CN108888622B - 甲基莲心碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了天然药物技术领域中的甲基莲心碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用，用于治疗溃疡性结肠炎的包含所述甲基莲心碱的药物组合物，以及制备所述药物组合物的方法。实验显示甲基莲心碱(Nef)能安全有效地抗溃疡性结肠炎，包括有效改善实验性溃疡性结肠炎小鼠的一般状态、明显改善病理变化、显著减轻炎症反应、降低血浆炎症因子的水平等。

Description

甲基莲心碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用
技术领域
本发明涉及天然药物技术领域，具体提供了甲基莲心碱在制备用于治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途，用于治疗溃疡性结肠炎的包含所述甲基莲心碱的药物组合物，以及制备所述药物组合物的方法。
背景技术
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)，又称慢性非特异性溃疡性结肠炎，是一种结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾。UC是胃肠道最严重的疾病之一，可发生于任何年龄，但以20～30岁年龄多见。UC发病机理尚不明确，可能与遗传、环境尤其是炎症免疫密切相关。UC病变多涉及大肠黏膜和黏膜下层，累及直肠和乙状结肠，呈连续性弥漫性分布。UC病程漫长，常反复发作，临床表现轻重不一，主要为腹痛、血性腹泻、体重减轻、里急后重；内镜下结肠呈糜烂、溃疡等弥漫性炎症；组织病理学表现为黏膜或黏膜下弥漫性炎症反应、杯状细胞减少、隐窝结构破坏等。严重的UC可出现中毒性结肠扩张、肠穿孔、大出血、肠癌等并发症。目前对溃疡性结肠炎除手术切除之外，尚未有根治方法。
目前，溃疡性结肠炎的治疗药物主要有：水杨酸类如柳氮磺胺吡啶、糖皮质激素如强的松、免疫调节剂如硫唑嘌呤，等等。这些药物虽具有一定疗效，但经治疗后仍经常复发，并存在较严重的不良反应。因此，临床亟待新型抗UC的药物。
莲心，又称莲子心，为睡莲科植物莲NelumbonuciferaGaertn.的成熟种子中间的绿色胚芽，出自《食性本草》。莲心味苦、性寒，入心、肺、肾三经，有清心火、平肝火、止血、固精等传统功效。植物化学研究显示，莲心的化学成分主要包括生物碱类，如莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱、荷叶碱、前荷叶碱、牛角花碱、莲子碱等。甲基莲心碱(Nerferine,简称Nef)是莲心中的一种双苄基异喹啉类生物碱，CAS登录号：2292-16-2，分子式为C38H44N2O6，分子量624.77。药理学研究显示，Nef具有扩血管、降血压、逆转肿瘤耐药、抗氧化等方面的作用。Nef化学结构式如下。
Figure GDA0001812092160000011
甲基莲心碱(Nef)
发明内容
一方面，本发明提供了甲基莲心碱(简称Nef)在抗溃疡性结肠炎方面的应用，以及Nef用于制备抗溃疡性结肠炎药物的应用。
上述将甲基莲心碱(简称Nef)用于制备抗溃疡性结肠炎药物的应用，由于甲基莲心碱可以与适当的酸例如盐酸、高氯酸形成药学可接受盐，因此上述制药用途中还包括采用甲基莲心碱盐酸盐或甲基莲心碱高氯酸盐作为药物活性成分。
甲基莲心碱具有一定的碱性，可以与适当的酸形成盐。例如，甲基莲心碱的甲醇溶液通入盐酸气体后，可制备甲基莲心碱盐酸盐。甲基莲心碱的其他盐，例如高氯酸盐，甲磺酸盐也可以相应制备。进一步地，上述将甲基莲心碱(简称Nef)用于制备抗溃疡性结肠炎药物的应用，还包括采用甲基莲心碱或其药学可接受盐的溶剂合物作为药物活性成分。
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含的甲基莲心碱及其药学上可接受盐或其药学上可接受的溶剂合物，以及药学上可接受的载体，所述药物组合物用于治疗溃疡性结肠炎。
上述药物组合物，所述药物组合物制备为片剂、丸剂、滴丸、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、散剂、膏剂、贴剂、注射液、溶液、混悬液、喷雾剂、洗剂、滴剂、擦剂或者乳剂。
优选地，所述药物组合物制备为片剂、丸剂、滴丸、软胶囊剂、硬胶囊剂或者乳剂。
再一方面，本发明还提供了上述药物组合物的制备方法，将甲基莲心碱或其药学上可接受的溶剂合物与药学上可接受的载体混合来制备，所述药物组合物用于治疗溃疡性结肠炎。
实验显示甲基莲心碱(Nef)能有效改善实验性溃疡性结肠炎小鼠的包括体重下降、腹泻、血便和精神状态等多方面的一般状态、明显改善病理变化、显著减轻炎症反应、降低血浆炎症因子的水平等，显示出Nef具有明显的抗溃疡性结肠炎作用。
本发明的工作原理及有益效果：甲基莲心碱治疗溃疡性结肠炎的优点在于作用迅速、疗效确切且药效良好。此外，甲基莲心碱为莲心中提取的天然成分，在实验过程中未见明显副作用及毒性反应，提示了甲基莲心碱是一种安全有效的抗溃疡性结肠炎的药物。
发明甲基莲心碱在本文中也简称为Nef。
本发明所述的甲基莲心碱的溶剂合物，是指甲基莲心碱与有机溶剂形成的稳定溶剂合物。有机溶剂包括常见的醇、酮或水等。有效成分与水形成的溶剂合物，也称为该有效成分的水合物。
术语“药物组合物”表示包含治疗有效量的一种或多种所述有效成分及其药学上可接受的溶剂合物，与其他药学上可接受的载体的混合物。将所述化合物制备成药物组合物的目的是为了更方便地向对象给药。
本发明所述的药物组合物可以为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、散剂、膏剂、贴剂、注射液、溶液、混悬液、喷雾剂、洗剂、滴剂、擦剂。
本发明所述的药学上可接受的载体，是药学上可接受的成分或者介质，包括但不限于溶剂、赋形剂、稀释剂、佐剂、填充剂等。常见的药学上可接受的载体包括生理盐水，缓冲剂、糖类、明胶、淀粉、林格氏溶液、纤维素等。所述载体的pH通常为3-11，优选5-9，更优选7-8。
除非在本发明中另有说明或与上下文明显矛盾，本发明所述的所有方法可以根据本领域技术人员的理解，以任何合适的顺序进行。
本发明中引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用的方式全文并入本发明，其并入程度就如同每一篇文献单独引用作为参考。如果本发明和本文提供的文献之间存在冲突，应以本发明中的内容为准。
附图说明
图1为Nef对葡聚糖硫酸钠((Dextran Sulfate Sodium Salt,DSS)诱导的溃疡性结肠炎小鼠体重变化和DAI评分的影响结果图。其中，A图为体重变化趋势的曲线图；B图为DAI评分的曲线图，图中**为DSS组与空白组比较，p<0.01。
图2为Nef对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠结肠长度和重量影响。其中，A图为小鼠结肠长度差异的条形图；B图为小鼠结肠重量变化条形图。
图3为处理后各组小鼠的结肠照片。
图4为Nef对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠结肠H&E染色图。其中A图为空白对照组(×200)；B图为DSS模型组(×200)；C图为Nef低剂量组(10mg/kg)(×200)；D图为Nef高剂量组(25mg/kg)(×200)。
图5为Nef对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠结肠组织中髓过氧化酶(Myeloperoxidase,MPO)的活力。
图6为Nef对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠血浆炎症因子水平的影响。A图为TNF-α；B图为IL-1β；C图为IL-6。
具体实施方式
本申请描述了优选的实施方式，本领域技术人员在阅读本申请的基础上，可以对本申请所述的实施方式和实施例进行适当的改变。因此，本申请请求保护的内容包括法律允许范围内对本申请权利要求书中主题的所有等同的修改和变化。
实施例
葡聚糖酸钠(简称为DSS)是一种人工合成的类肝素硫酸多糖，目前常用于构建动物的实验性急慢性溃疡性结肠炎模型，因其引起的临床表现及病理改变类似于人类结肠炎而被广泛采用。
实验动物及药品：SPF级C57BL/6J小鼠，雄性，18-22g，购自北京华阜康生物科技股份有限公司，许可证号：SCXK(京)2014-0004。实验动物分笼饲养，适应性饲养1周，实验期间自由饮高压水和进食无菌饲料。饲养环境温度为22±2℃，相对湿度为60％，每天12小时光照和12小时黑夜循环。
供试药品：甲基莲心碱(Nef)购自成都瑞芬思生物科技有限公司(纯度大于98％)。葡聚糖硫酸钠(DSS)购自美国MP Biomedicals公司。
实验分组：空白对照组给予1％吐温80；模型组给予5％DSS；Nef低、高剂量组给予5％DSS以及同时给予Nef(低剂量组：10mg/kg，高剂量组：25mg/kg)。
实验过程：动物适应性喂养1周后，按体重随机分组如上所述。实验期间每日上午称重1次，记录并计算相应给药体积(0.1mL/20g)。Nef溶于1％吐温80,采用灌胃给药，每日1次。
模型建立前3天：Nef低、高剂量组给予Nef；模型组以及空白对照组给予1％吐温80。
自第4天开始，连续7天：模型组小鼠自由饮用5％DSS；Nef低、高剂量组小鼠自由饮用5％DSS以及分别给予低(10mg/kg)和高(25mg/kg)剂量Nef；空白对照组只给予1％吐温80对照。
测试一：实验小鼠的疾病活动指数(Disease activity index，DAI)评分测定：每天观察小鼠精神状态、体重变化、大便性状(稀便、腹泻、血便)及死亡情况等。
DAI评分按以下标准进行：
体重变化评分：体重未变化，记为0分；体重下降1-5％，记为1分；5-10％，记为2分；10-20％，记为3分；体重变化大于20％，记为4分。
大便性状评分：正常，0分；粪便较软，1分；粪便湿软2分；半稀便，3分；稀便，4分。
便潜血评分：无血便，0分；便血检测阳性，2分；肉眼血便，4分。
评分后计算3部分评分并求得平均值。DAI评分的范围为0分(健康状态)，-4分(严重结肠炎)。
实验结果：图1为Nef对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的溃疡性结肠炎小鼠体重变化和DAI评分的影响结果图。其中，图A为体重变化趋势的曲线图；图B为DAI评分的曲线图，图中**是指DSS组与空白组比较，p<0.01。
结果显示，Nef对实验性溃疡性结肠炎模型小鼠一般状态的影响是：给予DSS造模后，小鼠从第3天开始体重下降。到第4天，DSS组小鼠体重明显下降且呈持续下降状态。给药组小鼠体重下降程度较模型组有所降低，如图1A所示。
给予DSS造模期间发现，模型组小鼠血便情况严重，而给药组明显缓解血便症状。根据每天记录小鼠体重变化及血便症状进行DAI评分，结果如图1B所示，Nef处理可显著降低DAI评分。
结论：Nef可显著改善DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠的DAI，延缓模型小鼠体重降低。
测试二：实验小鼠的结肠观察
结肠取材：实验第8天剖取小鼠结肠观察结肠有无水肿、粘连、溃疡、坏死等。然后测量结肠长度并拍照比较，称取结肠重量。
实验结果：图2显示了Nef对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠结肠长度和重量影响。其中，图2A为小鼠结肠长度差异的条形图；图2B为小鼠结肠重量变化条形图；
图3为解剖后各组小鼠的结肠照片，每组随机抽取一只小鼠结肠为代表。
图2A、图3显示了：与空白对照组相比，模型组小鼠结肠显著缩短；而给予Nef治疗后情况有明显改善，小鼠结肠长度均较模型组显著增长。
图2B显示了：与空白对照组相比，模型组小鼠结肠重量明显减轻；而给Nef治疗后情况明显改善，小鼠结肠重量均较模型组显著增加。
结论：Nef可显著增加DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠的结肠长度，增加结肠重量。
测试三：实验小鼠结肠H&E染色观察
实验第8天剖取小鼠结肠。每只小鼠结肠取一小段置于10％甲醛中固定、石蜡包埋，用于H&E染色。
H&E染色：脱蜡(二甲苯I 10min—二甲苯Ⅱ10min—无水乙醇5min—95％乙醇5min—80％乙醇5min)；蒸馏水洗10min；苏木素染10min；流水冲洗苏木素液，1％盐酸乙醇分化数秒，流水冲洗10min；伊红染2min，蒸馏水稍洗；脱水(80％乙醇—95％乙醇—95％乙醇—无水乙醇—无水乙醇)；中性树胶封片，显微镜观察，拍照。
实验结果：图4为Nef对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠结肠H&E染色图。其中A图为空白对照组(×200)，小鼠结肠组织外膜、浆膜层、肌层结构完整，粘膜层杯状细胞排列整齐，形态完整；粘膜下层无水肿，无炎性细胞浸润；B图为DSS模型组(×200)，结肠组织结构完整性被破坏、肌层组织水肿增大、粘膜层细胞坏死脱落、杯状细胞排列紊乱且数量减少、粘膜下层大量炎性细胞浸润，腺体结构部分甚至完全消失；C、D图分别为Nef低剂量组(10mg/kg)(×200)和Nef高剂量组(25mg/kg)(×200)，上述结肠病变均有明显改善，病理变化明显减轻。
结论：Nef可改善DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠的结肠的病理变化。
测试四：实验小鼠的结肠组织中髓过氧化酶MPO以及高迁移率族蛋白B1(HMGB1)的测定
A):髓过氧化酶MPO测定：
测定方法参照试剂盒(购自南京建成生物工程研究所)说明书：制备组织匀浆液，准确称定组织重量，以试剂盒配备的试剂二为匀浆介质，按重量体积比为1：19加入匀浆介质制备成5％的组织匀浆，无需离心。按照试剂盒说明书操作，在460nm处，测吸光度值。按以下公式计算：
MPO活力(U/g组织湿重)＝(测定管OD值-对照管OD值)/11.3×取样量(g)。
B):ELISA法测定HMGB1
测定方法参照试剂盒(南京建成生物工程研究所)说明书：提前20min从冰箱中取出试剂盒，以平衡至室温。按照说明书要求配置最高浓度的标准(4000ng/L)，随后依次倍比稀释标准品(4000、2000、1000、500、250ng/L)：
空白孔：空白对照孔不加样品，生物素标记的抗HMGB1抗体，链霉亲和素-HRP，只加显色剂A&B和终止液，其余各步骤操作相同。
标准品孔：加入标准品50μl，链霉亲和素-HRP50μl(标准品中已事先整合好生物素抗体，故不加)。
待测样品孔：加入样本40μl，然后各加入抗-HMGB1抗体10μl、链霉亲和素-HRP50μl，盖上封板膜，轻轻振荡混匀，37℃温育60分钟。
配液：将浓缩洗涤液用蒸馏水稀释成1×应用液，备用。
洗涤：小心揭掉封板膜，弃去液体。甩干，每孔加满洗涤液，静置30秒后弃去，如此重复5次，拍干。
显色：每孔先加入显色剂A 50μl，再加入显色剂B 50μl，轻轻振荡混匀，37℃避光显色10分钟。
终止：每孔加终止液50μl，终止反应(此时蓝色立转黄色。测定：450nm处测量各孔吸光度。
如图5，结肠组织中MPO活性以及HMGB1含量测试显示：与空白对照组相比，模型组MPO活性显著增加，HMGB1含量明显增加；而高、低剂量Nef处理后可显著降低MPO活性，Nef高剂量组显著降低HMGB1含量。结肠MPO活性和HMGB1含量增加是溃疡性结肠炎的重要生物标志。
结论：Nef可显著改善DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠的结肠的生物标志物的增加。
测试五：ELISA法测定结肠组织的炎症因子(TNF-α，IL-1β、IL-6)
测定方法按照试剂盒(欣博盛生物科技有限公司)说明书：提前20min从冰箱中取出试剂盒，以平衡至室温。稀释标准品，按照说明书要求配置最高浓度的标准品(1000pg/ml)，随后依次倍比稀释标准品(1000、500、250、125、62.5、31.25、15.6、0pg/ml)。样品稀释5倍(22μl品+88μl准品&标本通用稀释液)。
洗板：甩尽孔内液体，在洁净的吸水纸上拍干，每孔加洗涤液350ul，静置30s后甩尽液体，在厚吸水纸上拍干。
空白孔加标准品&标本通用稀释液，其余相应孔中加标本或不同浓度的标准品(100μl/孔)，用封板胶纸封住反应孔，36℃孵育90min。提前20min准备生物素化抗体工作液；洗板5次。空白孔加生物素化抗体稀释液，其余孔加生物素化抗体工作液(100μl/孔)。用新封板胶纸封住反应孔，36℃孵育60min。提前20min准备酶结合物工作液，避光室温(22-25℃)放置。洗板5次。空白孔加酶结合物稀释液，其余孔加酶结合物工作液(100μl/孔)。用新封板胶纸封住反应孔，36℃避光孵育30min。洗板5次。加入显色底物(TMB)100μl/孔，36℃避光孵育15min。加入终止液100ul/孔，混匀后即刻测量OD450值(3min内)。
实验结果：图6为Nef对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠血浆炎症因子水平的影响。A图为TNF-α；B图为IL-1β；C图为IL-6。如图6，小鼠血浆中炎症因子测定显示：与空白对照组相比，模型组炎症因子(TNF-α，IL-1β、IL-6)水平显著增加，Nef处理可显著抑制这三种炎症因子水平。TNF-α，IL-1β、IL-6是溃疡性结肠炎发生发展中的重要的促炎因子。
结论：Nef可显著改善DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠的结肠的炎症反应。
以上测试中，数据的统计学分析：各数据以均数±标准差表示，应用GraphpadPrism 6软件制图，SPSS22.0软件进行统计学分析，各组间差异比较，采用单因素方差分析(One-Way ANOVA)，方差齐时，组间两两多重比较采用LSD法；方差不齐时，组间两两多重比较采Dunnett’sT3法，以p<0.05为有显著性差异。
实验显示，甲基莲心碱(Nef)能有效改善实验性溃疡性结肠炎小鼠的包括体重下降、腹泻、血便和精神状态等多方面的一般状态，明显改善病理变化、显著减轻炎症反应、降低血浆炎症因子的水平等，显示出Nef具有明显的抗溃疡性结肠炎作用。

Claims (2)

1.甲基莲心碱及其药学上可接受盐在制备用于抗溃疡性结肠炎的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受盐选自甲基莲心碱盐酸盐或甲基莲心碱高氯酸盐。
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