CN110698680A - 一种可喷雾成膜的自愈合海藻酸钠/明胶基水凝胶材料 - Google Patents

一种可喷雾成膜的自愈合海藻酸钠/明胶基水凝胶材料 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种可喷雾成膜的自愈合海藻酸钠/明胶基凝胶材料，它是以单醛改性的海藻酸钠溶液和酰肼改性的明胶溶液为原料，发生希夫碱反应后而得；所述单醛改性的海藻酸钠为重复结构单元中含1个醛基的海藻酸钠衍生物。实验证明，本发明的可喷雾成膜的自愈合海藻酸钠/明胶基凝胶材料具有良好的生物相容性，能够在10s内快速成胶，并且同时具有优异的喷雾成膜性和自愈合性，在制备可喷雾成膜的自愈合生物材料中，特别是伤口敷料中，具有非常好的应用前景。

Description

一种可喷雾成膜的自愈合海藻酸钠/明胶基水凝胶材料
技术领域
本发明属于水凝胶材料领域，具体涉及一种可喷雾成膜的自愈合海藻酸钠/明胶基水凝胶材料。
背景技术
水凝胶是具有独特物理性质(软、含水和可调谐多孔结构)和良好生物相容性的3D网络结构的“软和湿”类材料。因此，它们被广泛用于组织工程和再生医学，诊断，药物输送，伤口敷料，和医疗器械。自愈合水凝胶材料在材料出现微裂缝、缺损以及被破坏时，能够拟合生物体特性，自体在一定的条件下产生缺损修复的功能，而并不需要外加材料的补给。自愈合水凝胶由于上述独特的自愈合能力，可在损伤后恢复原来的结构和性能，并延长材料寿命，在生物医学领域具有非常好的应用潜力。
外伤是急诊科主要的疾病谱之一，灾害、战争、交通事故、打架伤害等多种原因均可导致外伤，外伤往往具有病势急迫、病情复杂、多样等特点。传统的外伤伤口处理方法是在伤口处包扎伤口敷料，但是在包扎或换药时由于牵拉易损伤新鲜肉芽组织导致患者疼痛和恐惧；此外，为了避免进一步的伤口污染，往往需要快速上药，而传统伤口敷料的包扎程序较复杂，增加了伤口污染的几率。因此，可喷雾成膜的伤口敷料引起了人们的关注。可喷雾成膜的伤口敷料能够在患者伤口处喷雾成膜，上药程序简单，避免了包扎过程中牵拉易损伤导致的疼痛，减小了上药过程中的伤口污染几率。
但是，目前还没有水凝胶能够同时具有自愈合性和可喷雾成膜性，因而很大程度上限制了水凝胶在伤口敷料方面的应用。例如PAM/藻酸盐、PEG/壳聚糖、和琼脂糖/PEG这些水凝胶作为伤口敷料时，尽管表现出许多优点，包括自愈能力、pH响应、组织粘附性和细胞相容性，但是因为它们不能立即形成保护膜，所以不能用于送医院前的大规模创伤(在灾害、战争和交通事故中造成的)治疗。
因此，研究出一种能够快速成胶的、同时具有优异的喷雾成膜性和自愈合性的水凝胶具有非常重要的意义。
发明内容
本发明解决的问题是提供一种能够快速成胶的、同时具有优异的喷雾成膜性和自愈合性的海藻酸钠/明胶基水凝胶。
本发明提供了一种可喷雾成膜的自愈合海藻酸钠/明胶基水凝胶材料，它是以单醛改性的海藻酸钠溶液和酰肼改性的明胶溶液为原料，发生希夫碱反应后而得；所述单醛改性的海藻酸钠为重复结构单元中含1个醛基的海藻酸钠衍生物。
进一步地，所述单醛改性的海藻酸钠的重复结构单元为
Figure BDA0002250589320000021
进一步地，所述单醛改性的海藻酸钠溶液的制备方法包括以下步骤：
(1)将海藻酸钠和3-氨基-1，2-丙二醇在去离子水中搅拌，混合均匀；
(2)在步骤(1)所得液体中加入碳化二亚胺类催化剂，搅拌反应，提纯即得二醛改性的海藻酸钠；
(3)将步骤(2)所得二醛改性的海藻酸钠溶于去离子水中，加入氧化剂,进行氧化反应，提纯即得单醛改性的海藻酸钠。
进一步地，步骤(1)中，所述海藻酸钠与3-氨基-1，2-丙二醇的摩尔比为1：(0.8～1.2)，优选为1：1；所述海藻酸钠的粘度为350-550mPa.s；
和/或，步骤(2)中，所述催化剂为1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)碳化二亚胺盐酸盐；所述反应是在pH 5.0～6.0的条件下进行的，所述反应的温度为室温，反应时间为20～30小时，优选为24小时；所述海藻酸钠与催化剂的摩尔比为1：(0.8～1.2)，优选为1：1；
步骤(2)中，所述提纯的方法为：将反应后所得液体置于透析袋中，在乙醇和去离子水中交替透析,然后将透析完的液体冷冻干燥，即可；所述透析袋的分子截留量为14000Da；
和/或，步骤(3)中，所述氧化反应是在避光条件下进行的，所述氧化剂为高碘酸钠；所述氧化反应的温度为室温，氧化反应的时间为1～3小时，优选为2小时；所述二醛改性的海藻酸钠与氧化剂的质量比为(5～10)：1，优选为8:1；
步骤(3)中，所述提纯的方法为：将氧化反应后所得液体置于透析袋中，在去离子水中透析,然后将透析完的液体冷冻干燥，即可；所述透析袋的分子截留量为14000Da。
进一步地，所述酰肼改性的明胶是由下述方法制备得到的：
将明胶和己二酸二肼在去离子水中搅拌溶解，进行酰胺化反应，提纯即得酰肼改性的明胶。
进一步地，所述明胶和己二酸二肼的质量比为3.0：(1.5～2.5)，优选为3.0：2.1，所述明胶的平均分子量为50000Da；
所述酰胺化反应是在1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)碳化二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑的存在下进行的；所述1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)碳化二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑的质量比为1：1；
所述酰胺化反应是在pH 5.5的条件下进行的，所述反应的温度为室温，反应时间为24小时；
所述提纯的方法为：将酰胺化反应后所得液体置于透析袋中，在去离子水中透析,然后将透析完的液体冷冻干燥，即可；所述透析袋的分子截留量为14000Da。
进一步地，所述单醛改性的海藻酸钠溶液与酰肼改性的明胶溶液的体积比为1:(1～3)，优选为1:2；
和/或，所述单醛改性的海藻酸钠溶液的浓度为0.02g/ml，酰肼改性的明胶溶液的浓度为0.1g/ml。
本发明还提供了一种单醛改性的海藻酸钠，所述单醛改性的海藻酸钠的重复结构单元为
Figure BDA0002250589320000031
进一步地，所述单醛改性的海藻酸钠的制备方法包括以下步骤：
(1)将海藻酸钠和3-氨基-1，2-丙二醇在去离子水中搅拌，混合均匀；
(2)在步骤(1)所得液体中加入碳化二亚胺类催化剂，搅拌反应，提纯即得二醛改性的海藻酸钠；
(3)将步骤(2)所得二醛改性的海藻酸钠溶于去离子水中，加入氧化剂,进行氧化反应，提纯即得单醛改性的海藻酸钠。
进一步地，步骤(1)中，所述海藻酸钠与3-氨基-1，2-丙二醇的摩尔比为1：(0.8～1.2)，优选为1：1；所述海藻酸钠的粘度为350-550mPa.s；
和/或，步骤(2)中，所述催化剂为1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)碳化二亚胺盐酸盐；所述反应是在pH 5.0～6.0的条件下进行的，所述反应的温度为室温，反应时间为20～30小时，优选为24小时；所述海藻酸钠与催化剂的摩尔比为1：(0.8～1.2)，优选为1：1；
步骤(2)中，所述提纯的方法为：将反应后所得液体置于透析袋中，在乙醇和去离子水中交替透析,然后将透析完的液体冷冻干燥，即可；所述透析袋的分子截留量为14000Da；
和/或，步骤(3)中，所述氧化反应是在避光条件下进行的，所述氧化剂为高碘酸钠；所述氧化反应的温度为室温，氧化反应的时间为1～3小时，优选为2小时；所述二醛改性的海藻酸钠与氧化剂的质量比为(5～10)：1，优选为8:1；
步骤(3)中，所述提纯的方法为：将氧化反应后所得液体置于透析袋中，在去离子水中透析,然后将透析完的液体冷冻干燥，即可；所述透析袋的分子截留量为14000Da。
实验结果表明，本发明以单醛改性的海藻酸钠溶液和酰肼改性的明胶溶液为原料，发生希夫碱反应，制得了一种可喷雾成膜的自愈合海藻酸钠/明胶基水凝胶材料。本发明单醛改性的海藻酸钠避免了开环氧化形成不稳定水凝胶的问题，所得水凝胶材料具有良好的生物相容性，能够在10s内快速成胶，并且同时具有优异的喷雾成膜性和自愈合性，在制备可喷雾成膜的自愈合生物材料中，特别是伤口敷料中，具有非常好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为单醛海藻酸钠的制备原理图。
图2为酰肼明胶的制备原理图。
图3为水凝胶的制备原理图。
图4为水凝胶的自愈合图；其中，图I为原始的水凝胶样品，图II为切段后的水凝胶样品，图III为切段后不同颜色水凝胶段交替连接的样品，图IV为被拉伸的自愈合样品。
图5为水凝胶的喷雾成膜图。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
其中，海藻酸钠的粘度为350-550mPa.s)，结构如下：
Figure BDA0002250589320000051
明胶的平均分子量为50000Da，购于Sigma-Aldrich公司。
实施例1单醛海藻酸钠的制备
制备原理如图1所示。将3g海藻酸钠溶于去离子水中，在海藻酸钠溶溶液中加入1.3g 3-氨基-1，2-丙二醇(3-amino-1,2-propanediol)并搅拌2h；在上述混合溶液中加入2.1g 1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，混合溶液的pH值用0.1mol/L NaOH或HCl调到为5.5到6.0之间，并在室温下搅拌24h；将所得的混合溶液放入透析袋(截留分子量为14000Da)中，在乙醇和去离子水中交替透析5天,最后将透析好的液体冷冻干燥得到二醛改性的海藻酸钠；
将3g二醛改性的海藻酸钠溶于300ml去离子水中，并加入0.375g高碘酸钠(NaIO4),在避光的条件下常温氧化2h，将氧化后的混合溶液置于透析袋(截留分子量为14000Da)中透析1天，冷冻干燥得到最终产物单醛改性的海藻酸钠，即单醛海藻酸钠，命名为SA-mCHO。
实施例2酰肼明胶的制备
制备原理如图2所示。3.0g明胶和2.1g己二酸二肼在40℃去离子水中搅拌溶解；在上述溶液中加入0.45g 1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和0.45g 1-羟基苯并三氮唑(HOBt)，混合溶液的pH值用0.1mol/L NaOH或HCl调到5.5,在室温下进行了24h的酰胺化反应；将最终的混合溶液放入透析袋(截留分子量为14000Da)中，在去离子水中透析7天,最后将透析好的液体冷冻干燥得到酰肼改性的明胶，即酰肼明胶，命名为Gel-ADH。
实施例3海藻酸钠/明胶基水凝胶的制备
制备原理如图3所示。
方法1：将单醛海藻酸钠(实施例1)配成浓度为0.02g/ml的水溶液。将酰肼明胶(实施例2)配成浓度为0.1g/ml的水溶液。将两种溶液以1:2的体积比在小烧杯中混合，搅拌均匀即可得到海藻酸钠/明胶基水凝胶。
方法2：将上述两种水溶液分别装入普通的喷雾瓶中，在琼脂表面先后喷涂两种溶液原位形成海藻酸钠/明胶基水凝胶膜。
以下通过实验例证明本发明制备的海藻酸钠/明胶基水凝胶的有益效果。
实验例1、自愈合测试
(1)实验方法：
将实施例1制得的SA-mCHO配成浓度为0.02g/ml的水溶液，将实施例2制得的Gel-ADH配成浓度为0.1g/ml的水溶液，分别将两种溶液以SA-mCHO：Gel-ADH＝1:2的体积比混合，制备得到两个水凝胶样品。其中一个水凝胶样品被亚甲蓝染色，然后将两个水凝胶样品都切成相似大小的段。然后，将不同颜色的水凝胶段靠拢，使其相互接触，待其自愈合。最后，将自愈合2分钟后的水凝胶拉伸，观察其自愈合效果。
(2)实验结果
本发明海藻酸钠/明胶基水凝胶的自愈合效果结果如图4所示。可以看出，愈合2分钟后的水凝胶条可以被大幅度的拉伸，中间两段从30cm拉到长为50cm，拉长率高达66.7％，并且在拉长过程中，水凝胶段连接处没有发生断裂。说明本发明制得的水凝胶具有着优异的自愈合性能。
实验例2、喷雾成膜测试
(1)实验方法：
为了制备水凝胶薄膜，将实施例1制得的SA-mCHO配置成浓度为0.02g/ml的溶液，将实施例2制得的Gel-ADH配成浓度为0.1g/ml的溶液，将两种溶液分别置于常规喷雾瓶中。先将Gel-ADH溶液喷洒到琼脂培养基上，再将SA-mCHO溶液喷洒到Gel-ADH上，在10s内即可立刻形成水凝胶。SA-mCHO和Gel-ADH的喷洒顺序可以颠倒。
(2)实验结果
本发明海藻酸钠/明胶基水凝胶膜如图5所示，可以看出，本发明的单醛海藻酸钠溶液和酰肼明胶溶液先后喷涂，能够快速在原位形成大面积的水凝胶膜。
综上，实验结果表明，本发明以单醛改性的海藻酸钠溶液和酰肼改性的明胶溶液为原料，发生希夫碱反应，制得了一种可喷雾成膜的自愈合海藻酸钠/明胶基水凝胶材料，该可喷雾成膜的自愈合海藻酸钠/明胶基水凝胶材料具有良好的生物相容性，能够在10s内快速成胶，并且同时具有优异的喷雾成膜性和自愈合性，在制备可喷雾成膜的自愈合生物材料上具有非常好的应用前景。

Claims (10)

1.一种可喷雾成膜的自愈合海藻酸钠/明胶基水凝胶材料，其特征在于：它是以单醛改性的海藻酸钠溶液和酰肼改性的明胶溶液为原料，发生希夫碱反应后而得；所述单醛改性的海藻酸钠为重复结构单元中含1个醛基的海藻酸钠衍生物。
2.根据权利要求1所述的可喷雾成膜的自愈合海藻酸钠/明胶基水凝胶，其特征在于：所述单醛改性的海藻酸钠的重复结构单元为
Figure FDA0002250589310000011
3.根据权利要求2所述的可喷雾成膜的自愈合海藻酸钠/明胶基水凝胶，其特征在于：所述单醛改性的海藻酸钠溶液的制备方法包括以下步骤：
(1)将海藻酸钠和3-氨基-1，2-丙二醇在去离子水中搅拌，混合均匀；
(2)在步骤(1)所得液体中加入碳化二亚胺类催化剂，搅拌反应，提纯即得二醛改性的海藻酸钠；
(3)将步骤(2)所得二醛改性的海藻酸钠溶于去离子水中，加入氧化剂,进行氧化反应，提纯即得单醛改性的海藻酸钠。
4.根据权利要求3所述的可喷雾成膜的自愈合海藻酸钠/明胶基水凝胶，其特征在于：步骤(1)中，所述海藻酸钠与3-氨基-1，2-丙二醇的摩尔比为1：(0.8～1.2)，优选为1：1；所述海藻酸钠的粘度为350-550mPa.s；
和/或，步骤(2)中，所述催化剂为1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)碳化二亚胺盐酸盐；所述反应是在pH 5.0～6.0的条件下进行的，所述反应的温度为室温，反应时间为20～30小时，优选为24小时；所述海藻酸钠与催化剂的摩尔比为1：(0.8～1.2)，优选为1：1；
步骤(2)中，所述提纯的方法为：将反应后所得液体置于透析袋中，在乙醇和去离子水中交替透析,然后将透析完的液体冷冻干燥，即可；所述透析袋的分子截留量为14000Da；
和/或，步骤(3)中，所述氧化反应是在避光条件下进行的，所述氧化剂为高碘酸钠；所述氧化反应的温度为室温，氧化反应的时间为1～3小时，优选为2小时；所述二醛改性的海藻酸钠与氧化剂的质量比为(5～10)：1，优选为8:1；
步骤(3)中，所述提纯的方法为：将氧化反应后所得液体置于透析袋中，在去离子水中透析,然后将透析完的液体冷冻干燥，即可；所述透析袋的分子截留量为14000Da。
5.根据权利要求1-4任一项所述的可喷雾成膜的自愈合海藻酸钠/明胶基水凝胶，其特征在于：所述酰肼改性的明胶是由下述方法制备得到的：
将明胶和己二酸二肼在去离子水中搅拌溶解，进行酰胺化反应，提纯即得酰肼改性的明胶。
6.根据权利要求5所述的可喷雾成膜的自愈合海藻酸钠/明胶基水凝胶，其特征在于：所述明胶和己二酸二肼的质量比为3.0：(1.5～2.5)，优选为3.0：2.1，所述明胶的平均分子量为50000Da；
所述酰胺化反应是在1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)碳化二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑的存在下进行的；所述1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)碳化二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑的质量比为1：1；
所述酰胺化反应是在pH 5.5的条件下进行的，所述反应的温度为室温，反应时间为24小时；
所述提纯的方法为：将酰胺化反应后所得液体置于透析袋中，在去离子水中透析,然后将透析完的液体冷冻干燥，即可；所述透析袋的分子截留量为14000Da。
7.根据权利要求1所述的可喷雾成膜的自愈合海藻酸钠/明胶基水凝胶，其特征在于：所述单醛改性的海藻酸钠溶液与酰肼改性的明胶溶液的体积比为1:(1～3)，优选为1:2；
和/或，所述单醛改性的海藻酸钠溶液的浓度为0.02g/ml，酰肼改性的明胶溶液的浓度为0.1g/ml。
8.一种单醛改性的海藻酸钠，其特征在于：所述单醛改性的海藻酸钠的重复结构单元为
Figure FDA0002250589310000021
9.根据权利要求8所述的单醛改性的海藻酸钠，其特征在于：所述单醛改性的海藻酸钠的制备方法包括以下步骤：
(1)将海藻酸钠和3-氨基-1，2-丙二醇在去离子水中搅拌，混合均匀；
(2)在步骤(1)所得液体中加入碳化二亚胺类催化剂，搅拌反应，提纯即得二醛改性的海藻酸钠；
(3)将步骤(2)所得二醛改性的海藻酸钠溶于去离子水中，加入氧化剂,进行氧化反应，提纯即得单醛改性的海藻酸钠。
10.根据权利要求9所述的单醛改性的海藻酸钠，其特征在于：步骤(1)中，所述海藻酸钠与3-氨基-1，2-丙二醇的摩尔比为1：(0.8～1.2)，优选为1：1；所述海藻酸钠的粘度为350-550mPa.s；
和/或，步骤(2)中，所述催化剂为1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)碳化二亚胺盐酸盐；所述反应是在pH 5.0～6.0的条件下进行的，所述反应的温度为室温，反应时间为20～30小时，优选为24小时；所述海藻酸钠与催化剂的摩尔比为1：(0.8～1.2)，优选为1：1；
步骤(2)中，所述提纯的方法为：将反应后所得液体置于透析袋中，在乙醇和去离子水中交替透析,然后将透析完的液体冷冻干燥，即可；所述透析袋的分子截留量为14000Da；
和/或，步骤(3)中，所述氧化反应是在避光条件下进行的，所述氧化剂为高碘酸钠；所述氧化反应的温度为室温，氧化反应的时间为1～3小时，优选为2小时；所述二醛改性的海藻酸钠与氧化剂的质量比为(5～10)：1，优选为8:1；
步骤(3)中，所述提纯的方法为：将氧化反应后所得液体置于透析袋中，在去离子水中透析,然后将透析完的液体冷冻干燥，即可；所述透析袋的分子截留量为14000Da。
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