氨酸盐、谷氨酸盐]。当一个化合物包括一个羧基时，合适的盐除了上述的酸加成盐以外，还包括碱式盐例如碱金属盐[如钠盐、钾盐]，碱土金属盐[如钙盐、镁盐]，铵盐，和有机碱式盐[如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基亚乙基二胺盐]。
下面给出的是R1-R5的优选的例子。
R1优选的是低级烷基，所述基被下式基团取代：
Figure 931098750_IMG48
其中R7是氢或低级烷基，R8和R9与相连的氮原子构成杂环基团，该基可被低级烷基取代;R2是低级烷基;R3是氢或低级烷基;R4是氢或氮保护基;R5是氢或低级烷基。
特别优选的化合物（Ⅱ）的例子是：Nα-[2（S）-[N-甲基-N-[2-｛N-（吗啉代羰基）-N-甲氨基｝乙基]氨羰基氧基]-3-苯基丙酰基]-Nim-三苯甲游基-L-组氨酸及基盐，和Nα-[2（S）-[N-甲基-N-[2-｛N-（吗啉代羰基）-N-甲氨基｝乙基]氨羰基氧基]-3-苯基丙酰基]-Nα-甲基-Nim-三苯甲游基-L-组氨酸及其盐。
由于存在不对称的碳，化合物（Ⅱ）可包括一个或多个立体异构体。这些异构体和它们的混合物都在本发明的范围内。
本发明的化合物用作合成氨基酸衍生物（Ⅰ）的中间体。下面解释通过化合物（Ⅱ）制备氨基酸衍生物（Ⅰ）的方法。
方法a
Figure 931098750_IMG49
其中R1、R2、R3和R4和R10定义如上。
化合物（Ⅰ）或其盐可如下制备：化合物（Ⅱa）或其在羧基处的反应衍生物或其盐与化合物（Ⅲ）或其在氨基处的反应衍生物或其盐反应，如果需要，随后消除氮保护基。
合适的在化合物（Ⅱa）的羧基处的反应衍生物包括酰基卤、酸酐、活性酰胺和活性酯。反应衍生物的合适的例子是：酰基氯;酰基叠氮;与酸的混合酸酐，所述酸例如取代的磷酸[如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤代磷酸]、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸[如甲磺酸]、脂族羧酸[如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸]、或芳族羧酸[如苯甲酸]、对称的酸酐、用咪唑活化的酰胺、4-取代的咪唑、二甲基吡唑、三唑、或四唑或活化的酯[如氰甲基酯、甲氧基甲基酯、二甲基亚氨甲基[（CH3）2N+＝CH-]酯、乙烯基酯;炔丙酯、对-硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺酰基苯酯、苯偶氮基苯酯、苯基硫酯、对-硝基苯硫酯、对-甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯]，和具有N-羟基化合物的酯[所述N-羟基化合物如N，N-二甲基羟基胺、1-羟基-2-（1H）吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯邻二甲酰亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑]。根据所使用的化合物（Ⅱa）的种类，可以任意从上述那些例子中选择反应衍生物。
合适的在化合物（Ⅲ）氨基处的反应衍生物包括Schiff碱式亚氨基和它的由化合物（Ⅲ）与一种羰基化合物如醛或酮反应生成的互变异构的烯胺型异构体;由化合物（Ⅲ）和甲硅烷基化合物反应生成的甲硅烷基衍生物，所述甲硅烷基化合物例如双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺、单（三甲基甲硅烷基）乙酰胺、双（三甲基甲硅烷基）脲、或1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷和三甲基甲硅烷基氯化物的结合;和由化合物（Ⅲ）和三氯化磷或光气反应生成的衍生物。
一般，反应在常规溶剂中进行，例如水、醇[如甲醇、乙醇]、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何其它对反应无不利影响的有机溶剂。这些常规的溶剂可以和水混合使用。
在上述反应中，当化合物（Ⅱa）以游离酸的形式或它的盐的形式使用时，优选在常规的缩合剂存在下进行反应，所述缩合剂例如碳化二亚胺化合物[如N，N′-二环己基碳化二亚胺、N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺、N-环己基-N′-（4-二乙氨基环己基）碳化二业胺、N，N′-二乙基碳化二亚胺、N，N′-二异丙基碳化二亚胺、N-乙基-N′-（3-二甲氨基丙基）-碳化二亚胺];N，N′-羰基双-（2-甲基咪唑）;戊亚甲基乙烯酮-N-环己基亚胺;二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯、亚磷酸三烷基酯，多磷酸乙酯;多磷酸异丙酯;三氯氧化磷（磷酰氯）;三氯化磷;二苯基磷酰叠氮;亚硫酰（二）氯;草酰氯;卤代甲酸低级烷基酯[如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯];三苯膦;2-乙基-7-羟基苯异噁唑盐;氢氧化2-乙基-5-（间-磺苯基）异噁唑分子内盐;1-（对-氯代苯磺酰基氧基）-6-氯-1H-苯并三唑;上述的碳化二亚胺和1-羟基-1H-苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺的混合物;或由N，N-二甲基甲酰胺和亚硫酰氯、光气、氯代甲酸三氯甲酯、磷酰氯等反应制备的所谓Vilsmeier试剂。
完成该反应也可以在一种无机或有机碱存在的条件下进行，所述碱例如一种碱金属的碳酸氢盐、三（低级）烷基胺、吡啶、N-（低级）烷基吗啉、或N，N-二（低级）烷基苄基胺。
反应温度不严格要求，在从冷却到加热条件下都可进行反应。
当化合物（Ⅱa）的咪唑基被保护时，通过消除化合物（Ⅱa）和化合物（Ⅲ）的反应产物的氮保护基，可以制得最终产物（Ⅰ）。
按照普通的方法如水解或还原进行氮保护基的去除。
水解反应优选在一种碱或一种酸包括路易斯（Lewis）酸存在的情况下进行。
合适的碱包括无机碱和有机碱，例如碱金属[如钠、钾]、碱土金属[如镁、钙]，其氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐，肼、三烷基胺[如三甲胺、三乙胺]，甲基吡啶，1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷和1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯。
合适的酸包括有机酸[如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸]，无机酸[如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢、氟化氢]，以及酸加成盐化合物[如盐酸吡啶]。
利用一种酸例如三卤代乙酸[如三氯代乙酸、三氟代乙酸]的消除反应优选在阳离子捕集试剂[如茴香醚、苯酚]的存在下进行。
一般，该反应在一种溶剂中进行，所述溶剂例如：水、一种醇[如甲醇、乙醇]、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、四氢呋喃、它们的混合物或任何其它的对该反应无不利影响的溶剂。液体碱或酸也可用作溶剂。
反应温度的要求不严格，在从冷却到加热条件下都可进行该反应。
适用于消除反应的还原方法包括化学还原和催化还原。
适用于化学还原的还原剂是金属[如锡、锌、铁]或金属化合物[如氯化铬、乙酸铬]和有机或无机酸[如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对-甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸]的结合物。
适用于催化还原的催化剂为普通的催化剂，例如铂催化剂[如铂片、海绵铂、铂黑、胶态铂、氧化铂、铂丝]、钯催化剂，[如海绵钯、钯黑、氧化钯、载于碳上钯、胶态钯、载于硫酸钡上钯、载于碳酸钡上钯]、镍催化剂[如还原镍、氧化镍、阮内镍]、钴催化剂[如还原钴、阮内钴]、铁催化剂[如还原铁、阮内铁]、铜催化剂[如还原铜、阮内铜、Ullman铜]。
一般，在一种对该反应无不利影响的普通溶剂中进行还原反应，所述溶剂例如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。另外，如果用于化学还原的上面提及的酸为液体，那么这些酸也可用作溶剂。而且，适用于催化还原的溶剂可以是上述溶剂，或者是别的普通溶剂如二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、或它们的一种混合物。
该还原反应的反应温度要求不严格，通常在从冷却到加热条件下都可进行反应。
Figure 931098750_IMG50
其中R1、R2、R3、R4、R5和R10定义如上。
第1步
化合物（Ⅱ）或其盐可如下制备：化合物（Ⅳ）或其在羧基处的反应衍生物或其盐与化合物（Ⅴ）或其在氨基处的反应衍生物或其盐反应。
该反应的进行以实际上与方法a中的缩合方法相同的方法进行，此反应的方式和反应条件[如反应衍生物、缩合剂、溶剂、反应温度]参见方法a中给出的缩合方式和条件。
第二步
化合物（Ⅰ）或其盐可如下制备：化合物（Ⅱ）或其在羧基处的反应衍生物或其盐与化合物（Ⅲ）或其在氨基处的反应衍生物或其盐反应，如果需要，随后消除氮保护基。
该反应实际上和方法a中的缩合方法相同，此反应的方式和反应条件（如反应衍生物、缩合剂、溶剂和反应温度）参照方法a中所给出的缩合方式和条件。
如果化合物（Ⅴ）的咪唑基被保护，那么通过进一步消除化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）反应产物的氮保护基，可以制得最终的化合物（Ⅰ）。此消除反应可以与方法a中的消除反应方法实际上相同的方法进行，该反应的方式和反应条件[如碱、酸、还原剂、催化剂、溶剂、反应温度]参照方法a中所给出的消除反应的方式和条件。
当制备其中的R3是低级烷基的化合物（Ⅰ）时，可以使用化合物（Ⅴ）作为一种原料，其中R3是低级烷基;或如在下面的方法c中，其中R3是氢的化合物（Ⅴa）可用作一种原料，且通过使化合物（Ⅳ）和（Ⅴa）缩合反应得到的化合物（Ⅱb）进行烷基化作用把低级烷基引入R3。
Figure 931098750_IMG51
其中R1、R2、R3a、R4、R5和R10定义如上。
第1步
化合物（Ⅱb）或其盐可如下制备：使化合物（Ⅳ）或其在羧基处的反应衍生物或其盐与化合物（Ⅴa）或其在氨基处的反应衍生物或其盐反应。本反应的进行实际上和方法a中缩合反应方法相同，该反应的反应方式和反应条件（例如反应衍生物、还原剂、溶剂和反应温度）参照方法a中所给出的缩合的方式和条件。
第2步
通过使化合物（Ⅱb）或其盐进行低级烷基化反应可制得化合物（Ⅱc）或其盐。
用于本反应的合适的低级烷基化剂是低级烷基卤[如甲基碘、乙基碘、丙基碘、丁基碘、丁基氯、戊基氯]。
一般，本反应是在一种碱，例如碱金属[如钠、钾]、碱土金属[如镁、钙]，其氢化物或氢氧化物，或碱金属醇盐[如甲醇钠、乙醇钠、叔-丁醇钾]存在下进行。
本反应常在惯用的溶剂中完成，例如水、醇[如甲醇、乙醇、丙醇]、四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二乙基醚、或对该反应无不利影响的任何其它的有机溶剂。如果上面提到的低级烷基化剂为液体，那么它也可用作溶剂。
反应温度要求不严格，通常在冷却、室温或加热情况下都可进行反应。
第3步
化合物（Ⅰa）或其盐可如下制备：使化合物（Ⅱc）或其在羧基处的反应衍生物或其盐与化合物（Ⅲ）或其在氨基处的反应衍生物或其盐反应。事实上，该反应可与方法a中缩合反应的方法相同，反应方式和反应条件（例如反应衍生物、缩合剂、溶剂和反应温度）参照方法a中还原反应给出的方式和条件。
当化合物（Ⅴa）的咪唑基被保护时，通过消除化合物（Ⅱc）和（Ⅲ）反应产物的氮保护基，可制得终产物（Ⅰa）。事实上，此消除反应可与方法a中的消除反应方法相同，反应方式和条件（如碱、酸、还原剂、催化剂、溶剂和反应温度）参照方法a中消除反应给出的方式和条件。
通过下面的方法可以分别制备用于本发明方法的起始化合物（Ⅲ）和（Ⅳ）。
化合物（Ⅲ）可以通过在Tetrahedron：Asymmetry，第1卷，375-378（1990）（在后面提到的制备实施例中也有描述）中描述的方法制备。化合物（Ⅳ）可通过在EP-A-300189中公开的方法制备。
通过下列的反应步骤也可以合成一些式（Ⅳ）的化合物。
其中R12是可以有取代基的芳基，R2a是氢或低级烷基，R5a是羧基保护基团，R6a是酰基，A是低级亚烷基，R7定义见上。
化合物（Ⅶ）和化合物（Ⅷ）或其盐反应得到化合物（Ⅸ）或其盐。所得的化合物或盐进行酰化得到化合物（Ⅹ）或它的盐，然后进行消除羧基保护基团的反应，得到化合物（Ⅳa）或它的盐。
在R12定义中，“有取代基的芳基”最好包括，例如上述的芳基和被取代基如硝基取代的芳基，优选给出的是苯基和硝苯基。
一般，化合物（Ⅶ）和化合物（Ⅷ）的反应在普通的溶剂中进行，例如水、醇[如甲醇、乙醇]、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶。另外，只要溶剂不对反应产生不利的影响，该反应也可在任何其它溶剂中进行。
反应的温度不受特别限定，通常在从冷却到加热条件下都可反应。
进行酰化的方法是：化合物（Ⅸ）或其在氨基处的反应衍生物或其盐与化合物（Ⅺ）或其在羧基处的反应衍生物或其盐发生缩合作用，化合物（Ⅺ）的式子为：R6a-OH （Ⅺ）
其中R6a是酰基。事实上，该反应和方法a中的缩合反应方法相同，反应方式和条件（例如反应衍生物、缩合剂、催化剂、溶剂和反应温度）参照方法a中还原反应给出的方式和条件。
羧基保护基的消除反应实质上与方法a中消除反应方法相同，反应方式和条件（例如碱、酸、还原剂、催化剂、溶剂和反应温度）参见方法a中消除反应给出的方式和条件。
通过上述步骤制备化合物（Ⅳa）的这些方法在工业上是有益的，因为抑制了副产物的产生，产量高，制备成本低。
根据上述方法b或方法c的化合物反应可制备相应的氨基酸衍生物（Ⅰb）。利用方法b时，反应过程如下。
Figure 931098750_IMG53
其中R3、R4、R5、R5a、R6a、R7、R10和A定义如上所述。
化合物（Ⅱd）或其盐可如下制备：使化合物（Ⅳa）或其在羧基处的反应衍生物或其盐与化合物（Ⅴ）或其在氨基处的反应衍生物或其盐反应。然后，所得的化合物（Ⅱd）或其在羧基处的反应衍生物或其盐与化合物（Ⅲ）或其在氨基处的反应衍生物或其盐反应，如果需要，随后进行消除氮保护基的反应，得到化合物（Ⅰb）或它的盐。每步反应可以按照上述方法b的步骤进行。
在本发明中，“Nα-”是与α-氨基酸中氨基的氮原子结合的取代基，“Nim-”是与咪唑环上的氮原子结合的取代基。
通过下面的实施例可以详细地阐述本发明，但本发明并不被这些实施例限制。
制备实施例1
将L-苯基丙氨酸（50g）、粉状的碳酸钾（167.34g）和碘化钠（22.68g）加到N，N-二甲基乙酰胺（500ml）中，同时搅拌，再加水（25ml）。温度升高到60℃后，逐滴加入苄基氯（118.78g）。滴加后，在60-65℃下剧烈搅拌此混合物6小时。反应以后，反应混合物冷却到20-30℃，再加水（750ml）和乙酸乙酯（500ml）用来萃取。分离乙酸乙酯层，用水（500ml）、10%亚硫酸氢钠水溶液（500ml×2）、和水（500ml）洗涤，并在减压下浓缩至干，得到黄色，油状物质N，N-二苄基-L-苯基丙氨酸苄基酯（136.88g）。
NMR（CDCl3，δ）：2.94-3.19（2H，m），3.72（1H，l，J＝0.77Hz），3.73（4H，AB体系，J＝7.86Hz，1.40Hz），5.17（2H，AB体系，J＝2.51Hz，1.23Hz），6.98-7.35（20H，m）。
制备实施例2
N，N-二苄基-L-苯基丙氨酸苄基酯（27.24g）溶解在甲醇（79.6ml）中，加入氢氧化钠水溶液（氢氧化钠4.8g，水19.9ml），随后回流搅拌1.5小时。反应完成后，减压蒸馏掉甲醇，加入水（99ml）和乙酸乙酯（99ml）用来萃取。分离乙酸乙酯层后，用5%氯化钠水溶液（99ml）洗涤，减压浓缩乙酸乙酯层至干。往浓缩物中加丙酮（20ml），内部温度升至45-50℃。在此温度下逐滴加入17.5%盐酸（50ml）。滴加后，在上述温度下逐滴加入丙酮（30ml）。在此温度下搅拌混合物30分钟，内部温度冷却到20-25℃。搅拌1小时后。混合物冷却到5℃或更低，再搅拌2小时或更长。通过过滤收集沉淀的结晶体，得到21.19g白色结晶的N，N-二苄基-L-苯基丙氨酸氢氯化物。
熔点：129-156℃（分解）
IR（Nujol）：3350、2600、1740、1600、1590cm-1
NMR（CDCl3，δ）：2.93-3.29（2H，m），3.70-3.78（1H，m），3.77（4H，AB体系，J＝2.70Hz，1.36Hz），6.69（1H，bs），7.03-7.32（15H，m）
制备实施例3
N，N-二苄基-L-苯基丙氨酸氢氯化物（50g）溶解在二氯甲烷（500ml）中，加入氢氧化钠水溶液（氢氧化钠6g，水500ml）。搅拌该混合物30分钟，分层，有机层用硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到油状物质N，N-二苄基-L-苯基丙氨酸。
新戊酰氯（44.90g）溶解到四氢呋喃（1000ml）中，此溶液冷却至-20℃。在-20～-15℃下，往该溶液中逐滴加入上面提及的在四氢呋喃（500ml）中的N，N-二苄基-L-苯基丙氨酸和三乙胺（18.84g），随后在上述温度下搅拌30分钟。
在-15-0℃下，逐滴加入由在四氢呋喃（500ml）中的镁（21.12g）异戊基溴（150.03g）单独制得的溴化异戊基镁溶液，滴加2小时。滴加后，立即在所述温度下逐滴加入乙酸（50ml），并将反应混合物倒入20%氯化铵水溶液（500ml）中。为了分层，加入甲苯（500ml）和7%盐酸（500ml）。分别用7%盐酸（500ml）、5%碳酸氢钠水溶液（500ml）、饱和盐水（500ml）相继洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层，并减压浓缩，得到100.2黄色油状物质2（s）-（N，N-二苄氨基）-1-苯基-3-氧代-6-甲基庚烷。
IR（Neat）：2700-3150，1950，1870，1805，1710，1600，1450cm-1
NMR（CDCl3，δ）：0.80-1.43（4H，m），2.05-2.60（2H，m），2.86-3.22（2H，m），3.53-3.67（1H，m），3.70（4H，AB体系，J＝3.71Hz，1.36Hz），7.08-7.33（15H，m）
制备实施例4
将2（s）-（N，N-二苄氨基）-1-苯基-3-氧代-6-甲基庚烷（100g）溶解在甲醇（500ml）和四氢呋喃（500ml）混合物中，将溶液冷却到-20℃。在此温度下，往溶液中分批添加硼氢化钠（63g）。反应结束后，减压浓缩反应混合物，往残留物中加乙酸乙酯（500ml）和水（500ml）用来萃取。用乙酸乙酯（250ml）再次萃取水层。混合的有机层用饱和盐水（500ml）洗涤，并浓缩有机层。在残留的油状物质中加水（100ml），进行共沸蒸馏。共沸蒸馏8次后，加甲苯（100ml）。另外进行共沸蒸馏，得到2（s）-（N，N-二苄氨基）-1-苯基-3（s）-羟基-6-甲基庚烷（56.8g）。
IR（Nujol）：3400、3350、1950、1890、1810，1600，1590cm-1
NMR（CDCl3，δ）：0.74（6H，d，J＝0.64Hz），0.95-1.43（5H，m），（2.81-2.92（1H，m），2.88（2H，ABX体系，J＝6.75Hz，1.40Hz，0.61Hz），3.55（1H，di，J＝0.63Hz，0.26Hz），3.64（4H，AB体系，J＝10.60Hz，1.32Hz），4.49（1H，bs），7.19-7.36（15H，m）
制备实施例5
将2（s）-（N，N-二苄氨基）-1-苯基-3（s）-羟基-6-甲基庚烷（25g）溶解在甲醇（250ml）中，加入悬浮在水（100ml）中的10%钯-碳（1.25g）。然后，加入甲酸铵（15.70g），在室温下搅拌此混合物5小时，随后减压浓缩。残留物溶解在二氯甲烷中，并用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到14.0g2（s）-氨基-1-苯基-3（s）-羟基-6-甲基庚烷。
IR（Nujol）：3350，3300，3000，2730，1600，1500cm-1
NMR（CDCl3，δ）：0.90（6H，d，J＝0.63Hz），1.16-1.63（5H，m），1.85（2H，bs），2.84-2.97（2H，m），3.30-3.38（1H，m），7.18-7.36（5H，m）
制备实施例6
将2（s）-氨基-1-苯基-3（s）-羟基-6-甲基庚烷（13g）溶解在乙酸（130ml）中，在中等压力（4大气压）下加入氧化铂（1.3g）进行催化还原反应。反应混合物加热到45℃。
反应后，过滤掉催化剂，减压下浓缩滤液。残留物溶解在二氯甲烷中，并用5%的碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机层，减压蒸发溶剂，得到11.25g2（s）-氨基-1-环己基-3（s）-羟基-6甲基庚烷。
IR（Nujol）：3410，3350，3300，2900，2700，1600cm-1
NMR（CDCl3，δ）：0.90（6H，d，J＝0.8Hz），0.77-1.74（21H，m），2.60-2.70（1H，m），3.13-3.12（1H，m）
制备实施例7
通过加热（70-75℃）把L-酒石酸（6.60g）溶解在异丙醇（90ml）和水（10ml）混合物中，逐滴加入异丙醇（100ml）中的2（S）-氨基-1-环己基-3（S）-羟基-6-甲基庚烷（10g）。滴加后，冷却反应混合物，通过过滤收集沉淀的晶体，得到11.67g2（S）-氨基-1-环己基-3（S）-羟基-6-甲基庚烷的L-酒石酸盐。
制备实施例8
2（S）氨基-3-环己基丙酸甲酯氢氯化物（150g）溶解在N，N-二甲基甲酰胺（1200ml）中。加入粉状的碳酸钾（330.7g），边搅拌边往所得的悬浮液中滴加苄基溴（254.6g）。滴加后，内部温度升高到50℃，在此温度下搅拌反应混合物9小时。将反应混合物冷却并过滤。为了分层，往滤液中加水（600ml）和二异丙基醚（600ml），分离有机层。用二异丙基醚（300ml）再次萃取水层，相继用5%盐酸（600ml）、5%碳酸氢钠水溶液（600ml）和25%氯化钠水溶液洗涤混合后的有机层，并用硫酸镁干燥。蒸馏掉溶剂，得到204.6g2（S）-（N，N）-二苄氨基）-3-环己基丙酸甲酯。
NMR（CDCl3，δ）：0.58-1.69（13H，m），3.37-3.44（1H，m），3.70（4H，AB体系，J＝8.17Hz，1.38Hz），3.74（3H，S），7.17-7.48（10H，m）
制备实施例9
2（S）-（N，N-二苄氨基）-3-环己基丙酸甲酯（200g）溶解在甲醇（11）中，加入氢氧化钠水溶液（氢氧化钠32.8g，水200ml），随后回流6小时。反应完成后，浓缩反应混合物，为溶解，把乙酸乙酯（11）加到残留物中，此后加入水（400ml）用来分层。分离有机层，用10%柠檬酸（400ml）水溶液和饱和盐水（400ml）洗涤，并用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到191.1g2（S）-（N，N-二苄氨基）-3-环己基丙酸。
NMR（CDCl3，δ）：0.69-1.64（13H，m），3.45（1H，t，J＝0.70Hz），3.75（4H，AB体系，J＝2.46Hz，1.36Hz），7.21-7.38（10H，m），7.90（1H，bs）
制备实施例10
新戊酰氯（5.15g）溶解在四氢呋喃（30ml）中，将此溶液冷却到-30℃。在此温度下，在15分钟期间，逐滴加入溶于四氢呋喃（20ml）中的2（S）-（N，N-二苄氨基）-3-环己基丙酸（5.0g）和三乙胺（4.32g）溶液。滴加后，20℃下搅拌该混合物1小时。
反应混合物再冷却到-50℃，在此温度下，在15分钟期间，滴加溶于四氢呋喃中的溴化异戊基镁溶液，该溶液是由异戊基溴（21.49g）、镁（3.46g）和四氢呋喃（50ml）制得的。滴加后，在上述温度下搅拌该混合物30分钟，15℃下搅拌30分钟，并在25℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入20%氯化铵水溶液（100ml）中。加入甲苯（100ml），用7%的盐酸调节此混合物的PH到6-7，随后分离有机层。相继用7%盐酸（100ml，×2）、5%碳酸氢钠水溶液（100ml）和饱和盐水（100ml）洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到9.41g2（S）-（N，N-二苄氨基）-1-环己基-3-氧代-6-甲基庚烷。
NMR（CDCl3，δ）：0.85（6H，dd，J＝0.63Hz，0.09Hz），1.13-1.74（16H，m），2.24-2.61（2H，m），3.32（1H，q，J＝0.46Hz），3.61（4H，AB体系，J＝3.48Hz，1.37Hz），7.19-7.36（10H，m）
制备实施例11
2（S）-（N，N-二苄氨基）-1-环己基-3-氧代-6-甲基庚烷（2g）溶解在甲醇（20ml）和四氢呋喃（20ml）的混合物中，该溶液冷却到-20℃。向此反应混合物中加入硼氢化钠（0.2g），同时保持温度在-20℃。加入后，在此温度下进行反应1.5小时。
反应完成后，往反应混合物中加水（50ml），再加入二氯甲烷（50ml）用来萃取。无水硫酸镁干燥二氯甲烷层后，减压蒸发溶剂，得到2.01g2（S）-（N，N-二苄氨基）-1-环己基-3（S）-羟基-6-甲基庚烷。
NMR（CDCl3，δ）：0.85（6H，AB体系，J＝0.64Hz，0.21Hz），0.79-1.74（18H），2.46-2.56（1H，m），3.37-3.49（1H，m）3.62（4H，AB体系，J＝8.76Hz，1.35Hz），4.48（1H，bs），7.16-7.37（10H，m）
制备实施例12
2（S）-（N，N-二苄氨基）-1-环己基-3（S）-羟基-6-甲基庚烷（5g）溶解在甲醇（50ml）中。加入甲酸铵（6.18g），然后再加入10%钯-碳（50%湿，0.5g），室温下剧烈搅拌该混合物。反应完成后，过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液。为了萃取，向浓缩后的残留物中加入乙酸乙酯和水。用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到4.13g2（S）-氨基-1-环己基-3（S）-羟基-6-甲基庚烷。
NMR（CDCl3，δ）：0.90（6H，d，J＝0.8Hz），0.77-1.74（21H，m），2.60-2.70（1H，m），3.13-3.21（1H，m）
实施例1
使L-组氨酸（100g）悬浮在二氯甲烷（2.0L）中。在内部温度为20-30℃下，加入二氯二甲基硅烷（83.2g），该混合物回流加热3小时。回流的同时，在15～30分钟期间，滴加三乙基胺（66.5g），此混合物再回流加热30分钟。
在甲硅烷化后，反应混合物冷却至内部温度为20-30℃;在此温度下，1小时内，滴加溶于二氯甲烷（300ml）中的三苯甲基氯（188.6g）溶液。滴加后，在上述温度进行反应1小时。
三苯甲基化之后，将反应混合物在减压下浓缩，向残留物中加入甲醇（200ml）。在搅拌上述混合物15分钟后，在内部温度20-30℃下，于30分钟内，逐滴加入水（11）。滴加后，混合物的PH用三乙基胺调节到6.5-7.5。然后，在上述温度下过滤掉沉淀的结晶。所得的晶体用水（400ml）和二氯甲烷（500ml）相继地洗涤并真空干燥一夜，得到192.3gNim-三苯甲游基-L-组氨酸（产率75%）。
NMR（DMSO-d6，δ）：6.76（1H，s），7.08-7.13（6H，m），7.29（1H，s），7.37-7.43（9H，m）
实施例2
在二氯甲烷（1000ml）中的2（S）-[N-甲基-N-[2-｛N-（吗啉代羰基）-N-甲氨基｝乙基]氨羰基氧基]-3-苯基丙酸的环己胺盐（100g）冷却到内部温度为10℃。加入5%盐酸（500ml），在内部温度为10-15℃下搅拌该混合物10分钟，得到一种游离化合物。静置混合物，分离二氯甲烷层，并用20%的氯化钠水溶液（500ml）洗涤。所得的二氯甲烷层经硫酸镁干燥，并过滤，得到二氯甲烷中的游离化合物溶液。
将N-羟基琥珀酰亚胺（25.7g）加入到上述溶液中，并冷却溶液至内部温度为0℃。然后，在内部温度为5℃或更低的条件下，加入溶于二氯甲烷（200ml）的N，N′-二环己基碳化二亚胺（46.1g）溶液，在内部温度为0-5℃时反应2小时。反应结束后，过滤掉沉淀的N，N′-二环己基脲，并用二氯甲烷（200ml）洗涤。混合的滤液和洗涤溶液用5%柠檬酸的水溶液（500ml）和水（500ml）洗涤。分离二氯甲烷层，经硫酸镁干燥，并减压浓缩到残留物量（100ml），得到一种活性酯溶液。
另外向二氯甲烷（1000ml）中加入1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷（44.6g）、Nim-三苯甲游基-L-组氨酸（85.4g）和三甲基甲硅烷基氯化物（33.1g）进行甲硅烷基化，同时回流加热1小时。
反应结束后，冷却反应混合物至内部温度为30℃或更低。加入上述活性酯溶液，庆20-30℃下进行缩合1小时。
缩合后，将水（1000ml）加到反应混合物中。搅拌反应混合物，并使基静置，然后分离二氯甲烷层。用5%柠檬酸水溶液（1000ml）和水（1000ml）洗涤二氯甲烷层。分离二氯甲烷层，浓缩至干，得到174.6g Nα-[2（S）-[N-甲基-N-[2-｛N-（吗啉代羰基）-N-甲氨基｝乙基]氨羰基氧基]-3-苯基丙酰]-Nim-三苯甲游基-L-组氨酸。
NMR（CDCl3，δ）：2.73-2.97（8H，m），3.01-3.61（14H，m），4.46（1H，br）5.18（1H，br），6.75-6.90（1H，m），7.09-7.34（20H，m），7.40-7.55（1H，m），
实施例3
将Nα-[-2（S）-[N-甲基-N-[2-｛N-（吗啉代羰基）-N-甲氨基｝乙基]氨羰基氧基]-3-苯基丙酰]-Nim-三苯甲游基-L-组氨酸（100g）溶解在四氢呋喃（1000ml）中，再加入水（1.0g）。此混合物冷却到内部温度为-10℃，加入氢化钠（60%，11.4g）。在内部温度不高于-5℃的条件下，滴加甲基碘（110.2g），在内部温度为0-5℃下，使此混合物反应3小时。反应结束后，将反应混合物倒入5%柠檬酸水溶液（500ml）和二氯甲烷（500ml）构成的混合物中，并搅拌这种混合物和静置，随后分离有机层。用水（500ml）洗涤有机层，减压浓缩至干。为了溶解，往浓缩物中加乙酸乙酯（1000ml）和5%碳酸氢钠水溶液（2000ml），并搅拌混合物和静置。然后，分离水层。用柠檬酸调节分离的水层至PH4-4.5，加入二氯甲烷（2000ml）以萃取目标化合物。分离二氯甲烷层，用水（500ml）洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得到94.7gNα-[2（S）-[N-甲基-N-[2-｛N-（吗啉代羰基）-N-甲氨基｝乙基]氨羰基氧基]-3-苯基丙酰]-Nα-甲基-Nim-三苯甲游基-L-组氨酸（产率93%）。
NMR（CDCl3，δ）：2.71-2.90（8H，m），3.03-3.62（17H，m），5.29-5.34（2H，m），6.60-6.80（1H，m），7.02-7.38（20H，m），7.50-7.75（1H，m）
实施例4
将2（S）-氨基-1-环己基-3（S）-羟基-6-甲基庚烷的L-酒石酸盐（48.0g）加到二氯甲烷（400ml）中，再加入25%氨水（150ml）和水（50ml），同时搅拌得到一种游离化合物。静置后分离二氯甲烷层，并用水（150毫升）洗涤。分离后的二氯甲烷经硫酸镁干燥，并减压浓缩至干。
往浓缩物中加入四氢呋喃（800ml）、Nα-[2（S）-[N-甲基-N-[2-｛N-（吗啉代羰基）-N-甲氨基｝乙基]氨羰基氧基]-3-苯基丙酰]-Nα-甲基-Nim-三苯甲游基-L-组氨酸（100.0g）和1-羟基-1H-苯并三唑（20.6g）。溶解后，冷却混合物到-5℃--10℃。加入N，N′-二环己基碳化二亚胺（28.8g）和N-甲基吗啉（6.43g），在上述温度下反应24小时。反应结束后，过滤掉沉淀的N，N′-二环己基脲，并用乙酸乙酯（50ml）洗涤。往混合的滤液和洗涤溶液中加乙酸乙酯（1000ml）和5%的柠檬酸水溶液（1000ml）搅拌该混合物并静置，然后分离有机层。用25%的氯化钠水溶液、冷却的5%的氢氧化钠水溶液和25%的氯化钠水溶液（各1000ml）相继洗涤所得的有机层。减压浓缩有机层至干，并用硅胶柱色谱法（展开溶剂：二氯甲烷和3%甲醇与97%二氯甲烷的混合物）进行提纯，得到114.1g2（S）-[Nα-[2（S）-[N-甲基-N-[2-｛N-（吗啉代羰基）-N-甲氨基｝乙基]氨羰基氧基]-3-苯基丙酰]-Nα-甲基-Nim-三苯甲游基-L-组氨酰]氨基-1-环己基-3（S）-羟基-6-甲基庚烷（纯化后产率为91%）。
NMR（CDCl3，δ）：0.83（6H，dd，J＝6.0Hz，6.0Hz），1.15-1.63（18H，m），2.74-3.62（21H，m），4.05-4.15（1H，m），5.02-5.11（1H，m），6.60-6.80（1H，m），7.03（5H，m），7.26（16H，m）
实施例5
2（S）-[Nα-[2（S）-[N-甲基-N-[2-｛N-（吗啉代羰基）-N-甲氨基｝乙基]氨羰基氧基]-3-苯基丙酰]-Nα-甲基-Nim-三苯甲游基-L-组氨酰]氨基-1-环己基-3（S）-羟基-6-甲基庚烷（100g）溶解在50%的含水乙酸（1000ml）中，在内部温度为50～55℃时进行脱三苯甲基作用2小时。反应完成后把该混合物冷却到内部温度为20～30℃，并加入乙酸乙酯（1000ml）。用25%的氨水调节该混合物的PH值到7.8～8.0，搅拌并静置，然后分离有机层。把10%的柠檬酸水溶液（1000ml）加到有机层中。搅拌该混合物并静置。分离柠檬酸层，用10%的柠檬酸水溶液（500ml）对有机层进行再次萃取。混合后的柠檬酸层用乙酸乙酯（500ml）洗涤。往分离后的柠檬酸层中加乙酸乙酯（500ml），用25%的氨水调节该混合物的PH值到7.8～8.0。搅拌混合物，并静置，然后分离有机层。用20%的氯化钠水溶液（500ml）洗涤分离的有机层，经硫酸镁干燥，并减压浓缩至干，得到70.1g的2（S）[Nα-[2（S）-[N-甲基-N-[2-｛N-（吗啉代羰基）-N-甲氨基｝乙基]氨羰基氧基]-3-苯基丙酰]-Nα-甲基-L-组氨酰]氨基-1-环己基-3（S）-羟基-6-甲基庚烷（产率93%）。
实施例6
2（S）[Nα-[2（S）-[N-甲基-N-[2-｛N-（吗啉代羰基）-N-甲氨基｝乙基]氨羰基氧基]-3-苯基丙酰]-Nα-甲基-L-组氨酰]氨基-1-环己基-3（S）-羟基-6-甲基庚烷（100g）溶解在乙酸乙酯（1000ml）中，并通过0.6μ的过滤器进行过滤澄清。用乙酸乙酯（200ml）清洗后，混合滤液和洗涤溶液。在内部温度为20～30℃的条件下，加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液（33.2ml），搅拌该混合物20分钟。混合物减压浓缩至干，往残留物中加乙酸乙酯（800ml）和丙酮（160ml）。溶解后，在内部温度为55～60℃的条件下，30分钟内滴加正己烷（800ml）。滴加后加入晶种（0.05g），在上述温度下搅拌混和物13.5小时，使晶体彻底沉淀。冷却混合物至内部温度为20～30℃，并在此温度下搅拌1小时，通过过滤收集得到的晶体。用乙酸乙酯-正己烷（100ml-200ml）的混合物洗涤晶体，并真空干燥一夜，得到82.2g的2（S）[Nα-[2（S）-[N-甲基-N-[2-｛N-（吗啉代羰基）-N-甲氨基｝乙基]氨羰基氧基]-3-苯基丙酰]-Nα-甲基-L-组氨酰]氨基-1-环己基-3（S）-羟基-6-甲基庚烷氢氯化物（产率78%，由Nim-三苯甲游基-L-组氨酸的总产率为68%）。
NMR（D2O，δ）：0.83（6H，d，J＝6.0Hz），1.04-1.82（1.8H，m），2.64-3.88（24H，m），3.90-4.05（1H，m），5.12-5.20（1H，m），7.2-7.4（6H，m），8.61（1H，s）
实施例7
在冷却温度为0-10℃的条件下，30分钟内，把氯甲酸苯酯（4.78g）滴加到二氯甲烷（50ml）中的2（S）-羟基-3-苯基丙酸甲酯（5.0g）和吡啶（8.78g）中。滴加后在上述温度下，搅拌该混合物60分钟，用10%的盐酸和水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩至干。结果得到9.51克淡黄色油状物质2（S）-苯氧基羰基氧基-3-苯基丙酸甲酯。
NMR（CDCl3，δ）：3.1-3.3（2H，m），3.7（3H，s），5.2（1H，dd，J＝8.7Hz，4.8Hz），7.0-7.4（10H，m）
实施例8
在冷却温度为-5--10℃的条件下，30分钟内把在N，N′-二甲基甲酰胺（9ml）中的2（S）-苯氧基羰基氧基-3-苯基丙酸甲酯（9.0g）滴加到在N，N-二甲基甲酰胺（27ml）中的N，N′-二甲基-1，2-乙二胺（7.93g）。滴加后，在上述温度下，搅拌该混合物60分钟，为了分层再倒入乙酸乙酯和20%的氯化钠水溶液的混合物中。用乙酸乙酯再次萃取水层，混合有机层，加入5%的盐酸以便分层。用乙酸乙酯洗涤水层，加入二氯甲烷，并用24%的氢氧化钠水溶液调节PH值到9.0。分离有机层，用20%的氯化钠水溶液洗涤。再经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到8.64g的2（S）-[N-（2-甲氨基乙基）-N-甲氨基羰基氧基]-3-苯基丙酸甲酯（产率97.9%）。
NMR（CDCl3，δ）：2.5（3H，d，J＝4.8Hz），2.6-2.8（2H，m），2.9（3H，s），3.0-3.2（2H，m），3.2-3.5（2H，m），3.7（3H，s），5.2（1H，m），7.1-7.3（5H，m）
实施例9
2（S）-[N-（2-甲氨基乙基）-N-甲氨基羰基氧基]-3-苯基丙酸甲酯（8.0g）溶解在二氯甲烷（40ml）中，在冷却下加入三乙胺（4.13g）。在0～10℃，30分钟内滴加吗啉代碳酰氯（4.07g）。滴加后在上述温度搅拌该混合物60分钟，并进行洗涤，洗涤的顺序是：5%的盐酸、水、6%的碳酸氢钠水溶液和水，最后减压蒸发溶剂，得到9.83g的2（S）-[N-甲基-N-[2-｛N-（吗啉代羰基）-N-甲氨基｝乙基]氨羰基氧基]-3-苯基丙酸甲酯（产率88.8%）。
实施例10
在冷却温度为0～5℃条件下，在30分钟内把氢氧化钠水溶液（氢氧化钠1.77克/水9ml）滴加到溶解于甲醇（27ml）中的2（S）-[N-甲基-N-[2-｛N-（吗啉代羰基）-N-甲氨基｝乙基]氨羰基氧基]-3-苯基丙酸甲酯（9.0g）中。滴加后在上述温度下搅拌该混合物60分钟，用二氯甲烷洗涤。把二氯甲烷加入水层，用6N的盐酸调节混合物的PH值为1.0，并分层。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，减压浓缩至干。往浓缩物中加乙酸乙酯（104ml），为了溶解，把该混合物加热到40～50℃。加入环己胺（1.75g），使晶体沉淀。混合物冷却到0℃或更低，通过过滤收集沉淀的晶体，得到8.13g的2（S）-[N-甲基-N-[2-｛N-（吗啉代羰基）-N-甲氨基｝乙基]氨羰基氧基]-3-苯基丙酸的环己胺盐（产率74.7%）。
所得的游离化合物的性质和EP-A-300189中化合物的性质相同。
按照本发明的方法，由原料Nim-三苯甲游基-L-组氨酸而得的总产率为68%，与传统方法相比，产率提高了。由较便宜的原料L-组氨酸以高产率制备终产物（Ⅰ），使得生产成本大大降低了，同时证明了本发明的制备方法在工业上的实用性。
化合物（Ⅱ）是一种新颖的化合物，该化合物用作本发明制备方法的合成中间体。

Claims (4)

1、一种化合物，其式子为：
Figure 931098750_IMG2
其中R1是低级烷基，它可被选自由下列取代基组成的组的一个取代基取代：酰基、羟基、低级烷氧基、芳基、低级烷基硫和下式的基团
(其中R6是氢或酰基，R7是氢或低级烷基)；芳基；或氨基，该基可被选自由低级烷基和酰基组成的组的取代基取代；
R2是氢或低级烷基；或R1和R2与相连的氮原子形成一个杂环基团，该基可被下列取代基取代：低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷氧基(低级)烷基、酰基(低级)烷基、氧代和芳基；
R3是氢或低级烷基；
R4是氢或氮保护基；和
R5是氢或羧基保护基；或它的一种盐。
2、权利要求1的化合物，其中
R1是被下式基团取代的低级烷基，
其中R7是氢或低级烷基，且R8和R9与相连的氮原子一起形成一个杂环基团，该基可被低级烷基取代;
R2是低级烷基;和
R5是氢或低级烷基。
3、权利要求2的化合物，该化合物选自Na-[2（S）-[N-甲基-N-[2-｛N-（吗啉代羰基）-N-甲氨基｝乙基]氨羰基氧基]-3-苯基丙酰]-Nim-三苯甲游基-L-组氨酸和Na-[2（S）-[N-甲基-N-[2-｛N-（吗啉代羰基）-N-甲氨基｝乙基]氨羰基氧基]-3-苯基丙酰]Na-甲基-Nim-三苯甲游基-L-组氨酸。
4、一种制备下式化合物的方法，
Figure 931098750_IMG5
其中R1是低级烷基，该基可被选自由下列取代基组成的组的一个取代基取代：酰基、羟基、低级烷氧基、芳基、低级烷基硫和下式的基团
Figure 931098750_IMG6
（其中R6是氢或酰基，且R7是氢或低级烷基）;芳基;或氨基，该基的取代基可选自低级烷基和酰基;
R2是氢或低级烷基;或R1和R2与相连的氮原子一起形成一个杂环基团，其取代基可选自低级烷基、羟基（低级）烷基、低级烷氧基（低级）烷基、酰基（低级）烷基、氧代和酰基;
R3是氢或低级烷基;和
R10是低级烷基;或它的盐，所述方法包括
（a）式（Ⅱa）的化合物或其在羧基处的反应衍生物或其盐与式（Ⅲ）的化合物或其在氨基处的反应衍生物或其盐反应，如果需要，随后消除氮保护基，得到式（Ⅰ）的化合物或它的盐，所述化合物式（Ⅱa）为：
Figure 931098750_IMG7
其中R4是氢或氮保护基，且R1、R2和R3定义如上;化合物式（Ⅲ）为：
Figure 931098750_IMG8
其中R10定义如上;化合物式（Ⅰ）为：
其中R1、R2、R3和R10定义如上;或者
（b）式（Ⅳ）的化合物或其在羧基处的反应衍生物或其盐与式（Ⅴ）的化合物或其在氨基处的反应衍生物或其盐反应，得到式（Ⅱ）的化合物或它的盐，所述化合物式（Ⅳ）为：
Figure 931098750_IMG10
其中R1和R2定义如上;化合物式（Ⅴ）为：
Figure 931098750_IMG11
其中R5是氢或羧基保护基，且R3和R4定义如上;化合物式（Ⅱ）为：
其中R1、R2、R3、R4和R5定义如上;并使所得的化合物（Ⅱ）或其在羧基处的反应衍生物或其盐与式（Ⅲ）的化合物或其在氨基处的反应衍生物或其盐反应，如果需要，随后消除氮保护基，得到式（Ⅰ）的化合物或它的盐，所述化合物式（Ⅲ）为：
Figure 931098750_IMG13
其中R10定义如上;化合物（Ⅰ）为：
Figure 931098750_IMG14
其中R1、R2、R3和R10定义如上;或者
（c）式（Ⅳ）的化合物或其在羧基处的反应衍生物或其盐与式（Ⅴa）的化合物或其在氨基处的反应衍生物或其盐反应，得到式（Ⅱb）的化合物或它的盐;该化合物或盐进行低级烷基化反应，得到式（Ⅱc）的化合物或它的盐;且所得的式（Ⅱc）的化合物或其在羧基处的反应衍生物或其盐进一步与式（Ⅲ）的化合物或其在氨基处的反应衍生物或其盐反应，如果需要，随后消除氮保护基，得到式（Ⅰa）的化合物或它的盐;所述化合物（Ⅳ）为：
Figure 931098750_IMG15
其中R1和R2定义如上;化合物（Ⅴa）为：
其中R4和R5定义如上;化合物（Ⅱb）为：
Figure 931098750_IMG17
其中R1、R2、R4和R5定义如上;化合物（Ⅱc）为：
Figure 931098750_IMG18
其中R3a是低级烷基，且R1、R2、R4和R5定义如上;化合物（Ⅲ）为：
Figure 931098750_IMG19
其中R10定义如上;化合物（Ⅰa）为：
Figure 931098750_IMG20
其中R1、R2、R3a和R10定义如上;或者
（d）式（Ⅶ）的化合物与式（Ⅷ）的化合物或它的盐反应，得到式（Ⅸ）的化合物或它的盐;该化合物或其盐进行酰基化反应，得到式（Ⅹ）的化合物或它的盐;此化合物或其盐消除羧基保护基，得到式（Ⅳa）的化合物或它的盐;所得的式（Ⅳa）化合物或其在羧基处的反应衍生物或其盐与式（Ⅴ）的化合物或其在氨基处的反应衍生物或其盐反应，得到式（Ⅱd）的化合物或它的盐，所得的式（Ⅱd）的化合物或其在羧基处的反应衍生物或其盐与式（Ⅲ）的化合物或其在氨基处的反应衍生物或其盐反应，如果需要，随后消除氮保护基，得到式（Ⅰb）的化合物或它的盐;所述化合物（Ⅶ）为：
Figure 931098750_IMG21
其中R12是可有取代基的芳基，且R5a是羧基保护基;化合物式（Ⅷ）为：
Figure 931098750_IMG22
其中R2a是氢或低级烷基，A是低级亚烷基，且R7定义如上;化合物（Ⅸ）为：
其中R2a、R5a、R7和A定义如上;化合物（Ⅹ）为：
Figure 931098750_IMG24
其中R6a是酰基，且R2a、R5a、R7和A定义如上;化合物（Ⅳa）为：
其中R2a、R6a、R7和A定义如上;化合物（Ⅴ）为：
Figure 931098750_IMG26
其中R3、R4和R5定义如上;化合物（Ⅱd）为：
其中R3、R4、R5、R2a、R6a、R7和A定义如上;化合物（Ⅲ）为：
Figure 931098750_IMG28
其中R10定义如上;化合物（Ⅰb）为：
Figure 931098750_IMG29
其中R3、R2a、R6a、R7、R10和A定义如上。
CN93109875A 1992-07-02 1993-07-02 制备氨基酸衍生物的新颖的合成中间体和方法 Pending CN1089604A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP175806/92 1992-07-02
JP4175806A JPH0616645A (ja) 1992-07-02 1992-07-02 新規合成中間体およびアミノ酸誘導体の製造法
JP4323483A JPH06172318A (ja) 1992-12-02 1992-12-02 新規合成中間体およびアミノ酸誘導体の製造法
JP323483/92 1992-12-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1089604A true CN1089604A (zh) 1994-07-20

Family

ID=26496957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN93109875A Pending CN1089604A (zh) 1992-07-02 1993-07-02 制备氨基酸衍生物的新颖的合成中间体和方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5523410A (zh)
EP (1) EP0648747A4 (zh)
KR (1) KR950702188A (zh)
CN (1) CN1089604A (zh)
CA (1) CA2139362A1 (zh)
HU (1) HUT70049A (zh)
MX (1) MX9303933A (zh)
RU (1) RU94046317A (zh)
WO (1) WO1994001409A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105237525A (zh) * 2015-10-29 2016-01-13 张家港阿拉宁生化技术有限公司 一种α-N-甲基组氨酸中间体及其制备方法

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3134936B2 (ja) * 1992-10-16 2001-02-13 沖電気工業株式会社 衝撃センサ
US7718644B2 (en) 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US7393652B2 (en) * 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US7879840B2 (en) * 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US7544678B2 (en) 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
AU2004220548A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 The Trustees Of Columbia University, In The City Of New York Type 1 ryanodine receptor-based methods
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
US7704990B2 (en) 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4921855A (en) * 1987-06-22 1990-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New Histidyl amino acid derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same
JPH02243674A (ja) * 1989-02-17 1990-09-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd アミノ酸誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
EP0396065A1 (en) * 1989-05-02 1990-11-07 Japan Tobacco Inc. Novel amino acid derivatives possessing renin-inhibitory activities
CA2075771A1 (en) * 1991-08-12 1993-02-13 Paul Van Eikeren Enzymatic synthesis of renin inhibitors
WO1994006755A1 (en) * 1992-09-18 1994-03-31 Japan Tobacco Inc. Alcohol derivative having renin-inhibiting activity and use thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105237525A (zh) * 2015-10-29 2016-01-13 张家港阿拉宁生化技术有限公司 一种α-N-甲基组氨酸中间体及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US5523410A (en) 1996-06-04
EP0648747A1 (en) 1995-04-19
MX9303933A (es) 1994-02-28
HUT70049A (en) 1995-09-28
KR950702188A (ko) 1995-06-19
EP0648747A4 (en) 1996-07-31
HU9403793D0 (en) 1995-02-28
CA2139362A1 (en) 1994-01-20
WO1994001409A1 (en) 1994-01-20
RU94046317A (ru) 1996-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1035675C (zh) 制备n4－酰基－5′－脱氧－5－氟胞苷衍生物的新方法
CN1089604A (zh) 制备氨基酸衍生物的新颖的合成中间体和方法
CN100343256C (zh) 作为烟碱性乙酰胆碱激动剂的双芳基取代的二氮杂双环烷烃酰胺
CN1067067C (zh) 杂环速激肽受体拮抗物
CN1145628C (zh) 头孢菌素合成
CN1162409C (zh) 缩肽衍生物、其新型中间体以及中间体的制造方法
CN1394201A (zh) 取代的戊二酰亚胺及其作为il－12产生抑制剂的用途
CN1809531A (zh) 作为鞘氨醇－1－磷酸受体调节剂的氨基丙醇衍生物
CN101309916A (zh) 制备肉桂酰胺衍生物的方法
CN1041830C (zh) 肽化合物
CN1805932A (zh) 制备 ( 1 r , 2 s , 5 s ) － 3－氮杂双环 [ 3 , 1 , 0 ]己烷 －2 －甲酰胺 , n － [ 3 －氨基 －1 － (环丁基甲基 ) － 2 , 3 －二氧代丙基 ] － 3 － [ ( 2 s ) －2 － [ [ [ 1 , 1 －二甲基乙基 ]氨基 ]羰基氨基 ] － 3 , 3 －二甲基－ 1 －氧代丁基 ] － 6 , 6 －二甲基的方法和中间体
CN1019494B (zh) 头孢烯衍生物的制备方法
CN1215395A (zh) 新的取代[2－(1－哌嗪基)乙氧基]甲基化合物
CN106459150A (zh) 合成五肽的制造方法
CN1383427A (zh) 制备n6－取代的脱氮杂一腺苷衍生物的方法
CN1138850A (zh) 制备对映体纯环戊烷-和环戊烯-β-氨基酸的新型高对映体选择性方法
CN1036587C (zh) 制备头孢菌素抗菌素的方法
CN1218941C (zh) 乙磺酰哌啶衍生物的制备方法
CN1014408B (zh) 制备4-卤代-2-羟亚氨基-3-氧代丁酸的方法
CN1181376A (zh) 二苯甲酮衍生物的生产方法
CN1684945A (zh) 制备中间体的方法
CN1310940C (zh) 三萜衍生物的制备方法
CN1837205A (zh) 吡唑并[4,3－c]吡啶－3－酮L－酒石酸盐的制备方法
CN1026323C (zh) 新的磺酰苯基-β-D-硫代木糖苷的制备方法
CN1039414A (zh) 丙三醇衍生物及其药物用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication