CN108888756A - C16多肽和血管生成素Ang1的应用和应用二者的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医药领域，具体而言，提供C16多肽和血管生成素Ang1的应用和应用二者的药物。本发明提供C16多肽和血管生成素Ang1在制备治疗感染性和/或非感染性炎症的药物中的应用，可以应用于不同的系统，不同的病因引起的各种炎性疾病与损伤后的治疗，如感染性和/或非感染性炎症的部位为神经系统、皮肤系统、运动系统、消化系统、呼吸系统、泌尿系统、生殖系统、内分泌系统和/或血液循环系统时都可以具有良好的治疗效果并且可以起到预防的作用。本发明又提供一种治疗感染性和/或非感染性炎症的药物，该药物的活性成分包括C16多肽和血管生成素Ang1。

Description

C16多肽和血管生成素Ang1的应用和应用二者的药物
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体而言，涉及C16多肽和血管生成素Ang1的应用和应用二者的药物。
背景技术
目前，临床对于感染性炎症疾病的主要治疗方法是抗菌药物。
滥用抗生素，尤其是广谱抗生素，会导致体内菌群失调，出现呕吐、恶心等症状，加剧病情。抗菌素有许多副作用，抗菌素是杀灭细菌的。没有细菌使用抗菌素只能杀灭白细胞。如白细胞下降，就会进一步降低机体的抗病能力。抗菌素对胃肠道黏膜的刺激出现药物性胃炎，肠道菌群失调。长期使用抗菌素，或高级抗菌素，广谱或联合使用抗菌素，肠道内一些非致病菌被杀灭，出现菌群失调，破坏肠道内微生物平衡，而出现肠道疾病，甚至出现伪膜性肠炎，机会菌-霉菌二重感染，一些非致病菌由于失去了相互制约，而成为致病菌。
非感染性炎症主要由免疫系统功能失调导致的自身免疫性疾病为主。临床主要应用的治疗方法为抗炎抗免疫，常用的治疗手段包括肾上腺糖皮质激素，免疫抑制剂(如环磷酰胺、硫唑嘌呤或环胞素A)，血浆置换，免疫球蛋白或免疫调节剂(如β-干扰素或copolymer-1)等。但是上述手段都具有一定的局限性，具体如下：
长程使用肾上腺糖皮质激素可引起皮质功能亢进综合征。满月脸、水牛背、高血压、多毛、糖尿、皮肤变薄、体重增加、下肢浮肿、紫纹、易出血倾向、创口愈合不良、痤疮、月经紊乱、肱或股骨头缺血性坏死、骨质疏松及骨折(包括脊椎压缩性骨折、长骨病理性骨折)、肌无力、肌萎缩、低血钾综合征、胃肠道刺激(恶心、呕吐)、胰腺炎、消化性溃疡或穿孔，儿童生长受到抑制、青光眼、白内障、良性颅内压升高综合征、糖耐量减退和糖尿病加重。患者可出现精神症状：欣快感、激动、谵妄、不安、定向力障碍，也可表现为抑制。并发以真菌、结核菌、葡萄球菌、变形杆菌、绿脓杆菌和各种疱疹病毒为主的感染。患者在停药后出现头晕、昏厥倾向、腹痛或背痛、低热、食欲减退、恶心、呕吐、肌肉或关节疼痛、头疼、乏力、软弱等症状。
长期使用免疫抑制剂治疗可造成系统和器官的不良反应，如硫唑嘌呤，麦考酚酸酯或米托蒽醌，可导致患者发生上消化道出血，无菌性骨坏死，白细胞下降，肝肾功能损害。
血浆置换和免疫调节剂对缓解疾病的复发有一定作用，但价格昂贵，长期应用加重患者的经济负担。
近年来国内外学者在中药治疗，基因治疗和自体造血干细胞移植等方面也做了大量的探索性研究。但是中药成分复杂，毒副作用较难以控制；基因治疗本身是一把双刃剑，病毒载体的使用更易产生严重的副作用；T细胞疫苗，干细胞移植目前都还处于试验探索阶段，临床治疗应用很少，且远期效应有待进一步观察。因此目前尚缺乏经济、安全、长效的治疗感染性和/或非感染性炎症的方法。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供C16多肽和血管生成素Ang1在制备治疗感染性和/或非感染性炎症的药物中的应用，以缓解现有技术中缺乏经济、安全和长效的治疗感染性和/或非感染性炎症的药物的技术问题。
本发明的第二目的在于提供一种治疗感染性和/或非感染性炎症的药物，以缓解现有技术中缺少一种可以有效并且安全地治疗感染性和/或非感染性炎症的药物的现状。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明提供C16多肽和血管生成素Ang1在制备治疗感染性和/或非感染性炎症的药物中的应用；
所述感染性和/或非感染性炎症的部位包括神经系统、皮肤系统、运动系统、消化系统、呼吸系统、泌尿系统、生殖系统、内分泌系统和血液循环系统中的一种或多种。
进一步地，所述感染性和/或非感染性炎症由炎细胞浸润造成。
进一步地，所述感染性和/或非感染性炎症由血管通透性提高造成。
进一步地，所述感染性和/或非感染性炎症由炎细胞贴附并穿过血管壁造成。
本发明又提供一种治疗感染性和/或非感染性炎症的药物，所述药物的活性成分包括C16多肽和血管生成素Ang1；
所述药物的适用部位包括神经系统、皮肤系统、运动系统、消化系统、呼吸系统、泌尿系统、生殖系统、内分泌系统和血液循环系统中的一种或多种。
进一步地，C16多肽和血管生成素Ang1的质量比为1-6:1。
进一步地，所述药物还包括药学上可接受的载剂或辅料。
进一步地，所述药物的给药方式为静脉注射。
进一步地，所述药物的剂型包括注射液或冻干粉针剂。
进一步地，所述注射液或冻干粉针剂的溶剂为葡萄糖注射液。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供C16多肽和血管生成素Ang1在制备治疗感染性和/或非感染性炎症的药物中的应用，C16多肽和血管生成素Ang1可以有效地阻断炎细胞贴附和穿过血管壁，同时可以降低血管壁的通透性，进而阻断了炎细胞浸润和缓解了由此引发的感染性和/或非感染性炎症。由于阻断是非特异性阻断，所以可以应用于不同的系统，不同的病因引起的各种炎性疾病与损伤后的治疗，如感染性和/或非感染性炎症的部位为神经系统、皮肤系统、运动系统、消化系统、呼吸系统、泌尿系统、生殖系统、内分泌系统和/或血液循环系统时都可以具有良好的治疗效果并且可以起到预防的作用。同时，C16多肽与血管生成素Ang1的作用靶点都是在是在血管内，药物不需要穿过血管到炎症系统中去，在血管中就能实现治疗的目的，更加快速高效，降低了C16多肽与血管生成素Ang1的损耗。
本发明又提供一种治疗感染性和/或非感染性炎症的药物，该药物的活性成分包括C16多肽和血管生成素Ang1。该药物可以有效地非特异性阻断炎细胞浸润，进而缓解非感染性炎症，同时可以保护血管起到一定的预防与治疗的作用，所以适用于不同系统不同病因引起的炎症。由于活性成分C16多肽和血管生成素Ang1的分子量相对较小，可以进入较细的毛细血管发挥作用，该药物的适用范围更广。同时该药物直接在血液中发挥作用，更加快速有效和安全，副作用小。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1A为本发明实施例1EAE模型临床病情分析中给药Ang1组，阳性对照组和阴性对照组的试验结果；
图1B为本发明实施例1EAE模型临床病情分析中给药C16组，阳性对照组和阴性对照组的试验结果；
图1C为本发明实施例1EAE模型临床病情分析中给药Ang1与C16组，阳性对照组和阴性对照组的试验结果；
图1D为本发明实施例1EAE模型临床病情分析中给药Ang1组，给药C16组，给药Ang1与C16组，阳性对照组和阴性对照组的试验结果；
图2为本发明实施例2EAE模型局部炎性细胞浸润分析试验结果统计图；
图3A为本发明实施例3中正常大鼠视网膜撕片成像图；
图3B为本发明实施例3NMO动物模型中视神经脊髓炎造模3周的视网膜撕片成像图；
图3C为本发明实施例3NMO动物模型中视神经脊髓炎造模3周后给药Ang1和C16的视网膜撕片成像图；
图3D为本发明实施例3NMO动物模型中视神经脊髓炎造模8周的视网膜撕片成像图；
图3E为本发明实施例3NMO动物模型中视神经脊髓炎造模8周后给药Ang1和C16的视网膜撕片成像图；
图3F为本发明实施例3中正常大鼠视网膜矢状切片成像图；
图3G为本发明实施例3NMO动物模型中视神经脊髓炎造模3周的视网膜矢状切片成像图；
图3H为本发明实施例3NMO动物模型中视神经脊髓炎造模3周后给药Ang1和C16的视网膜矢状切片成像图；
图3I为本发明实施例3NMO动物模型中视神经脊髓炎造模8周的视网膜矢状切片成像图；
图3J为本发明实施例3NMO动物模型中视神经脊髓炎造模8周后给药Ang1和C16的视网膜矢状切片成像图；
图3K为本发明实施例3试验结果统计图；
图4a为本发明实施例4中正常大鼠的脊髓毛细血管周成像图；
图4b为本发明实施例4NMO动物模型中视神经脊髓炎造模3天后的脊髓毛细血管周成像图；
图4c为本发明实施例4NMO动物模型中视神经脊髓炎造模3天后给药Ang1和C16的脊髓毛细血管周成像图；
图4d为本发明实施例4NMO动物模型中视神经脊髓炎造模3天后的大脑皮层毛细血管周成像图；
图4e为本发明实施例4NMO动物模型中视神经脊髓炎造模3天后给药Ang1和C16的大脑皮层毛细血管周成像图；
图4f为本发明实施例4NMO动物模型中视神经脊髓炎造模1周后的脊髓毛细血管周成像图；
图4g为本发明实施例4NMO动物模型中视神经脊髓炎造模1周后给药Ang1和C16的脊髓毛细血管周成像图；
图4h为本发明实施例4NMO动物模型中视神经脊髓炎造模1周后的大脑皮层毛细血管周成像图；
图4i为本发明实施例4NMO动物模型中视神经脊髓炎造模1周后给药Ang1和C16的大脑皮层毛细血管周成像图；
图4j为本发明实施例4中正常视神经成像图；
图4k为本发明实施例4NMO动物模型中视神经脊髓炎造模3天后的大量炎性细胞浸润的视神经成像图；
图4l为本发明实施例4NMO动物模型中视神经脊髓炎造模3天后给药Ang1和C16后毛细血管周炎性细胞渗出减少的视神经成像图；
图4m为本发明实施例4中3天后试验结果统计示意图；
图4n为本发明实施例4中1周后试验结果统计示意图；
图5A为本发明实施例5ARDS模型中注射LPS 1小时后肺组织成像图；
图5B为本发明实施例5ARDS模型中注射LPS 2小时后肺组织成像图；
图5C为本发明实施例5ARDS模型中注射LPS 4小时后肺组织成像图；
图5D为本发明实施例5ARDS模型中注射LPS 6小时后肺组织成像图；
图5E为本发明实施例5ARDS模型中注射LPS，C16和Ang1混合物1小时后肺组织成像图；
图5F为本发明实施例5ARDS模型中注射LPS，C16和Ang1混合物2小时后肺组织成像图；
图5G为本发明实施例5ARDS模型中注射LPS，C16和Ang1混合物4小时后肺组织成像图；
图5H为本发明实施例5ARDS模型中注射LPS，C16和Ang1混合物6小时后肺组织成像图；
图5I为本发明实施例5ARDS模型中注射LPS 12小时后肺组织成像图；
图5J为本发明实施例5ARDS模型中注射LPS 24小时后肺组织成像图；
图5K为本发明实施例5ARDS模型中注射LPS 72小时后肺组织成像图；
图5L为本发明实施例5ARDS模型中注射LPS 1周后肺组织成像图；
图5M为本发明实施例5ARDS模型中注射LPS，C16和Ang1混合物12小时后肺组织成像图；
图5N为本发明实施例5ARDS模型中注射LPS，C16和Ang1混合物24小时后肺组织成像图；
图5O为本发明实施例5ARDS模型中注射LPS，C16和Ang1混合物72小时后肺组织成像图；
图5P为本发明实施例5ARDS模型中注射LPS，C16和Ang1混合物1周后肺组织成像图；
图5Q为本发明实施例5中正常大鼠静脉注射生理盐水的肺组织成像图；
图5R为本发明实施例5中各试验组CD68细胞量的统计结果示意图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。
本发明提供C16多肽和血管生成素Ang1在制备治疗感染性和/或非感染性炎症的药物中的应用，其中，感染性和/或非感染性炎症的部位包括神经系统、皮肤系统、运动系统、消化系统、呼吸系统、泌尿系统、生殖系统、内分泌系统和血液循环系统中的一种或多种。
整合素(integrin)是保持细胞与其周围环境之间相互作用中机械稳定性的黏附分子，也起细胞感受器和信号传导作用。所有整合素均由α和β两个亚单位通过非共价键连接构成二聚体。多种炎性细胞如单核细胞，淋巴细胞和巨噬细胞的表面都表达多种整合素，而这些炎性细胞如需定向穿越血管内皮细胞层，从血管内游走到组织中，则有赖于这些细胞表面的整合素分子与血管内皮细胞表面的整合素受体结合，从而诱导炎性细胞内细胞骨架结构产生重新组合和变形，炎细胞才能游走通过血管内皮细胞间隙。如果阻断这种结合，炎细胞的逸出和浸润也将被阻止。
一方面，C16(KAFDITYVRLKF)是血管内皮细胞所附着的基底膜上的重要基质分子层粘蛋白(laminin)r1链上的多肽，具有识别并与整合素αvβ3特异性结合的作用。与同样作用于整合素的“那他珠”单抗(α4拮抗剂)不同，C16多肽具有整合素激动剂作用，并能优先与血管内皮上的整合素αvβ3分子特异性结合，可以竞争性地阻断炎细胞与血管内皮细胞之间通过受体与配体相互识别、附着，炎细胞骨架结构变形并且穿过血管内皮细胞间隙的动态过程。因此，C16多肽可以有效地阻断炎细胞浸润。
另一方面，血管内皮细胞之间的紧密连接松解，血管通透性增加也是导致炎细胞渗出增多和组织水肿的重要因素。血管生成素Ang1具有保护血管内皮细胞，降低损伤局部血管通透性和抑制T淋巴细胞逸出的效应，在与C16多肽联合使用时可产生一定的协同作用，进一步促进损伤后的功能恢复。
C16多肽和血管生成素Ang1的共同使用可以有效地阻断炎细胞贴附和穿过血管壁，同时可以降低血管壁的通透性，进而阻断了炎细胞浸润和缓解了由此引发的非感染性炎症。由于阻断是非特异性阻断，所以可以应用于不同的系统，不同的病因引起的各种炎性疾病与损伤后的治疗，如非感染性炎症的部位为神经系统、皮肤系统、运动系统、消化系统、呼吸系统、泌尿系统、生殖系统、内分泌系统和/或血液循环系统时都可以具有良好的治疗效果并且可以起到预防的作用。同时，C16多肽与血管生成素Ang1的作用靶点都是在是在血管内，药物不需要穿过血管到炎症系统中去，使得药物可以更高效快速的达到治疗的目的，同时可减轻局部炎性细胞浸润而无全身免疫抑制的副作用。
在本发明的一个优选地实施方式中，上述感染性和/或非感染性炎症由炎细胞浸润造成。炎细胞浸润可以发生在身体的任何部位的血管上，炎细胞可以穿过任何部位的血管壁到达组织中造成非感染性炎症，所以炎细胞浸润导致的感染性和/或非感染性炎症的种类和疾病多种多样，C16多肽与血管生成素Ang1可以有效地阻断炎细胞浸润的发生。
在本发明的一个优选地实施方式中，上述感染性和/或非感染性炎症由血管通透性提高造成。血管通透性提高导致血管内的活性物质进入组织内造成感染性和/或非感染性炎症，血管通透性提高可能发生在机体的任何部位，所以C16多肽和血管生成素Ang1可有效预防和缓解任何部位由血管通透性提高导致的感染性和/或非感染性炎症。
在本发明的一个优选地实施方式中，上述感染性和/或非感染性炎症由炎细胞贴附并穿过血管壁造成。炎细胞贴附并穿过血管壁导致血管内的活性物质进入组织内造成非感染性炎症，炎细胞贴附并穿过血管壁也可能发生在机体的任何部位，所以C16多肽和血管生成素Ang1可有效预防和缓解任何部位由炎细胞贴附并穿过血管壁导致的感染性和/或非感染性炎症。
炎细胞贴附并穿过血管壁和/或血管通透性提高都会导致炎细胞浸润，进而导致感染性和/或非感染性炎症，C16多肽与血管生成素Ang1通过阻断炎细胞与整合素受体的结合与降低血管通透性可以有效地阻断炎细胞浸润的发生。
本发明又提供一种治疗感染性和/或非感染性炎症的药物，药物的活性成分包括C16多肽和血管生成素Ang1，药物的适用部位包括神经系统、皮肤系统、运动系统、消化系统、呼吸系统、泌尿系统、生殖系统、内分泌系统和血液循环系统中的一种或多种。
该药物可以有效地非特异性阻断炎细胞浸润，进而缓解感染性和/或非感染性炎症，同时可以保护血管起到一定的预防与治疗的作用，所以适用于不同系统不同病因引起的炎症。由于活性成分C16多肽和血管生成素Ang1的分子量相对较小，可以进入较细的毛细血管发挥作用，该药物的适用范围更广。同时该药物直接在血液中发挥作用，更加快速有效和安全，并且该药物对机体全身的免疫系统并没有抑制作用，副作用小。
在本发明的一个优选地实施方式中，C16多肽和血管生成素Ang1的质量比为1-6:1，优选为3-6:1，进一步优选为4-6:1。C16多肽和血管生成素Ang1的质量比典型但非限制性的为1:1、2:1、3:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1或6:1。
在本发明的一个优选地实施方式中，药物还包括药学上可接受的载剂或辅料。辅料包括pH调节剂、缓冲剂、抗氧剂和/或抑菌剂等，pH调节剂和缓冲剂包括盐酸、乳酸、氢氧化钠、枸橼酸钠或枸橼酸，抗氧剂包括亚硫酸钠、焦亚硫酸钠或硫代硫酸钠，抑菌剂包括苯酚或苯甲醇。载体包括微球、脂质体、纳米粒、微乳或亚微乳。
在本发明的一个优选地实施方式中，药物的给药方式为静脉注射。C16多肽与血管生成素Ang1的作用靶点都是血管内部，静脉注射可以高效地直接给药，同时降低药物的损耗。
在本发明的一个优选地实施方式中，药物的剂型包括注射液或冻干粉针剂。
在本发明的一个优选地实施方式中，注射液或冻干粉针剂的溶剂为葡萄糖注射液。C16多肽溶于偏酸性溶剂，而血管生成素Ang1溶于中性溶剂。两者混合后溶液偏酸，在过滤除菌后需要将药剂的pH值重新调至适合人体的pH7.4左右，但此时易产生沉淀。用葡萄糖注射液即可解决上述技术问题。
为了有助于更清楚的理解本发明的内容，现结合具体的实施例详细介绍如下。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。
下述的实施例中的试验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中的试验材料，如无特殊说明，均为可自常规生化试剂商店购买得到的。
需要说明的是，下述实施例中如果没有特殊说明，单独给药Ang1溶液为：5％葡萄糖注射液溶解Ang1至终浓度0.2％w/v；单独给药C16溶液为：5％葡萄糖注射液溶解C16至终浓度0.4％w/v；联合给药Ang1与C16溶液为：5％葡萄糖注射液溶解C16(终浓度0.4％w/v)和Ang1(终浓度0.2％w/v)；对照组注射生理盐水。
实施例1
急性病程多发性硬化(MS)的对应动物模型试验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)用豚鼠脊髓匀浆为抗原致敏lewis大鼠制成。临床病情评分参照Reynolds等(J Neurocyto1，2002，31(6-7)：523-36)报道的分级评分法，在对于试验分组双盲的条件下评分而成。标准如下：0分，无明显异常；1分，尾巴无力松弛；2分，行动迟缓，轻度共济失调；3分，后肢无力；4分，后肢麻痹；5分，四肢麻痹或死亡。
本实施例中，建立的动物模型100％在致敏后9-10天发病，病程呈单向，评分达到4-5分。
从试验动物致敏当日起，将大鼠分为5组，每组40只大鼠：阳性对照(Vehicle)组，阴性对照(nomal)组，给药Ang1组(400μg/day)，给药C16组(2mg/day)，给药Ang1与C16组(Ang1 400μg/day，C16 2mg/day)。给药方式为静脉注射，一天一次，连续注射2周。Vehicle组和nomal组每次分别注射1ml的生理盐水，给药Ang1组每次给药量1ml，给药C16组每次给药量1ml，给药Ang1与C16组每次给药量1ml。对5组的试验动物病情进行统计，结果如图1A-1D所示。
图1A为给药Ang1组，阳性对照组和阴性对照组的试验结果；图1B为给药C16组，阳性对照组和阴性对照组的试验结果；图1C为给药Ang1与C16组，阳性对照组和阴性对照组的试验结果；图1D为给药Ang1组，给药C16组，给药Ang1与C16组，阳性对照组和阴性对照组的试验结果。
从图中可以看出，静脉连续注射促血管生成素1(Ang1)和/或C16都可以缓解试验动物的病情进展并减轻试验动物在相应时间点上的病情评分。但是，同时给药Ang1与C16的效果更为明显。说明Ang1与C16结合用药可以更加有效的治疗急性病程大鼠脑脊髓炎(人多发性硬化的动物模型)。a P<0.05Vs对照组，aa P<0.01Vs对照组.
实施例2
针对实施例1中的试验大鼠，在2周时，同时对局部炎性细胞浸润的病情进行评估。
EAE模型局部炎性细胞浸润分级标准如下：1分：炎性细胞浸润仅限于血管周围；2分：脑脊髓实质内轻度炎性细胞浸润(1－10/切片)；3分：脑脊髓实质内中度炎性细胞浸润(11－100/切片)；4分：脑脊髓实质内重度炎性细胞浸润(100+/切片)。
统计结果如图2所示。阳性对照组(Vehicle)局部炎性细胞浸润多为3－4分，Ang1与C16多肽单独使用时分别具有一定的抗炎作用；但是Ang1与C16多肽结合使用时，协同抗炎作用的效果更为显著，联合注射可进一步减少局部炎细胞浸润的程度，胜于单独应用Ang1或C16组。＊P＜0.05Vs对照组，#P＜0.05VsAng1注射组，￥P＜0.05VsC16组。
实施例3
视神经脊髓炎(NMO)是一种视神经与脊髓同时受累的脱髓鞘病变。主要特征为导致失明的视神经炎，伴发脊髓炎和脑内炎性病灶所引起的瘫痪。与经典的中枢神经系统(CNS)脱髓鞘疾病多发性硬化不同，视神经脊髓炎在西方国家比例偏低，多见于亚洲国家，其临床特征为急性或亚急性起病的单眼或双眼失明，在其前或其后数日或数周伴发横贯性或上升性脊髓炎，占我国所有脱髓鞘病的22％，严重地影响了人民群众的健康。其组织学特征病变为血管周围星形胶质细胞足突崩解，其表达水通道蛋白4(APQ4)和星型胶质细胞酸性蛋白(GFAP)水平严重下降，提示这是一种与多发性硬化发病机制不同的自身免疫性疾病，所以一些对多发性硬化症治疗有效的药物反而会加重患者症状。
虽然视神经脊髓炎和我们既往研究的多发性硬化的发病机制和临床表现不尽相同，但在发病过程中有一个环节是相同的：从根本上说，无论哪种机制所导致的炎症，都要经历血管通透性增加和炎性细胞贴附管壁，穿越血管内皮细胞层，从血管内游走到组织中这一过程。所以，只要在这一步上阻断炎性细胞的贴壁，游走穿越，并尽量降低血脑屏障的通透性，就可以在相当程度上减轻中枢神经系统内炎症和改善其内部的微环境。我们的研究目标就是为了证实这一推论，找到一种较之大剂量激素治疗更加安全和有效的治疗途径。
本实施例中，使用逆行性神经标记物荧光金注射上丘而逆行性标记的视网膜神经节节细胞，参照实施例1中的试验过程，将试验大鼠分成5组，每组40只大鼠：阳性对照组(正常大鼠，nomalretina)，3周阴性对照组(视神经脊髓炎模型，Vehicle 3w retina)，8周阴性对照组(视神经脊髓炎模型，Vehicle 8w retina)，3周给药Ang1与C16组(C+A 3w retina)和8周给药Ang1与C16组(C+A 8w retina)。每组给药方式为静脉注射，阳性对照组和阴性对照组分别注射1ml的生理盐水，给药Ang1与C16的试验组分别给药1ml。检测试验动物的神经节节细胞在脱失情况。
结果如图3A－3K所示，图3A－3E为视网膜撕片，图3F－3J为视网膜矢状切片。图3A和图3F为正常视网膜，图3B和图3G为视神经脊髓炎造模3周的视网膜，图3C和图3H为视神经脊髓炎造模3周后给药Ang1和C16的视网膜，图3D和图3I为视神经脊髓炎造模8周的视网膜，图E和图J为视神经脊髓炎造模8周后给药Ang1和C16的视网膜。
图3K为本实施例中各组神经节节细胞脱失情况的统计结果。可见，阳性对照组有多量被标记的神经节节细胞，而阴性对照组有神经节节细胞大量脱失，但C+A治疗组较之阴性对照组无论在治疗早期(免疫造模后3周)还是晚期(免疫造模后8周)都有较多的神经节节细胞被保存下来。a：P＜0.05Vs对照组，b：P＜0.05Vs对照3周组，c：P＜0.05VsC+A3周组，d：P＜0.05Vs对照8周组。
实施例4
参照实施例3中的试验方法，对NMO动物试验模型的脊髓(spinal cord，SC)，大脑皮质(brain cortex，brain)和视神经(optic nerve，ON)中的局部炎细胞浸润的程度进行评估。给药量为1ml。结果如图4a-图4n所示。＊＊P＜0.01Vs对照组。
图4a为正常脊髓的毛细血管周；图4b为视神经脊髓炎造模3天后的脊髓毛细血管周，炎性细胞大量渗出；图4c为视神经脊髓炎造模3天后给药Ang1和C16的脊髓毛细血管周，炎性细胞渗出减少；图4d为视神经脊髓炎造模3天后的大脑皮质毛细血管周，炎性细胞大量渗出；图4e为视神经脊髓炎造模3天后给药Ang1和C16的大脑皮层毛细血管周，炎性细胞渗出减少；图4f为视神经脊髓炎造模1周后的脊髓毛细血管周，炎性细胞大量渗出并且形成“血管袖套”；图4g为视神经脊髓炎造模1周后给药Ang1和C16的脊髓毛细血管周，炎性细胞渗出减少；图4h为视神经脊髓炎造模1周后的大脑皮层毛细血管周，炎性细胞大量渗出；图4i为视神经脊髓炎造模1周后给药Ang1和C16的大脑皮层毛细血管周，炎性细胞渗出减少；图4j为正常视神经，图4k为视神经脊髓炎造模3天后的大量炎性细胞浸润的视神经，图4l为视神经脊髓炎造模3天后给药Ang1和C16后毛细血管周炎性细胞渗出减少的视神经。
参照实施例2中的局部炎症细胞浸润分级评分标准，对正常的和NMO动物试验模型的脊髓，大脑皮层和视神经细胞，还有NMO动物试验模型造模3天后给药Ang1与C16的脊髓，大脑皮层和视神经炎细胞浸润情况进行分级，结果如图4m所示。
对正常的和NMO动物试验模型的脊髓，大脑皮层和视神经细胞，还有NMO动物试验模型造模1周后给药Ang1与C16的脊髓，大脑皮层和视神经炎细胞浸润情况进行分级，结果如图4n所示。
从本实施例的结果可以看出，无论是早期给药(3天)还是晚期给药(1周)，Ang1和C16联合用药可以显著有效地对视神经脊髓炎的脊髓，大脑皮层和视神经细胞的局部炎症细胞浸润起到协同抗炎的作用。
实施例5
脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)，是革兰氏阴性菌感染时细菌崩解所释放的内毒素的一种。可作为抗原激活机体的免疫应答，激活白细胞，诱使TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子释放，是脓毒血症的重要介质。
在使用脂多糖静脉注射所诱导的，呼吸系统急性炎性所导致的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)模型上，观察C16(2mg/mL)和Ang1(400μg/ml)对病程和肺组织内炎性细胞浸润的影响。结果如图5A-图5R所示。
图5Q为静脉注射生理盐水的肺组织，未见明显的炎症反应(仅有II型肺泡上皮细胞特异性标记物SP-C阳性染色，没有单核及巨噬细胞标记物CD68出现)。
图5A，5B，5C，5D，5I，5J，5K，5L分别为注射LPS(4mg/kg)之后1小时，2小时，4小时，6小时，12小时，24小时，72小时和1周后的肺组织，肺组织内随时间而出现逐渐增加的炎性细胞浸润(CD68标记的炎细胞逐渐增多)，渗出的炎症细胞可见于肺泡内分别为注射和肺泡隔的结缔组织。尤其是肺血管及各级支气管周围滞留、聚集明显。
图5E，5F，5G，5H，5M，5N，5O，5P分别为注射LPS，C16和Ang1混合物1小时，2小时，4小时，6小时，12小时，24小时，72小时和1周后的肺组织，炎细胞浸润的现象在各个时间点都较单纯LPS注射组明显减少。
图5R为本实施例中各组CD68细胞的统计结果，从图中可以看出，LPS会导致CD68细胞含量大幅度增加，但是给药Ang1和C16可以有效降低注射组肺组织内炎性细胞浸润的产生。
＊P＜0.05Vs对照组，#P＜0.05VsLPS
以上的试验结果说明：
1)C16和Ang1复合物的治疗效果并不局限于中枢神经系统疾病，而是可以经探索使用于其他系统的炎性疾病。
2)C16和Ang1复合物的治疗效果并不局限于非感染性炎症。
利用机体对革兰阴性细菌的反应进行全身给药，导致细菌性败血症，是LPS最早用于建模的原理方法之一。从根本上说，无论感染性或非感染性机制所导致的炎症，都要经历组织中炎性介质增多，导致血管通透性增加，以及吸引炎性细胞贴附管壁，穿越血管内皮细胞层，从血管内游走到组织中这一过程。所以，只要在这一步上阻断炎性细胞的贴壁，游走穿越，并尽量降低局部毛细血管的通透性，就可以在相当程度上减轻中枢神经系统内炎症。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.C16多肽和血管生成素Ang1在制备治疗感染性和/或非感染性炎症的药物中的应用；
所述感染性和/或非感染性炎症的部位包括神经系统、皮肤系统、运动系统、消化系统、呼吸系统、泌尿系统、生殖系统、内分泌系统和血液循环系统中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述感染性和/或非感染性炎症由炎细胞浸润造成。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述感染性和/或非感染性炎症由血管通透性提高造成。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述感染性和/或非感染性炎症由炎细胞贴附并穿过血管壁造成。
5.一种治疗感染性和/或非感染性炎症的药物，其特征在于，所述药物的活性成分包括C16多肽和血管生成素Ang1；
所述药物的适用部位包括神经系统、皮肤系统、运动系统、消化系统、呼吸系统、泌尿系统、生殖系统、内分泌系统和血液循环系统中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的药物，其特征在于，C16多肽和血管生成素Ang1的质量比为1-6:1。
7.根据权利要求5所述的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载剂或辅料。
8.根据权利要求5所述的药物，其特征在于，所述药物的给药方式为静脉注射。
9.根据权利要求5-8任一项所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型包括注射液或冻干粉针剂。
10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于，所述注射液或冻干粉针剂的溶剂为葡萄糖注射液。
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