CN108912080B - 一种索格列净及其类似物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种索格列净及其类似物的合成方法，该方法以达格列净乙酸酯1为原料经氧化得到二芳基酮2，选择性脱除化合物2中乙酰基得到伯醇3，脱羟甲基氟代得氟苷4，再将羰基经还原烷基化得化合物5，活化C‑F键与亲核试剂反应得到糖苷化产物6a‑6c，最后脱乙酰基得索格列净及其类似物7a‑7c；或者将所述化合物5脱乙酰基得索格列净类似物7d。本发明的优点：所使用的原料达格列净乙酸酯能够由廉价易得的1,5‑葡萄糖酸内酯获得；只使用乙酰基作为保护基，该保护基能够在温和的条件下脱除；使用的还原剂硼氢化钠廉价易得、对水和空气稳定；不涉及立体选择性还原反应，从而降低了合成的难度，简化了实验操作，适用于规模化制备。

Description

一种索格列净及其类似物的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种索格列净(sotagliflozin)及其类似物的化学合成方法。
技术背景
糖尿病是一种渐进性且以高血糖为特征的糖、蛋白质和脂肪代谢障碍性疾病，主要分为I型糖尿病与II型糖尿病两种类型。根据国际糖尿病联会(IDF)所公布的数据显示，2013年全世界糖尿病患者(20-79岁)的数值已经达到3.82亿，这一数值在2035年将会增加到5.92亿，用于治疗糖尿病及并发症的各项开支在2013年已经达到5480亿美元，占全世界用于成年人医疗保健总支出的11％，而这一数值在2035年将会增长到6270亿美元(International Diabetes Federation.Diabetes Atlas,6th ed.)。
钠-葡萄糖协同转运蛋白SGLT1和SGLT2负责葡萄糖在肾脏中的重吸收。表达于肾小球近曲小管近端的SGLT2完成90％葡糖糖的重吸收，而主要表达于小肠与肾小球近曲小管远端SGLT1负责吸收剩下的10％的葡萄糖(Diabeye,Obes.Metab.2009,11,79-88)。近年来，以达格列净为代表的系列芳香碳苷类化合物作为高选择性SGLT2抑制剂，已成为治疗II型糖尿病的新型上市药物(J.Med.Chem.2017,60,4173-4184)。
索格列净是由赛诺菲和莱斯康制药共同研发的新型口服糖尿病药物。该药作为SGLT-1和SGLT-2的双重抑制剂，能够降低餐后血糖、升高GLP-1和促进尿糖的排泄(NewEngl.J.Med.2018,378,967–968)。目前，索格列净已完成三期临床试验，并且FDA已接受赛诺菲关于索格列净作为治疗I型糖尿病口服药物的申请，具有极好的市场前景。
四项专利申请(PCT专利申请WO2008109591A、WO2009014970A和WO2014081660A以及中国专利申请CN107540685A)报道了索格列净的制备技术。这些合成方法均以L-木糖和4-碘-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯化合物作为合成的原料，通过多次官能团转化得以实现索格列净的合成。索格列净已有的合成路线如下式所示：
Figure BDA0001771434450000021
上述这些合成方法存在的问题是：(1)使用价格昂贵的稀有L-木糖作为原料；(2)使用了丙酮叉、叔丁基二甲基硅基(TBS)、苄基(Bn)多种保护基，造成合成路线冗长，降低了合成效率；(3)由4-碘-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯生成的芳基金属试剂不论与醛9加成，还是与Weinreb胺11反应生成酮12后，再用还原剂如Red-Al还原得到醇10的立体选择性不高；(4)所使用的还原剂Red-Al对水和空气敏感，因此需要苛刻的反应条件；(5)使用稳定性低的溴苷13作为糖苷化给体；(6)脱除大位阻的特戊酰基(Piv)需要强烈的反应条件。这些不足使得索格列净现有的合成路线成本高，不利于其规模化制备。
发明内容
本发明的目的是提供一种原料便宜易得，反应条件温和，合成路线简便，成本低廉的索格列净及其类似物的新合成方法，适用于索格列净及其类似物的发散性合成。
本发明的方法包括以下步骤：(1)以达格列净乙酸酯1为原料经氧化得到二芳基酮化合物2；(2)选择性脱除化合物2中伯羟基上的乙酰基得到伯醇3；(3)伯醇3进行脱羟甲基氟代得氟苷4；(4)将二芳基酮的羰基还原烷基化得化合物5；(5)通过活化C-F键与亲核试剂反应得到糖苷化产物6；(6)将所述糖苷化产物6脱乙酰基得到索格列净及其类似物7a-c；或者将所述化合物5脱乙酰基得到索格列净类似物7d。
本发明的合成路线如下所示：
Figure BDA0001771434450000031
具体各步骤如下：
步骤1：化合物2的制备：
在水和丙酮组成的混合溶剂中，达格列净乙酸酯1用银盐和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2,2,2]-辛烷-二(四氟硼酸)盐(Selecfluor)组成的氧化体系，在1-100个气压下于0–100℃条件下反应30–3000分钟。
所述的混合溶剂，水和丙酮的体积比为1:1-100，优选的体积比为1:6。
所述的银盐是碳酸银、硝酸银、氧化银、四氟硼酸银、三氟甲磺酸银、醋酸银、三氟醋酸银中的一种或多种的混合物，优选的银盐是碳酸银。
所述的达格列净乙酸酯、银盐和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2,2,2]-辛烷-二(四氟硼酸)盐的摩尔比为1:(0.05-1):(1-100)；优选的摩尔比为1:0.5:10。
步骤2：化合物3的制备：
在醇类和醚类组成的溶剂中，以锡试剂或酯水解酶作为催化剂，于0-100℃条件下脱除化合物2中伯羟基上的乙酰基，催化剂与的摩尔比为(0.1-10.0):1.0。
所述醇类是甲醇、乙醇、异丙醇等C1-C6的烷基醇类中的一种或多种，优选的溶剂为甲醇。
所述醚类是乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；
所述的锡试剂是三甲基氢氧化锡、二叔丁基氯代氢氧化锡的二聚体中的一种或其混合物；
所述的酯水解酶是南极假丝酵母脂肪酶B(Novozyme-435)、固载化嗜热热霉脂肪酶(Lipozyme TL IM)、假丝酵母脂肪酶(CRL)、猪胰脂肪酶(PPL)、圆红冬孢酵母脂肪酶(Rhodosporidium toruloides Lipase)中的一种或多种。
步骤3：化合物4的制备：
在水和丙酮组成的混合溶剂中，化合物3与银盐和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2,2,2]-辛烷-二(四氟硼酸)盐，在1-100个气压下于0–100℃条件下反应30–3000分钟。
所述的混合溶剂，水和丙酮的体积比为1:1-100，优选的体积比为1:4。
所述的银盐是碳酸银、硝酸银、氧化银、四氟硼酸银、三氟甲磺酸银、醋酸银、三氟醋酸银中的一种或多种混合物，优选的银盐是碳酸银。
所述的达格列净、银盐和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2,2,2]-辛烷-二(四氟硼酸)盐的摩尔比为1:(0.05-1):(1-100)；优选的摩尔比为1:0.5:10。
步骤4：化合物5的制备：
在醚类溶剂中，在质子酸或路易斯酸存在的条件下，化合物4与还原剂在1-100个气压下于0–100℃条件下反应30–3000分钟得到化合物5。
所述醚类是乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
所述质子酸是高氯酸、四氟硼酸、四(五氟代苯基)硼酸、二(三氟甲磺酰)亚胺、三氟乙酸、甲酸、乙酸、SiO2-H2SO4、SiO2-HClO4、SiO2-HOTf、盐酸、三氯乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、硫酸中的一种或其混合物，优选的是三氟乙酸。
所述的路易斯酸是三甲基硅基三氟甲磺酸酯、三乙基硅基三氟甲磺酸酯、叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯、三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铟、氯化锌、三氯化铝、四氯化锡中的一种或多种。
所述的还原剂是三乙基硅烷、叔丁基二甲基硅烷、三异丙基硅烷或硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙、硼氢化钾、氰基硼氢化钠中的一种或多种金属硼氢化物或5-10％Pd/C、20％Pd(OH)2/C、Lindlar催化剂、Raney-Ni与H2或甲酸铵组成的还原体系。
步骤5：化合物6的制备：
在溶剂中，在质子酸或路易斯酸存在的条件下，化合物5与亲核试剂在1-100个大气压下于0–100℃条件下反应30–3000分钟得到化合物6。
所述溶剂为在C1-C6的单卤代或多卤代烷烃或卤代芳烃溶剂，优选的是二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、三氟甲苯中的一种或它们的混合物。
所述质子酸是四氟硼酸、四(五氟代苯基)硼酸、二(三氟甲磺酰)亚胺、三氟甲磺酸中的一种或其混合物。
所述的路易斯酸是三甲基硅基三氟甲磺酸酯、三乙基硅基三氟甲磺酸酯、叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯、三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸银、四(五氟苯基硼酸)银、四氯化锡中的一种或其混合物。
所述的亲核试剂是叠氮基三甲基硅烷、氰基三甲基硅烷、烯丙基三甲基硅烷、氰基二乙基铝、醇类及其三甲基硅基醚、硫醇及其三甲基硅基醚或三丁基锡基醚、富电子芳烃、或有机硼试剂、有机锌试剂、有机铜试剂。
步骤6：化合物7的制备：
在溶剂中，在碱存在的条件下，化合物6a–6c于0–100℃条件下反应30–3000分钟，脱除乙酰基保护得到化合物7a–7c。
在溶剂中，在碱存在的条件下，化合物5于0–100℃条件下反应30–3000分钟，脱除乙酰基保护得到化合物7d。
所述溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、异丙基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、水中的一种或多种；
所述碱是是无机碱，如氢氧化物、氢化物、碳酸盐或氨气中的一种；也可以是有机碱如叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁基锂、甲醇钠、乙醇钠、甲氧基镁、四丁基氟化铵中的一种或多种混合物。
本发明的优点：(1)所使用的原料达格列净乙酸酯能够由廉价易得的1,5-葡萄糖酸内酯获得；(2)本发明所采用路线中只使用乙酰基作为保护基，该保护基能够在温和的条件下脱除；(3)使用的还原剂硼氢化钠廉价易得、对水和空气稳定；(4)本发明所采用的路线不涉及立体选择性还原反应，降低了合成的难度，简化了实验操作，适用于规模化的制备。
具体实施方式
下面以索格列净和其部分类似物的合成为例，对本发明进行详细说明，但本发明不限于以下内容。
(1)化合物2的制备和数据：
氩气保护下，向装有磁力搅拌器的100mL干燥反应瓶中加入达格列净乙酸酯1(500mg,0.87mmol,1eq；J.Med.Chem.2008,51,1145-1149)，碳酸银(122mg,0.44mmol,0.5eq)和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2,2,2]-辛烷-二(四氟硼酸)盐(1.5g,4.35mmol,5eq)，35mL的丙酮/水(v/v＝6/1)溶解，换气3次，于15℃反应。24h后反应完全，水洗，饱和食盐水溶液洗，CH2Cl2萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得白泡沫状固体2(436mg,0.74mmol,85％)。
其分析数据如下：
Figure BDA0001771434450000061
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.43(m,2H),7.29(s,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),5.32(t,J＝9.4Hz,1H),5.19(t,J＝9.7Hz,1H),5.05(t,J＝9.6Hz,1H),4.41(d,J＝9.8Hz,1H),4.28(dd,J＝12.4,4.9Hz,1H),4.12(m,3H),3.86–3.80(m,1H),2.07(s,3H),2.05(s,3H),1.99(s,3H),1.85(s,3H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ193.3,170.8,170.3,169.5,168.9,163.8,139.1,135.4,132.6,132.6,131.5,130.2,129.1,128.9,127.7,114.5,114.5,79.2,76.3,74.0,72.7,68.5,64.0,62.3,20.8,20.7,20.6,20.6,14.7；
HRMS(ESI)[M+H+]Calcd for C29H32O11Cl:591.1628,Found:591.1631。
(2)化合物3的制备和数据：
氩气保护下，向装有磁力搅拌器的100mL干燥反应瓶中加入2(782mg,1.32mmol,1eq)，用24mL的甲醇/四氢呋喃(v/v＝1/1)溶解，加入[(t-Bu)2Sn(OH)Cl]2(38mg,0.066mmol,0.05eq)于30℃反应。反应3h后，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得白色泡沫状固体3(701mg,1.27mmol,96％)。
其分析数据如下：
Figure BDA0001771434450000062
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(s,2H),7.30(s,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),5.37(t,J＝9.5Hz,1H),5.14(t,J＝9.6Hz,1H),5.04(t,J＝9.7Hz,1H),4.43(d,J＝9.8Hz,1H),4.11(q,J＝7.0Hz,2H),3.79–3.72(m,1H),3.68–3.61(m,2H),2.08(s,3H),2.01(s,3H),1.85(s,3H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ193.4,170.4,170.4,170.0,163.8,139.2,135.5,132.6,132.6,131.6,130.2,129.1,129.1,127.8,114.5,114.5,79.2,78.7,73.9,72.9,69.0,64.0,61.7,20.8,20.8,20.6,14.8；
HRMS(ESI)[M+H+]Calcd for C27H30O10Cl:549.1522,Found:549.1524。
(3)化合物4的制备和数据：
氩气保护下，向装有磁力搅拌器的100mL干燥反应瓶中加入3(460mg,0.84mmol)，碳酸盐(116mg,0.42mmol,0.5eq)和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2,2,2]-辛烷-二(四氟硼酸)盐(1486mg,4.2mmol,5eq)，16.6mL的丙酮/水(v/v＝6/1)溶解，换气3次，于25℃反应。反应3h后，反应液倒入水中用CH2Cl2萃取，收集有机相，然后用饱和食盐水洗。分离得到的有机相经无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得白泡沫状固体4(301mg,0.66mmol,67％)。
其分析数据如下：
Figure BDA0001771434450000071
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.9Hz,2H),7.48–7.40(m,2H),7.32(d,J＝1.9Hz,1H),6.92(d,J＝8.9Hz,2H),5.85(dd,J＝2.7Hz,JH,F＝52.7Hz,1H),5.61(t,J＝9.9Hz,1H),5.12–5.01(m,2H),4.94(d,J＝10.2Hz,1H),4.1(q,J＝7.0Hz,2H),2.12(s,3H),2.02(s,3H),1.87(s,3H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ193.1,170.2,170.0,168.9,163.8,139.3,134.3,132.6,132.6,132.0,130.4,129.1,129.1,127.9,114.5,114.5,104.0(d,JC,F＝230.3Hz,1C),72.8(d,JC,F＝4.3Hz,1C),72.1,70.6(d,JC,F＝24.5Hz,1C),69.3,64.0,20.7,20.7,20.5,14.8.
19F NMR(470MHz,CHCl3)δ-149.2(dd,J＝52.6,24.2Hz,1F)；
HRMS(ESI)[M+H+]Calcd for C26H27O9ClF:537.1322,Found:537.1333。
(4)化合物5的制备和数据：
氩气保护下，向装有磁力搅拌器的25mL干燥反应瓶中加入4(205mg,0.38mmol,1eq)，用10mL的四氢呋喃溶解，加入NaBH4(290mg,7.6mmol,20eq)于室温反应。6h后，加入NaBH4(290mg,7.6mmol,10eq)和CF3COOH(2mL)，继续在室温下反应。反应完全后，减压浓缩，所得粗产物经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得白色泡沫状固体5(140mg,0.268mmol,70％)。
其分析数据如下：
Figure BDA0001771434450000072
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(s,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),5.83(dd,JH,F＝52.9Hz,J＝1.9Hz,1H),5.57(t,J＝9.9Hz,1H),5.11–5.02(m,2H),4.84(d,J＝10.2Hz,1H),4.11–3.92(m,4H),2.12(s,3H),2.01(s,3H),1.72(s,3H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.2,170.1,168.9,157.7,139.5,135.1,134.1,131.1,130.1,130.0,130.0,130.0,126.2,114.7,114.7,104.1(d,JC,F＝229.8Hz,1C),73.2(d,JC,F＝4.3Hz,1C),72.1,76.7(d,JC,F＝24.7Hz,1C),69.5,63.5,38.4,20.8,20.7,20.4,15.0；
19F NMR(470MHz,CHCl3)δ-149.1(dd,J＝52.8,24.1Hz,1F)；
HRMS(ESI)[M+H+]Calcd for C26H29O8ClF:523.1530,Found:523.1537。
(5)化合物6a的制备和数据：
0℃下，向溶有5(30mg,0.057mmol,1equiv)和甲硫基三正丁基锡(172μL,0.172mmol,3equiv,1mol/L甲苯溶液)的1,2-二氯乙烷(4.5mL)中加入四氯化锡(20μL,0.172mmol,3equiv)和三氟甲磺酸银(14.8mg,0.057mmol,3equiv)。在氩气保护下反应16小时，TLC检测反应完全，反应液用硅藻土助滤，滤液用水洗涤，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤。收集有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得索格列净乙酸酯6a(27mg,87％)。
其分析数据如下：
Figure BDA0001771434450000083
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.08–7.02(m,3H),6.81(d,J＝8.5Hz,2H),5.30(t,J＝9.4Hz,1H),5.18(t,J＝9.7Hz,1H),5.03(t,J＝9.7Hz,1H),4.49(d,J＝9.9Hz,1H),4.36(d,J＝9.9Hz,1H),4.07–3.94(m,4H),2.15(s,3H),2.08(s,3H),1.99(s,3H),1.71(s,3H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.3,169.7,168.9,157.7,139.3,135.1,134.8,131.1,130.0,129.9,129.8,126.1,114.7,83.0,79.7,73.9,72.7,69.3,63.5,38.4,20.88,20.77,20.4,15.0,11.2；
HRMS(ESI)m/z Calcd for C27H31O8ClNaS[M+Na+]573.1320,Found 573.1313。
(6)化合物6b的制备和数据：
氩气保护下，向装有活化的
Figure BDA0001771434450000082
分子筛(200mg)和磁力搅拌器的25mL干燥反应瓶中加入5(25mg,0.0478mmol,1eq)和PhSH(10μL,0.0956mmol,2eq)，用2.0mL的CH2Cl2溶解，于室温搅拌30min。再将反应瓶置于冰浴中，加入四氯化锡(5μL,0.045mmol,1eq)和AgB(C6F5)4(15mg,0.02mmol,0.4eq)，于室温反应。4h后反应完全，三乙胺淬灭反应，过滤、浓缩，柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得黄色泡沫固体6b(20mg,0.0326mmol,69％)。
其分析数据如下：
Figure BDA0001771434450000081
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.1Hz,2H),7.38–7.31(m,2H),7.29(d,J＝7.6Hz,2H),7.15(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.09–7.03(m,3H),6.82(d,J＝8.5Hz,2H),5.28(t,J＝9.4Hz,1H),5.03(t,J＝9.6Hz,1H),4.95(t,J＝9.7Hz,1H),4.78(d,J＝10.0Hz,1H),4.35(d,J＝9.9Hz,1H),4.11–3.93(m,4H),2.11(s,3H),1.96(s,3H),1.69(s,3H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.3,169.4,168.8,157.7,139.2,135.1,134.7,134.2,134.2,131.2,130.7,130.0,130.0,129.9,129.8,129.0,129.0,128.9,126.2,114.7,114.7,85.5,79.6,77.4,74.1,72.5,70.2,63.5,38.41,20.9,20.7,20.4,15.0；
HRMS(ESI)[M+NH4 +]Calcd for C32H37O8NClS:630.1923,Found:630.1935。
(7)化合物6c的制备和数据：
氩气保护下，向装有活化的
Figure BDA0001771434450000093
分子筛(150mg)和磁力搅拌器的25mL干燥反应瓶中加入5(25mg,0.0478mmol,1eq)和TMSN3(10μL,0.0699mmol,1.5eq)，用20mL的CH2Cl2溶解，于室温搅拌30min。再将反应瓶置于冰浴中，加入四氯化锡(5μL,0.045mmol,1eq)和AgB(C6F5)4(15mg,0.02mmol,0.4eq)，于室温反应。4h后反应完全，三乙胺淬灭反应，过滤、浓缩，柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8:1)，得白色泡沫固体6c(19mg,0.035mmol,73％)。
其分析数据如下：
Figure BDA0001771434450000091
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.08–7.03(m,3H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),5.29(t,J＝9.6Hz,1H),5.06(dt,J＝8.8,1.1Hz,2H),4.75(d,J＝8.9Hz,1H),4.41(d,J＝9.9Hz,1H),4.11–3.94(m,4H),2.09(s,3H),1.99(s,3H),1.71(s,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.3,169.4,168.8,157.7,139.5,135.1,134.2,131.0,130.1,130.0,130.0,129.9,126.1,114.7,114.7,88.3,77.7,72.7,72.4,71.0,63.5,38.4,20.7,20.7,20.4,15.0；
HRMS(ESI)[M+NH4]+Calcd for C26H32O8N4Cl:563.1903,Found:563.1912。
(8)化合物7a的制备和数据：
向溶有索格列净乙酸酯6a(17mg,0.031mmol,1equiv)的甲醇/二氯甲烷(3mL,v/v＝2:1)溶液中加入饱和的氨气/甲醇溶液(2mL)，26℃下搅拌反应14小时，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15:1)得索格列净(12.2mg,93％)。
其分析数据如下：
Figure BDA0001771434450000092
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.27–7.23(m,2H),7.10(d,J＝8.6Hz,2H),6.81(d,J＝8.6Hz,2H),4.39(d,J＝9.6Hz,1H),4.14(d,J＝9.5Hz,1H),4.07–3.96(m,4H),3.46(t,J＝8.9Hz,1H),3.39–3.29(m,6H),2.13(s,3H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(126MHz,CD3OD)δ158.9,140.1,139.4,134.5,132.7,131.6,130.9,130.1,128.0,115.5,87.4,82.8,79.3,76.1,73.7,64.4,39.2,15.2,11.8；
HRMS(ESI)m/z Calcd for C21H29NO5ClS[M+NH4]+442.1449,found 442.1453；Calcd for C21H25O5ClNaS[M+Na]+447.1003,found 447.1000.
(9)化合物7b的制备和数据：
氩气保护下，向装有磁力搅拌器的10mL干燥反应瓶中加入6b(22mg,0.036mmol,1eq)，用3mL的甲醇/二氯甲烷(v:v＝2:1)溶解，加入2mL饱和的氨气/甲醇溶液于22℃反应。1h后反应完全，减压浓缩，柱层析分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:15)，得无色浆状物7b(17mg,0.035mmol,97％)。
其分析数据如下：
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.53–7.47(m,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.29–7.20(m,5H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(d,J＝8.5Hz,2H),4.65(d,J＝9.7Hz,1H),4.15(d,J＝9.5Hz,1H),4.03(s,2H),3.98(q,J＝7.0Hz,2H),3.47(t,J＝8.9Hz,1H),3.36–3.21(m,2H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(126MHz,CD3OD)δ158.9,140.1,139.3,134.5,134.2,134.2,133.8,132.8,131.5,130.9,130.9,130.1,129.8,129.8,128.8,128.0,115.5,115.5,89.0,82.7,79.4,75.9,73.6,64.4,39.2,15.2。
(10)化合物7c的制备和数据：
氩气保护下，向装有磁力搅拌器的10mL干燥反应瓶中加入6c(24mg,0.044mmol,1eq)，用4mL的甲醇/二氯甲烷(v:v＝3:1)溶解。加入2mL饱和的氨气/甲醇溶液于22℃反应。1h后反应完全，减压浓缩，柱层析分离纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:15)，得无色浆状物7d(16mg,0.038mmol,89％)。
其分析数据如下：
Figure BDA0001771434450000101
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.30–7.22(m,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),4.63(d,J＝8.6Hz,1H),4.24(d,J＝9.5Hz,1H),4.07–3.95(m,4H),3.46(t,J＝9.0Hz,1H),3.34–3.25(m,2H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H)；
13C NMR(126MHz,CD3OD)δ158.9,140.2,138.9,134.8,132.7,131.6,130.9,130.9,130.3,127.9,115.5,115.5,92.2,80.9,77.9,75.9,74.9,64.4,39.2,15.2。
(11)化合物7d的制备和数据：
氩气保护下，向装有磁力搅拌器的10mL干燥反应瓶中加入5(25mg,0.0478mmol,1eq)，用3mL甲醇/二氯甲烷(v/v＝2:1)溶解，加入2mL饱和的氨气/甲醇溶液于22℃反应。反应1h后，反应液经减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(甲醇/二氯甲烷＝1:15)得白色泡沫固体7d(18mg,0.0453mmol,94％)。
其分析数据如下：
Figure BDA0001771434450000102
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.31–7.22(m,2H),7.10(d,J＝8.2Hz,2H),6.82(d,J＝8.3Hz,2H),5.62(d,JH,F＝53.5Hz,1H),4.57(d,J＝9.9Hz,1H),4.00(q,J＝6.9Hz,3H),3.75(t,J＝9.3Hz,1H),3.61(dd,J＝26.0,9.7Hz,1H),3.36(t,J＝9.5Hz,1H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H)；
13C NMR(126MHz,CD3OD)δ158.8,140.2,138.7,134.8,132.7,131.7,130.8,130.8,130.2,128.2,115.5,115.5,109.1(d,JC,F＝225.5Hz,1C),77.0(d,JC,F＝4.0Hz,1C),75.8,74.4,73.3(d,JC,F＝25.1Hz,1C),64.4,39.2,15.2；
19F NMR(470MHz,CD3OD)δ-151.5(dd,J＝53.4,26.0Hz,1F)；
HRMS(ESI)[M+Cl]-Calcd for C20H22O5Cl2F:431.0823,Found:431.0832。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (4)

1.一种索格列净及其类似物的合成方法，其特征在于包括以下步骤：（1）以达格列净乙酸酯1为原料，以1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷-二（四氟硼酸）盐作为氧化剂，银盐作为促进剂，经氧化得到二芳基酮化合物2；（2）选择性脱除化合物2中伯羟基上的乙酰基得到伯醇3；（3）伯醇3以银盐作为促进剂，1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷-二（四氟硼酸）盐作为氟源，进行脱羟甲基氟代得氟苷4；（4）将二芳基酮的羰基在质子酸或路易斯酸存在的条件下，与还原剂在1-100个气压下于0 – 100 ℃条件下还原烷基化得化合物5；（5）通过活化C-F键在质子酸或路易斯酸的作用下与亲核试剂反应得到糖苷化产物6；所述亲核试剂是叠氮基三甲基硅烷、氰基三甲基硅烷、烯丙基三甲基硅烷、氰基二乙基铝、硫醇的三甲基硅基醚或三丁基锡基醚；（6）将所述糖苷化产物6脱乙酰基得到索格列净及其类似物7a-c；或者将所述化合物5脱乙酰基得到索格列净类似物7d；所述步骤（3）或（1 ）中所述的银盐是碳酸银、硝酸银、氧化银、四氟硼酸银、三氟甲磺酸银、醋酸银、三氟醋酸银中的一种或多种的混合物；
Figure 275341DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（2）所述选择性脱除乙酰基的反应是以锡试剂或酯水解酶作为催化剂，于0 -100℃条件下进行。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（6）所述脱除乙酰基是在碱存在条件下，在甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、异丙基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿中的一种或多种所组成的溶剂中进行反应。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的还原剂是三乙基硅烷、叔丁基二甲基硅烷、三异丙基硅烷或硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙、硼氢化钾、氰基硼氢化钠中的一种或多种或由5-10% Pd/C、20% Pd(OH)2/C、Lindlar 催化剂、Raney-Ni与H2或甲酸铵组成的还原体系。
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