JP3133493B2 - カルバセフェム中間体類の単離法 - Google Patents
カルバセフェム中間体類の単離法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は半合成有機化学の分野に
属し、ある種のカルバセフェム中間体類を単離するため
の有利な方法を提供するものである。この方法は、経済
的で効果的な単離工程によって、エナンチオマー(鏡像
異性体)として純粋な目的のβ-ラクタム化合物を高収率
かつ高化学純度で与える。
属し、ある種のカルバセフェム中間体類を単離するため
の有利な方法を提供するものである。この方法は、経済
的で効果的な単離工程によって、エナンチオマー(鏡像
異性体)として純粋な目的のβ-ラクタム化合物を高収率
かつ高化学純度で与える。
【０００２】
【従来の技術とその課題】米国特許第４７０８９５６号
に請求されている(６Ｒ,７Ｓ)-７-(Ｒ)-フェニルグリシ
ルアミド-３-クロロ-１-アザビシクロ[４.２.０]-オク
タ-２-エン-８-オン-２-カルボン酸(ロラカルベフ(lora
carbef))は重要な臨床試験候補化合物であり、種々の経
路で合成することができる。既知の合成経路には複数の
複雑な段階が関与するので、ロラカルベフの総収率を最
大化するためには効果的で高収率な段階が必要である。
本発明の目的は、重要なβ-ラクタム中間体類の高収率
かつ１００％のエナンチオマー純度を保証する、大規模
生産に適した効果的な単離法を提供することにある。化
学的なエナンチオマー単離法は既に複数報告されている
が、その方法の収率は許容し難い程度に低い。C.C.Budu
rowら,“ロラカルベフのエナンチオ選択的合成(原題:An
Enantioselective Synthesis of Loracarbef)",30,Tet
rahedron Letter,2321(1989)。本発明の改良単離法は９
５％以上の収率で１００％のエナンチオマー純度を保証
する。
に請求されている(６Ｒ,７Ｓ)-７-(Ｒ)-フェニルグリシ
ルアミド-３-クロロ-１-アザビシクロ[４.２.０]-オク
タ-２-エン-８-オン-２-カルボン酸(ロラカルベフ(lora
carbef))は重要な臨床試験候補化合物であり、種々の経
路で合成することができる。既知の合成経路には複数の
複雑な段階が関与するので、ロラカルベフの総収率を最
大化するためには効果的で高収率な段階が必要である。
本発明の目的は、重要なβ-ラクタム中間体類の高収率
かつ１００％のエナンチオマー純度を保証する、大規模
生産に適した効果的な単離法を提供することにある。化
学的なエナンチオマー単離法は既に複数報告されている
が、その方法の収率は許容し難い程度に低い。C.C.Budu
rowら,“ロラカルベフのエナンチオ選択的合成(原題:An
Enantioselective Synthesis of Loracarbef)",30,Tet
rahedron Letter,2321(1989)。本発明の改良単離法は９
５％以上の収率で１００％のエナンチオマー純度を保証
する。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、式(Ｉ)：
【化２】 ［Ｒ1はＣＨ3、ｔ-Ｃ4Ｈ9、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2Ｏ、Ｃ6Ｈ5、Ｃ
6Ｈ5ＯＣＨ2またはＣ6Ｈ5ＣＨ2を表す］で表されるβ-
ラクタム化合物を、ハロアルカル溶媒から約１００％の
エナンチオマー純度で単離する方法であって、その溶液
をメチル-ｔ-ブチルエーテルまたはメタノールで希釈す
ることによって該生成物を沈殿させることからなる方法
を提供する。
6Ｈ5ＯＣＨ2またはＣ6Ｈ5ＣＨ2を表す］で表されるβ-
ラクタム化合物を、ハロアルカル溶媒から約１００％の
エナンチオマー純度で単離する方法であって、その溶液
をメチル-ｔ-ブチルエーテルまたはメタノールで希釈す
ることによって該生成物を沈殿させることからなる方法
を提供する。
【０００４】本発明の方法は、約１００％エナンチオマ
ー純度の有用なβ-ラクタム化合物を単離する。本単離
法は効率がよく、大規模生産に適している。本方法で単
離される化合物は当該技術分野では既知であると考えら
れる。
ー純度の有用なβ-ラクタム化合物を単離する。本単離
法は効率がよく、大規模生産に適している。本方法で単
離される化合物は当該技術分野では既知であると考えら
れる。
【０００５】好ましい生成物群には、Ｒ1がＣ6Ｈ5ＣＨ2
ＯまたはＣ6Ｈ5ＯＣＨ2を表す化合物が含まれる。本発
明の最も好ましい生成物は、cis-(＋)-３-フェノキシア
セタミド-４-[２-(２-フラニル)エチル]-２-オキソ-１-
アゼチジン酢酸(４-ニトロフェニル)メチルエステル(以
下、ロカルベフ中間体と呼ぶ)である。上記の方法にお
ける出発物質はβ-ラクタム技術分野で既知の方法で得
ることができる。例えば調製例１やHatanakaら,24,Tetr
ahedron Letters,4837(1983)を参照のこと。
ＯまたはＣ6Ｈ5ＯＣＨ2を表す化合物が含まれる。本発
明の最も好ましい生成物は、cis-(＋)-３-フェノキシア
セタミド-４-[２-(２-フラニル)エチル]-２-オキソ-１-
アゼチジン酢酸(４-ニトロフェニル)メチルエステル(以
下、ロカルベフ中間体と呼ぶ)である。上記の方法にお
ける出発物質はβ-ラクタム技術分野で既知の方法で得
ることができる。例えば調製例１やHatanakaら,24,Tetr
ahedron Letters,4837(1983)を参照のこと。
【０００６】上記の方法における用語“ハロアルカン溶
媒”とは、１以上のクロロ、ブロモ、またはヨード置換
基を有する溶媒を意味する。単離される化合物はこれら
のハロゲン化溶媒に可溶性でなければならず、該ハロゲ
ン化溶媒はメチル−ｔ-ブチルエーテルおよびメタノー
ルに混和性でなければならない。適切なハロアルカン溶
媒を選択するために必要な混和性試験は、有機化学分野
の当業者には容易に実行できる。適切な溶解性を有する
クロロ溶媒が好ましい。最も好ましいハロゲン化溶媒は
塩化メチレンである。
媒”とは、１以上のクロロ、ブロモ、またはヨード置換
基を有する溶媒を意味する。単離される化合物はこれら
のハロゲン化溶媒に可溶性でなければならず、該ハロゲ
ン化溶媒はメチル−ｔ-ブチルエーテルおよびメタノー
ルに混和性でなければならない。適切なハロアルカン溶
媒を選択するために必要な混和性試験は、有機化学分野
の当業者には容易に実行できる。適切な溶解性を有する
クロロ溶媒が好ましい。最も好ましいハロゲン化溶媒は
塩化メチレンである。
【０００７】以下に、本発明の単離法を詳細に説明す
る。本方法は、エナンチオマー的に純粋な重要なβ-ラ
クタム中間体類を化学的に単離する効果的な手段であ
る。本方法は大規模装置での使用に適しており、種々の
β-ラクタム類に適用可能であり、意にかなった収率を
与える。
る。本方法は、エナンチオマー的に純粋な重要なβ-ラ
クタム中間体類を化学的に単離する効果的な手段であ
る。本方法は大規模装置での使用に適しており、種々の
β-ラクタム類に適用可能であり、意にかなった収率を
与える。
【０００８】本発明の方法は、出発物質混合物中に残っ
ている前工程からの試薬類を効果的に除去する。この方
法は相間移動触媒、望ましくないエナンチオマーおよび
他の残留不純物などの不純物を除去する。本発明の方法
は、出発物質が７７％より高いエナンチオマー純度を有
する場合に最も効果的である。
ている前工程からの試薬類を効果的に除去する。この方
法は相間移動触媒、望ましくないエナンチオマーおよび
他の残留不純物などの不純物を除去する。本発明の方法
は、出発物質が７７％より高いエナンチオマー純度を有
する場合に最も効果的である。
【０００９】ハロゲン化溶媒およびメチル-ｔ-ブチルエ
ーテルまたはメタノールからの生成物の単離は、冷却、
溶媒留去、および種添加を含む従来の方法で達成でき
る。最も好ましい方法には、塩化メチレンを蒸留して該
ハロゲン化溶媒の体積を減少させると同時にメタノール
またはメチル-ｔ-ブチルエーテルを添加して一定体積を
維持すること、あるいは混合物の還流によることが含ま
れる。適切な量を添加し終わったら、その混合物をゆっ
くりと周囲温度に冷却する。
ーテルまたはメタノールからの生成物の単離は、冷却、
溶媒留去、および種添加を含む従来の方法で達成でき
る。最も好ましい方法には、塩化メチレンを蒸留して該
ハロゲン化溶媒の体積を減少させると同時にメタノール
またはメチル-ｔ-ブチルエーテルを添加して一定体積を
維持すること、あるいは混合物の還流によることが含ま
れる。適切な量を添加し終わったら、その混合物をゆっ
くりと周囲温度に冷却する。
【００１０】結晶化の収率を上げるために、このスラリ
ーを氷浴中で冷却してもよい。固体は、濾過および遠心
分離を含む従来の方法で溶媒から単離できる。生成物の
純度を上げるために、単離した固体をメタノールまたは
メチル-ｔ-ブチルエーテルで洗浄してもよい。
ーを氷浴中で冷却してもよい。固体は、濾過および遠心
分離を含む従来の方法で溶媒から単離できる。生成物の
純度を上げるために、単離した固体をメタノールまたは
メチル-ｔ-ブチルエーテルで洗浄してもよい。
【００１１】単離した固体を風乾、真空乾燥および真空
オーブンを含む従来の方法を用いて約２５℃〜約４５℃
で乾燥することができる。別法として、湿ケーキを次の
反応に使用することもできる。
オーブンを含む従来の方法を用いて約２５℃〜約４５℃
で乾燥することができる。別法として、湿ケーキを次の
反応に使用することもできる。
【００１２】式(Ｉ)の化合物をオゾン分解にかけること
によって対応する２-[２-(カルボキシ)-エタ-１-イル］
誘導体を得、これを有用な１-カルバ(デチア)セフェム
類に誘導体化することができる。４-カルボキシアゼチ
ジノン誘導体を対応する４-(２-フェノキシカルボニル
エタ-１-イル)化合物に変換した後、ディックマン環化
条件下で環化して１-カルバ(デチア)-３-エノール-３-
セフェム類にすることができる。得られた１-カルバ(デ
チア)-３-エノール-３-セフェム中間体を、Hatfieldの
方法(米国特許第４２３０６４４号)を用いてトリフェニ
ルホスファイトジクロリドで塩素化し、活性化型のＤ-
フェニルグリシンでアシル化することにより抗生物質ロ
ラカルベを得ることができる。Bodurowら,30,Tetrahedr
on Letters,2321(1989)をも参照のこと。
によって対応する２-[２-(カルボキシ)-エタ-１-イル］
誘導体を得、これを有用な１-カルバ(デチア)セフェム
類に誘導体化することができる。４-カルボキシアゼチ
ジノン誘導体を対応する４-(２-フェノキシカルボニル
エタ-１-イル)化合物に変換した後、ディックマン環化
条件下で環化して１-カルバ(デチア)-３-エノール-３-
セフェム類にすることができる。得られた１-カルバ(デ
チア)-３-エノール-３-セフェム中間体を、Hatfieldの
方法(米国特許第４２３０６４４号)を用いてトリフェニ
ルホスファイトジクロリドで塩素化し、活性化型のＤ-
フェニルグリシンでアシル化することにより抗生物質ロ
ラカルベを得ることができる。Bodurowら,30,Tetrahedr
on Letters,2321(1989)をも参照のこと。
【００１３】本発明をさらに明示するために、以下に実
施例を記載する。本発明の範囲は以下の実施例のいずれ
によっても制限されない。
施例を記載する。本発明の範囲は以下の実施例のいずれ
によっても制限されない。
【００１４】
【実施例】実施例１ ：メタノールを用いる大規模単離 ロラカルベフ中間体 ７７.５キログラムと塩化メチレン
の溶液 ６４０リットルを水 ６００リットルで一回洗浄
した。この塩化メチレン溶液を蒸留すると同時にメタノ
ールを約１８０リットル／時間の速度で添加することに
より一定体積を維持した。蒸気温度が６０℃に達し、メ
タノール 約８００リットルを加え終わった時点で、蒸
留を止めた。直ちに生成物が結晶し始めた。このスラリ
ーを２時間かけて約１８℃に冷却した後、約１８℃でさ
らに２時間撹拌した。結晶性生成物を濾過し、メタノー
ルで洗浄し、回転式真空乾燥機で乾燥した。大規模処理
には特に重要な許容し得る純度の大きい生成物結晶が本
単離方法によって得られた。後述するＨ.Ｐ.Ｌ.Ｃ.分析
によって、生成物の同一性を確認した。 収率：７４.７キログラム(９６.２％) 有効性(potency)：９９.８５％ 関連物質：０.３１％ エナンチオマー純度：１００％ 濾過時間：４.０分 Ｈ.Ｐ.Ｌ.Ｃ.保持時間：９５０秒
の溶液 ６４０リットルを水 ６００リットルで一回洗浄
した。この塩化メチレン溶液を蒸留すると同時にメタノ
ールを約１８０リットル／時間の速度で添加することに
より一定体積を維持した。蒸気温度が６０℃に達し、メ
タノール 約８００リットルを加え終わった時点で、蒸
留を止めた。直ちに生成物が結晶し始めた。このスラリ
ーを２時間かけて約１８℃に冷却した後、約１８℃でさ
らに２時間撹拌した。結晶性生成物を濾過し、メタノー
ルで洗浄し、回転式真空乾燥機で乾燥した。大規模処理
には特に重要な許容し得る純度の大きい生成物結晶が本
単離方法によって得られた。後述するＨ.Ｐ.Ｌ.Ｃ.分析
によって、生成物の同一性を確認した。 収率：７４.７キログラム(９６.２％) 有効性(potency)：９９.８５％ 関連物質：０.３１％ エナンチオマー純度：１００％ 濾過時間：４.０分 Ｈ.Ｐ.Ｌ.Ｃ.保持時間：９５０秒
【００１５】実施例１の方法を７４.４キログラムの出
発ロカルベフ中間体で繰り返し、次の結果を得た。 収率：７２.７キログラム(９７.７％) 有効性(potency)：１００％ 関連物質：０.６５％ エナンチオマー純度：１００％ 濾過時間：７.０分
発ロカルベフ中間体で繰り返し、次の結果を得た。 収率：７２.７キログラム(９７.７％) 有効性(potency)：１００％ 関連物質：０.６５％ エナンチオマー純度：１００％ 濾過時間：７.０分
【００１６】エナンチオマー過剰率のＨ.Ｐ.Ｌ.Ｃ.クロ
マトグラフィー検定 ａ．標準調製 標準物質のラセミ混合物の試料 ２５ミリグラムを塩化
メチレン ５ミリリットルに溶解し、希釈溶液で５０ミ
リリットルに希釈した(希釈溶液の調製については後述
する)。
マトグラフィー検定 ａ．標準調製 標準物質のラセミ混合物の試料 ２５ミリグラムを塩化
メチレン ５ミリリットルに溶解し、希釈溶液で５０ミ
リリットルに希釈した(希釈溶液の調製については後述
する)。
【００１７】ｂ．試料調製 生成物の試料 ２５ミリグラムを塩化メチレン ５ミリリ
ットルに溶解し、希釈溶液で５０ミリリットルに希釈し
た。
ットルに溶解し、希釈溶液で５０ミリリットルに希釈し
た。
【００１８】ｃ．溶液調製 １．弱溶出液：ヘキサン ２．強溶出液：イソプロピルアルコール ３．希釈溶液：イソプロピルアルコール ５５０ミリリ
ットルとヘキサン ４５０ミリリットルからなる５５／
４５(ｖ／ｖ)混合溶液
ットルとヘキサン ４５０ミリリットルからなる５５／
４５(ｖ／ｖ)混合溶液
【００１９】ｄ．試料分析 可変波長Ｕ.Ｖ.検出系を備えたＨ.Ｐ.Ｌ.Ｃ.系を次のよ
うに組み立てた。 １．波長：２７０ナノメートル ２．流速：１.５ミリリットル／分 ３．注入体積：１０マイクロリットル ４．分析カラム：２５センチメートルｘ４.６ミリメー
トルＩ.Ｄ.，Diacel Chemical Industries製キラルセル
ＯＤ，５ミクロンパッキング ５．カラム温度：周囲温度 ６．無勾配移動相：５５／４５(強溶出液／弱溶出液：
予め混合できる)
うに組み立てた。 １．波長：２７０ナノメートル ２．流速：１.５ミリリットル／分 ３．注入体積：１０マイクロリットル ４．分析カラム：２５センチメートルｘ４.６ミリメー
トルＩ.Ｄ.，Diacel Chemical Industries製キラルセル
ＯＤ，５ミクロンパッキング ５．カラム温度：周囲温度 ６．無勾配移動相：５５／４５(強溶出液／弱溶出液：
予め混合できる)
【００２０】上で調製した標準溶液 １０マイクロリッ
トルをカラムに注入した。目的のエナンチオマーの保持
時間は８００〜９５０秒のはずである。不活性エナンチ
オマーの保持時間は６００〜７５０秒のはずである。ピ
ーク分解は少なくとも１.５のはずである。
トルをカラムに注入した。目的のエナンチオマーの保持
時間は８００〜９５０秒のはずである。不活性エナンチ
オマーの保持時間は６００〜７５０秒のはずである。ピ
ーク分解は少なくとも１.５のはずである。
【００２１】標準溶液 １０マイクロリットルをカラム
に注入し、そのクロマトグラムを記録した。標準物の注
入後、試料を注入する前に試料ループを希釈溶液で濯い
だ。この洗浄は標準溶液が試料注入物中に持ち越される
ことを防ぐために必要である。試料ループを濯いだ後、
１０マイクロリットルの生成物試料を注入し、そのクロ
マトグラムを記録した。積分装置を用いてこのクロマト
グラムのピーク面積を測定した。
に注入し、そのクロマトグラムを記録した。標準物の注
入後、試料を注入する前に試料ループを希釈溶液で濯い
だ。この洗浄は標準溶液が試料注入物中に持ち越される
ことを防ぐために必要である。試料ループを濯いだ後、
１０マイクロリットルの生成物試料を注入し、そのクロ
マトグラムを記録した。積分装置を用いてこのクロマト
グラムのピーク面積を測定した。
【００２２】ｅ．データ分析 クロマトグラムのピーク面積からエナンチオマー過剰率
(％ｅｅ)を決定するために、次の数式を使用した。 １００ｘ(Ａ−Ｂ)／(Ａ＋Ｂ)＝％ｅｅ ［Ａ＝試料中の(＋)-異性体または３Ｓ４Ｒ異性体の面
積： Ｂ＝試料中の(−)-異性体または３Ｒ４Ｓ異性体の面
積］
(％ｅｅ)を決定するために、次の数式を使用した。 １００ｘ(Ａ−Ｂ)／(Ａ＋Ｂ)＝％ｅｅ ［Ａ＝試料中の(＋)-異性体または３Ｓ４Ｒ異性体の面
積： Ｂ＝試料中の(−)-異性体または３Ｒ４Ｓ異性体の面
積］
【００２３】調製例１：単離工程のためのβ-ラクタム
中間体の調製
中間体の調製
【化３】 以下の工程において、反応基質として記載されているラ
セミ混合物(Ｉａ)は、β-ラクタム技術分野で既知の方
法によって得ることができる。例えば、次の反応式１に
示す２＋２シクロ付加反応を用いることができる。
セミ混合物(Ｉａ)は、β-ラクタム技術分野で既知の方
法によって得ることができる。例えば、次の反応式１に
示す２＋２シクロ付加反応を用いることができる。
【化４】
【００２４】ａ．アシル化 ８９.５％のエナンチオマー純度を有する式(Ｉａ)のβ-
ラクタム ４０.０グラムを５００ミリリットルの５口フ
ラスコに入れた。このフラスコに上部撹拌機、温度計、
添加漏斗、粉末漏斗およびｐＨ計を取り付けた。水 １
５０ミリリットルを撹拌しながら加えた。初期ｐＨは
３.９０であった。塩化メチレン １００ミリリットルを
加えた。塩化メチレン添加後のｐＨは４.５であった。
この混合物を約１０℃に冷却し、その混合物に炭酸ナト
リウム ３０.５グラムを加えた。炭酸ナトリウム添加後
の混合物のｐＨは７.４であった。フェノキシアセチル
クロリド １４.６ミリリットルを約１５分間かけて滴下
しながら、この混合物を周囲温度に戻した。フェノキシ
アセチルクロリド添加後の混合物のｐＨは約７.８であ
った。
ラクタム ４０.０グラムを５００ミリリットルの５口フ
ラスコに入れた。このフラスコに上部撹拌機、温度計、
添加漏斗、粉末漏斗およびｐＨ計を取り付けた。水 １
５０ミリリットルを撹拌しながら加えた。初期ｐＨは
３.９０であった。塩化メチレン １００ミリリットルを
加えた。塩化メチレン添加後のｐＨは４.５であった。
この混合物を約１０℃に冷却し、その混合物に炭酸ナト
リウム ３０.５グラムを加えた。炭酸ナトリウム添加後
の混合物のｐＨは７.４であった。フェノキシアセチル
クロリド １４.６ミリリットルを約１５分間かけて滴下
しながら、この混合物を周囲温度に戻した。フェノキシ
アセチルクロリド添加後の混合物のｐＨは約７.８であ
った。
【００２５】この混合物を分液漏斗に移し、塩化メチレ
ン層を取り出して保存した。水層を塩化メチレン １０
０ミリリットルで洗浄し、その塩化メチレン層を集め
た。２つの塩化メチレン画分を合わせ、水 １００ミリ
リットル、５％ 炭酸ナトリウム１００ミリリットル、
および食塩水 １００ミリリットルで洗浄した。この塩
化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。
ン層を取り出して保存した。水層を塩化メチレン １０
０ミリリットルで洗浄し、その塩化メチレン層を集め
た。２つの塩化メチレン画分を合わせ、水 １００ミリ
リットル、５％ 炭酸ナトリウム１００ミリリットル、
および食塩水 １００ミリリットルで洗浄した。この塩
化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。
【００２６】ｂ．加水分解 ３口フラスコに上部撹拌機、蒸留ヘッド、および温度計
を装着した。反応容器を約４２℃に加熱し、撹拌しなが
ら水 １５０ミリリットルを加えた。残留塩化メチレン
を留去し、反応容器温度を約５２℃に急騰させた。加熱
源を除去し、アセトン １５０ミリリットルを加えた。
この混合物を約１５℃に冷却し、５Ｎ 水酸化ナトリウ
ム ２１.７４ミリリットルを約１５分間かけて滴下し
た。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。蒸留ヘッド
を真空アダプターに装着し、反応容器を２５℃の温水浴
に入れた。反応容器を減圧にすることによりアセトンと
メタノールを除去した。反応容器温度を２５℃に維持し
た。この反応混合物の水層が蒸留し始めたと見えたとき
に、減圧と加熱を止めた。残留体積は１８７ミリリット
ルであった。
を装着した。反応容器を約４２℃に加熱し、撹拌しなが
ら水 １５０ミリリットルを加えた。残留塩化メチレン
を留去し、反応容器温度を約５２℃に急騰させた。加熱
源を除去し、アセトン １５０ミリリットルを加えた。
この混合物を約１５℃に冷却し、５Ｎ 水酸化ナトリウ
ム ２１.７４ミリリットルを約１５分間かけて滴下し
た。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。蒸留ヘッド
を真空アダプターに装着し、反応容器を２５℃の温水浴
に入れた。反応容器を減圧にすることによりアセトンと
メタノールを除去した。反応容器温度を２５℃に維持し
た。この反応混合物の水層が蒸留し始めたと見えたとき
に、減圧と加熱を止めた。残留体積は１８７ミリリット
ルであった。
【００２７】ｃ．エステル化 上記の１８７ミリリットル混合物を塩化メチレンで２０
０ミリリットルに希釈した。ｐ-ニトロベンジルブロミ
ド ２３.４８グラム、テトラブチルアンモニウムブロミ
ド ３.３４グラムおよび塩化メチレン２００ミリリット
ルをこの有機混合物に加えた。この混合物を周囲条件下
で終夜迅速に撹拌した。翌日の正午に、層分離のために
この混合物を分液漏斗に移した。水層を塩化メチレン１
５０ミリリットルで抽出した。有機層を合わせ、水 １
５０ミリリットル、５％ 炭酸ナトリウム １５０ミリリ
ットルｘ２、１Ｎ 塩酸 １５０ミリリットル、および食
塩水 １５０ミリリットルで洗浄した。有機層を集め、
上部撹拌装置と蒸留ヘッドを装着した２リットルフラス
コに移した。
０ミリリットルに希釈した。ｐ-ニトロベンジルブロミ
ド ２３.４８グラム、テトラブチルアンモニウムブロミ
ド ３.３４グラムおよび塩化メチレン２００ミリリット
ルをこの有機混合物に加えた。この混合物を周囲条件下
で終夜迅速に撹拌した。翌日の正午に、層分離のために
この混合物を分液漏斗に移した。水層を塩化メチレン１
５０ミリリットルで抽出した。有機層を合わせ、水 １
５０ミリリットル、５％ 炭酸ナトリウム １５０ミリリ
ットルｘ２、１Ｎ 塩酸 １５０ミリリットル、および食
塩水 １５０ミリリットルで洗浄した。有機層を集め、
上部撹拌装置と蒸留ヘッドを装着した２リットルフラス
コに移した。
【００２８】実施例２：メチル-ｔ-ブチルエーテルを用
いる研究室規模の単離 調製例１で得た有機層を、塩化メチレンで総体積５００
ミリリットルに希釈した。この有機層を加熱して沸騰さ
せ、塩化メチレン ２００ミリリットルを留去した。蒸
留ヘッドを還流冷却器に付け代えた。この混合物を撹拌
しながら加熱することにより還流し、メチル-ｔ-ブチル
エーテル ２００ミリリットルを加えた。加熱源を除去
し、その撹拌混合物を周囲温度に冷却した。周囲温度に
達した時、反応容器を氷浴中に入れ、３０分間撹拌し
た。得られた固体を濾過し、氷冷メチル-ｔ-ブチルエー
テル １００ミリリットルで洗浄した。この固体をペン
タン２５０ミリリットルで洗浄した。この固体を真空オ
ーブン中に入れて約４５℃で乾燥した。 収量：調製例１の工程および単離に関して４８.２８グ
ラム(総収率８２.７％) エナンチオマー純度：１００％ 関連物質：相間移動触媒なし、ｐ-ニトロベンジルブロ
ミド混入なし。
いる研究室規模の単離 調製例１で得た有機層を、塩化メチレンで総体積５００
ミリリットルに希釈した。この有機層を加熱して沸騰さ
せ、塩化メチレン ２００ミリリットルを留去した。蒸
留ヘッドを還流冷却器に付け代えた。この混合物を撹拌
しながら加熱することにより還流し、メチル-ｔ-ブチル
エーテル ２００ミリリットルを加えた。加熱源を除去
し、その撹拌混合物を周囲温度に冷却した。周囲温度に
達した時、反応容器を氷浴中に入れ、３０分間撹拌し
た。得られた固体を濾過し、氷冷メチル-ｔ-ブチルエー
テル １００ミリリットルで洗浄した。この固体をペン
タン２５０ミリリットルで洗浄した。この固体を真空オ
ーブン中に入れて約４５℃で乾燥した。 収量：調製例１の工程および単離に関して４８.２８グ
ラム(総収率８２.７％) エナンチオマー純度：１００％ 関連物質：相間移動触媒なし、ｐ-ニトロベンジルブロ
ミド混入なし。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェフリー・ニール・レビー アメリカ合衆国47905インディアナ州ラ ファイエット、オーク・ヒル・コート50 番 (72)発明者 ウェイン・ダグラス・ルーク アメリカ合衆国47906インディアナ州ウ エスト・ラファイエット、ジェニング ス・ストリート208番 (72)発明者 マイケル・アレキサンダー・スタスザッ ク アメリカ合衆国46234インディアナ州イ ンディアナポリス、ノース・レイクリッ ジ・ドライブ4515番 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 405/06 C07B 57/00 370 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 ［Ｒ1はＣＨ3、ｔ-Ｃ4Ｈ9、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2Ｏ、Ｃ6Ｈ5、Ｃ
6Ｈ5ＯＣＨ2またはＣ6Ｈ5ＣＨ2を表す］で表されるβ-
ラクタム化合物を１００％のエナンチオマー純度でハロ
アルカン溶媒から単離する方法であって、該化合物溶液
をメチルｔ-ブチルエーテルまたはメタノールで希釈す
ることによって該化合物を沈殿させることからなる方
法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US734394 | 1991-07-23 | ||
| US07/734,394 US5142038A (en) | 1991-07-23 | 1991-07-23 | Process of enantiomeric separation of carbacephem intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05202036A JPH05202036A (ja) | 1993-08-10 |
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|---|---|---|---|
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| US4923983A (en) * | 1989-07-31 | 1990-05-08 | Eli Lilly And Company | Method of resolving cis 3-amino-4-[2-(2-furyl)eth-1-yl]-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one |
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- 1992-07-17 PT PT92306563T patent/PT524777E/pt unknown
- 1992-07-17 DE DE69231512T patent/DE69231512T2/de not_active Expired - Fee Related
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-
2000
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