CN101716378A - 含微量元素的硬组织修复和重建复合材料及制备方法 - Google Patents
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Abstract
含微量元素的硬组织修复和重建复合材料及制备方法。复合材料是在由含磷酸钙盐类的陶瓷成分和多元氨基酸聚合物的基质材料中，还含有为磷酸钙盐类陶瓷成分中的钙摩尔数0.1‰～5‰量的人体可接受的锶、锌、铜三种微量元素成分中的至少一种，其中磷酸钙盐类陶瓷成分的质量比例为30％～65％，其余为由ε-氨基己酸与其它氨基酸聚合而成的多元氨基酸聚合物。制备磷酸钙陶瓷过程中加入微量元素，再将与所说的氨基酸成分均匀混合，在惰性气体保护下，≤200℃下脱除混合物料中各种形式的水分，然后在210～250℃和pH6.5-7.5条件下原位聚合复合后得到。该复合材料是一种具有可控制降解速度、良好生物活性及相容性的仿生生物医用和组织工程材料，并克服了目前同类修复材料的不足和问题。
Description
技术领域
本发明涉及的一种改进的由多元氨基酸聚合物与陶瓷成分组成的硬组织修复和重建的仿生生物医用和组织工程复合材料及制备方法。
背景技术
人体的骨骼等硬组织主要是由有机胶原和无机矿物成分组成，其中无机成分主要是纳米级磷灰石晶体，约占骨总成分的65～90％。此外，人体还含有少量碳酸根离子及多种的微量元素，其含量虽微，但却与人体正常的新陈代谢、生命活动的进行和健康密切相关。
作为人体骨损伤等硬组织的修复和重建的替代材料，包括羟基磷灰石(HA)、磷酸钙等多种类型的磷酸钙盐，都是已被广泛使用的材料。
羟基磷灰石(HA)是沉淀常数最大的磷酸钙盐。羟基磷灰石陶瓷具有高的力学强度，抗压强度达到500～1000MPa，抗弯强度达到115～200MPa，杨氏模量达到80～110GPa。羟基磷灰石的磷/钙比例与人体骨的无机成分类似，因此具有良好的生物相容性，临床上已广泛用于骨组织的修复和替代。其特点是在人体内基本不会有明显的降解。
磷酸钙陶瓷，包括Ca(H2PO4)2(MCP)、CaHPO3(CPI)、Ca2P2O7(CPP)、CaHPO4·2H2O(DCP)、CaHPO4(ADCP)、Ca8H2(PO4)6·5H2O(OCP)、Ca3(PO4)2(TCP)、Ca10(PO4)6(OH)2(HA)、Ca10(PO4)6F2(FA)、Ca10(PO4)6O(OXA)和CaO·Ca3(PO4)2(TTCP)等，由于具有良好的生物活性和生物相容性，磷酸钙陶瓷被广泛应用在骨修复和骨重建领域。钙磷陶瓷具有很好的生物活性，但强度低，脆性大，易发生断裂。目前多以涂层形式或填充物出现，无法用于承力部位的修复。
为了获得理想的硬组织修复和重建材料，对于由有机聚合物/羟基磷灰石共同组成的复合材料已有了广泛地研究和应用。此类复合材料可兼有有机聚合物的韧性和磷酸钙陶瓷的生物活性，能够在受力部位使用，达到修复和重建的目的。目前主要研究和应用的这类复合材料以由HA填充的聚乙烯类聚合物复合材料为代表，但HA在聚合物中的分散性较差，其形态和组成与骨组织差距较大，使应用受到限制。研究较多的可降解复合材料是聚乳酸系列与HA和TCP的复合材料。
对于需要重建、修复和塑型的组织和组织工程，需要可控降解的高分子复合材料，其力学性能随组织的修复和重建逐步降低、降解成分逐步被吸收代谢而不对组织产生刺激、炎症等副作用(如聚乳酸成分除降解速度不能准确控制外，其降解产物还会使组织出现炎症和产生刺激)，在组织重建完成后，材料基本被降解和吸收，形成骨进材料退的协同过程。然而，有机聚合物类成分在植入生物体后处于代谢、呼吸、酶催化反应之中，很难保持原来的化学、物理、力学性能而产生降解。例如，聚乙烯醇多孔海绵体修复材料会被人体结构组织侵入，出现钙沉积变硬；硅橡胶会被体内的类酯物质溶胀变性等。因此目前的研究目标多集中在能够适应于体内环境的、具有优异力学性能、可控制降解速度的生物活性仿生生物材料，以满足组织修复、重建和组织工程的急需。
公开号CN101385869A的中国专利文献中，本申请人曾提出了一种可降解多元氨基酸共聚物形式的组织修复材料，由6-氨基己酸和多种天然氨基酸聚合而成，可具有良好的降解性能、力学性能、亲水性能以及优异的生物学性能，且可通过调节氨基酸的比例以及聚合物的分子量获得不同降解半衰期，使降解速率可根据需要进行控制。
在公开号CN101342384A的中国专利文件中，本申请人进一步提出了一种由磷酸钙盐类的陶瓷成分与多元氨基酸聚合物组成的复合聚合物骨修复材料，其中的无机相部分具有良好生物安全性的材料，在体液作用下可降解为钙离子和相应的磷酸根离子；多元氨基酸聚合物则具有类似人体蛋白质的化学结构，因而具有优异的生物力学性能和生物活性及相容性，并具有良好的亲水性，有利于组织和细胞与材料间的相互作用，降解产物为接近中性的寡肽或氨基酸小分子，或进一步经代谢降解为二氧化碳和水排出，具有很高的安全性。植入生物体后，在机体组织的作用下，可按照预先设计的降解速度周期逐步降解。
发明内容
鉴于此，本发明将提供一种含微量元素的硬组织修复和重建复合材料，以使其能具有更为理想的生物活性，更好地满足医疗实践的需要。
本发明含微量元素的硬组织修复和重建复合材料，是在磷酸钙盐类的陶瓷成分和多元氨基酸聚合物组成的基质材料中，还含有为磷酸钙盐类陶瓷成分中的钙摩尔数0.1‰～5‰量的人体可接受的锶、锌、铜三种微量元素成分中的至少一种。基质材料中的磷酸钙盐类陶瓷成分的质量比例为30％～65％，可以选择常用的磷酸三钙陶瓷成分或磷酸氢钙陶瓷成分等中的一种，其余为由ε-氨基己酸与至少一种其它氨基酸聚合而成的多元氨基酸聚合物成分。ε-氨基己酸的摩尔比例为多元氨基酸聚合物成分的50％～90％，其它氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸和精氨酸，特别以选择人体可接受的相应氨基酸为佳，且每种其它氨基酸的摩尔量应不少于多元氨基酸聚合物成分的1％。
试验显示，上述形式的复合材料中，所说该多元氨基酸聚合物成分尤以采用由ε-氨基己酸与1～6种其它氨基酸聚合所成的聚合物为好。此外，所说磷酸钙盐类陶瓷成分中的Ca∶P摩尔比例也以采用1.0-2.0∶1的形式为佳。
本发明所说含微量元素的硬组织修复和重建复合材料的制备，一般可以先将无机物类的成分，如所说的微量元素成分与磷酸钙陶瓷成分以所说的用量比例均匀混合。其中所说的磷酸钙陶瓷成分例如可以采用由钙盐(例如硫酸钙、硝酸钙等)与磷酸盐(例如磷酸钠等)以适当的比例(如上述的Ca∶P摩尔比)在水中混合均匀，并加入所说的微量元素充分混合。然后在惰性气体保护下，由已脱除各种形式水分的无机混合物料与所说的氨基酸成分，在210℃～250℃和pH 6.5-7.5条件下经原位聚合复合过程得到所说的复合材料。其中，对所说物料，特别是对用于形成氨基酸聚合物的氨基酸成分的脱水，一般以在≤200℃的加热条件下进行为好。
为有利于微量元素成分与磷酸钙陶瓷成分的均匀混合，所用的微量元素成分特别以选择能在水中与制备磷酸钙陶瓷的成分以共沉淀方式均匀混合的相应成分为优选，如可包括所说微量元素成分硝酸盐或氯化物在内的可溶性或者微溶性盐类化合物。
所说的原位聚合复合过程，一种较好的方式是分两步进行，先在210℃～220℃条件下由各氨基酸单体进行预聚合反应至呈融溶状后，再加入已脱水的含微量元素成分的磷酸钙陶瓷成分，在220℃～250℃条件下进行复合反应。具体操作方式和相应条件均可以参照CN 101342384A的内容。
例如本发明制备方法的一个典型过程可按下述方式进行：
将所说的钙/磷比例量的硫酸钙和磷酸钠用水混合均匀，再加入为Ca摩尔数0.1‰～5‰量的微量元素，40℃-60℃下充分搅拌后，沉化48小时。抽滤并水洗后，将沉淀干燥、粉碎，得到所说的含微量元素的钙/磷陶瓷粉末。将用于形成多元氨基酸聚合物的各氨基酸单体用水充分混合，搅拌下升温至≤200℃进行脱水后，于210℃～220℃使成熔融进行预聚合反应2小时，然后加入上述干燥的含微量元素的钙/磷陶瓷粉末，在220℃～250℃条件下充分反应(一般2-3小时即可)，完成复合反应。
试验显示，以本发明上述方法制备得到的复合材料纯度高，均匀性好，不含杂质，无机相的含量与计算配料比吻合性好，重复性好，非常稳定。
研究表明，低剂量的锶对骨骼有益，体外通过细胞和组织培养证实，锶能增强成骨细胞的复制，增加成骨细胞的数量，刺激骨形成；同时还能抑制破骨细胞的活性，减少破骨细胞的数量，降低骨吸收的速率等。因此，本发明上述复合材料在含磷酸钙盐的陶瓷成分和多元氨基酸聚合物的基质材料中引入了微量元素，不仅能具有良好生物相容性、优异的生物力学性能和生物活性、良好的亲水性而有利于组织和细胞与材料间的相互作用，以及降解产物为接近中性的寡肽或氨基酸小分子、或进一步经代谢降解为二氧化碳和水排出，在机体组织的作用下，可按照预先设计的降解速度周期逐步降解，安全性高的基础上，可进一步有利于刺激缺损组织的修复，更有效地改进生物材料的治疗功效。因而是一种更为理想的仿生生物医用和组织工程材料。
以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
附图说明
图1是本发明含微量元素的硬组织修复和重建复合材料的SEM照片
图2是不含微量元素的同类对照材料的SEM照片。
图3是图1的材料经模拟体液浸泡12周后的状态照片。
图4是图2的材料经模拟体液浸泡12周后的状态照片。
具体实施方式
实施例1
取456g磷酸钠加入2升蒸馏水中，加热到40℃-60℃，溶解完后加入345g二水硫酸钙和0.2g碳酸氢钠(摩尔比Ca/P＝1.67/1)，搅拌2小时后加入0.21g硝酸锶(摩尔比Sr/Ca＝0.05％，再搅拌1小时，在室温下沉化48小时。用抽滤机去掉滤液，将滤饼用蒸馏水清洗5次，即得到含锶与钙摩尔比为0.05％的钙磷陶瓷浆料，浆料于180℃烘干，研碎过120目筛，即得到锶与钙摩尔比为0.05％的含锶钙磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸分别为105.25g、4.45g、4.95g、4.6g、5g、3g加入250ml三颈瓶中，并加入50ml蒸馏水，在电动搅拌下升温到200℃，并通氮气保护，待其脱水完后继续升温到210℃使其融化，再升温到220℃，聚合反应2小时后加入含锶的钙磷陶瓷47g，220℃-250℃反应2-3小时，得到含微量元素锶，无机物含量30％的6组分氨基酸聚合物陶瓷复合材料。
另以除不使用硝酸锶外其余相同的上述原料，按同样方法制备得到相应的对照用复合材料。含锶和不含锶两种复合材料的SEM对照分析图片如图1所示。由图1和图2对照可以明显看出，含微量元素锶的本发明复合材料(图1)的形貌与不含锶的同类对照材料(图2)相比已发生了改变。经模拟体液浸泡12周后，含微量元素锶的复合材料(图3)表面羟基磷灰石的沉积明显较未含锶样品多(图4)，说明含微量元素锶的复合材料具有更好的生物活性。
实施例2
取456g磷酸钠加入2升蒸馏水中，加热到40℃-60℃，溶解完后加入345g二水硫酸钙和0.2g碳酸氢钠(摩尔比Ca/P＝1.67/1)，搅拌2小时后加入0.24g硝酸铜(摩尔比Cu/Ca＝0.05％)，再搅拌1小时，在室温下沉化48小时。用抽滤机去掉滤液，将滤饼用蒸馏水清洗5次，即得到含铜与钙摩尔比为0.05％的钙磷陶瓷浆料，浆料于180℃烘干，研碎过120目筛，即得到铜与钙摩尔比为0.05％的含铜钙磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸分别为105.25g、4.45g、4.95g、4.6g、5g、3g加入250ml三颈瓶中，并加入50ml蒸馏水，在电动搅拌下升温到200℃，并通氮气保护，待其脱水完后继续升温到210℃使其融化，再升温到220℃，聚合反应2小时后加入含铜的钙磷陶瓷47g，220℃-250℃反应2-3小时，得到含微量元素铜，无机物含量30％的6组分氨基酸聚合物陶瓷复合材料。
实施例3
取456g磷酸钠加入2升蒸馏水中，加热到40℃-60℃，溶解完后加入345g二水硫酸钙和0.2g碳酸氢钠(摩尔比Ca/P＝1.67/1)，搅拌2小时后加入0.3g硝酸锌(摩尔比Zn/Ca＝0.05％)，再搅拌1小时，在室温下沉化48小时。用抽滤机去掉滤液，将滤饼用蒸馏水清洗5次，即得到含锌与钙摩尔比为0.05％的钙磷陶瓷浆料，浆料于180℃烘干，研碎过120目筛，即得到锌与钙摩尔比为0.05％的含锌钙磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸分别为105.25g、4.45g、4.95g、4.6g、5g、3g加入250ml三颈瓶中，并加入50ml蒸馏水，在电动搅拌下升温到200℃，并通氮气保护，待其脱水完后继续升温到210℃使其融化，再升温到220℃，聚合反应2小时后加入含锌的钙磷陶瓷47g，220℃-250℃反应2-3小时，得到含微量元素锌，无机物含量30％的6组分氨基酸聚合物陶瓷复合材料。
实施例4
取456g磷酸钠加入2升蒸馏水中，加热到40℃-60℃，溶解完后加入345g二水硫酸钙和0.2g碳酸氢钠(摩尔比Ca/P＝1.67/1)，搅拌2小时后加入2.67g氯化锶(摩尔比Sr/Ca＝0.5％)，再搅拌1小时，在室温下沉化48小时。用抽滤机去掉滤液，将滤饼用蒸馏水清洗5次，即得到含锶与钙摩尔比为0.5％的钙磷陶瓷浆料，浆料于180℃烘干，研碎过120目筛，即得到锶与钙摩尔比为0.5％的含锶钙磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸分别为105.25g、4.45g、4.95g、4.6g、5g、3g加入250ml三颈瓶中，并加入50ml蒸馏水，在电动搅拌下升温到200℃，并通氮气保护，待其脱水完后继续升温到210℃使其融化，再升温到220℃，聚合反应2小时后加入含锶的钙磷陶瓷47g，220℃-250℃反应2-3小时，得含微量元素锶，无机物含量30％的6组分氨基酸聚合物陶瓷复合材料。
实施例5
取456g磷酸钠加入2升蒸馏水中，加热到40℃-60℃，溶解完后加入345g二水硫酸钙和0.2g碳酸氢钠(摩尔比Ca/P＝1.67/1)，搅拌2小时后加入1.7g氯化铜(摩尔比Cu/Ca＝0.5％)，再搅拌1小时，在室温下沉化48小时。用抽滤机去掉滤液，将滤饼用蒸馏水清洗5次，即得到含铜与钙摩尔比为的0.5％的钙磷陶瓷浆料，浆料于180℃烘干，研碎过120目筛，即得到铜与钙摩尔比为0.5％的含铜钙磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸分别为105.25g、4.45g、4.95g、4.6g、5g、3g加入250ml三颈瓶中，并加入50ml蒸馏水，在电动搅拌下升温到200℃，并通氮气保护，待其脱水完后继续升温到210℃使其融化，再升温到220℃，聚合反应2小时后加入含铜的钙磷陶瓷47g，220℃-250℃反应2-3小时，得到含微量元素铜，无机物含量30％的6组分氨基酸聚合物陶瓷复合材料。
实施例6
取456g磷酸钠加入2升蒸馏水中，加热到40℃-60℃，溶解完后加入345g二水硫酸钙和0.2g碳酸氢钠(摩尔比Ca/P＝1.67/1)，搅拌2小时后加入1.37g氯化锌(摩尔比Zn/Ca＝0.5％)，再搅拌1小时，在室温下沉化48小时。用抽滤机去掉滤液，将滤饼用蒸馏水清洗5次，即得到含锌与钙摩尔比为0.5％的钙磷陶瓷浆料，浆料于180℃烘干，研碎过120目筛，即得到锌与钙摩尔比为0.5％的含锌钙磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸分别为105.25g、4.45g、4.95g、4.6g、5g、3g加入250ml三颈瓶中，并加入50ml蒸馏水，在电动搅拌下升温到200℃，并通氮气保护，待其脱水完后继续升温到210℃使其融化，再升温到220℃，聚合反应2小时后加入含锌的钙磷陶瓷47g，220℃-250℃反应2-3小时，得到含微量元素锌，无机物含量30％的6组分氨基酸聚合物陶瓷复合材料。
实施例7
取456g磷酸钠加入2升蒸馏水中，加热到40℃-60℃，溶解完后加入345g二水硫酸钙和0.2g碳酸氢钠(摩尔比Ca/P＝1.67/1)，搅拌2小时后加入1.48g硝酸锌，1.2g硝酸铜，(摩尔比Zn/Cu/Ca＝2.5/2.5/1000)，再搅拌1小时，在室温下沉化48小时。用抽滤机去掉滤液，将滤饼用蒸馏水清洗5次，即得到含锌与钙摩尔比为0.25％，铜与钙摩尔比为0.25％的钙磷陶瓷浆料。浆料于180℃烘干，研碎过120目筛，即得到锌与钙摩尔比为0.25∶100，铜与钙摩尔比为0.25∶100的含锌和铜的钙磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸分别为105.25g、4.45g、4.95g、4.6g、5g、3g加入250ml三颈瓶中，并加入50ml蒸馏水，在电动搅拌下升温到200℃，并通氮气保护，待其脱水完后继续升温到210℃使其融化，再升温到220℃，聚合反应2小时后加入含锌、铜的钙磷陶瓷47g，220℃-250℃反应2-3小时，得到含微量元素锌和铜，无机物含量30％的6组分氨基酸聚合物陶瓷复合材料。
实施例8
取456g磷酸钠加入2升蒸馏水中，加热到40℃-60℃，溶解完后加入345g二水硫酸钙和0.2g碳酸氢钠(摩尔比Ca/P＝1.67/1)，搅拌2小时后加入0.59g硝酸锌，0.48g硝酸铜，0.42g硝酸锶(摩尔比Zn/Cu/Sr/Ca＝1/1/1/1000)，再搅拌1小时，在室温下沉化48小时。用抽滤机去掉滤液，将滤饼用蒸馏水清洗5次，即得到含锌与钙摩尔比为0.1％，铜与钙摩尔比为0.1％，锶与钙摩尔比为0.1％的钙磷陶瓷浆料。浆料于180℃烘干，研碎过120目筛，即得到锌与钙摩尔比为0.1∶100，铜与钙摩尔比为0.1∶100，锶与钙摩尔比为0.1∶100的含锌、铜、锶的钙磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸分别为105.25g、4.45g、4.95g、4.6g、5g、3g加入250ml三颈瓶中，并加入50ml蒸馏水，在电动搅拌下升温到200℃，并通氮气保护，待其脱水完后继续升温到210℃使其融化，再升温到220℃，聚合反应2小时后加入含锌、铜、锶的钙磷陶瓷47g，220℃-250℃反应2-3小时，得到含微量元素锌，铜，锶，无机物含量30％的6组分氨基酸聚合物陶瓷复合材料。
实施例9
取456g磷酸钠加入2升蒸馏水中，加热到40℃-60℃，溶解完后加入345g二水硫酸钙和0.2g碳酸氢钠(摩尔比Ca/P＝1.67/1)，搅拌2小时后加入2.1g硝酸锶(摩尔比Sr/Ca＝5/1000)，再搅拌1小时，在室温下沉化48小时。用抽滤机去掉滤液，将滤饼用蒸馏水清洗5次，得到含锶与钙摩尔比为0.5％的钙磷陶瓷浆料。浆料于180℃烘干，研碎过120目筛，即得到锶与钙摩尔比为0.5％的含锶钙磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、甘氨酸分别为110g、6g、7g、6g、1g加入250ml三颈瓶中，并加入50ml蒸馏水，在电动搅拌下升温到200℃，并通氮气保护，待其脱水完后继续升温到210℃使其融化，再升温到220℃，聚合反应2小时后加入含锶的钙磷陶瓷48g，220℃-250℃反应2-3小时，可根据实际反应情况延长或缩短反应时间，即得到含微量元素锶，无机物含量30％的5组分氨基酸聚合物陶瓷复合材料。
实施例10
取456g磷酸钠加入2升蒸馏水中，加热到40℃-60℃，溶解完后加入345g二水硫酸钙和0.2g碳酸氢钠(摩尔比Ca/P＝1.67/1)，搅拌2小时后加入2.1g硝酸锶(摩尔比Sr/Ca＝5/1000)，再搅拌1小时，在室温下沉化48小时。用抽滤机去掉滤液，将滤饼用蒸馏水清洗5次，得到含锶与钙摩尔比为0.5％的钙磷陶瓷浆料。浆料于180℃烘干，研碎过120目筛，即得到锶与钙摩尔比为0.5∶100的含锶钙磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、脯氨酸分别为111.35g、17.25g加入250ml三颈瓶中，并加入50ml蒸馏水，在电动搅拌下升温到200℃，并通氮气保护，待其脱水完后继续升温到210℃使其融化，再升温到220℃，聚合反应2小时后加入含锶的钙磷陶瓷47g，220℃-250℃反应2-3小时，得到含微量元素锶，无机物含量30％的2组分氨基酸聚合物陶瓷复合材料
实施例11
取456g磷酸钠加入2升蒸馏水中，加热到40℃-60℃，溶解完后加入345g二水硫酸钙和0.2g碳酸氢钠(摩尔比Ca∶P＝1.67∶1)，搅拌2小时后加入2.1g硝酸锶(摩尔比Sr/Ca＝5/1000)，再搅拌1小时，在室温下沉化48小时。用抽滤机去掉滤液，将滤饼用蒸馏水清洗5次，即得到含锶与钙摩尔比为0.5％的钙磷陶瓷浆料。浆料于180℃烘干，研碎过120目筛，即得到锶与钙摩尔比为0.5∶100的含锶钙磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸分别为105.25g、4.45g、4.95g、4.6g、5g、3g加入250ml三颈瓶中，并加入50ml蒸馏水，在电动搅拌下升温到200℃，并通氮气保护，待其脱水完后继续升温到210℃使其融化，再升温到220℃，聚合反应2小时后加入含锶的钙磷陶瓷73g，220℃-250℃反应2-3小时，得到含微量元素锶，无机物含量40％的6组分氨基酸聚合物陶瓷复合材料。
实施例12
取758g磷酸钠加入3升蒸馏水中，加热到40℃-60℃，溶解完后加入500g二水硫酸钙和1g碳酸氢钠(摩尔比Ca∶P＝1.5∶1)，搅拌2小时后加入3.1g硝酸锶(摩尔比Sr/Ca＝5/1000)，再搅拌1小时，在室温下沉化48小时。用抽滤机去掉滤液，将滤饼用蒸馏水清洗5次，即得到含锶与钙摩尔比为0.5％的钙磷陶瓷浆料。浆料于180℃烘干，研碎过120目筛，即得到锶与钙摩尔比为0.5∶100的含锶钙磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸分别为105.25g、4.45g、4.95g、4.6g、5g、3g加入250ml三颈瓶中，并加入50ml蒸馏水，在电动搅拌下升温到200℃，并通氮气保护，待其脱水完后继续升温到210℃使其融化，再升温到220℃，聚合反应2小时后加入含锶的钙磷陶瓷47g，220℃-250℃反应2-3小时，得到含微量元素锶，无机物含量30％的6组分氨基酸聚合物陶瓷复合材料。
实施例13
取776g磷酸钠加入4升蒸馏水中，加热到40℃-60℃，溶解完后加入716g硝酸钙和1g碳酸氢钠(摩尔比Ca∶P＝1.5∶1)，搅拌2小时后加入3.1g硝酸锶(摩尔比Sr/Ca＝5/1000)，再搅拌1小时，在室温下沉化48小时。用抽滤机去掉滤液，将滤饼用蒸馏水清洗5次，即得到含锶与钙摩尔比为0.5％的钙磷陶瓷浆料。浆料于180℃烘干，研碎过120目筛，即得到锶与钙摩尔比为0.5∶100的含锶钙磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸分别为105.25g、4.45g、4.95g、4.6g、5g、3g加入250ml三颈瓶中，并加入50ml蒸馏水，在电动搅拌下升温到200℃，并通氮气保护，待其脱水完后继续升温到210℃使其融化，再升温到220℃，聚合反应2小时后加入含锶的钙磷陶瓷47g，220℃-250℃反应2-3小时，得到含微量元素锶，无机物含量30％的6组分氨基酸聚合物陶瓷复合材料。
对比例1
未掺微量元素试验，以6组分氨基酸为例，取456g磷酸钠加入2升蒸馏水中，加热到40℃-60℃，溶解完后加入345g二水硫酸钙和0.2g碳酸氢钠(摩尔比Ca∶P＝1.67∶1)，搅拌3-5小时，在室温下沉化48小时。用抽滤机去掉滤液，将滤饼用蒸馏水清洗5次，浆料于180℃烘干，研碎过120目筛，即得到钙磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸分别为105.25g、4.45g、4.95g、4.6g、5g、3g加入250ml三颈瓶中，并加入50ml蒸馏水，在电动搅拌下升温到200℃，并通氮气保护，待其脱水完后继续升温到210℃使其融化，再升温到220℃，聚合反应2小时后加入钙磷陶瓷47g，220℃-250℃反应2-3小时，得到无机物含量30％的6组分的对照氨基酸聚合物陶瓷复合材料1。
对比例2
过量掺入微量元素试验，以6组分氨基酸为例，取456g磷酸钠加入2升蒸馏水中，加热到40℃-60℃，溶解完后加入345g二水硫酸钙和0.2g碳酸氢钠(摩尔比Ca∶P＝1.67∶1)，搅拌2小时后加入4.2g硝酸锶(摩尔比Sr∶Ca＝1∶100)，再搅拌1小时，在室温下沉化48小时。用抽滤机去掉滤液，将滤饼用蒸馏水清洗5次，即得到含锶与钙摩尔比为1％的钙磷陶瓷浆料。浆料于180℃烘干，研碎过120目筛，即得到锶与钙摩尔比为1∶100的含锶钙磷陶瓷粉料。
取6-氨基己酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸分别为105.25g、4.45g、4.95g、4.6g、5g、3g加入250ml三颈瓶中，并加入50ml蒸馏水，在电动搅拌下升温到200℃，并通氮气保护，待其脱水完后继续升温到210℃使其融化，再升温到220℃，聚合反应2小时后加入含锶的钙磷陶瓷47g，220℃-250℃反应2-3小时，可根据实际反应情况延长或缩短反应时间，即得到含微量元素锶，无机物含量30％的6组分的对照氨基酸聚合物陶瓷复合材料2。
实施动物试验，在4w、8w、12w、16w 4个时间点分批处死动物取材进行观察，结果表明，掺入元素锶、铜、锌的硝酸盐或氯化物的本发明材料，生物相容性好，能增加成骨细胞的数量，刺激骨形成，抑制破骨细胞的活性，减少破骨细胞的数量，植入材料无毒、无刺激、无过敏现象，材料和组织之间无任何不良反应；未掺入微量元素的对比例1材料的试验，其新骨的形成和生长速度慢，成骨细胞少；而过量掺入微量元素的对比例2材料试验表明，其细胞毒性大，细胞组织发育缓慢甚至停止。
Claims (9)
1.含微量元素的硬组织修复和重建复合材料，其特征是在由含磷酸钙盐类的陶瓷成分和多元氨基酸聚合物的基质材料中，还含有为磷酸钙盐类陶瓷成分中的钙摩尔数0.1‰～5‰量的人体可接受的锶、锌、铜三种微量元素成分中的至少一种，其中磷酸钙盐类陶瓷成分的质量比例为30％～65％，其余为由ε-氨基己酸与至少一种其它氨基酸聚合而成的多元氨基酸聚合物成分，其中ε-氨基己酸的摩尔比例为多元氨基酸聚合物成分的50％～90％，所说其它氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸和精氨酸，且每种其它氨基酸的摩尔量应不少于多元氨基酸聚合物成分的1％。
2.如权利要求1所述的含微量元素的硬组织修复和重建复合材料，其特征是所说磷酸钙盐类陶瓷成分中的Ca∶P摩尔比例为1.0-2.0∶1。
3.如权利要求1或2所述的含微量元素的硬组织修复和重建复合材料，其特征是所说多元氨基酸聚合物中的其它氨基酸为人体可接受的氨基酸。
4.如权利要求1或2所述的含微量元素的硬组织修复和重建复合材料，其特征是所说的多元氨基酸聚合物成分是ε-氨基己酸与1～6种其它氨基酸的聚合物。
5.制备权利要求1至4所述含微量元素的硬组织修复和重建复合材料的方注，其特征是将所说的微量元素成分与磷酸钙陶瓷成分均匀混合，并脱除该无机混合物料和用于形成多元氨基酸聚合物的氨基酸单体中各种形式的水分，在惰性气体保护和210℃～250℃及pH 6.5～7.5条件下原位聚合复合后得到所说的复合材料。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是所说的微量元素成分为能在水中与制备磷酸钙陶瓷的成分以共沉淀方式均匀混合的包括其硝酸盐或氯化物在内的可溶性或者微溶性盐类化合物。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征是对所说的用于形成多元氨基酸聚合物的氨基酸单体成分的脱水在≤200℃的加热条件下进行。
8.如权利要求5至7之一所述的制备方法，其特征是所说的原位聚合复合为先在210℃～220℃条件下由各氨基酸单体进行预聚合反应至呈融溶状后，再加入已脱水的含微量元素成分的磷酸钙陶瓷成分，在220℃～250℃条件下进行复合反应。
9.如权利要求5至7之一所述的制备方法，其特征是所说的预聚合反应和复合反应时间分别为2～3小时。
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