CN1089474A - Nadh和nadph作为药物治疗阿耳茨海默氏病 - Google Patents

Abstract

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原形式(NADH)、烟 酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的还原形式(NADPH)或 它们的生理上可耐受的盐在治疗阿耳茨海默氏病方 面的用途。

Description

本发明涉及还原形式的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）或它们的生理上可耐受的盐的新用途。

阿耳茨海默氏病有时也称作阿耳茨海默型（DAT）的早老性痴呆，或者用现代美国精神病学名词来说，称作原发性变性痴呆（primary        degenerative        dementia），该病以下列症状为特征：智力降低，健忘，精神错乱，短期和长期记忆力衰退和迷失方向，以及个人卫生和自理能力降低。神经病理学检查显示：在阿耳茨海默病人大脑中的淀粉样沉积物、以及变性的轴突和增生的神经胶质细胞为衰老斑部分。

生物化学发现：神经递质代谢紊乱，尤其是乙酰胆碱的代谢紊乱。出现胆碱能神经元的选择性减少。最近，在对磷脂代谢有影响的细胞膜中观察到变化（Petecroof        1989，Annals        New        York        Academy        of        Science        586C，第5-28页）。

目前尚未得到能补偿阿耳茨海默氏病患者所丧失的记忆或降低的其它认识能力或者能延缓该病的进程或抵制该病的发展的物质。因为神经递质乙酰胆碱被认为是认识能力的主要决定因素，因此人们一直在设法影响该物质的合成或分解。一些拟胆碱药（cholinomimetics），即arencholine、teanol和氧化震颤素已在动物模型中进行了研究，而且胆碱酯酶抑制剂etrophonium和9-氨基四氢吖啶也都对人在临床研究中进行了试验。对这两种物质、尤其是9-氨基四氢吖啶的双盲研究表明：阿耳茨海默氏病患者服用9-氨基四氢吖啶和安慰剂时所能观察到的症状的改善无显著性差异。迄今为止，没有一个期望用于治疗阿耳茨海默氏病的物质在临床试验时能与期望相符。

为此，对能成功地治疗阿耳茨海默氏病的药物仍有很大需求。因此本发明的目的就是提供这样的治疗剂。

按照本发明，通过使用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原形式（NADH）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的还原形式（NADPH）或者它们的生理上可耐受的盐可达到本发明的上述目的。所用的NADH和NADPH的单剂量在1-50mg之间，最好是NADH在1-25mg范围内，而NADPH在1-20mg范围内。

单剂或者经口服，或者经肠道外（特别是静注）给药。剂量按日或用单剂之间的天数来给，例如每周两次（如在一周的第1天和第4天）或每隔一天，或每隔二天。口服给药一般为2.5-10mg        NADH和1-5mg        NADPH。当肠道外给药时，1-50mg        NADH和1-20mg        NADPH被证明是令人满意的。

使用这些体内自产的物质具有惊人的成功的治疗作用且不会出现任何副作用。患有阿耳茨海默型老年性痴呆或早老性痴呆的病人服用NADH或NADPH时显示出其认识功能、记忆力和辨方向能力和自理能力的明显的改善。3-4周后，智力得到显著改善。治疗结束后，该治疗作用通常维持在4-6周内。但反跳无论如何不能被确定。

病例说明

病例1：病人，女性，58岁，1989年5月10日第一次检查。病人自述健忘已数年并继续恶化。病人出去购物时既找不到家，而且也不记得要买的东西，她在自己的家里迷失方向，不能从一个房间找到另一个房间，希望她的丈夫带她去医院。她的总衰退分数（Global        Deterioration        Score）（GDS）是5，最低智力状态分数（Mini        Mental        State        Score）（MMS）达到8。

诊断：阿耳茨海默氏病。

治疗：每日5mg        NADH，自1989年6月12日起控制，病人的智力得到显著改善，她又能出去购物，并找到了回家的路。她看电视并再次理解新闻。客观上，GDS降至3，MMS升到20。NADH治疗一直持续至今，仅有短暂的中断。状态得到较大改善。没观察到副作用并且病人没有这方面的反映。

病例2：病人，男性，65岁，约六年前第一次出现健忘和大脑理解力不足。1989年10月10日病人第一次作了精神病学检查，结果是明确的大脑功能降低，GDS为5且MMS是10。病人在找地址、复述言语、解决简单的算术问题（1×1）方面有困难，也不能阅读。

诊断：阿耳茨海默氏病。

治疗：5mg        NADH，每日口服一次，自1989年11月16日起控制。智力得到明显提高，现在能解决算术问题。表达没有问题。GDS测定为3，MMS升至22。连续治疗8周，该分数基本保持相同。此后治疗中断一年。在该治疗结束时，大脑功能再度衰退，测得GDS为4，MMS为16。于是再次开始NADH治疗（每日5mg，口服）结果脑功能重新改善。

病例3：病人55岁，女性。第一次检查是在1990年5月18日，当时观察到脑功能严重受限。极少言，常常重复，反复讲某一事情。阅读简单句非常困难，不能理解。不能解决最简单的算术问题，不能倒数数字。GDS是6，MMS是10。

诊断：阿耳茨海默氏病。

治疗：每日口服5mg        NADH，自1990年6月22日起控制，智力明显改善，短期和长期记忆能力明显改善，能解决简单的算术问题。能理解俗语的意义。GDS降至3，MMS升至22。继续用NADH治疗（每隔一天口服5mg），可维持控制日的状况。在病人身上没有观察到副作用。

病例4：病人，62岁，男性，1991年2月13日检查。最为突出的是明显的健忘，且症状无异。检查结果表明智力大大减退，关于时间和空间的定位受到限制。病人不能表示日期，不记得时事新闻。神经方面没有另外的器官的症状。

诊断：阿耳茨海默氏病。

治疗：静注5mg        NADPH，每周两次，自1991年3月8日起控制，记忆力明显改善。病人再次能确切地表示日期，用正确的方法整理电视新闻并相当正常地将它们贮存于他的记忆中。GDS从5降至3，MMS从12升至25。

病例5：病人，57岁，女性，1992年1月20日第一次检查，发现大脑功能减退程度相当大，病人不能辨认和表示物品，不能重复句子或短语，不能进行简单的乘法运算，也不能阅读。病人对于时间和空间不能定位。神经方面和大脑器官方面没发现任何症状。GDS是6，MMS是4。

诊断：阿耳茨海默氏病。

治疗：静注2mg        NADPH，每周两次，自1992年2月17日起控制。智力明显改善，能解决简单的算术问题，能得出简单的结论，关于时间和空间的定位能力明显改善。GDS降至4，MMS升至16。4周治疗期后休息一个月，如此反复。改善的状况维持相同，没观察到副作用。在治疗时病人在精神方面和身体方面都感觉非常好。

按照本发明，所用的NADH、NADPH或其生理上可耐受的盐可按常规方法用药学上可接受的填充剂或与常规植物制剂混合制备成口服、肠道外或鼻用药物。该制剂可以固体片剂、胶囊或糖衣丸形式，液体溶液、悬浮剂、喷雾剂或乳剂形式或以缓释制剂的形式服用。

在以上说明书中或在权利要求书中公开的本发明特征单独或任何需要的组合对于领会本发明各实施方案是必不可少的。

Claims (4)

1、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原形式(NADH)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的还原形式(NADPH)或它们的生理上可耐受的盐在治疗阿耳茨海默氏病方面的用途。

2、如权利要求1中所述的用途，其中NADH或其生理上可耐受的盐的单剂量为1-50mg。

3、如权利要求2中所述的用途，其特征在于：单剂量在1-25mg范围内。

4、如权利要求1中所述的用途，其中NADPH或其生理上可耐受的盐的单剂量为1-20mg。