CN108912052B - 一种氰霜唑的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氰霜唑的制备方法，包括：(1)5‑(对甲苯基)‑1H‑咪唑、无水碳酸钾、乙酸乙酯和N，N‑二甲胺基磺酰氯，50℃‑77℃反应6h‑12h，之后降至室温，水洗，萃取，干燥，蒸除乙酸乙酯得中间体A粗品，再重结晶得中间体A；(2)中间体A、铜盐、氰基化试剂、氧化剂以及N,N–二甲基甲酰胺，110℃‑130℃反应6h‑12h，之后降至室温，回收N,N–二甲基甲酰胺，水洗，萃取，干燥，蒸除乙酸乙酯得中间体B粗品，再重结晶得中间体B；(3)中间体B、N‑氯代丁二酰亚胺以及乙腈，室温下搅拌反应2h‑6h，反应结束回收溶剂乙腈，加入碳酸氢钠溶液中和至中性，萃取，干燥，蒸除乙酸乙酯得氰霜唑粗品，再重结晶得氰霜唑。本发明反应收率高，选择性好。

Description

一种氰霜唑的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体地涉及一种氰霜唑合成方法。
背景技术
氰霜唑，商品名称科佳，是日本石原产业株式会社与巴斯夫公司共同开发的新一代苯基咪唑类杀菌剂，具有全新的作用机制，是第一个作用于线粒体电子传递络合物IIIQi部位的农用杀菌剂，不易与其他类型杀菌剂产生交互抗性。氰霜唑使用剂量低，对人畜低毒，因此，开发和使用氰霜唑具有很大的社会效益和经济效益。
现有氰霜唑合成方法主要有以下四种：(1)对甲苯乙酮为原料的丁基锂路线：对甲苯乙酮经卤化、甲酰反应合成5-(对甲苯基)-1H-咪唑，再与正丁基锂、羟胺等反应生成2-氰基-5-(对甲苯基)咪唑，最后氯化、磺酰胺化得到氰霜唑；(2)对甲苯乙酮为原料的乙二醛路线：以对甲苯乙酮为原料，经卤化得到2，2-卤代-4’-甲基苯乙酮，再与乙二醛和羟胺反应得到中间体1-羟基-4-(对甲苯基)-2-甲肟基咪唑-3-氧化物，最后经脱水、氯化、磺酰胺化反应合成氰霜唑；(3)以α－氨基酮为原料的酰亚胺路线：以二乙氧乙酰亚胺、α－氨基酮为原料合成2－乙氧甲基－4－对甲苯咪唑，随后肟化、脱水、氯化、磺酰胺化得到氰霜唑；(4)以α－氨基酮为原料的乙二氰路线：以α－氨基酮为原料，与乙二氰的DMF溶液在吡啶中回流3h，环化生成2－氰基－5－(对甲苯基)咪唑，最后氯化、磺酰胺化生成氰霜唑。
上述四种合成路线中，路线1用到了丁基锂，需要低温反应，反应条件苛刻；路线2是目前工业化的主要方法，但是其中间体1-羟基-4-(对甲苯基)-2-甲肟基咪唑-3-氧化物溶解性差，分离提纯困难，影响后续中间体及产品纯度；路线3原料酰亚胺无工业化产品，制备困难；路线4用到了剧毒气体乙二氰作为原料，操作难度大。
因此一直以来，技术人员致力于不断研究开发新的、更为先进合理的氰霜唑制备方法，以期获得质量更优、价格更低的氰霜唑原药。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应收率高，选择性好的氰霜唑合成新方法。
该方法以5-(对甲苯基)-1H-咪唑为原料，经磺酰化、C-H氰基化、氯化三步反应合成氰霜唑。
本发明的一种氰霜唑的制备方法，反应式如下：
Figure BDA0001804315670000021
本发明氰霜唑的合成，按照下述步骤进行：
(1)向反应瓶中加入5-(对甲苯基)-1H-咪唑、无水碳酸钾、乙酸乙酯和N，N-二甲胺基磺酰氯，升温至50℃-77℃反应6h-12h，反应结束后降温至室温，加入水洗涤后，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除乙酸乙酯得到中间体A粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶后得到中间体A。
其中，N，N-二甲胺基磺酰氯与5-(对甲苯基)-1H-咪唑的摩尔比为1:1-1.5:1，无水碳酸钾与5-(对甲苯基)-1H-咪唑的摩尔比为1:1-2:1，初始反应中添加的乙酸乙酯与5-(对甲苯基)-1H-咪唑的重量比为5:1-20:1。
(2)向反应瓶中加入中间体A、铜盐、氰基化试剂、氧化剂以及N,N–二甲基甲酰胺，升温至110℃-130℃反应6h-12h，反应结束后降温至室温，回收溶剂N,N–二甲基甲酰胺，加入水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除乙酸乙酯得到中间体B粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得到中间体B。
其中，铜盐与中间体A摩尔比为0.05:1-0.5:1，氰基化试剂与中间体A摩尔比为1:1-2:1，氧化剂与中间体A摩尔比为1.2:1-3:1，N，N-二甲基甲酰胺与中间体A重量比为5:1-20:1。
所述铜盐选自碘化亚铜、氯化亚铜、硫酸铜、乙酸铜、三氟乙酸铜以及氯化铜中一种或多种；所述氰基化试剂为氰化钾、氰化钠或者氰基三甲基硅烷；所述氧化剂为过硫酸钾、N-氟代双苯磺酰胺或者苯醌。
(3)向反应瓶中加入中间体B、N-氯代丁二酰亚胺以及乙腈，室温下搅拌反应2h-6h，反应结束回收溶剂乙腈，加入浓度为20％的碳酸氢钠溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除乙酸乙酯得到氰霜唑粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得到白色固体氰霜唑。
其中，N-氯代丁二酰亚胺与中间体B摩尔比为1:1-2:1，乙腈与中间体B重量比为3:1-10:1。
本发明提供的一种氰霜唑合成新方法，反应收率高，选择性好、原料简单、易得，反应条件温和，收率高，污染小，合成的产品纯度高，易于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
中间体A合成：
向反应瓶中依次加入31.60g(0.20mol)5-(对甲苯基)-1H-咪唑、41.40g(0.30mol)无水碳酸钾、300g乙酸乙酯以及34.44g(0.24mol)N,N-二甲胺基磺酰氯，升温至77℃回流反应6hr，反应结束后降温至室温，加入水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除乙酸乙酯得到粗品，粗品以乙酸乙酯重结晶得到52.20g中间体A，含量99.5％，收率98.0％。
中间体B合成：
向反应瓶中依次加入53.27g(0.20mol)上述中间体A、500g DMF、3.80g(0.02mol)碘化亚铜、19.50g(0.30mol)氰化钾以及108.00g(0.40mol)过硫酸钾，升温至110℃反应12hr，反应结束后回收溶剂DMF，加入水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除乙酸乙酯得到粗品，粗品以乙酸乙酯重结晶得到53.10g中间体B，含量99.0％，收率90.5％。
氰霜唑合成：
向反应瓶中依次加入58.60g(0.20mol)上述中间体B、300g乙腈以及40.05g(0.30mol)NCS，室温下搅拌反应4hr，反应结束后回收溶剂乙腈，加入碳酸氢钠水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除乙酸乙酯得到粗品，粗品以乙酸乙酯重结晶得到62.18g氰霜唑，含量99.0％，收率95.0％。
实施例2
中间体A合成：
向反应瓶中依次加入31.60g(0.20mol)5-(对甲苯基)-1H-咪唑、27.60g(0.20mol)无水碳酸钾、300g乙酸乙酯以及28.70g(0.20mol)N,N-二甲胺基磺酰氯，升温至50℃回流反应12hr，反应结束后降温至室温，加入水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除乙酸乙酯得到粗品，粗品以乙酸乙酯重结晶得到49.33g中间体A，含量98.3％，收率91.5％。
中间体B合成：
向反应瓶中依次加入53.92g(0.20mol)上述中间体A、500g DMF、3.80g(0.01mol)无水乙酸铜、19.60g(0.40mol)氰化钠以及75.60g(0.24mol)N-氟代双苯磺酰胺，升温至120℃反应8hr，反应结束后回收溶剂DMF，加入水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除乙酸乙酯得到粗品，粗品以乙酸乙酯重结晶得到50.17g中间体B，含量98.5％，收率85.2％。
氰霜唑合成：
向反应瓶中依次加入58.88g(0.20mol)上述中间体B、300g乙腈以及26.70g(0.20mol)NCS，室温下搅拌反应6hr，反应结束后回收溶剂乙腈，加入碳酸氢钠水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除乙酸乙酯，粗品用乙酸乙酯重结晶得到60.66g氰霜唑，含量98.6％，收率92.3％。
实施例3
中间体A合成：
向反应瓶中依次加入31.60g(0.20mol)5-(对甲苯基)-1H-咪唑、55.20g(0.40mol)无水碳酸钾、400g乙酸乙酯以及43.05g(0.30mol)N,N-二甲胺基磺酰氯，升温至65℃回流反应8hr，反应结束后降温至室温，加入水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除乙酸乙酯得到粗品，粗品以乙酸乙酯重结晶得到52.52g中间体A，含量99.5％，收率98.6％。
中间体B合成：
向反应瓶中依次加入53.27g(0.20mol)上述中间体A、500g DMF、13.50g(0.10mol)无水氯化铜、19.80g(0.20mol)氰基三甲基硅烷以及64.80g(0.60mol)苯醌，升温至130℃反应6hr，反应结束后回收溶剂DMF，加入水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除乙酸乙酯得到粗品，粗品以乙酸乙酯重结晶得到52.07g中间体B，含量98.8％，收率88.7％。
氰霜唑合成：
向反应瓶中依次加入58.70g(0.20mol)上述中间体B、300g乙腈以及53.40g(0.40mol)NCS，室温下搅拌反应2hr，反应结束后回收溶剂乙腈，加入碳酸氢钠水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除乙酸乙酯得到粗品，粗品以乙酸乙酯重结晶得到61.07g氰霜唑，含量98.9％，收率93.2％。
本发明所述内容并不仅限于本发明所述实施例内容。
本文中应用了具体个例对本发明结构及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (1)

1.一种氰霜唑的制备方法，所述方法的反应式如下：
Figure FDA0002445162770000011
所述制备方法包括：
(1)向反应瓶中加入5-(对甲苯基)-1H-咪唑、无水碳酸钾、乙酸乙酯和N，N-二甲胺基磺酰氯，升温至50℃-77℃反应6h-12h，反应结束后降温至室温，加入水洗涤后，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除乙酸乙酯得到中间体A粗品，所述中间体A粗品用乙酸乙酯重结晶后得到中间体A；
(2)向反应瓶中加入所述中间体A、铜盐、氰基化试剂、氧化剂以及N,N–二甲基甲酰胺，升温至110℃-130℃反应6h-12h，反应结束后降温至室温，回收溶剂N,N–二甲基甲酰胺，加入水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除乙酸乙酯得到中间体B粗品，所述中间体B粗品用乙酸乙酯重结晶得到中间体B；
所述铜盐选自碘化亚铜、氯化亚铜、硫酸铜、乙酸铜、三氟乙酸铜以及氯化铜中一种或多种；所述氰基化试剂为氰化钾、氰化钠或者氰基三甲基硅烷；所述氧化剂为过硫酸钾、N-氟代双苯磺酰胺或者苯醌；
(3)向反应瓶中加入所述中间体B、N-氯代丁二酰亚胺以及乙腈，室温下搅拌反应2h-6h，反应结束回收溶剂乙腈，加入浓度为20％的碳酸氢钠溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除乙酸乙酯得到氰霜唑粗品，所述氰霜唑粗品用乙酸乙酯重结晶得到白色固体氰霜唑；
步骤(1)中所述N，N-二甲胺基磺酰氯与所述5-(对甲苯基)-1H-咪唑的摩尔比为1:1-1.5:1，所述无水碳酸钾与所述5-(对甲苯基)-1H-咪唑的摩尔比为1:1-2:1，初始反应中添加的所述乙酸乙酯与所述5-(对甲苯基)-1H-咪唑的重量比为5:1-20:1；
步骤(2)中所述铜盐与所述中间体A摩尔比为0.05:1-0.5:1，所述氰基化试剂与所述中间体A摩尔比为1:1-2:1，所述氧化剂与所述中间体A摩尔比为1.2:1-3:1，所述N，N-二甲基甲酰胺与所述中间体A重量比为5:1-20:1；
步骤(3)中所述N-氯代丁二酰亚胺与所述中间体B摩尔比为1:1-2:1，所述乙腈与所述中间体B重量比为3:1-10:1。
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