CN108815572A - 一种骨修复支架材料及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种骨修复材料，它是由含铜的羟基磷灰石与氨基酸组合物制成；所述的氨基酸组合物由氨基己酸、甘氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丙氨酸中的一种或多种组成。本发明还公开了一种骨修复支架材料，及其制备方法和用途。本发明骨修复支架材料可以有效治疗骨头坏死，临床应用前景良好。

Description

一种骨修复支架材料及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种治疗骨头坏死的骨修复支架材料。
背景技术
股骨头坏死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)是一种骨科多发病，绝大多数患者最终导致股骨头塌陷，不得不接受全髋关节置换(total hip arthroplasty，THA)。由于ONFH的患者大多为中、青年，预期寿命长，活动要求较高，THA术后并发症如假体磨损、脱位、松动等发生率较高，往往需要进行甚至多次进行翻修手术，对患者造成更多伤害和经济负担。因此，ONFH的研究热点和方向是在疾病早期采取有效治疗，治愈或延缓病情进展，推迟股骨头塌陷及接受THA的时间。
现有研究表明，各种因素导致的股骨头内的缺血缺氧以及骨髓基质干细胞(bonemarrow stromal cell，BMSC)的成骨分化能力下降是ONFH的发病、发展的重要原因。低氧诱导因子-1(Hypoxia-induced factor-1，HIF-1)是一种调节机体细胞适应低氧环境的主要因子，当HIF-1信号通路激活后，能促成血管的生成、及BMSC的成骨分化，加强成骨系细胞的成骨活性，具有促进成骨的作用。
然而，股骨头坏死区的修复除了需要有效的生物学因素外，还必须具备一定的生物力学条件，即对股骨头软骨下骨提供一定的力学支撑，避免在骨缺损修复过程中发生股骨头关节面塌陷，以及为BMSC的成骨分化、成骨、成血管提供可依托的三维支架结构。
纳米缺钙羟基磷灰石-多元氨基酸共聚物(nano calcium-deficienthydroxyapatite-multi-amino acid copolymer，n-CDHA-MAC)具有良好的降解性能、生物相容性和一定的力学强度，且降解性能和支架的孔隙结构可通过控制共聚物的组成、有机/无机相比例进行调节，是良好的骨修复支架材料。
发明内容
本发明提供了一种骨修复材料、骨修复支架材料，及其制备方法和用途。
本发明骨修复材料，它是由含铜的羟基磷灰石与氨基酸组合物制成；所述的氨基酸组合物由氨基己酸、甘氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丙氨酸中的一种或多种组成。
其中，所述含铜的羟基磷灰石中，铜的重量百分比为0.05～0.5％(w/w)。
其中，所述含铜的羟基磷灰石由如下方法制备：将硝酸钙和磷酸三钠分别配成溶液，按照钙磷摩尔比1.60的比例，逐滴加入反应容器中，同时加入硫酸铜，充分搅拌，陈化，清洗沉淀物，形成掺铜纳米羟基磷灰石。
其中，所述硝酸钙和磷酸三钠分配制成0.3～0.7摩尔/升的溶液，优选0.5摩尔/升的溶液；和/或，所述反应时间为0.5～2h，优选1h；和/或，陈化时间为36～60h，优选48h。
其中，所述的氨基酸组合物是由下述重量配比的组分组成：氨基己酸100-110份，甘氨酸1-5份，赖氨酸1-5份、苯丙氨酸5-10份，脯氨酸5-10份，丙氨酸5-10份；
优选地，所述的氨基酸组合物是由下述重量配比的组分组成：氨基己酸108份，甘氨酸2份，赖氨酸2份、苯丙氨酸7份，脯氨酸6份，丙氨酸6份。
其中，所述含铜的羟基磷灰石与氨基酸组合物的重量比为1:(1～2)；优选为1～1.5。
其中，所述材料按照如下方法制备：将掺铜纳米羟基磷灰石和氨基酸单体混合，脱水，熔融，反应，即可。优选地，在140～160℃下脱水，升温至190～230℃至氨基酸单体全部熔融后反应0.5～1.5h，继续升温至220～240℃反应0.5～1.5h；优选在160℃下脱水，升温至210℃至氨基酸单体全部熔融后反应1h，继续升温至220℃反应1h。
本发明还提供了一种骨修复支架材料，它是由前述骨修复材料经过发泡制备而成。
所述发泡方法是：将前述骨修复材料与二水硫酸钙混匀，注塑发泡；优选地，前述骨修复材料与二水硫酸钙按照90:10(w/w)的比例将两者混匀，通过注塑发泡法制备多孔支架材料。
本发明还提供了一种制备前述骨修复材料的方法，其特征在于：步骤如下：将掺铜纳米羟基磷灰石和氨基酸单体混合，脱水，熔融，反应，即可。
优选地，在140～160℃下脱水，升温至190～230℃至氨基酸单体全部熔融后反应0.5～1.5h，继续升温至220～240℃反应0.5～1.5h；优选在160℃下脱水，升温至210℃至氨基酸单体全部熔融后反应1h，继续升温至220℃反应1h。
本发明还提供了一种制备前述骨修复支架材料的方法，其特征在于：权利要求1～8任意一项所述骨修复材料与二水硫酸钙混匀，注塑发泡；优选地，权利要求1～8任意一项所述骨修复材料与二水硫酸钙按照90:10(w/w)的比例将两者混匀，通过注塑发泡法制备多孔支架材料。
本发明还提供了前述骨修复材料、前述骨修复支架材料在制备骨修复制品和/或治疗骨坏死的材料中的用途。
将本发明骨修复支架材料，植入ONFH坏死区后可在局部均匀缓释铜离子，提高局部组织中的含铜量，促进血管生成、成骨，能有效治疗骨头坏死，临床应用前景优良。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1掺铜的摩尔量比例分别为0.5％、1％、2％、5％的本发明骨修复支架材料的体外铜离子释放量；
图2组织学HE染色观察新生骨量；
图3Micro-CT断层扫描观察新生骨量。
具体实施方式
实施例1本发明骨修复支架材料的制备
1、骨修复材料的制备方法：
(1)将硝酸钙和磷酸三钠配成0.5摩尔/升的溶液，按照钙磷摩尔比1.60的比例，逐滴加入反应容器中，同时加入硫酸铜，充分搅拌1小时，陈化48小时，清洗沉淀物，形成掺铜纳米羟基磷灰石，根据需要加入硫酸铜，得到铜重量比(是指铜元素所占总体HA的重量比)为12.5％的掺铜纳米羟基磷灰石。
(2)将掺铜纳米羟基磷灰石75.33g和氨基酸单体(氨基己酸108g、甘氨酸2g、赖氨酸2g、苯丙氨酸7g、脯氨酸6g、丙氨酸6g)混合后，在160℃下脱水，升温至210℃至氨基酸单体全部熔融后反应1h，继续升温至220℃反应1h，得到掺铜纳米羟基磷灰石-多元氨基酸共聚物复合材料，铜离子在复合材料(羟基锂辉石/聚氨基酸复合材料)的重量为5％；为了避免氧化，反应全程氮气保护。
(3)将二水硫酸钙和步骤(2)得到的复合材料，按照90:10(wt/wt)的比例将两者混合均匀，通过注塑发泡法制备多孔支架，注塑条件：用注塑机(Toyo,SI-100IV-F200B，日本)注射成型。注塑参数为：注射温度175℃，注射压力60MPa，注射速度90％，模具温度60℃。模具腔体为直径25mm，长度100mm。为了得到不同孔隙率的材料，单模注射量分别为45mm，其中螺杆直径为32mm；即得本发明骨修复支架材料。
实施例2本发明骨修复支架材料的制备
1、骨修复材料的制备方法：
(1)将硝酸钙和磷酸三钠配成0.5摩尔/升的溶液，按照钙磷摩尔比1.60的比例，逐滴加入反应容器中，同时加入硫酸铜，充分搅拌1小时，陈化48小时，清洗沉淀物，形成掺铜纳米羟基磷灰石，根据需要加入硫酸铜，得到铜重量比(是指铜元素所占总体HA的重量比)为5％的掺铜纳米羟基磷灰石。
(2)将掺铜纳米羟基磷灰石75.33g和氨基酸单体(氨基己酸108g、甘氨酸2g、赖氨酸2g、苯丙氨酸7g、脯氨酸6g、丙氨酸6g)混合后，在160℃下脱水，升温至210℃至氨基酸单体全部熔融后反应1h，继续升温至220℃反应1h，得到掺铜纳米羟基磷灰石-多元氨基酸共聚物复合材料，铜离子在复合材料(羟基锂辉石/聚氨基酸复合材料)的重量比为2％；为了避免氧化，反应全程氮气保护。
(3)将二水硫酸钙和步骤(2)得到的复合材料，按照90:10(wt/wt)的比例将两者混合均匀，通过注塑发泡法制备多孔支架，注塑条件：用注塑机(Toyo,SI-100IV-F200B，日本)注射成型。注塑参数为：注射温度175℃，注射压力60MPa，注射速度90％，模具温度60℃。模具腔体为直径25mm，长度100mm。为了得到不同孔隙率的材料，单模注射量分别为45mm，其中螺杆直径为32mm；即得本发明骨修复支架材料。
实施例3本发明骨修复支架材料的制备
1、骨修复材料的制备方法：
((1)将硝酸钙和磷酸三钠配成0.5摩尔/升的溶液，按照钙磷摩尔比1.60的比例，逐滴加入反应容器中，同时加入硫酸铜，充分搅拌1小时，陈化48小时，清洗沉淀物，形成掺铜纳米羟基磷灰石，根据需要加入硫酸铜，得到铜重量比(是指铜元素所占总体HA的重量比)为0.25％的掺铜纳米羟基磷灰石。
(2)将掺铜纳米羟基磷灰石75.33g和氨基酸单体(氨基己酸108g、甘氨酸2g、赖氨酸2g、苯丙氨酸7g、脯氨酸6g、丙氨酸6g)混合后，在160℃下脱水，升温至210℃至氨基酸单体全部熔融后反应1h，继续升温至220℃反应1h，得到掺铜纳米羟基磷灰石-多元氨基酸共聚物复合材料，铜离子在复合材料(羟基锂辉石/聚氨基酸复合材料)的重量比为2.5％；为了避免氧化，反应全程氮气保护。
(3)将二水硫酸钙和步骤(2)得到的复合材料，按照90:10(wt/wt)的比例将两者混合均匀，通过注塑发泡法制备多孔支架，注塑条件：用注塑机(Toyo,SI-100IV-F200B，日本)注射成型。注塑参数为：注射温度175℃，注射压力60MPa，注射速度90％，模具温度60℃。模具腔体为直径25mm，长度100mm。为了得到不同孔隙率的材料，单模注射量分别为45mm，其中螺杆直径为32mm；即得本发明骨修复支架材料。
实施例4本发明骨修复支架材料的制备
1、骨修复材料的制备方法：
(1)将硝酸钙和磷酸三钠配成0.5摩尔/升的溶液，按照钙磷摩尔比1.60的比例，逐滴加入反应容器中，同时加入硫酸铜，充分搅拌1小时，陈化48小时，清洗沉淀物，形成掺铜纳米羟基磷灰石，根据需要加入硫酸铜，得到铜重量比(是指铜元素所占总体HA的重量比)为1.25％的掺铜纳米羟基磷灰石。
(2)将掺铜纳米羟基磷灰石75.33g和氨基酸单体(氨基己酸108g、甘氨酸2g、赖氨酸2g、苯丙氨酸7g、脯氨酸6g、丙氨酸6g)混合后，在160℃下脱水，升温至210℃至氨基酸单体全部熔融后反应1h，继续升温至220℃反应1h，得到掺铜纳米羟基磷灰石-多元氨基酸共聚物复合材料，铜离子在复合材料(羟基锂辉石/聚氨基酸复合材料)的重量比为0.5％；为了避免氧化，反应全程氮气保护。
(3)将二水硫酸钙和步骤(2)得到的复合材料，按照90:10(wt/wt)的比例将两者混合均匀，通过注塑发泡法制备多孔支架，注塑条件：用注塑机(Toyo,SI-100IV-F200B，日本)注射成型。注塑参数为：注射温度175℃，注射压力60MPa，注射速度90％，模具温度60℃。模具腔体为直径25mm，长度100mm。为了得到不同孔隙率的材料，单模注射量分别为45mm，其中螺杆直径为32mm；即得本发明骨修复支架材料。
以下通过具体药效学实验证明本发明的有益效果：
试验例1本发明骨修复支架的体外铜离子释放研究
1实验材料
不掺铜的骨修复支架材料(按照实施例1的方法制备，步骤(1)中不添加硫酸铜)以及掺铜的重量比例分别为0％、0.5％、1％、2％、5％的本发明骨修复支架材料(实施例1-4制备)。
2实验方法
掺铜的摩尔量比例分别为0％、0.5％、1％、2％、5％的骨修复支架材料制备成2.5mm×5.0mm的圆柱状，真空干燥箱中80℃干燥至恒，称量，其重量为Wi。将支架和浸泡液模拟体液加入聚乙烯管中，支架质量/浸泡液体积的比例为1g/30ml。将聚乙烯管放入恒温水浴振荡器中，设定转速为72转/分，温度37±0.5℃。在3天、1周、2周、4周、6周、8周、10周、12周、14周、16周时取出样品，将样品清洗后真空干燥箱中80℃干燥至恒重，称其重，Wt，按以下公式计算支架材料的失重率。同时，采用原子吸收分光光度法测定浸泡液中Cu离子含量，得到Cu离子的体外释放动力曲线。
3实验结果
由图1可见：浸泡液中铜离子浓度随着本发明骨修复支架材料中掺铜量的增加而增加，因此，本发明骨修复支架材料释放的铜离子浓度取决于铜的含量。
试验例2本发明骨修复支架体内促成血管和促成骨的骨修复作用
1实验材料
不掺铜的骨修复支架材料(按照实施例1的方法制备，步骤(1)中不添加硫酸铜)以及掺铜的重量比例分别为2％的本发明骨修复支架材料(实施例2制备)。
2实验方法
2.1制备模型
肌肉注射大剂量GCs法(甲基强的松龙，20mg/kg)建立兔激素性ONFH动物模型。影像学(包括X线片、MRI、Micro-CT)、组织学(HE染色、Sudan4染色、Masson染色、电子显微镜)、图像分析(骨髓脂肪细胞大小、脂肪组织面积比)，TUNEL法检测成骨细胞、骨细胞凋亡情况，确定兔激素性ONFH模型建立成功。
2.2本发明材料的促修作用检测
成功建立兔激素性ONFH模型后，采用髋关节后外侧入路钝性分离臀大肌、臀中肌及外旋肌群，并将外旋肌群拉向下方暴露股骨头颈交界处。于股骨头颈交界处后外侧用一直径2.5mm的环钻沿股骨头方向开一活门，通过活门刮除股骨头内坏死骨组织，上达软骨下骨约2mm，制成单侧股骨头直径2.5mm×5mm的圆柱形骨缺损。
随机分为2组：A组不掺铜的骨修复支架材料(多孔n-CDHA-MAC复合生物材料)，B组为植入本发明骨修复支架材料。缝合关节囊及各层软组织，术后动物肌肉内注射庆大霉素4万U/天，连续3天。术后3月不同阶段采用影像学(Micro-CT)观察骨缺损修复、骨整合情况，。组织学HE染色后图像分析进行单位面积新生血管和新骨计量。
3实验结果
取材后做病理组织切片，行HE染色，结果如图2所示，由图可知：不掺铜的对照组的骨量无明显变化，而本发明骨修复支架材料组，新生骨量逐渐增多。
取材后行Micro-CT断层扫描，结果如图3所示，由图可知，不掺铜的对照组的骨量无明显变化，而本发明骨修复支架材料组，材料降解增加，并且材料中的新生骨量逐渐增加。
实验结果说明，本发明方法骨修复支架材料可以可促进血管生成、成骨，治疗骨坏死。
综上，本发明骨修复支架具有良好的BMSC细胞生物相容性，可令BMSC很好的粘附、生长、增殖，促进成骨分化；将本发明骨修复支架植入ONFH坏死区后可在局部均匀缓释铜离子，提高局部组织中的含铜量，可促进血管生成、成骨，能有效治疗骨坏死。

Claims (14)

1.一种骨修复材料，其特征在于：它是由含铜的羟基磷灰石与氨基酸组合物制成；所述的氨基酸组合物由氨基己酸、甘氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丙氨酸中的一种或多种组成。
2.根据权利要求1所述的骨修复支架材料，其特征在于：所述含铜的羟基磷灰石中，铜的重量百分比为0.05～0.5％(w/w)。
3.根据权利要求2所述的骨修复支架材料，其特征在于：所述含铜的羟基磷灰石由如下方法制备：将硝酸钙和磷酸三钠分别配成溶液，按照钙磷摩尔比1.60的比例，逐滴加入反应容器中，同时加入硫酸铜，充分搅拌，陈化，清洗沉淀物，形成掺铜纳米羟基磷灰石。
4.根据权利要求3所述的骨修复支架材料，其特征在于：所述硝酸钙和磷酸三钠分配制成0.3～0.7摩尔/升的溶液，优选0.5摩尔/升的溶液；和/或，所述反应时间为0.5～2h，优选1h；和/或，陈化时间为36～60h，优选48h。
5.根据权利要求1所述的骨修复支架材料，其特征在于：所述的氨基酸组合物是由下述重量配比的组分组成：氨基己酸100-110份，甘氨酸1-5份，赖氨酸1-5份、苯丙氨酸5-10份，脯氨酸5-10份，丙氨酸5-10份；
优选地，所述的氨基酸组合物是由下述重量配比的组分组成：氨基己酸108份，甘氨酸2份，赖氨酸2份、苯丙氨酸7份，脯氨酸6份，丙氨酸6份。
6.根据权利要求1所述的骨修复支架材料，其特征在于：所述含铜的羟基磷灰石与氨基酸组合物的重量比为1:(1～2)；优选为1～1.5。
7.根据权利要求1所述的骨修复支架材料，其特征在于：所述材料按照如下方法制备：将掺铜纳米羟基磷灰石和氨基酸单体混合，脱水，熔融，反应，即可。
8.根据权利要求1所述的骨修复支架材料，其特征在于：在140～160℃下脱水，升温至190～230℃至氨基酸单体全部熔融后反应0.5～1.5h，继续升温至220～240℃反应0.5～1.5h；优选在160℃下脱水，升温至210℃至氨基酸单体全部熔融后反应1h，继续升温至220℃反应1h。
9.一种骨修复支架材料，其特征在于：它是由权利要求1～8任意一项所述骨修复材料经过发泡制备而成。
10.根据权利要求9所述的骨修复支架材料，其特征在于：所述发泡方法是：权利要求1～8任意一项所述骨修复材料与二水硫酸钙混匀，注塑发泡；优选地，权利要求1～8任意一项所述骨修复材料与二水硫酸钙按照90:10(w/w)的比例将两者混匀，通过注塑发泡法制备多孔支架材料。
11.一种制备权利要求1～8任意一项所述骨修复材料的方法，其特征在于：步骤如下：将掺铜纳米羟基磷灰石和氨基酸单体混合，脱水，熔融，反应，即可。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：在140～160℃下脱水，升温至190～230℃至氨基酸单体全部熔融后反应0.5～1.5h，继续升温至220～240℃反应0.5～1.5h；优选在160℃下脱水，升温至210℃至氨基酸单体全部熔融后反应1h，继续升温至220℃反应1h。
13.一种制备权利要求9或10所述骨修复支架材料的方法，其特征在于：权利要求1～8任意一项所述骨修复材料与二水硫酸钙混匀，注塑发泡；优选地，权利要求1～8任意一项所述骨修复材料与二水硫酸钙按照90:10(w/w)的比例将两者混匀，通过注塑发泡法制备多孔支架材料。
14.权利要求1～8任意一项所述骨修复材料、权利要求9或10所述骨修复支架材料在制备骨修复制品和/或治疗骨坏死的材料中的用途。
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