CN108821962A - 一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法 - Google Patents

一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法，它以2‑氯丙酸甲酯、对苯二酚为起始原料，在无机碱的催化作用下进行亲核取代反应，得到(R,S)‑2‑(4‑羟基苯氧基)丙酸甲酯；生成的(R,S)‑2‑(4‑羟基苯氧基)丙酸甲酯在米曲霉WZ007的作用下进行拆分水解反应，得到R‑(+)‑2‑(‑4‑羟基苯氧基)丙酸甲酯产物；生成的产物继续水解反应得到目标产物R‑(+)‑2‑(‑4‑羟基苯氧基)丙酸。本发明的合成方法简单；合成过程中以米曲霉WZ007菌体催化选择性水解(R,S)‑2‑(4‑羟基苯氧基)丙酸甲酯底物，得到R构型酯和S构型酸，达到拆分目的，且其原料价格便宜，生产成本低，经济性好，因此具有良好的应用前景。

Description

一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法
技术领域
本发明涉及农药除草技术领域，具体涉及一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法。
背景技术
现代农业可持续发展的关键是开发更加高效、更加低毒环保的农药，增效、减量是大势所趋。在除草剂方面，酰胺类除草剂和具高旋光性的含氟除草剂一直是研究的热点之一。近年来，芳氧苯氧丙酸酯类手性除草剂由于其独特的高活性和低毒性而得到迅速发展。炔草酯是Ciba-Geigy公司 1981年开发并推广的一种具光学活性的、含氟的、芳氧苯氧丙酸类的高效除草剂。最早被应用于瑞士、南非等国家，我国目前已有多家企业登记多种炔草酯剂型产品。
炔草酯被植物体吸收后是以酸的形式发挥药效的，它是一种乙酰辅酶A 羧化酶抑制剂，内吸传导性除草剂；首先被植物体的叶片和叶鞘吸收，经由韧皮部积累于分生组织内，抑制乙酰辅酶A羧化酶的活性，使植物体内脂肪酸停止合成，造成细胞的生长分裂出现异常，膜系统等含脂肪酸结构被破坏，透性增强，最终导致植物死亡。杂草吸收炔草酯后一般在1-3周内死亡。主要用于防除鼠尾看麦娘、燕麦、早熟禾、狗尾草等一年生禾本科杂草。
目前国内外报道最多的关炔草酯关键中间体R-(+)-2-(-4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法为以上7种，大多采用不对称合成法，其共同缺点在于过早的引入了手性碳原子，随着反应的进行单一构型中间体极易发生外消旋化，降低目标产物光学活性的同时也加大了原料的成本投入，并且化学制备方法的反应步骤长、产物分离复杂。
发明内容
针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法，相对于传统除草剂炔草酯关键中间体合成路线，本发明合成路线无高温高压条件，所用溶剂为实验室常用溶剂，反应条件温和，可操作性强，适宜工业化生产。
所述的一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法，其特征在于以如式(I) 所示的2-氯丙酸甲酯、如式(Ⅱ)所示的对苯二酚为起始原料，在无机碱的催化作用下进行亲核取代反应，得到如式(Ⅲ)所示的(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯；生成的(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯在米曲霉WZ007的作用下进行拆分水解反应，得到如式(Ⅳ)所示的R-(+)-2-(-4-羟基苯氧基)丙酸甲酯和如式(Ⅴ)所示的(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸副产物；生成的R-(+)-2-(-4- 羟基苯氧基)丙酸甲酯继续水解反应得到目标产物如式(Ⅵ)所示的
R-(+)-2-(-4-羟基苯氧基)丙酸，即为除草剂炔草酯关键中间体
上述化学反应式如下：
所述的一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法，其特征在于具体步骤如下：
1)烧瓶中加入有机溶剂、无机碱和对苯二酚，于25～35℃下搅拌，缓慢滴加CH3ONa的甲醇溶液后，保温0.2～1h，再逐滴滴加2-氯丙酸甲酯，反应 5～7h；结束反应，反应液的pH值调节至2～3后，加入水和CH2Cl2，搅拌分层后分离出有机相，有机相经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，干燥，旋蒸除去CH2Cl2，得到式(Ⅲ)所示的(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯；
2)烧瓶中加入步骤1)所得(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯和水，搅拌并调节反应液pH值为6.5～7.5，加入米曲霉WZ007，控制反应液温度30～40℃下反应，待反应液pH值保持不变后，停止反应，真空抽滤，滤液经乙酸乙酯萃取，分离得到有机相和水相，有机相经干燥、旋蒸，得到产物R-(+)-2-(-4- 羟基苯氧基)丙酸甲酯；水相调节pH值为2～3后，经乙酸乙酯萃取，萃取相经干燥、旋蒸，得到副产物(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸；
3)烧瓶中加入步骤2)所得R-(+)-2-(-4-羟基苯氧基)丙酸甲酯，搅拌，缓慢倒入NaOH水溶液，常温反应2.5～3.5h；结束反应后，反应液调节pH值为 2～3后，再经乙酸乙酯萃取，萃取相经干燥、旋蒸，得到目标产物R-(+)-2-(-4- 羟基苯氧基)丙酸。
所述的一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法，其特征在于步骤1) 中，有机溶剂为甲醇、丙酮，优选为甲醇。
所述的一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法，其特征在于步骤1) 中，对苯二酚与2-氯丙酸甲酯的摩尔比为1～3：1，优选为2：1；所述2- 氯丙酸甲酯与无机碱的摩尔比为8～12：1，优选为10：1。
所述的一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法，其特征在于步骤2) 中，(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯的摩尔量与水的体积的比为0.5～0.8
mol：1L，优选为0.77mol：1L；米曲霉WZ007的质量与水的体积的比为 10～30g：1L，优选为20g：1L。
所述的一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法，其特征在于步骤3) 中，R-(+)-2-(-4-羟基苯氧基)丙酸甲酯与NaOH的摩尔比为1：2～3，优选为 1：2.5。
所述的一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法，其特征在于步骤2) 所得副产物(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，用于制备(R,S)-2-(4-羟基苯氧基) 丙酸甲酯，以形成循环反应，具体制备步骤为：
S1：烧瓶中加入(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸和甲醇，插入干燥管，搅拌，加入浓硫酸，加热至回流反应7～9h后，反应液冷却至室温、调节pH 值为6.5～7.5，再旋蒸回收甲醇，然后经乙酸乙酯萃取，旋蒸，得到(S)-(-)-2-(4- 羟基苯氧基)丙酸甲酯；
S2：烧瓶中加入步骤S1所得(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯和甲苯，搅拌，再加入CH3ONa的甲醇溶液，加热至回流，反应13～15h，得如式(Ⅶ) 所示的产物(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸；
S3：往三口烧瓶中加入步骤S2所得(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸和甲醇，插入干燥管，搅拌，加入浓硫酸，加热至回流反应7～9h后，反应液冷却至室温、调节pH值为6.5～7.5，再旋蒸回收甲醇，然后经乙酸乙酯萃取，旋蒸，得如式(Ⅲ)所示的(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯；
所述的一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法，其特征在于步骤S1 中，浓硫酸与(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的摩尔比为1：6～7，优选为1:6.7； (S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸与甲醇的摩尔比为1：30～50，优选为1：35。
所述的一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法，其特征在于步骤S2 中，(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯和CH3ONa的摩尔比为1：2～3，优选为1：2.5。
所述的一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法，其特征在于步骤S3 中，浓硫酸、(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的摩尔比为1：6.7。本发明的合成路线如下：
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明的合成方法简单；合成过程中以米曲霉WZ007菌体催化选择性水解(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯底物，得到R构型酯和S构型酸，达到拆分目的，避免了过早引入手性碳原子，降低目标产物的光学活性；采用的试剂毒性低、溶剂可循环利用且副产物少，因而对设备腐蚀小，对环境污染小，由于原料价格便宜，生产成本低，经济性好，因此具有良好的应用前景；
(2)本发明合成过程中得到的S构型酸副产物(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基) 丙酸，可制备得到(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯，即为制备除草剂炔草酯关键中间体的原料，以形成循环反应，反应生成的副产物可循环利用，进一步降低生产成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1制备(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯：
N2保护下，分别往100mL的四口烧瓶中加入甲醇15mL、Na2SO30.315 g(0.003mol)、对苯二酚5.5g(0.05mol)，升温至30℃，缓慢滴加(30 分钟滴加结束，以下实施例相同)30％CH3ONa的甲醇溶液13.5g (CH3ONa 0.075mol)。滴毕后保温0.5h，再逐滴滴加2-氯丙酸甲酯4.08g (0.033mol)，反应约6h，反应结束。反应液中滴加浓盐酸调节pH至2～3，然后加入50g水、CH2Cl225～30g，搅拌分层后分离出有机相，用50mL 40℃的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相两次后，有机相再经无水Na2SO4干燥后脱溶，得到红棕色粘稠液体，即产物(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯4.56g，收率70.5％，纯度为92.2％；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),6.72(d,J＝9.0Hz,2H), 6.67(d,J＝9.0Hz,2H),4.77(q,J＝7.0Hz,1H),3.66(s,3H),1.46(d,J＝7.0 Hz,3H)。
实施例2制备R-(+)-2-(-4-羟基苯氧基)丙酸甲酯：
在500mL的四口烧瓶中加入20g(0.102mol)(R,S)-2-(4-羟基苯氧基) 丙酸甲酯和200mL水，搅拌并通过pH计-蠕动泵联用仪蠕动0.5mol/L的NaOH水溶液调节反应液pH值为7.0，然后加入3g米曲霉WZ007，控制体系温度为35℃。待反应液中pH计示数保持不变后，停止反应，真空抽滤，固体米曲霉WZ007用乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取得到有机相，有机相经无水硫酸钠干燥后，旋蒸得到红棕色粘稠液体8.84 g，收率88.4％，即目标产物R-(+)-2-(-4-羟基苯氧基)丙酸甲酯。余下水相再用浓盐酸溶液调节pH值至2～3，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取水相，有机相经无水硫酸钠干燥后，旋蒸得到白色固体，即拆分副产物(S)-(-)-2-(4- 羟基苯氧基)丙酸，烘干后质量为8.03g，收率为86.5％，经手性液相色谱分析得R-MHPP的e.e.可达98.4％，纯度为96.2％；
目标产物R-(+)-2-(-4-羟基苯氧)丙酸甲酯的氢谱数据为：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),6.70(d,J＝9.0Hz,2H), 6.65(d,J＝9.0Hz,2H),4.41(q,J＝6.8Hz,1H),3.85(s,3H),1.67(d,J＝6.8 Hz,3H).7.12(s,1H)；
副产物(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的氢谱数据为：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),9.57(s,1H),7.01(d,J＝ 7.5Hz,2H),6.77(d,J＝7.5Hz,2H),4.50(q,J＝6.8Hz,1H),1.52(d,J＝6.8 Hz,3H)。
实施例3制备R-(+)-2-(-4-羟基苯氧基)丙酸：
先在100mL的三口烧瓶中加入9.8g(0.05mol)浅棕色的R-(+)-2-(-4- 羟基苯氧基)丙酸甲酯，边搅拌边缓慢倒入配制好的40mL 10％的NaOH(2.5 mol/L)水溶液，体系瞬间变成深棕色，常温搅拌反应3h，期间采用TLC跟踪反应进度(展开剂比例为V石油醚：V乙酸乙酯＝3:1，展开剂中滴加两滴乙酸)。反应结束，调节体系pH至2～3，用40mL乙酸乙酯萃取反应液两次(每次20mL)，合并有机相，有机相经干燥、脱溶，得浅棕色固体即为产物R-(+)-2-(-4-羟基苯氧基)丙酸，烘干得8.40g，收率92.3％，m.p.：139～141℃；纯度为98.2％；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),8.96(s,1H),6.70(d,J＝ 9.0Hz,2H),6.65(d,J＝9.0Hz,2H),4.63(q,J＝7.0Hz,1H),1.45(d,J＝6.5 Hz,3H)。
实施例4(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸制备(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯：
在100mL三口烧瓶中加入1.0g(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸(0.0055 mol)和8.8g甲醇(0.275mol)，插入干燥管，搅拌下加入0.08g 98％的浓硫酸(0.825mmol)，加热至回流反应。HPLC跟踪至(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸反应完全后，停止反应，反应约8h。待反应液冷却至室温，用 NaOH稀溶液调节反应液pH＝7，将反应液旋蒸回收溶剂甲醇。旋蒸后的反应液用乙酸乙酯(15mL×3)萃取得到浅棕色粘稠液体，即产物(S)-(-)-2-(4- 羟基苯氧基)丙酸甲酯1.03g，收率95.7％，产品纯度96.8％；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),6.70(d,J＝7.7Hz,2H), 6.67(d,J＝7.7Hz,2H),4.41(q,J＝6.8Hz,1H),3.85(s,3H),1.67(d,J＝6.8 Hz,3H)。
首先往100mL三口烧瓶中加入0.5g(2.6mmol)(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯和10mL甲苯，搅拌使其完全溶解，加入30％的CH3ONa的甲醇溶液1.15g(CH3ONa 6.4mmol)，发现体系有细微的分层，加热至回流反应。反应约14h停止，加水30mL，调节体系pH至2～3，用40mL乙酸乙酯萃取反应液两次(每次20mL)，合并有机相，旋蒸得到0.42g浅棕色固体产物，即(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸。收率91.2％，产品纯度为97.9％。比旋光度[α]D＝-5.0°(C＝0.01，CH3OH，20℃)；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),9.57(s,1H),6.77(d,J＝ 9.0Hz,2H),6.73(d,J＝9.0Hz,2H),4.64(q,J＝6.8Hz,1H),1.52(d,J＝6.8 Hz,3H)。
在100mL三口烧瓶中加入1.0g(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸(0.0055 mol)和8.8g甲醇(0.275mol)，插入干燥管，搅拌下加入0.08g 98％的浓硫酸(0.825mmol)，加热至回流反应。HPLC跟踪至(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸反应完全后，停止反应，反应约8h。待反应液冷却至室温，用 NaOH稀溶液调节溶液pH＝7，将反应液旋蒸回收溶剂甲醇。旋蒸后的反应液用乙酸乙酯(15mL×3)萃取得到浅棕色粘稠液体，即产物(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),6.72(d,J＝9.0Hz,2H), 6.67(d,J＝9.0Hz,2H),4.77(q,J＝7.0Hz,1H),3.66(s,3H),1.46(d,J＝7.0 Hz,3H)。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式，本发明的保护范围也仅仅于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。

Claims (10)

1.一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法，其特征在于以如式(I)所示的2-氯丙酸甲酯、如式(Ⅱ)所示的对苯二酚为起始原料，在无机碱的催化作用下进行亲核取代反应，得到如式(Ⅲ)所示的(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯；生成的(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯在米曲霉WZ007的作用下进行拆分水解反应，得到如式(Ⅳ)所示的R-(+)-2-(-4-羟基苯氧基)丙酸甲酯和如式(Ⅴ)所示的(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸副产物；生成的R-(+)-2-(-4-羟基苯氧基)丙酸甲酯继续水解反应得到目标产物如式(Ⅵ)所示的R-(+)-2-(-4-羟基苯氧基)丙酸，即为除草剂炔草酯关键中间体
上述化学反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法，其特征在于具体步骤如下：
烧瓶中加入有机溶剂、无机碱和对苯二酚，于25~35℃下搅拌，缓慢滴加CH3ONa的甲醇溶液后，保温0.2~1h，再逐滴滴加2-氯丙酸甲酯，反应5~7h；结束反应，反应液的pH值调节至2~3后，加入水和CH2Cl2，搅拌分层后分离出有机相，有机相经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，干燥，旋蒸除去CH2Cl2，得到式(Ⅲ)所示的(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯；
烧瓶中加入步骤1）所得(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯和水，搅拌并调节反应液pH值为6.5~7.5，加入米曲霉 WZ007，控制反应液温度30~40℃下反应，待反应液pH值保持不变后，停止反应，真空抽滤，滤液经乙酸乙酯萃取，分离得到有机相和水相，有机相经干燥、旋蒸，得到产物R-(+)-2-(-4-羟基苯氧基)丙酸甲酯；水相调节pH值为2~3后，经乙酸乙酯萃取，萃取相经干燥、旋蒸，得到副产物(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸；
烧瓶中加入步骤2）所得R-(+)-2-(-4-羟基苯氧基)丙酸甲酯，搅拌，缓慢倒入NaOH水溶液，常温反应2.5~3.5 h；结束反应后，反应液调节pH值为2~3后，再经乙酸乙酯萃取，萃取相经干燥、旋蒸，得到目标产物R-(+)-2-(-4-羟基苯氧基)丙酸。
3.根据权利要求2所述的一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法，其特征在于步骤1）中，有机溶剂为甲醇、丙酮，优选为甲醇。
4.根据权利要求2所述的一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法，其特征在于步骤1）中，对苯二酚与2-氯丙酸甲酯的摩尔比为1~3：1，优选为2：1；所述2-氯丙酸甲酯与无机碱的摩尔比为8~12：1，优选为10：1。
5. 根据权利要求2所述的一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法，其特征在于步骤2）中，(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯的摩尔量与水的体积的比为0.5~0.8 mol：1 L，优选为0.77mol：1 L；米曲霉 WZ007的质量与水的体积的比为10~30 g：1L，优选为20 g：1L。
6.根据权利要求2所述的一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法，其特征在于步骤3）中，R-(+)-2-(-4-羟基苯氧基)丙酸甲酯与NaOH的摩尔比为1：2~3，优选为1：2.5。
7.根据权利要求2所述的一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法，其特征在于步骤2）所得副产物(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，用于制备(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯，以形成循环反应，具体制备步骤为：
S1：烧瓶中加入(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸和甲醇，插入干燥管，搅拌，加入浓硫酸，加热至回流反应7~9 h后，反应液冷却至室温、调节pH值为6.5~7.5，再旋蒸回收甲醇，然后经乙酸乙酯萃取，旋蒸，得到(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯；
S2：烧瓶中加入步骤S1所得(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯和甲苯，搅拌，再加入CH3ONa的甲醇溶液，加热至回流，反应13~15 h，得如式(Ⅶ)所示的产物(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸；
S3：往三口烧瓶中加入步骤S2所得(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸和甲醇，插入干燥管，搅拌，加入浓硫酸，加热至回流反应7~9h后，反应液冷却至室温、调节pH值为6.5~7.5，再旋蒸回收甲醇，然后经乙酸乙酯萃取，旋蒸，得如式（Ⅲ）所示的(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯；
。
8.根据权利要求7所述的一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法，其特征在于步骤S1中，浓硫酸与(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的摩尔比为1：6~7，优选为1:6.7；(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸与甲醇的摩尔比为1：30~50，优选为1：35。
9.根据权利要求7所述的一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法，其特征在于步骤S2中，(S)-(-)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯和CH3ONa的摩尔比为1：2~3，优选为1：2.5。
10.根据权利要求7所述的一种合成除草剂炔草酯关键中间体的方法，其特征在于步骤S3中，浓硫酸、(R,S)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的摩尔比为1：6.7。
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