CN108864115A - [3+2]环加成不对称脱芳构化合成手性非芳香嘌呤核苷的方法 - Google Patents

[3+2]环加成不对称脱芳构化合成手性非芳香嘌呤核苷的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了[3+2]环加成不对称脱芳构化合成手性非芳香嘌呤核苷的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。以嘌呤和氨基环丙烷二羧酸甲酯为原料，在路易斯酸催化反应后得到手性非芳香性嘌呤核苷。本发明提供了一种简便、廉价、高效的合成手性环丙烷碳环嘌呤核苷类化合物方法，反应原料易得，产物结构丰富，反应对映选择性最高达99％，收率最高至98％。

Description

[3+2]环加成不对称脱芳构化合成手性非芳香嘌呤核苷的 方法
技术领域
本发明涉及手性非芳香性嘌呤核苷的合成方法，具体涉及[3+2]环加成不对称脱芳构化合成手性非芳香嘌呤核苷的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。
背景技术
非芳香结构的嘌呤骨架在多种天然产物和生物活性分子中广泛存在，具有重要的生物活性。常见的非芳香嘌呤衍生物如咖啡因，对中枢神经系统具有广泛的兴奋作用；可可碱是重要的心肌兴奋剂，对松弛平滑肌、扩张冠状动脉起着重要的作用，如麻痹性贝毒素(如石房蛤毒素和新石房蛤毒素等)和斑足蟾毒均为非芳香的稠环嘌呤结构；非芳香结构的稠环嘌呤核苷是钼蛋白辅助因子的生物合成中间体,特别是去芳构化稠环嘌呤化合物具有良好的抗惊厥活性，其效果几乎与苯妥英相当；与其结构类似稠环嘌呤可以作为磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂，用于治疗癌症、免疫和炎症疾病。因此，发展新型快速构建非芳香嘌呤结构的方法学同样尤为重要。
目前，非芳香嘌呤化合物的合成方法主要有：1)二氨基嘧啶和3-羧基酸或4-羧基酸Meyers内酰胺化反应构筑嘌呤骨架，合成产物为消旋非芳香嘌呤化合物；2)天然核苷手性诱导去芳构化反应，但产物多样性受限；3)全合成方法构筑去芳构化嘌呤骨架，存在缺点时反应步骤多；4)利用尿嘧啶衍生物合成咖啡因衍生物。而利用嘌呤类化合物直接催化不对称去芳构化反应，合成非芳香的嘌呤化合物，尚未见报道。推测可能的原因在于嘌呤环作为生命遗传物质，其化学稳定性较高，去芳构化难度较大，特别是产物对应选择性相对于环外修饰来讲难度更大，从而限制了嘌呤类化合物去芳构化反应的研究。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明采用嘌呤1和氨基环丙烷二羧酸甲酯2为原料，经过[3+2]环加成脱芳构化一步即可合成手性非芳香性嘌呤核苷类化合物。该方法为合成手性非芳香性嘌呤核苷类化合物提供了一种简便、廉价、高效的途径。
一种不对称[3+2]环加成反应合成手性非芳香性嘌呤核苷的方法，其特征在于，包括如下步骤：以嘌呤1和氨基环丙烷二羧酸酯2为原料，加入BOX配体和溶剂，在路易斯酸催化剂存在下，反应得到手性非芳香性嘌呤核苷3或其对映异构体，反应方程式如下：
其中，R1/R2选自：卤素、氢或烷氧基；R3选自：α-丙烯酸酯、β-丙烯酸酯、甲基、正戊基、丙酸酯、乙酸酯或苄基中的一种。R代表烷基或芳基。
优选地，R1选自氯、溴、甲氧基、氢；R2选自氯、氟；R选自甲基。
进一步地，在上述技术方案中，所述BOX配体具体结构如下：
在上述配体中，优选反应BOX类型配体为L2-L4以及L6-L7。
进一步地，在上述技术方案中，所述β-嘌呤取代丙烯酸酯1、氨基环丙烷二羧酸酯2、路易斯酸催化剂与BOX配体的摩尔比为1:0.5-5:0.1-0.50:0.1-1。
进一步地，在上述技术方案中，反应溶剂选自1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、氟苯、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚或氯仿一种或几种。
优选溶剂为：1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、氟苯、二氯甲烷、氯苯、氯仿。
进一步地，在上述技术方案中，所述路易斯酸催化剂选自Cu(OTf)2、Sc(OTf)3、Yb(OTf)3或MgI2。反应温度选自0℃至25℃。其中，路易斯酸催化剂优选Cu(OTf)2。
进一步地，在上述技术方案中，整个反应过程需要在惰性气体保护下操作。在分子筛添加下收率略有提高，不添加分子筛反应仍可正常进行，优选添加4A分子筛。
研究发现，在上述反应条件下，经过纯化后，对于不同的底物分离收率50％-98％。
发明有益效果：
本发明为手性非芳香性嘌呤核苷的方法提供了一种简便、廉价、高效的合成方法，反应原料易得，产物结构丰富，反应后得到手性环丙烷碳环嘌呤核苷类化合物，立体选择性高，收率中等至优秀。
具体实施方式
实施例1
[a]反应条件如下：路易斯酸(10mol％)，配体(11mol％)，β-嘌呤取代的丙烯酸酯1a(0.05mmol)，氨基环丙烷二羧酸甲酯2a(0.2mmol)，分子筛(40mg)在氮气、1mL溶剂在0℃反应4天；[b]分离收率；[c]通过手性HPLC分析测定。
在反应条件筛选过程中，首先考察了路易斯酸催化剂对反应的影响(标号1-5)。同时通过对照不同催化剂对反应的影响，确定了催化剂Cu(OTf)2最佳催化剂。
反应条件的考察：在10mL的真空管中，加入β-嘌呤取代的6-Cl丙烯酸乙酯1a(12.6mg,0.05mmol),三氟甲磺酸铜(3.6mg,0.01mmol),分子筛(40mg),配体L7(8.0mg,0.012mmol),塞上橡胶塞，缠上封口膜，充氮气前用油泵置换三次氮气，加入已干燥氯苯(0.5mL)，室温下搅拌0.5小时，用干燥氯苯(0.5mL)将氨基环丙烷二羧酸甲酯2a(51mg,0.2mmol)溶解并将其用注射器打入反应管里，放置在0℃低温反应浴里搅拌4天。TLC跟踪反应结束，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物3a，收率91％，96％ee值。
化合物3a结构和具体构型通过单晶X衍生确认。
在其它条件固定的情况下，仅考查不同配体对反应的影响，反应方程式如下：
a反应条件如下：β-嘌呤取代的丙烯酸酯1a(0.05mmol)，氨基环丙烷二羧酸甲酯2(0.2mmol)，Cu(II)催化剂(10mol％)和BOX(11mol％)1mL溶剂在0℃反应；b分离收率；c通过手性HPLC分析测定。
在其它条件固定的情况下，仅考查不同溶剂对反应的影响，结果如下：
a反应条件如下：β-嘌呤取代的丙烯酸酯1a(0.05mmol)，氨基环丙烷二羧酸甲酯2a(0.2mmol)，路易斯酸催化剂(10mol％)和配体L7(11mol％)，1mL溶剂在0℃反应；b分离收率；c通过手性HPLC分析测定。
在其它条件固定的情况下，考查不同添加剂和反应物料比对反应的影响，反应方程式如下：
[a]反应条件如下：β-嘌呤取代的丙烯酸酯1a(0.05mmol)，氨基环丙烷二羧酸甲酯2a(0.2mmol)，路易斯酸催化剂(10mol％)和配体(11mol％)，1mL溶剂在0℃反应；[b]分离收率；[c]通过手性HPLC分析测定；[d]1a(1.0equiv),2a(0.5equiv)；[e]1a(1.0equiv),2a(1.0equiv)；[f]1a(1.0equiv),2a(2equiv)；[g]1a(1.0equiv),2a(3equiv)；[h]Cu(OTf)2(20mol％),L7(24mol％)；[i]M.S.；[j]M.S.；[k]反应温度25℃。
从上述实验结果得出，将最佳的反应条件定为：L7为配体，Cu(OTf)2为催化剂，氯苯为溶剂，分子筛为添加剂，反应物1a与2a的投料比为1:4，氮气保护下0℃反应1-4d。
实施例2：
在10mL的真空管中，加入β-嘌呤取代的2,6-Cl2丙烯酸乙酯1e(14.3mg,0.05mmol),三氟甲磺酸铜(3.6mg,0.02mmol),分子筛(40mg),配体L7(8.0mg,0.024mmol),塞上橡胶塞，缠上封口膜，充氮气前用油泵置换三次氮气，加入已干燥氯苯(0.5mL)，室温下搅拌0.5小时，用干燥氯苯(0.5mL)将氨基环丙烷二羧酸甲酯2a(51mg,0.2mmol)溶解并将其用注射器打入反应管里，放置在0℃低温反应浴里搅拌4天。用TLC跟踪反应结束，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物3e,收率53％，96％ee值。
代表性化合物表征数据如下：
3e无色油状液体,53％yield,98％ee.[α]20D＝-143.6(c＝0.236,CH2Cl2)；Ee值通过手性HPLC检测(流动相，n-hexane/2-propanol＝60/40,流速：0.8mL/min,检测波长:254nm,保留时间:10.342min,25.327min.)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝14.4Hz,1H),6.58(s,1H),6.46(d,J＝14.4Hz,1H),6.28(dd,J＝8.7,6.3Hz,1H),4.29–4.18(m,2H),3.88(s,3H),3.61(s,3H),3.05(dd,J＝14.1,8.7Hz,1H),2.80–2.73(m,4H),2.54(dd,J＝14.1,6.3Hz,1H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.8,168.4,168.0,167.2,157.3,151.1,135.8,135.7,128.4,104.6,86.4,67.4,65.7,60.5,53.8,53.8,37.1,29.8,28.4,14.5；HRMS:exact mass calcd for C21H21Cl2N5NaO8(M+Na)+requires m/z564.0659,found m/z 564.0657.
实施例3：
在10mL的真空管中，加入β-嘌呤取代2-F/6-Cl丙烯酸乙酯1f(13.5mg,0.05mmol),三氟甲磺酸铜(3.6mg,0.02mmol),分子筛(40mg),配体L7(8.0mg,0.024mmol),塞上橡胶塞，缠上封口膜，充氮气前用油泵置换三次氮气，加入已干燥的氯苯(0.5mL)，室温下搅拌0.5小时，用干燥氯苯(0.5mL)将氨基环丙烷二羧酸甲酯2a(51mg,0.2mmol)溶解并将其用注射器打入反应管里，放置在0℃低温反应浴里搅拌4天。TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物3f收率86％，98％ee值。
实施例4：
在10mL的真空管中，加入β-嘌呤取代6-H丙烯酸乙酯1g(10.9mg,0.05mmol),三氟甲磺酸铜(3.6mg,0.02mmol),分子筛(40mg),配体L7(8.0mg,0.024mmol),塞上橡胶塞，缠上封口膜，充氮气前用油泵置换三次氮气，加入已干燥氯苯(0.5mL)，室温下搅拌0.5小时，用干燥氯苯(0.5mL)将氨基环丙烷二羧酸甲酯2a(51mg,0.2mmol)溶解并将其用注射器打入反应管里，放置在25℃的室温下搅拌4天。用TLC跟踪反应结束，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物3g，收率13％，62％ee值。
实施例5：
在10mL的真空管中，加入β-嘌呤取代6-Br丙烯酸乙酯1h(19.8mg,0.05mmol),三氟甲磺酸铜(3.6mg,0.02mmol),分子筛(40mg),配体L7(8.0mg,0.024mmol),塞上橡胶塞，缠上封口膜，充氮气前用油泵置换三次氮气，加入已干燥氯苯(0.5mL)，室温下搅拌0.5小时，用干燥的的氯苯(0.5mL)将氨基环丙烷二羧酸甲酯2a(51mg,0.2mmol)溶解并将其用注射器打入反应管里，放置在25℃的室温下搅拌4天。TLC跟踪反应结束，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物3h，收率67％，80％ee值。
实施例6：
在10mL的真空管中，加入β-嘌呤取代的6-OMe丙烯酸乙酯1i(12.4mg,0.05mmol),三氟甲磺酸铜(3.6mg,0.02mmol),分子筛(40mg),配体L7(8.0mg,0.024mmol),塞上橡胶塞，缠上封口膜，充氮气前用油泵置换三次氮气，加入已干燥氯苯(0.5mL)，室温下搅拌0.5小时，用干燥氯苯(0.5mL)将氨基环丙烷二羧酸甲酯2a(51mg,0.2mmol)溶解并将其用注射器打入反应管里，放置在0℃的低温反应浴里搅拌4天。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物3i，收率98％，98％ee值。
代表性化合物表征数据如下：
3i Colorless oil,98％yield,98％ee.[α]20 D＝-103.2(c＝0.4,CH2Cl2)；Ee值通过手性HPLC检测(流动相,n-hexane/2-propanol＝60/40,流速:0.8mL/min,检测波长:254nm,保留时间:11.590min,32.456min.)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.10–7.98(m,2H),6.44(s,1H),6.20(d,J＝14.4Hz,1H),6.14(t,J＝7.8Hz,1H),4.25–4.14(m,2H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),3.54(s,3H),2.93(dd,J＝13.8,8.4Hz,1H),2.79–2.71(m,4H),2.63(dd,J＝13.8,6.6Hz,1H),1.29(t,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ176.0,168.7,168.5,168.1,154.6,154.3,151.1,137.5,116.8,99.9,85.8,68.6,66.2,60.0,54.0,53.5,53.4,36.1,31.0,28.3,14.5；HRMS:exact mass calcd for C22H26N5O9(M+H)+requires m/z504.1725,found m/z 504.1724.
实施例7：
在10mL的真空管中，加入α-嘌呤取代6-Cl丙烯酸甲酯1j(11.9mg,0.05mmol),三氟甲磺酸铜(3.6mg,0.02mmol),分子筛(40mg),配体L7(8.0mg,0.024mmol),塞上橡胶塞，缠上封口膜，充氮气前用油泵置换三次氮气，加入已干燥氯苯(0.5mL)，室温下搅拌0.5小时，用干燥氯苯(0.5mL)将氨基环丙烷二羧酸甲酯2a(51mg,0.2mmol)溶解并将其用注射器打入反应管里，放置在0℃的低温反应浴里搅拌4天。用TLC跟踪反应结束，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物3j，收率63％，94％ee值。
实施例8：
在10mL的真空管中，加入α-嘌呤取代6-Cl丙烯酸乙酯1k(12.6mg,0.05mmol),三氟甲磺酸铜(3.6mg,0.02mmol),分子筛(40mg),配体L7(8.0mg,0.024mmol),塞上橡胶塞，缠上封口膜，充氮气前用油泵置换三次氮气，加入已干燥氯苯(0.5mL)，室温下搅拌0.5小时，用干燥氯苯(0.5mL)将氨基环丙烷二羧酸甲酯2a(51mg,0.2mmol)溶解并将其用注射器打入反应管里，放置在0℃的低温反应浴里搅拌4天。用TLC跟踪反应结束，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物3k，收率54％，94％ee值。
代表性化合物表征数据如下：
3k无色油状液体,54％yield,94％ee.[α]D 20＝-124.34(c 0.226,CH2Cl2)；Ee值通过手性HPLC检测(流动相,n-hexane/2-propanol＝50/50,流速:0.6mL/min,检测波长:254nm,保留时间:22.962min,39.258min.)；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),6.61(s,1H),6.51(s,1H),6.32(t,J＝7.8Hz,1H),5.89(s,1H),4.41–4.32(m,1H),4.31–4.22(m,1H),3.76(s,3H),3.59(s,3H),2.86(dd,J＝14.4,8.4Hz,1H),2.80–2.70(m,4H),2.55(dd,J＝13.8,7.2Hz,1H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ175.9,168.9,168.2,162.6,158.9,150.7,134.1,132.7,128.6,124.7,85.0,67.7,65.8,62.1,53.3,53.2,35.5,31.1,29.8,28.4,14.3；HRMS:exactmass calcd for C21H23ClN5O8(M+H)+requires m/z 508.1230,found m/z 508.1230.
实施例9：
在10mL的真空管中，加入α-嘌呤取代6-Cl乙酸甲酯1o(11.3mg,0.05mmol),三氟甲磺酸铜(3.6mg,0.02mmol),分子筛(40mg),配体L7(8.0mg,0.024mmol),塞上橡胶塞，缠上封口膜，充氮气前用油泵置换三次氮气，加入已干燥氯苯(0.5mL)，室温下搅拌0.5小时，用干燥氯苯(0.5mL)将氨基环丙烷二羧酸甲酯2a(51mg,0.2mmol)溶解并将其用注射器打入反应管里，放置在0℃的低温反应浴里搅拌4天。用TLC跟踪反应结束，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物3o，收率70％，96％ee值。
实施例10：
在10mL的真空管中，加入α-嘌呤取代6-Cl丙酸乙酯1t(12.7mg,0.05mmol),三氟甲磺酸铜(3.6mg,0.02mmol),分子筛(40mg),配体L7(8.0mg,0.024mmol),塞上橡胶塞，缠上封口膜，充氮气前用油泵置换三次氮气，加入已干燥氯苯(0.5mL)，室温下搅拌0.5小时，用干燥氯苯(0.5mL)将氨基环丙烷二羧酸甲酯2a(51mg,0.2mmol)溶解并将其用注射器打入反应管里，放置在0℃的低温反应浴里搅拌4天。用TLC跟踪反应结束，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物3t，收率50％，98％ee值。
实施例11
根据上述类似反应条件，在10mL真空管中，加入嘌呤化合物(1a-1w,0.05mmol),三氟甲磺酸铜(3.6mg,0.02mmol),分子筛(40mg),配体L7(8.0mg,0.024mmol),塞上橡胶塞，缠上封口膜，充氮气前用油泵置换三次氮气，加入已干燥氯苯(0.5mL)，室温下搅拌半个小时，用干燥氯苯(0.5mL)将氨基环丙烷二羧酸甲酯2a(51mg,0.2mmol)溶解并将其用注射器打入反应管里，放置在0℃低温或25℃(标示为b)反应浴里搅拌4天。TLC跟踪反应结束，终止反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析获得目标化合物。

Claims (10)

1.[3+2]环加成不对称脱芳构化合成手性非芳香嘌呤核苷的方法，其特征在于，包括如下步骤：嘌呤1和氨基环丙烷二羧酸酯2加入BOX配体和溶剂，在路易斯酸催化剂存在下，反应得到手性非芳香性嘌呤核苷3或其对映异构体，反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述[3+2]环加成不对称脱芳构化合成手性非芳香嘌呤核苷的方法，其特征在于：R1选自氯、溴、甲氧基、氢；R2选自氯、氟；R3选自：α-丙烯酸酯、β-丙烯酸酯、甲基、正戊基、丙酸酯、乙酸酯或苄基；R选自甲基。
3.根据权利要求1所述[3+2]环加成不对称脱芳构化合成手性非芳香嘌呤核苷的方法，其特征在于：其特征在于：所述路易斯酸催化剂选自Cu(OTf)2、Sc(OTf)3、Yb(OTf)3或MgI2。
4.根据权利要求1或3所述[3+2]环加成不对称脱芳构化合成手性非芳香嘌呤核苷的方法，其特征在于：其特征在于：所述路易斯酸催化剂选自Cu(OTf)2。
5.根据权利要求1所述[3+2]环加成不对称脱芳构化合成手性非芳香嘌呤核苷的方法，其特征在于：所述溶剂选自1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、氟苯、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚或氯仿一种或几种。
6.根据权利要求1或4所述[3+2]环加成不对称脱芳构化合成手性非芳香嘌呤核苷的方法，其特征在于：所述溶剂选自1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、氟苯、二氯甲烷、氯苯或氯仿。
7.根据权利要求1所述[3+2]环加成不对称脱芳构化合成手性非芳香嘌呤核苷的方法，其特征在于：所述BOX配体选自手性双齿噁唑啉配体。
8.根据权利要求1或7所述[3+2]环加成不对称脱芳构化合成手性非芳香嘌呤核苷的方法，其特征在于：所述BOX配体选自手性双齿噁唑啉配体L2-L4或L6-L7。
9.根据权利要求1所述[3+2]环加成不对称脱芳构化合成手性非芳香嘌呤核苷的方法，其特征在于：反应温度为0℃至25℃，分子筛为添加剂。
10.根据权利要求1-2、4、6、8-9任意一项所述[3+2]环加成不对称脱芳构化合成手性非芳香嘌呤核苷的方法，其特征在于：所述β-嘌呤取代丙烯酸酯1、氨基环丙烷二羧酸酯2、路易斯酸催化剂与BOX配体的摩尔比为1:0.5-5:0.1-0.50:0.1-1。
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