CN108815466A - 一种治疗月经不调及痛经妇科疾病的中药提取物的制备方法及其应用 - Google Patents

一种治疗月经不调及痛经妇科疾病的中药提取物的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了“宣郁通经汤方”（出自清代傅山《傅青主女科》宣郁通经汤，专利全文均简称“宣郁通经汤方”）的制备方法及其应用。本发明提供了6种制备方法为：1）水提取法；2）醇提取法；3）水提醇沉法；4）水提取结合大孔树脂纯化法；5）醇提取结合大孔树脂纯化法；6）经典汤剂制法（经典名方物质基准）。本发明对该方进行提取物的工艺优化、制备成中药各类制剂，并进行活性部分主要成分的界定。本发明专利提供了“宣郁通经汤方”提取物以及各种中药提取物口服制剂。并对制备的产品进行检测，体现了“宣郁通经汤方”中药提取物的活性物质基础清晰明确（由多个具有一定比例有效成分组成），含量较高。

Description

一种治疗月经不调及痛经妇科疾病的中药提取物的制备方法 及其应用
技术领域
本发明涉及“宣郁通经汤方”中药提取物的制备方法及其应用，属于中医药技术领域。
背景技术
月经不调是指月经的额周期、经期或经量发生异常改变，包括月经周期延长或缩短、月经周期不规则、月经量过多或过少、经期延长及痛经、闭经、经前期综合症等病症。生活中的许多不良习惯和因素，都是导致月经失调的罪魁祸首。
月经不调主要可分为四种：血虚性，常表现为经期错后，量少色淡，质清稀，头晕眼花，心悸怔仲，少寐多梦，面色萎黄无华，舌淡少苔；气虚型常表现为经期提前，或经期延长，量多色淡质清稀，神疲肢软乏力，心悸气短，食少便溏，小腹空坠，舌淡苔薄；血热型，表现为月经不调，经血色红或有紫块或深红，质粘而稠，心胸烦闷，面红口干，咽干口燥，颜面潮红，尿黄便结，舌红苔黄；血寒型表现为经期延后，色暗量少，小腹冷痛，得热则减，或畏寒肢冷，面色苍白，舌苔薄白。
目前西医主要采取克罗米酚、己烯雌酚等激素类药物进行治疗，不但不能根治，反而由于长期使用扰乱体内正常激素的分泌，因而更增加了治疗难度，在使用上存在一定的弊端。月经不调复发几率高，主要是西药无法在治疗病症的同时，改善患者体内的环境，给月经不调的治疗带来一定局限性。
目前在治疗月经不调的中药方面，亦存在一些突出的问题：一是效果不够明显，二是见效比较迟缓，以至于大批月经不调患者由于得不到有效及时的治疗，月经长期存在一些问题------或者经量过小，或者经量过大，或者经期时间过长，或者提前，或者退后，月经来潮时间不规律等，严重影响了妇女的生活质量。
针对以上问题，本发明提供了一种治疗月经不调及痛经妇科疾病的中药提取物的制备方法及其应用，它能解决以往此类中药效果不够明显，见效比较迟缓，西药激素类药物扰乱正常激素副作用问题。本发明中药提取物效果好、见效快，具有效果显著、药效确切的优点。
宣郁通经汤来源于清代傅山《傅青主女科》，“妇人有经前腹疼数日，而后经水行者，其经来多是紫黑块，人以为寒极而然也，谁知是热极而火不化乎！……治法似宜大泄肝中之火，然泄肝之火，而不解肝之郁，则热之标可去，而热之本未除也，其何能益！方用宣郁通经汤。”水煎服。方中药物组成为白芍五钱(酒炒)，当归五钱(酒洗)，丹皮五钱，山栀子三钱(炒)，白芥子二钱(炒研)，柴胡一钱，香附一钱(酒炒)，川郁金一钱(醋炒)，黄芩一钱(酒炒)，甘草一钱。主治妇女经前腹痛，少腹为甚，经来多紫黑瘀块者，主要用于疏肝泻火，理气调经。肝属木，主藏血，其性刚强，以疏泄条达为顺。若抑郁愤怒，肝失疏泄，气机郁结，使其疏泄气机与藏血的功能失常，则导致月经不调，出现月经先期、月经后期、月经过多、月经过少、经期延长、痛经、闭经、经行头痛、经行吐衄、经行浮肿、经行情志异常、更年期综合征等。凡见心烦易怒，口苦咽干，舌红苔黄，脉弦者，均可运用本方加减施治。
传统上，该方剂的制备工艺及服用方法主要是水煎服：且传统的水提工艺参数没有，可见，传统上其工艺粗糙，且服用、携带不方便，服用量大，也不适宜加工成其他剂型。有关“宣郁通经汤方”的现代制备工艺，提取物研究，文献上尚无报道，其新制剂，新药，新产品开发，也是无，其主要活性成分在复方的体现，研究上也是空白，而复方中白芍主要成分为芍药苷；当归主要成分为阿魏酸；丹皮主要成分为丹皮酚；栀子主要成分为栀子苷，本专利工艺对其主要成分进行系统优化和确认，同时进行了制剂学研究。
发明内容
本发明的目的是克服传统仅水提液的不足，提供“宣郁通经汤方”治疗月经不调及痛经妇科疾病中药提取物的制备方法及其应用。
本发明包括如下技术方案：
技术方案1：提供了“宣郁通经汤方”中药提取物的水提取制备方法，以白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩和甘草为原料，各原料相对重量比为以白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草＝5：5：5：3：2：1：1：1：1：1；
所述的制备方法包括如下步骤：取上各味中药饮片，按比例称取原料，加 10～15倍(优选10倍)水量浸泡20-30min，加热提取3次，第一次2h，第二次 1h，第三次30min，每次的提取时间从沸腾后开始计算，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液体积为所述原料重量的3～5倍，获得初步浓缩提取液；进一步干燥至相对密度为1.0～1.2g/cm3的“宣郁通经汤方”中药提取物。
技术方案2：提供了“宣郁通经汤方”中药提取物的醇提取制备方法，以白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩和甘草为原料，各原料相对重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草＝5：5：5：3：2：1：1：1：1：1；
所述的制备方法包括如下步骤：取上各味中药饮片，按比例称取原料，加 10～15倍(优选10倍)65％～85％乙醇浸泡20-30min，加热回流提取2次，每次 1h，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液的体积为所述原料重量的3～5 倍，获得初步浓缩提取液；进一步干燥至相对密度为1.0～1.2g/cm3“宣郁通经汤方”中药提取物。
技术方案3：提供了“宣郁通经汤方”中药提取物的水提醇沉制备方法，以白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩和甘草为原料，各原料相对重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草＝5：5：5：3：2：1：1：1：1：1；制备方法包括如下步骤：
1)制备浓缩液：将上述各味药材净选，按比例称取原料，加10～15倍(优选10倍)水量浸泡20-30min，加热提取3次，第一次2h，第二次1h，第三次 30min，每次的提取时间从沸腾后开始计算，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液体积为所述原料重量的3～5倍，获得初步浓缩提取液；
2)加乙醇沉淀：加适量乙醇到上述制备的初步浓缩提取液中，使溶剂含醇量为65～75％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，得到精制液，浓缩，干燥即得“宣郁通经汤方”中药提取物。
技术方案4：提供了“宣郁通经汤方”中药提取物的大孔树脂纯化制备方法，以白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩和甘草为原料，各原料相对重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草＝5：5：5：3：2：1：1：1：1：1；制备方法包括如下步骤：
1)制备浓缩液：将上述各味药材净选，按比例称取原料，加10～15倍(优选10倍)水量浸泡20-30min，加热提取3次，第一次2h，第二次1h，第三次 30min，每次的提取时间从沸腾后开始计算，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液体积为所述原料重量的3～5倍，获得初步浓缩提取液；
2)大孔树脂纯化：分别加3～5倍体积热水到上步获得的初步浓缩提取液中，取上清液；将上清液过大孔树脂柱吸附，弃流出液；然后用1～5BV的水以 0.5～2.5BV/小时的流速洗涤所述吸附柱，弃水洗液；之后采用50～70％的乙醇，洗脱体积3～5BV，以0.5～2.5BV/小时的流速洗脱吸附柱，收集该乙醇洗脱液，浓缩、干燥所述乙醇洗脱液，获得“宣郁通经汤方”中药提取物。
技术方案5：提供了“宣郁通经汤方”中药提取物的大孔树脂纯化制备方法，以白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩和甘草为原料制成，各原料相对重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草＝5：5：5：3：2：1：1：1：1：1；
制备方法包括如下步骤：
1)制备浓缩液：取上各味中药饮片，按比例称取原料，加10～15倍(优选 10倍)65％～85％乙醇浸泡20-30min，加热回流提取2次，每次1h，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液的体积为所述原料重量的3～5倍，获得初步浓缩提取液；
2)大孔树脂纯化：分别加3～5倍体积热水到上步获得的初步浓缩提取液中，取上清液；将上清液过大孔树脂柱吸附，弃流出液；上样后先用5BV的水洗涤所述吸附柱，弃水洗液；然后用1～5BV的水以0.5～2.5BV/小时的流速洗涤所述吸附柱，弃水洗液；之后采用50～70％的乙醇，洗脱体积3～5BV，以0.5～2.5BV/ 小时的流速洗脱吸附柱，收集该乙醇洗脱液，浓缩、干燥所述乙醇洗脱液，获得“宣郁通经汤方”中药提取物。
技术方案6：本发明的上述方法所用的原料炮制工艺，其特征在于，白芍(生用或酒炒)、当归(生用或酒洗)、丹皮(生用)、山栀子(生用或炒)、白芥子(生用或炒研)、柴胡(生用)、香附(生用或酒炒)、川郁金(生用或醋炒)、黄芩(生用或酒炒)、甘草(生用)
技术方案7：本发明的上述方法制备而得的“宣郁通经汤方”中药提取物中，其含有量以重量计，芍药苷不低于1.600％、阿魏酸不低于0.050％、丹皮酚不低于1.200％、栀子苷不低于1.080％，采用高效液相色谱法(HPLC)测定由制备得到的提取物中芍药苷、阿魏酸、丹皮酚和栀子苷总量含量，以不低于为对照品，测定得到。
技术方案8：“宣郁通经汤方”汤剂制备方法，其特征在于，以白芍(生用或酒炒)、当归(酒洗)、丹皮(生用)、山栀子(炒)、白芥子(炒研)、柴胡(生用)、香附(酒炒)、川郁金(醋炒)、黄芩(酒炒)、甘草(生用)为原料制成，各原料相对重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草＝5：5：5：3：2：1：1：1：1：1。
制备方法包括如下步骤：取上各味中药饮片，按比例称取原料，加10倍水量，加热提取2.5h，提取液浓缩获得的提取液至所述提取液体积为所述原料重量的5倍，获得初步浓缩提取液；进一步干燥至相对密度为1.0g/cm3的“宣郁通经汤”的物质基准。所得物质基准的有效成分芍药苷不低于0.823％、阿魏酸不低于0.024％、丹皮酚不低于0.657％、栀子苷不低于0.520％。
技术方案9：提供了含有上述方法制备而得的“宣郁通经汤方”中药提取物的口服固体制剂，其中口服固体制剂包括：片剂、硬胶囊、软胶囊、颗粒剂、口服液；颗粒剂、硬胶囊以及片剂辅料选自淀粉、糖粉、乳糖、糊精、甜菊糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、碳酸氢钙、甘露醇、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇类等常用辅料；软胶囊剂辅料选自聚乙二醇(聚乙二醇 2000-6000)、蜂蜡、液体石蜡、植物油、甘油、明胶等。口服液辅料选用β-环糊精、山梨醇等，其中片剂具体指普通压制片、包衣片、糖衣片、薄膜衣片。
技术方案10：提供了上述方法制备而得的“宣郁通经汤方”中药提取物在制备治疗月经不调及痛经妇科疾病药物或保健品中的应用。
说明：
本发明中，所用的白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩、甘草原料均为它们的中药饮片。
本发明中，所涉及的乙醇的百分浓度单位％均为体积百分浓度％v/v。
本发明具备以下优点：
1、本发明的中药提取物以白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩、甘草为原料制备。其中白芍为毛茛科植物芍药(Paeonia tacti lora Pall.)的干燥根，当归为为伞形科植物当归(Angelica sinensis(Oliv.)Diels) 的干燥根，丹皮为为毛茛科多年生落叶小灌木植物牡丹(Paeonia suffruticosa Andr.)的干燥根皮，山栀子为茜草科植物栀子(Gardenia jasminoides Ellis)的干燥成熟果实和根，白芥子为十字花科植物白芥(Sinapis alba L.)的种子，柴胡为伞形科植物柴胡(Bupleurum chinense DC.)或狭叶柴胡(Bupleurum scorzonerifolium Willd.)的干燥根，香附为为莎草科植物莎草(CyperusrotundusL.) 的干燥根茎，川郁金为姜科植物温郁金(Curcuma wenyujinY.H.Chen et C.Ling)、姜黄(Curcuma longa L.)、广西莪术(Curcuma kwangsiensisS.G.Lee et C.F.Liang) 或蓬莪术(Curcuma phaeocaulis Val.)的干燥块根，黄芩为唇形科植物黄芩 (Scutellaria baicalensis Georgi)的干燥根、甘草为豆科植物甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch.)、光果甘草(Glycyrrhiza glabra L.)、胀果甘草(Glycyrrhiza inflate Batal.)的根及根茎。获得的中药提取物为所含各种药材活性成分协同起效的混合物，它不同于活性单体，其药效也不同于各种药材活性成分药效的简单加和。
2、本发明的“宣郁通经汤”方中药提取物所用的原料炮制工艺，其特征在于，白芍(生用或酒炒)、当归(生用或酒洗)、丹皮(生用)、山栀子(生用或炒)、白芥子(生用或炒研)、柴胡(生用)、香附(生用或酒炒)、川郁金(生用或醋炒)、黄芩(生用或酒炒)、甘草(生用)
3、本发明的“宣郁通经汤”方中药提取物均以白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩、甘草为原料，经查验相关文献可知“宣郁通经汤”处方来源于清代傅山编著的《傅青主女科》，其具体配方及比例如下，各原料相对重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草＝5：5：5：3：2：1：1：1：1：1。
4、本发明采用了水提、醇提、水提醇沉、大孔树脂纯化等多种方法，从根本上保证“宣郁通经汤”方中药汤剂的优越性，为制备成高质量的不同剂型产品提供保障。本发明提供的提取物的制备工艺能有效地富集主要活性成分如：芍药苷、阿魏酸、丹皮酚和栀子苷等。
5、质量控制采用高效液相分析方法进行含量测定，简单易控。本发明的提取物的物质基础为一定比例的多个活性成分含量组成，对于该配方，尚为首次提出活性成分清晰的物质基础。体现发明专利的创新性。
6、本专利所涉及的提取物的各种制备工艺所获得的提取物成分和古方制备工艺相比(经典名方物质基准)，具有有效成分高，成本低，更便于加工制剂，便于市场推广和应用。
7、本发明提供的大孔树脂纯化制备方法中采用树脂纯化方法，该方法简便、快捷、重现性好；所选用的大孔树脂吸附量大，解吸率大，可反复使用，降低工艺成本；所用的溶剂乙醇，价廉无毒。经大孔树脂纯化的制备方法得到的提取物与原方剂的水煎物相比，体积小、中药内在质量高，产品吸潮性减少、稳定性增加，容易制成外观美观的各种剂型。
8、本发明的制备方法所制备的“宣郁通经汤方”中药提取物具治疗月经不调及痛经妇科疾病等功能。而且毒性低，具有很好的用药安全性，这充分提示了本工艺制备的提取物的临床用药的安全性。
因此，本发明中所述的“宣郁通经汤方”中药提取物适合工业化生产，具有很强的实用性。
具体实施方式
通过下面的实施例可以更好的理解本发明的本质，但不以任何方式限制本发明。
材料来源：白芍为毛茛科植物芍药(Paeonia tacti lora Pall.)的干燥根，当归为为伞形科植物当归(Angelica sinensis(Oliv.)Diels)的干燥根，丹皮为为毛茛科多年生落叶小灌木植物牡丹(Paeonia suffruticosa Andr.)的干燥根皮，山栀子为茜草科植物栀子(Gardenia jasminoides Ellis)的干燥成熟果实和根，白芥子为十字花科植物白芥(Sinapis alba L.)的种子，柴胡为伞形科植物柴胡(Bupleurum chinense DC.)或狭叶柴胡(Bupleurum scorzonerifolium Willd.)的干燥根，香附为为莎草科植物莎草(CyperusrotundusL.)的干燥根茎，川郁金为姜科植物温郁金(Curcuma wenyujinY.H.Chen et C.Ling)、姜黄(Curcuma longa L.)、广西莪术(Curcuma kwangsiensisS.G.Lee et C.F.Liang)或蓬莪术(Curcuma phaeocaulis Val.)的干燥块根，黄芩为唇形科植物黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)的干燥根、甘草为豆科植物甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch.)、光果甘草(Glycyrrhiza glabra L.)、胀果甘草(Glycyrrhiza inflate Batal.)的根及根茎。其中材料均通过商业途径购买。
实施例1水提取方法制备“宣郁通经汤方”中药提取物
方法1：取白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩、甘草为原料，以水为溶剂提取所述原料，各原料重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草＝5：5：5：3：2：1：1：1： 1：1；将上述各味药材净选，按比例称取白芍50公斤、当归50公斤、丹皮50 公斤、山栀子30公斤、白芥子20公斤、柴胡10公斤、香附10公斤、川郁金 10公斤、黄芩10公斤、甘草10公斤，2.5吨水量浸泡20min，加热提取3次(第一次2h，第二次1h，第三次30min，每次的提取时间从沸腾后开始计算)，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液体积为所述原料重量的3倍，获得初步浓缩提取液；进一步干燥至相对密度为1.0g/cm3的“宣郁通经汤方”中药提取物(批号为18010106)。
方法2：取白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩、甘草为原料，以水为溶剂提取所述原料，各原料重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草＝5：5：5：3：2：1：1：1： 1：1；将上述各味药材净选，按比例称取白芍75公斤、当归75公斤、丹皮75 公斤、山栀子45公斤、白芥子30公斤、柴胡15公斤、香附15公斤、川郁金 15公斤、黄芩15公斤、甘草15公斤，3.75吨水量浸泡30min，加热提取3次(第一次2h，第二次1h，第三次30min，每次的提取时间从沸腾后开始计算)，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液体积为所述原料重量的5倍，获得初步浓缩提取液；进一步干燥至相对密度为1.2g/cm3的“宣郁通经汤方”中药提取物 (批号为18010208)。
方法3：取白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩、甘草为原料，以水为溶剂提取所述原料，各原料重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草＝5：5：5：3：2：1：1：1： 1：1；将上述各味药材净选，按比例称取白芍65公斤、当归65公斤、丹皮65 公斤、山栀子39公斤、白芥子26公斤、柴胡13公斤、香附13公斤、川郁金 13公斤、黄芩13公斤、甘草13公斤，3.25吨水量浸泡25min，加热提取3次(第一次2h，第二次1h，第三次30min，每次的提取时间从沸腾后开始计算)，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液体积为所述原料重量的4倍，获得初步浓缩提取液；进一步干燥至相对密度为1.1g/cm3的“宣郁通经汤方”中药提取物 (批号为18010309)。
实施例2醇提取方法制备“宣郁通经汤方”中药提取物
方法1：取白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩、甘草为原料，以65％乙醇为溶剂提取所述原料，各原料重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草＝5：5：5：3：2：1：1：1：1：1；将上述各味药材净选，按比例称取白芍50公斤、当归50公斤、丹皮50公斤、山栀子30公斤、白芥子20公斤、柴胡10公斤、香附10公斤、川郁金10公斤、黄芩10公斤、甘草10公斤，2.5吨65％乙醇浸泡20min，加热回流提取2次，每次1h(每次的回流提取时间从沸腾后开始计算)，提取液合并，静置24小时，过滤取上清液，将上清液浓缩到原药材的3倍，获得初步浓缩提取液；进一步干燥至相对密度为1.0g/cm3的“宣郁通经汤方”中药提取物(批号为18020423)。
方法2：取白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩、甘草为原料，以85％乙醇为溶剂提取所述原料，各原料重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草＝5：5：5：3：2：1： 1：1：1：1；将上述各味药材净选，按比例称取白芍75公斤、当归75公斤、丹皮75公斤、山栀子45公斤、白芥子30公斤、柴胡15公斤、香附15公斤、川郁金15公斤、黄芩15公斤、甘草15公斤，3.75吨85％乙醇浸泡30min，加热回流提取2次，每次1h(每次的回流提取时间从沸腾后开始计算)，提取液合并，静置24小时，过滤取上清液，将上清液浓缩到原药材的5倍，获得初步浓缩提取液；进一步干燥至相对密度为1.2g/cm3的“宣郁通经汤方”中药醇提取物(批号为18020524)。
方法3：取白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩、甘草为原料，以75％乙醇为溶剂提取所述原料，各原料重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草＝5：5：5：3：2：1： 1：1：1：1；将上述各味药材净选，按比例称取白芍65公斤、当归65公斤、丹皮65公斤、山栀子39公斤、白芥子26公斤、柴胡13公斤、香附13公斤、川郁金13公斤、黄芩13公斤、甘草13公斤，3.25吨75％乙醇浸泡25min，加热回流提取2次，每次1h(每次的回流提取时间从沸腾后开始计算)，提取液合并，静置24小时，过滤取上清液，将上清液浓缩到原药材的4倍，获得初步浓缩提取液；进一步干燥至相对密度为1.1g/cm3的“宣郁通经汤方”中药醇提取物(批号为18020625)。
实施例3水提醇沉方法制备“宣郁通经汤方”中药提取物
方法1：取白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩、甘草为原料，以水为溶剂提取所述原料，各原料重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草＝5：5：5：3：2：1：1：1： 1：1；将上述各味药材净选，按比例称取白芍50公斤、当归50公斤、丹皮50 公斤、山栀子30公斤、白芥子20公斤、柴胡10公斤、香附10公斤、川郁金 10公斤、黄芩10公斤、甘草10公斤，加2.5吨水量浸泡20min，加热提取3次 (第一次2h，第二次1h，第三次30min，每次的提取时间从沸腾后开始计算)，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液体积为所述原料重量的3倍，获得初步浓缩提取液；边搅拌边缓慢加入适量乙醇，使溶剂含醇量为65％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，得到精制液，浓缩，干燥获得“宣郁通经汤方”中药提取物(批号为18030518)。
方法2：取白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩、甘草为原料，以水为溶剂提取所述原料，各原料重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草＝5：5：5：3：2：1：1：1： 1：1；将上述各味药材净选，按比例称取白芍75公斤、当归75公斤、丹皮75 公斤、山栀子45公斤、白芥子30公斤、柴胡15公斤、香附15公斤、川郁金 15公斤、黄芩15公斤、甘草15公斤，加3.75吨水量浸泡30min，加热提取3 次(第一次2h，第二次1h，第三次30min，每次的提取时间从沸腾后开始计算)，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液体积为所述原料重量的5倍，获得初步浓缩提取液；边搅拌边缓慢加入适量乙醇，使溶剂含醇量为75％，静置24 小时，滤过，滤液回收乙醇，得到精制液，浓缩，干燥获得“宣郁通经汤方”中药提取物(批号为18030620)。
方法3：取白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩、甘草为原料，以水为溶剂提取所述原料，各原料重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草＝5：5：5：3：2：1：1：1： 1：1；将上述各味药材净选，按比例称取白芍65公斤、当归65公斤、丹皮65 公斤、山栀子39公斤、白芥子26公斤、柴胡13公斤、香附13公斤、川郁金 13公斤、黄芩13公斤、甘草13公斤，加3.25吨水量浸泡25min，加热提取3 次(第一次2h，第二次1h，第三次30min，每次的提取时间从沸腾后开始计算)，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液体积为所述原料重量的4倍，获得初步浓缩提取液；边搅拌边缓慢加入适量乙醇，使溶剂含醇量为70％，静置24 小时，滤过，滤液回收乙醇，得到精制液，浓缩，干燥获得“宣郁通经汤方”中药提取物(批号为18030722)。
实施例4大孔树脂方法一制备“宣郁通经汤方”中药提取物
方法1：取白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩、甘草为原料，以水为溶剂提取所述原料，各原料重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草＝5：5：5：3：2：1：1：1： 1：1；将上述各味药材净选，按比例称取白芍50公斤、当归50公斤、丹皮50 公斤、山栀子30公斤、白芥子20公斤、柴胡10公斤、香附10公斤、川郁金 10公斤、黄芩10公斤、甘草10公斤，2.5吨水量浸泡20min，加热提取3次(第一次2h，第二次1h，第三次30min，每次的提取时间从沸腾后开始计算)，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液体积为所述原料重量的3倍，获得初步浓缩提取液；将初步浓缩提取液加3倍热水稀释，加入适量中药澄清剂壳聚糖，离心，去沉淀，取上清液，上样于D101大孔树脂柱(在上样前分别用酸，碱，水，醇对树脂柱进行前处理)，上样后先用1BV纯水冲洗，水溶液弃除，改用 3BV的50％乙醇洗脱，洗脱液流速为0.5BV/h，收集该乙醇洗脱液。继续减压回收溶剂，收集浸膏，干燥获得“宣郁通经汤方”中药提取物(批号为18040817)。
方法2：取白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩、甘草为原料，以水为溶剂提取所述原料，各原料重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草＝5：5：5：3：2：1：1：1： 1：1；将上述各味药材净选，按比例称取白芍75公斤、当归75公斤、丹皮75 公斤、山栀子45公斤、白芥子30公斤、柴胡15公斤、香附15公斤、川郁金15公斤、黄芩15公斤、甘草15公斤，3.75吨水量浸泡30min，加热提取3次(第一次2h，第二次1h，第三次30min，每次的提取时间从沸腾后开始计算)，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液体积为所述原料重量的5倍，获得初步浓缩提取液；将初步浓缩提取液加5倍热水稀释，加入适量中药澄清剂壳聚糖，离心，去沉淀，取上清液，上样于D101大孔树脂柱(在上样前分别用酸，碱，水，醇对树脂柱进行前处理)，上样后先用5BV纯水冲洗，水溶液弃除，改用 5BV的70％乙醇洗脱，洗脱液流速为2.5BV/h，收集该乙醇洗脱液。继续减压回收溶剂，收集浸膏，干燥获得“宣郁通经汤方”中药提取物(批号为18040927)。
方法3：取白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩、甘草为原料，以水为溶剂提取所述原料，各原料重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草＝5：5：5：3：2：1：1：1： 1：1；将上述各味药材净选，按比例称取白芍65公斤、当归65公斤、丹皮65 公斤、山栀子39公斤、白芥子26公斤、柴胡13公斤、香附13公斤、川郁金 13公斤、黄芩13公斤、甘草13公斤，3.25吨水量浸泡25min，加热提取3次(第一次2h，第二次1h，第三次30min，每次的提取时间从沸腾后开始计算)，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液体积为所述原料重量的4倍，获得初步浓缩提取液；将初步浓缩提取液加4倍热水稀释，加入适量中药澄清剂壳聚糖，离心，去沉淀，取上清液，上样于D101大孔树脂柱(在上样前分别用酸，碱，水，醇对树脂柱进行前处理)，上样后先用2.5BV纯水冲洗，水溶液弃除，改用 4BV的60％乙醇洗脱，洗脱液流速为1.5BV/h，收集该乙醇洗脱液。继续减压回收溶剂，收集浸膏，干燥获得“宣郁通经汤方”中药提取物(批号为18041021)。
实施例5大孔树脂方法二制备“宣郁通经汤方”中药提取物
方法1：取白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩、甘草为原料，以65％乙醇为溶剂提取所述原料，各原料重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草＝5：5：5：3：2：1： 1：1：1：1；将上述各味药材净选，按比例称取白芍50公斤、当归50公斤、丹皮50公斤、山栀子30公斤、白芥子20公斤、柴胡10公斤、香附10公斤、川郁金10公斤、黄芩10公斤、甘草10公斤，2.5吨65％乙醇浸泡20min，加热回流提取2次，每次1h(每次的回流提取时间从沸腾后开始计算)，提取液合并，静置24小时，过滤取上清液，将上清液浓缩到原药材的3倍，获得初步浓缩提取液；将浓缩提取液加3倍热水稀释，加入适量中药澄清剂壳聚糖，离心，去沉淀，取上清液，上样于D101大孔树脂柱(在上样前分别用酸，碱，水，醇对树脂柱进行前处理)，上样后先用5BV水(用1％盐酸调节PH为5)洗涤所述吸附柱，弃水洗液；再用中性1BV水溶液洗脱，水溶液弃除，改用3BV的50％乙醇洗脱，洗脱流速为0.5BV/h，收集该乙醇洗脱液。继续减压回收溶剂，收集浸膏，干燥获得“宣郁通经汤方”中药提取物(批号为18051103)。
方法2：取白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩、甘草为原料，以85％乙醇为溶剂提取所述原料，各原料重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草＝5：5：5：3：2：1： 1：1：1：1；将上述各味药材净选，按比例称取白芍75公斤、当归75公斤、丹皮75公斤、山栀子45公斤、白芥子30公斤、柴胡15公斤、香附15公斤、川郁金15公斤、黄芩15公斤、甘草15公斤，3.75吨85％乙醇浸泡30min，加热回流提取2次，每次1h(每次的回流提取时间从沸腾后开始计算)，提取液合并，静置24小时，过滤取上清液，将上清液浓缩到原药材的5倍，获得初步浓缩提取液；将浓缩提取液加5倍热水稀释，加入适量中药澄清剂壳聚糖，离心，去沉淀，取上清液，上样于D101大孔树脂柱(在上样前分别用酸，碱，水，醇对树脂柱进行前处理)，上样后先用5BV水(用1％盐酸调节PH为6)洗涤所述吸附柱，弃水洗液；再用中性5BV水溶液洗脱，水溶液弃除，改用洗5BV的70％乙醇洗脱，洗脱流速为2.5BV/h，收集该乙醇洗脱液。继续减压回收溶剂，收集浸膏，干燥获得“宣郁通经汤方”中药提取物(批号为18051205)。
方法3：取白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩、甘草为原料，以75％乙醇为溶剂提取所述原料，各原料重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草＝5：5：5：3：2：1： 1：1：1：1；将上述各味药材净选，按比例称取白芍65公斤、当归65公斤、丹皮65公斤、山栀子39公斤、白芥子26公斤、柴胡13公斤、香附13公斤、川郁金13公斤、黄芩13公斤、甘草13公斤，3.25吨75％乙醇浸泡25min，加热回流提取2次，每次1h(每次的回流提取时间从沸腾后开始计算)，提取液合并，静置24小时，过滤取上清液，将上清液浓缩到原药材的4倍，获得初步浓缩提取液；将浓缩提取液加4倍热水稀释，加入适量中药澄清剂壳聚糖，离心，去沉淀，取上清液，上样于D101大孔树脂柱(在上样前分别用酸，碱，水，醇对树脂柱进行前处理)，上样后先用5BV水(用1％盐酸调节PH为5.5)洗涤所述吸附柱，弃水洗液；再用中性3BV水溶液洗脱，水溶液弃除，改用洗4BV的60％乙醇洗脱，洗脱流速为1.5BV/h，收集该乙醇洗脱液。继续减压回收溶剂，收集浸膏，干燥获得“宣郁通经汤方”中药提取物(批号为18051228)。
实施例6水提取方法制备“宣郁通经汤方”中药汤液(经典名方物质基准)
取白芍(酒炒)、当归(酒洗)、丹皮(生用)、山栀子(炒)、白芥子(炒研)、柴胡(生用)、香附(酒炒)、川郁金(醋炒)、黄芩(酒炒)、甘草(生用)为原料，以水为溶剂提取所述原料，各原料重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草＝5：5：5：3：2：1：1：1：1：1；将上述各味药材净选，按比例称取白芍50公斤、当归50公斤、丹皮50公斤、山栀子30公斤、白芥子20公斤、柴胡10公斤、香附10公斤、川郁金10公斤、黄芩10公斤、甘草10公斤，2.5吨水量加热提取2h，提取液浓缩获得的提取液至所述提取液体积为所述原料重量的5倍，获得初步浓缩提取液；进一步干燥至相对密度为1.0g/cm3的“宣郁通经汤方”的物质基准(批号为18011118)。
实施例7“宣郁通经汤方”中药提取物的口服制剂制备方法
1)“宣郁通经汤方”中药提取物颗粒剂的制备
处方：(“宣郁通经汤方”提取物分别取自于实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6的“宣郁通经汤方”中药提取物)
“宣郁通经汤方”提取物：500.0g
淀粉：200.0g
磷酸氢钙：150.0g
糊精：100.0g
乳糖：50.0g
称取处方量“宣郁通经汤方”提取物，加入处方量的辅料，加60％乙醇制软材，过20目制粒，50～60℃鼓风干燥(水份控制在5％～8％)，过16目筛整粒，即得“宣郁通经汤方”颗粒。
2)“宣郁通经汤方”中药提取物包衣片的制备
处方：(“宣郁通经汤方”提取物分别取自于实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6的“宣郁通经汤方”中药提取物)
“宣郁通经汤方”提取物：500.0g
预胶化淀粉：200.0g
微晶纤维素：230.0g
甜菊糖：25.0g
蔗糖：25.0g
硬脂酸镁：10.0g
微粉硅胶：10.0g
包衣剂：诺彩TM胃溶包衣剂(适量)
称取处方量的“宣郁通经汤方”提取物，加入处方量的辅料(硬脂酸镁、微粉硅胶外加)，加60％乙醇制软材，过20目制粒，50～60℃鼓风干燥(水份控制在5％～8％)，过16目筛整粒，与外加辅料硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀，压片，包衣，即得“宣郁通经汤方”包衣片。
3)“宣郁通经汤方”中药提取物胶囊剂的制备
处方：(“宣郁通经汤方”提取物分别取自于实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6的“宣郁通经汤方”中药提取物)
“宣郁通经汤方”提取物：500.0g
羟丙甲纤维素：40.0g(一半外加一半內加)
预胶化淀粉：190.0g
微晶纤维素：200.0g
乳糖：25.0g
糖粉：25.0g
硬脂酸镁：10.0g
滑石粉：10.0g
称取处方量“宣郁通经汤方”提取物，加入处方量的辅料(硬脂酸镁、滑石粉外加)，加60％乙醇制软材，过20目制粒，50～60℃鼓风干燥(水份控制在 5％～8％)，过16目筛整粒，与外加辅料硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀，用充填机进行填充，即得“宣郁通经汤方”胶囊。
4)“宣郁通经汤方”中药提取物软胶囊剂的制备
处方：(“宣郁通经汤方”提取物分别取自于实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6的“宣郁通经汤方”中药提取物)
“宣郁通经汤方”提取物：500.0g
植物油：140.0g
山梨醇：100.0g
甘油：50.0g
液体石蜡：60.0g
明胶：150.0g
称取处方量“宣郁通经汤方”提取物与处方量的植物油、山梨醇混合均匀，将明胶与甘油分别盛装于贮液槽中，两液通过同心管状的双层喷头以不同速度喷出，使一定量的胶液将一定量的药液包裹后，滴入另一种不相互溶的冷却液(液体石蜡)中，胶液接触冷却液后因表面张力作用变为球形，并逐渐凝固而成软胶囊。
5)“宣郁通经汤方”中药提取物口服液的制备
处方：(“宣郁通经汤方”提取物分别取自于实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6的“宣郁通经汤方”中药提取物)
“宣郁通经汤方”提取物：500.0g
β-环糊精：140.0g
蔗糖：100.0g
蒸馏水260.0g
称取处方量“宣郁通经汤方”提取物，加入处方量的辅料，加蒸馏水溶解，搅拌均匀，即得“宣郁通经汤方”提取物口服液。
实施例8“宣郁通经汤方”提取物及的活性成分测定
1.色谱条件
Agilent1260高效液相色谱仪，紫外检测器(DAD)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，C18色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)；芍药苷(中国食品药品检定研究院，批号：110773-20101)，检测波长230nm，流动相：乙腈-0.1％磷酸溶液 (14：86)；阿魏酸(中国食品药品检定研究院，批号：110487-20203)，检测波长316nm，流动相：乙腈-0.085％磷酸溶液(17：83)；丹皮酚(中国食品药品检定研究院，批号：110608-201208)，检测波长274nm，流动相：甲醇-水(45： 55)；栀子苷(中国食品药品检定研究院，批号：110709-201206)，检测波长： 238nm，流动相：乙腈-水(15：85)；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；进样量： 10μl。
2.“宣郁通经汤方”中药提取物样品的制备
1)本发明提取物
按本发明实例1、2、3、4、5、6所述的方法分别制得上述中药提取物各1 个批号。
3.标准品溶液的配制
取芍药苷对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加甲醇制成每lml含60 μg的溶液，即得；取阿魏酸对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加70％甲醇制成每lml含20μg的溶液，即得；取丹皮酚对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加甲醇制成每lml含20μg的溶液，即得；取栀子苷适量，精密称定，加甲醇制成每lm含30μg的溶液，即得。
4.测定方法
分别取各批号的上述中药提取物样品适量，精密称定约10-25mg，转移至 50ml容量瓶中，加甲醇40ml，常温下超声30min，取出冷却到室温，加甲醇至刻度，摇匀，吸取适量，定容至50ml，摇匀，即可测定。根据外标一点法计算各成分含量。结果见表1：
表1“宣郁通经汤方”提取物及各组分含量测定结果
故“宣郁通经汤方”中药提取物(实施例1-5)及其含量以重量计，芍药苷不低于1.600％、阿魏酸不低于0.050％、丹皮酚不低于1.200％、栀子苷不低于 1.080％。
“宣郁通经汤方”基准物质(实施例6)及其含量以重量计，芍药苷不低于 0.823％、阿魏酸不低于0.024％、丹皮酚不低于0.657％、栀子苷不低于0.520％。
实施例9“宣郁通经汤方”中药提取物的治疗月经不调和痛经实验研究
1实验材料
1.1药物
样品1-1(批号：18010106)、样品1-2(批号：18010208)、样品1-3(批号：18010309)、样品2-1(批号：18020423)、样品2-2(批号：18020524)、样品2-3 (批号：18020625)、样品3-1(批号：18030518)、样品3-2(批号：18030620)、样品3-3(批号：18030722)、样品4-1(批号：18040817)、样品4-2(批号：18040927)、样品4-3(批号：18041021)、样品5-1(批号：18051103)、样品5-2(批号：18051205)、样品5-3(批号：18051228)和样品6-1(批号：18011118)。乌鸡白凤丸(阳性对照药)，北京同仁堂股份有限公司同仁堂制药厂生产，批号：1635209；阿司匹林泡腾片，阿斯利康制药有限公司生产，批号:1603087；布洛芬缓释胶囊，广州柏赛罗药业有限公司生产，批号:278。
1.2动物
ICR小鼠，SPF级，雌性，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，动物生产许可证号:SCXK(京)2016-0001。动物饲育在室温20℃～22℃的屏障环境下，实验动物使用许可证号:SYXK(京)2016-0023，适用范围:屏障环境:小鼠、大鼠、豚鼠、兔。
1.3试剂
小鼠雌二醇ELISA试剂盒，由CUSABIO BIOT-EDH CO.，LTD公司提供，批号:C0803070313；戊酸雌二醇片，DELPHARM Lille S.A.S生产，批号:122A；缩宫素注射液，上海禾丰制药有限公司生产，批号:W160210；冰醋酸，北京化工厂生产，批号:20160603。
1.4仪器
RT-6000酶标分析仪，深圳雷杜生命科学股份有限公司产品；AVE-854型半自动生化分析仪，爱威科技实业有限公司产品；Sartorius BSA323S-CW电子天平，赛多利斯科学仪器有限公司生产。
2实验方法
2.1剂量设计
样品，人临床用量12g/d，按60kg体重计算为0.2g/kg，按动物与人体重(kg) 等效剂量折算，小鼠用2.2g/kg体质量为中剂量，相当于临床等效剂量。乌鸡白凤丸，人临床用量12g/d，小鼠用4.4g/kg相当于临床等效剂量的2倍量。阿司匹林泡腾片，人临床用量2g/d，小鼠用0.36g/kg相当于临床等效剂量。布洛芬缓释胶囊，人临床用量0.6g/d，小鼠用0.22g/kg相当于临床等效剂量。
2.2对幼鼠子宫发育和雌激素分泌的影响
2.2.1动物分组与给药
选用健康幼年ICR小鼠，SPF级，雌性，体质量13～15g，按体质量随机分组，分别为空白对照组、样品1-1(批号：18010106)、样品1-2(批号：18010208)、样品1-3(批号：18010309)、样品2-1(批号：18020423)、样品2-2(批号：18020524)、样品2-3(批号：18020625)、样品3-1(批号：18030518)、样品3-2(批号：18030620)、样品3-3(批号：18030722)、样品4-1(批号：18040817)、样品4-2(批号：18040927)、样品4-3(批号：18041021)、样品5-1(批号：18051103)、样品5-2(批号：18051205)、样品5-3(批号：18051228)、样品6-1(批号：18011118)、阳性对照药乌鸡白凤丸组(4.4g/kg体质量)，每组10只。各组分别灌胃给予相应给药，空白对照组灌胃给予等体积的蒸馏水(20m L/kg)，1次/d，连续给药14d。
2.2.2指标检测
于末次给药后24h，眼眶取血，离心(2500rpm，15min)，分离血清，采用酶联免疫吸附法检测血清中雌二醇含量；以脱臼法将动物处死，剖腹取出子宫、卵巢，剥离脂肪组织，迅速以电子天平称其湿质，计算子宫指数和卵巢指数。
2.3对雌激素和催产素所致原发性痛经模型的影响
2.3.1动物分组
选用健康ICR小鼠，SPF级，雌性，体质量20～22g，按体质量随机分组，分别为模型对照组、样品1-1(批号：18010106)、样品1-2(批号：18010208)、样品1-3(批号：18010309)、样品2-1(批号：18020423)、样品2-2(批号：18020524)、样品2-3(批号：18020625)、样品3-1(批号：18030518)、样品3-2(批号：18030620)、样品3-3(批号：18030722)、样品4-1(批号：18040817)、样品4-2(批号：18040927)、样品4-3(批号：18041021)、样品5-1(批号：18051103)、样品5-2(批号：18051205)、样品5-3(批号：18051228)、样品6-1(批号：18011118)、阳性对照药布洛芬胶囊组(0.22g/kg)，每组10只。
2.3.2造模
以雌激素和催产素制造原发性痛经模型。连续灌胃给予戊酸雌二醇10d(第1 天:2mg/kg，第2～9天:1mg/kg，第10天:2mg/kg)，第11天腹腔注射催产素20 μg/kg，动物出现扭体反应表明模型成功(扭体反应即腹部内凹、躯干与后肢伸长、臀部高起)。
2.3.3给药
造模第6天开始，上午给予戊酸雌二醇造模，下午各组灌胃给予相应药物，模型对照组灌胃给予等体积蒸馏水(0.2m L/10g)，1次/d，连续给药5d。
2.3.4指标检测
在造模的第11天，先灌胃给予药物，给药后45min腹腔注射催产素20μ g/kg，记录注射催产素后30min内小鼠的扭体次数，计算其抑制率。
抑制率(％)＝(模型对照组扭体次数-给药组扭体次数)/模型对照组扭体次数×100％
2.4对醋酸所致小鼠疼痛反应的影响
2.4.1动物分组与给药
选用健康ICR小鼠，SPF级，雌性，体质量20～22g，按体质量随机分组，分别为模型对照组、样品1-1(批号：18010106)、样品1-2(批号：18010208)、样品1-3(批号：18010309)、样品2-1(批号：18020423)、样品2-2(批号：18020524)、样品2-3(批号：18020625)、样品3-1(批号：18030518)、样品3-2(批号：18030620)、样品3-3(批号：18030722)、样品4-1(批号：18040817)、样品4-2(批号：18040927)、样品4-3(批号：18041021)、样品5-1(批号：18051103)、样品5-2(批号：18051205)、样品5-3(批号：18051228)、样品6-1(批号：18011118)、阳性对照药阿司匹林泡腾片组(0.033g/kg)，每组10只。各组分别灌胃给予相应给药，空白对照组灌胃给予等体积的蒸馏水(0.2m L/10g)，1次/d，连续给药3d。
2.4.2指标检测
末次给药后1h后腹腔注射0.8％醋酸溶液(0.2m L/20g)，观察记录小鼠15 min内扭体次数，计算其抑制率。
抑制率(％)＝(模型对照组扭体次数-给药组扭体次数)/模型对照组扭体次数×100％
2.5统计学方法
采用SPSS17.0统计软件进行分析。计量数据以表示，多组间比较采用方差分析。P<0.05表示差异有统计学意义。
3结果
3.1对幼鼠子宫发育和雌激素分泌的影响
样品组(实施例1-6)对幼鼠性腺发育具有明显促进作用，可明显提高其卵巢指数，与空白对照组比较，差异有统计学意义(P<0.01)，对子宫指数和血清雌二醇水平具有增高趋势,其中实施例4，5子宫指数和卵巢指数最高，实施例6最低。(见表2)
表2各组幼鼠子宫发育和雌激素分泌比较(x±s，n＝10)
组别 子宫指数 卵巢指数 雌二醇(pg/mL)
空白组 0.541±0.203 0.094±0.015 414.436±18.526
乌鸡白凤丸组 0.548±0.221* 0.101±0.026* 416.598±19.116*
样品1-1 0.566±0.202* 0.108±0.048* 418.564±17.869*
样品1-2 0.578±0.218* 0.109±0.012* 417.684±19.568*
样品1-3 0.563±0.213* 0.111±0.037* 419.386±16.534*
样品2-1 0.578±0.201* 0.107±0.025* 418.123±17.451*
样品2-2 0.586±0.216* 0.109±0.014* 417.241±18.367*
样品2-3 0.596±0.206* 0.108±0.018* 415.110±19.635*
样品3-1 0.626±0.203* 0.114±0.023* 421.478±18.567*
样品3-2 0.631±0.198* 0.116±0.009* 423.356±21.876*
样品3-3 0.678±0.232* 0.118±0.018* 424.567±22.412*
样品4-1 0.669±0.205* 0.119±0.027* 428.148±16.756*
样品4-2 0.687±0.188* 0.118±0.038* 426.125±15.874*
样品4-3 0.694±0.208* 0.121±0.031* 425.178±23.684*
样品5-1 0.717±0.212* 0.129±0.029* 431.258±20.191*
样品5-2 0.728±0.236* 0.131±0.026* 428.267±19.877*
样品5-3 0.734±0.222* 0.128±0.028* 433.258±20.367*
样品6-1 0.347±0.240* 0.066±0.036* 401.171±29.494*
与空白组相比，*p<0.01
3.2对雌激素和催产素所致原发性痛经模型的影响
样品组(实施例1-6)对雌激素和催产素所致小鼠的疼痛反应具有明显抑制作用，可明显减少扭体次数，与模型对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，其中实施例4，5对雌激素和催乳素导致的疼痛抑制效果最高，远高于实施例6。 (见表3)
表3对雌激素和催乳素所致小鼠痛经模型的影响(x±s，n＝10)
组别 扭体次数(次) 抑制率
模型对照组 10.2±4.6 -
布洛芬胶囊组 2.6±3.0* 74.51
样品1-1 5.7±3.5* 44.12
样品1-2 5.8±2.8* 43.09
样品1-3 5.6±2.1* 41.37
样品2-1 5.8±2.0* 40.25
样品2-2 5.6±2.6* 41.14
样品2-2 5.9±1.6* 42.28
样品3-1 5.3±3.8* 48.04
样品3-2 5.1±1.9 49.09
样品3-3 4.9±2.3* 48.18
样品4-1 5.0±2.5* 49.27
样品4-2 5.2±1.8* 47.38
样品4-3 5.4±3.1* 48.31
样品5-1 4.7±3.7* 53.92
样品5-2 4.8±2.6* 52.26
样品5-3 4.6±2.2* 52.28
样品6-1 8.7±2.4* 35.7
与空白组相比，*p<0.01
3.3对醋酸所致小鼠疼痛反应的影响
样品组(实施例1-6)对醋酸所致小鼠疼痛反应呈现抑制作用，扭体次数低于模型对照组，实施例4、5抑制率最高，实施例6最低；阳性对照药阿司匹林泡腾片可显著抑制醋酸所致小鼠疼痛反应，其扭体次数低于模型对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。(见表4)
表4复方阿胶颗粒对醋酸所致的小鼠疼痛反应的影响(x±s，n＝10)
组别 扭体次数(次) 抑制率
模型对照组 32.10±18.07 -
阿司匹林泡腾片组 9.60±4.95** 70.09
样品1-1 25.66±11.02* 19.48
样品1-2 26.30±12.36* 18.07
样品1-3 26.63±11.33* 18.37
样品2-1 27.78±12.01* 17.25
样品2-2 26.86±21.16* 19.14
样品2-2 27.96±20.48* 18.18
样品3-1 24.26±20.31* 24.23
样品3-2 25.50±7.69* 23.02
样品3-3 23.78±13.21* 26.18
样品4-1 22.69±10.51* 25.45
样品4-2 23.87±18.81* 27.38
样品4-3 24.00±12.56* 28.56
样品5-1 21.00±11.99* 34.58
样品5-2 18.28±23.61* 36.87
样品5-3 17.34±12.22* 38.68
样品6-1 29.47±12.12* 10.26
与空白组相比，*p<0.01；**P＜0.05
【实施例10】“宣郁通经汤方”中药提取物的急性毒理实验
预实验：按急性毒理实验方法，选用昆明小鼠40只，禁食、不禁水12h。把实施例1(批号：18010106)中提取物配制成最大浓度的混悬液，含生药 2.738g/mL(以不堵塞灌胃器为限度)。每只小鼠每次灌胃约为0.8mL/20g(体重)， 24h内灌胃3次，间隔4h。然后按常规饲养，并观察小鼠的毒性反应情况(外观、活动、呼吸、分泌物、排便、死亡等)，且连续称重7天。因以最大给药浓度、最大给药容量，均未测出半数致死量(LD50)，故做最大给药量实验。
最大给药量实验：在预试验的基础上，采用最大给药量法，选用昆明种小白鼠20只，雌雄各半，体重(20±2)g。给药前均禁食、不禁水12h。并按预实验方法配药，以每只小鼠给予最大生药浓度2.738g/mL，最大体积0.8mL/20g的药液灌胃，以观察14天内小鼠的外观、饮食、活动、排泄、死亡等情况。14天后以颈椎脱臼法处死小鼠，解剖后观察其重要脏器(心、肝、脾、肺、肾、胃、肠等) 的变化。
1)一般表现
给药后14天内，实验组小鼠饮食正常，皮毛光滑，活动自如，大小便正常，无异常分泌物，其呼吸系统、心脑血管系统、神经系统、消化系统与泌尿系统均未见异常，小鼠全部存活。其每天最大给药量大于305.5g/kg。
2)体重变化情况
给药后14天内，2组小鼠体重均增加，通过分析给药后7天、14天2个时间内中药组与对照组的体重变化，发现2组体重无显著性差异(P＞0.05)。
3)主要脏器观察
2组小鼠经大体解剖并通过肉眼观察，未见脏器肿大、萎缩、坏死等异常现象，主要脏器均无任何不良病变，与空白对照组相近，说明实施例1(批号：18010106)中提取物无毒，同步可推理说明其他各样品组亦无毒(其他各样品组处方均一致，仅是工艺改变)。综上所述，提示本药无毒，其临床用药量是一个安全的剂量，临床用药安全。

Claims (10)

1. “宣郁通经汤方”中药提取物的水提取制备方法，其特征在于，以白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩和甘草为原料制成，各原料相对重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草=5：5：5：3：2：1：1：1：1：1；
所述的制备方法包括如下步骤：取上各味中药饮片，按比例称取原料，加10~15倍水量浸泡20-30min，加热提取3次，第一次2h，第二次1h，第三次30min，每次的提取时间从沸腾后开始计算，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液体积为所述原料重量的3~5倍，获得初步浓缩提取液；进一步干燥至相对密度为1.0~1.2g/cm3的“宣郁通经汤方”中药提取物。
2. “宣郁通经汤方”中药提取物的醇提取制备方法，其特征在于，以白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩和甘草为原料制成，各原料相对重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草=5：5：5：3：2：1：1：1：1：1；
所述的制备方法包括如下步骤：取上各味中药饮片，按比例称取原料，加10~15倍65%~85%乙醇浸泡20-30min，加热回流提取2次，每次1h，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液的体积为所述原料重量的3~5倍，获得初步浓缩提取液；进一步干燥至相对密度为1.0~1.2g/cm3“宣郁通经汤方”中药提取物。
3.“宣郁通经汤方”中药提取物的水提醇沉制备方法，其特征在于，以白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩和甘草为原料制成，各原料相对重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草=5：5：5：3：2：1：1：1：1：1；
所述的制备方法包括如下步骤：
1）制备浓缩液：将上述各味药材净选，按比例称取原料，加10~15倍水量浸泡20-30min，加热提取3次，第一次2h，第二次1h，第三次30min，每次的提取时间从沸腾后开始计算，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液体积为所述原料重量的3~5倍，获得初步浓缩提取液；
2）加乙醇沉淀：加适量乙醇到上述制备的初步浓缩提取液中，使溶剂含醇量为65~75%，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，得到精制液，浓缩，干燥即得“宣郁通经汤方”中药提取物。
4. “宣郁通经汤方”中药提取物的大孔树脂纯化制备方法，其特征在于，以白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩和甘草为原料制成，各原料相对重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草=5：5：5：3：2：1：1：1：1：1；
所述的制备方法包括如下步骤：
1）制备浓缩液：将上述各味药材净选，按比例称取原料，加10~15倍水量浸泡20-30min，加热提取3次，第一次2h，第二次1h，第三次30min，每次的提取时间从沸腾后开始计算，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液体积为所述原料重量的3~5倍，获得初步浓缩提取液；
2）大孔树脂纯化：分别加3~5倍体积热水到上步获得的初步浓缩提取液中，取上清液；将上清液过大孔树脂柱吸附，弃流出液；然后用1~5BV的水以0.5~2.5BV/小时的流速洗涤所述吸附柱，弃水洗液；之后采用50~70%的乙醇，洗脱体积3~5BV，以0.5~2.5BV/小时的流速洗脱吸附柱，收集该乙醇洗脱液，浓缩、干燥所述乙醇洗脱液，获得“宣郁通经汤方”中药提取物。
5. “宣郁通经汤方”中药提取物的大孔树脂纯化制备方法，其特征在于，以白芍、当归、丹皮、山栀子、白芥子、柴胡、香附、川郁金、黄芩和甘草为原料制成，各原料相对重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草=5：5：5：3：2：1：1：1：1：1；
所述的制备方法包括如下步骤：
1）制备浓缩液：取上各味中药饮片，按比例称取原料，加10~15倍65%~85%乙醇浸泡20-30min，加热回流提取2次，每次1h，合并提取液，浓缩获得的提取液至所述提取液的体积为所述原料重量的3~5倍，获得初步浓缩提取液；
2）大孔树脂纯化：分别加3~5倍体积热水到上步获得的初步浓缩提取液中，取上清液；将上清液过大孔树脂柱吸附，弃流出液；上样后先用5BV的水洗涤所述吸附柱，弃水洗液；然后用1~5BV的水以0.5~2.5BV/小时的流速洗涤所述吸附柱，弃水洗液；之后采用50~70%的乙醇，洗脱体积3~5BV，以0.5~2.5BV/小时的流速洗脱吸附柱，收集该乙醇洗脱液，浓缩、干燥所述乙醇洗脱液，获得“宣郁通经汤方”中药提取物。
6.如权利要求1-5中任意一种所述的制备方法，其特征在于，所用的原料分别为经过炮制工艺的如下原料：生用或酒炒白芍、生用或酒洗当归、生用丹皮、生用或炒山栀子、生用或炒研白芥子、生用柴胡、生用或酒炒香附、生用或醋炒川郁金、生用或酒炒黄芩和生用甘草。
7.如权利要求1-5中任意一种方法制备而得的“宣郁通经汤方”，其特征在于，所述提取物中含有量以重量计，芍药苷不低于1.600%、阿魏酸不低于0.050%、丹皮酚不低于1.200%、栀子苷不低于1.080%。
8.“宣郁通经汤方”汤剂制备方法，其特征在于，以酒炒白芍、酒洗当归、生用丹皮、炒山栀子、炒研白芥子、生用柴胡、酒炒香附、醋炒川郁金、酒炒黄芩和生用甘草为原料制成，各原料相对重量比为白芍：当归：丹皮：山栀子：白芥子：柴胡：香附：川郁金：黄芩：甘草=5：5：5：3：2：1：1：1：1：1；
所述的制备方法包括如下步骤：取上各味中药饮片，按比例称取原料，加10倍水量，加热提取2.5h，提取液浓缩获得的提取液至所述提取液体积为所述原料重量的5倍，获得初步浓缩提取液；进一步干燥至相对密度为1.0g/cm3的“宣郁通经汤”的物质基准；
所得物质基准的有效成分芍药苷不低于0.823%、阿魏酸不低于0.024%、丹皮酚不低于0.657%、栀子苷不低于0.520%。
9.含有如权利要求1-5中任意一种方法制备而得的“宣郁通经汤方”的药物组合物，其特征在于，所述的组合物为口服制剂，所述的口服制剂中包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。
10.如权利要求1-5中任意一种方法制备而得的“宣郁通经汤方”中制备治疗月经不调及痛经妇科疾病药物或保健品中的应用。
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