CN108802389B - 一种用于早期非小细胞肺癌诊断的试剂盒 - Google Patents
一种用于早期非小细胞肺癌诊断的试剂盒 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种用于早期诊断非小细胞肺癌的试剂盒,该试剂盒的标志物为血清外泌体的蛋白,所述的外泌体蛋白为外泌体人胎球蛋白A即AHSG或/和外泌体细胞外基质蛋白‑1即ECM‑1。检测样品中标志物的含量;若样本中标志物的含量分别大于其临界值范围,则初步判断提供所述样品的样本存在较大的非小细胞肺癌风险;本试剂盒中的标志物提取简单,制备方便快捷,检测过程简单,对早期非小细胞肺癌有很好的诊断效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种基于外泌体蛋白AHSG、ECM-1的非小细胞肺癌诊断试剂盒研发,属于医疗卫生领域。
背景技术
非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer, 非小细胞肺癌)占所有肺癌的80%,约75%的患者在就诊时已出现远处转移,5年生存率仅2%。因此,现在迫切的需要一种较为灵敏的诊断标记物,为发生远处转移的非小细胞肺癌的早期诊断、早期治疗及预后判断提供客观依据。
肿瘤细胞来源的外泌体(Tomor-derived exosomes, TDEs)已经被证明可以促进癌症进展,由外泌体介导的细胞间相互作用可能在肿瘤的发生和远处转移中具有重要的作用。外泌体的分离及其在临床中的使用可替代侵入性手术以诊断或主要在非小细胞肺癌中的癌症患者的后续,其中在大多数患者中原发性肿瘤组织的可用性是困难的。此外,外泌体内容物如miRNAs,蛋白质等在外泌体膜的保护下免受酶的降解,TDEs易于在血液样本中获得。因此可以在循环血液中被稳定检测到,使其成为转移性非小细胞肺癌诊断的理想生物标志物。最近,肿瘤来源的外泌体(Tumor-derived exosomes,TDEs)已经被证明可以促进肿瘤的侵袭和转移。TDEs含有很多肿瘤相关蛋白,如表皮生长因子受体(EGFR),KRAS和RAB家族蛋白等。TDEs中含有蛋白质、脂类和核酸等成分。它可以参与细胞间的信息交换,从而调节肿瘤的生成、血管生成、侵袭和转移。
外泌体内的蛋白质主要包含其来源细胞的特异性蛋白,如APCs分泌的外泌体可表达MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ类分子、共刺激蛋白CD80等、四次跨膜蛋白(如CD9、CD63、CD81和CD82等)和内体运输分拣复合物(endosomal sorting complex required fortransport,ESCRT);另外外泌体中还包含参与细胞间物质交换的蛋白,如Rab蛋白家族(如Rab27、Rab11和Rab35)和热休克蛋白(如Hsp60、Hsp70和Hsp90等),细胞特异性蛋白能够识别不同细胞来源的外泌体。外泌体蛋白可能反映疾病相关的病理过程。理论上,外泌体中蛋白质的含量要显著高于血液中游离的,因为外泌体蛋白质能受膜保护而免受蛋白酶依赖性降解,因此可以在循环血清和血清中稳定检测,使其成为许多临床应用的理想生物标志物。另外,TDEs取材简单,微创,能够反映肿瘤异质性,可动态监测肿瘤相关蛋白质的变化情况,或许可作为了潜在的肿瘤生物标志物。目前尚未发现关于蛋白质在转移性非小细胞肺癌外泌体中的表达水平的报道。
发明内容
针对上述问题及现状,本发明提供了一种用于早期诊断非小细胞肺癌的试剂盒,该试剂盒的标志物提取简单,诊断结果准确。
一种用于早期诊断非小细胞肺癌的标志物,为血清外泌体的蛋白。
所述的外泌体蛋白为外泌体人胎球蛋白A 即AHSG或/和外泌体细胞外基质蛋白-1即ECM-1。
优选地,一种用于早期诊断非小细胞肺癌的标志物,为AHSG和ECM-1联合癌胚抗原即CEA。
一种用于早期诊断非小细胞肺癌的试剂盒,所述检测方法如下:
检测样品中标志物的含量;若样本中标志物的含量分别大于其临界值范围,则初步判断提供所述样品的样本存在较大的非小细胞肺癌风险;
所述样品为血液样品。
所述临界值范围为正常人的含量范围或良性肿瘤及炎性病人的含量范围。
一种AHSG、ECM-1以及癌胚抗原( CEA )联合检测体外诊断试剂盒,其特征在于,所述体外诊断试剂盒包括:
包被在第一层析材料上未标记的抗AHSG第一抗体、抗ECM-1第一抗体以及抗CEA第一抗体;
包被在第二层析材料上的标记的抗AHSG第二抗体、抗ECM-1第二抗体以及抗CEA第二抗体。
所述标记的抗AHSG第二抗体,抗ECM-1第二抗体以及抗CEA第二抗体是采用辣根过氧化物酶的方法标记的。
所述的抗AHSG第一抗体、抗ECM-1第一抗体、抗AHSG第二抗体、抗ECM-1第二抗体为单克隆抗体或多克隆抗体。
本发明的有益效果:
1.试剂盒有好的诊断能力
本试剂盒中的标志物提取简单,制备方便快捷,检测过程简单,对早期非小细胞肺癌有很好的诊断效果。AHSG诊断非小细胞肺癌的曲线下面积AUC为0.736,诊断阈值为2.39ng/mL。ECM-1诊断非小细胞肺癌的曲线下面积为0.683,诊断阈值为2.31 ng/mL,而现常用的标志物CEA的诊断阈值为3.4 ng/mL,因此本发明具有更好的诊断能力。
2. 外泌体AHSG和ECM-1蛋白作对非小细胞肺癌或早期非小细胞肺癌有诊断效果
AHSG诊断非小细胞肺癌的曲线下面积为0.736。ECM-1诊断非小细胞肺癌的曲线下面积为0.683。外泌体蛋白AHSG和ECM-1的联合诊断增加了非小细胞肺癌的诊断能力,AUC为0.795。外泌体AHSG的诊断早期非小细胞肺癌AUC为0.682。外泌体ECM-1的AUC为0.656,。外泌体蛋白AHSG和ECM-1的联合诊断增加了早期非小细胞肺癌的诊断能力AUC为0.739。外泌体蛋白AHSG和ECM-1分别联合血清CEA诊断非小细胞肺癌时,AUC为0.938,三者联合诊断早期非小细胞肺癌时,AUC为0.911。
3. 患者与健康者的外泌体总蛋白含量有明显差异
本发明首次提出非小细胞肺癌患者血清中外泌体蛋白AHSG、ECM-1水平明显高于健康对照组;NSCLC病人血清外泌体中的蛋白含量显著高于健康对照者(p=0.0035),NSCLC病人外泌体总蛋白含量是0.324 mg/mL,健康人外泌体中总蛋白含量为0.154 mg/mL。早期NSCLC患者的外泌体AHSG、ECM-1的表达水平分别为4.952[0-83.910] ng/mL和5.217[0–39.444] ng/mL,健康供者外泌体AHSG和ECM-1的中位表达量分别为0[0–97.497] ng/ml,1.854 [0–21.509] ng/ml,早期NSCLC患者外泌体AHSG、ECM-1的表达水平显着高于健康(p=0.0039和P=0.0239)。本发明首次提出非小细胞肺癌患者血清中外泌体蛋白AHSG、ECM-1以及二者联合,以及二者与CEA联合都具良好的诊断效能,可用于非小细胞肺癌早期诊断。
附图说明
图1 qNano分析、western blot检测外泌体标志性蛋白结果图。图1左:qNano分析外泌体粒子分布;图1右为western blot检测外泌体标志性蛋白;
图2 非小细胞肺癌病人血清外泌体中的总蛋白定量分析图;
图3 外泌体蛋白含量在健康志愿者和不同分期的非小细胞肺癌病人中的分布图;
图4 AHSG和ECM-1在非小细胞肺癌病人和健康志愿者血清外泌体中的表达图;
图5 显示外泌体AHSG在健康志愿者和不同分期的非小细胞肺癌病人中的分布图;
图中非小细胞肺癌患者外泌体AHSG水平明显高于健康供者(****p<0.0001);早期非小细胞肺癌患者外泌体AHSG水平明显高于非健康志愿者(**p<0.01)。
图6显示外泌体ECM-1在健康志愿者和不同分期的非小细胞肺癌病人中的分布图;
图中非小细胞肺癌患者外泌体ECM-1水平明显高于健康供者(***p<0.001);早期非小细胞肺癌患者外泌体ECM-1水平明显高于非健康志愿者(*p<0.05)。
图7外泌体蛋白AHSG在非小细胞肺癌患者和健康志愿者间诊断效能图(A),外泌体蛋白AHSG在早期非小细胞肺癌患者和健康志愿者间诊断效能图(B)。
图8外泌体蛋白ECM-1在非小细胞肺癌患者和健康志愿者间诊断效能图(A),外泌体蛋白ECM-1在早期非小细胞肺癌患者和健康志愿者间诊断效能图(B)。
图9 外泌体蛋白AHSG和ECM-1联合在非小细胞肺癌患者和健康志愿者间诊断效能图(A),外泌体蛋白AHSG和ECM-1联合在早期非小细胞肺癌患者和健康志愿者间诊断效能图(B)。
图10 外泌体蛋白AHSG和CEA联合在非小细胞肺癌患者和健康志愿者间诊断效能图(A),外泌体蛋白AHSG和CEA联合在早期非小细胞肺癌患者和健康志愿者间诊断效能图(B)。
图11 外泌体蛋白ECM-1和CEA联合在非小细胞肺癌患者和健康志愿者间诊断效能图(A),外泌体蛋白ECM-1和CEA联合在早期非小细胞肺癌患者和健康志愿者间诊断效能图(B)。
图12外泌体蛋白AHSG、ECM-1和CEA联合在非小细胞肺癌患者和健康志愿者间诊断效能图(A),外泌体蛋白AHSG、ECM-1和CEA联合在早期非小细胞肺癌患者和健康志愿者间诊断效能图(B)。
具体实施方式
以下实施用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。若未特别指明,实施案例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知烦人常规手段,所用原料为市售商品。
实施案例:AHSG、ECM-1在诊断早期非小细胞肺癌中的应用
1、实验设计
该实验设计为采集山东省肿瘤医院诊断为非小细胞肺癌初治病人以及健康志愿者血清样本,分离富集外泌体并获得外泌体蛋白。通过ELISA以及western blot的方法检测AHSG、ECM-1表达,统计分析其表达在健康志愿者以及非小细胞肺癌、早期非小细胞肺癌之间的差异,并分析其单独以及联合CEA等诊断效能。
2、实验所涉及的病人及样本
于山东省肿瘤医院检验科收集125例非小细胞肺癌初治患者血清样本2 ml,包括80例男性患者和45例女性患者,平均年龄60岁。早期病人(I-IIA期)35人,其中男性18例,女性17例,平均年龄59岁。收集健康志愿者46例血清样本2 ml。所收获的血清均在收血后12小时内保存在-80℃条件下。
3、血清中外泌体蛋白AHSG、ECM-1水平的测定
使用AHSG、ECM-1-ELISA方法分析非小细胞肺癌的患者和健康供体的外泌体中AHSG、ECM-1蛋白的表达水平,具体步骤如下:使用PBS(1×)稀释Capture Antibody,加入100 μL/孔,覆膜,室温过夜。弃掉Capture Antibody,加入Wash Buffer,400 μL /孔。向孔中加入Reagent Diluent,300 μL /孔,在室温孵育1h以上。洗涤。向96孔板中加入标准品和蛋白样品,100 μL /孔,覆膜,室温孵育2h。洗涤。加入Detection Antibody,100 μL/孔,覆膜,室温孵育2h。洗涤。加入Streptavidin-HRP,100 μL /孔,室温孵育20min,注意避光。洗涤。加入Substrate Solution,100 μL /孔,室温孵育20min,注意避光。加入终止液,50μL /孔,轻轻敲击以充分混匀。立即在450 nm波长下测定OD值。
4、数学统计分析
采用SPSS22.0统计软件进行统计分析。正态分布的计量资料以x±s表示,计数资料采用x2检验和Mann-Whitney 检验进行分析。通过受试者工作特征曲线(ROC曲线)和曲线下面积(AUC)确定NLR和PCT诊断效能,以p<0.05为差异有统计学意义。
5、非小细胞肺癌病例特征总结见表1。
表1非小细胞肺癌病例特征
6、外泌体总蛋白总量与非小细胞肺癌不同临床分期的关系
总蛋白定量结果显示,NSCLC病人血清外泌体中的蛋白含量显著高于健康对照者(p=0.0035),NSCLC病人外泌体总蛋白含量是0.324 mg/mL,健康人外泌体中总蛋白含量为0.154 mg/mL。而在早期NSCLC病人外泌体总蛋白含量为0.1641 mg/mL,和健康对照者之间总蛋白表达水平没有显著的统计学差异(p=0.808),见图1-3。
7、血清外泌体蛋白AHSG、ECM-1水平在健康志愿者与非小细胞肺癌患者水平差异
采用ELISA的方法对171名受试者的外泌体中的AHSG、ECM-1水平进行定量,以确定AHSG、ECM-1蛋白是否可作为NSCLC的生物标记物。171例患者中,包括125例NSCLC患者,其中早期NSCLC患者35例,以及46例健康供者。NSCLC和健康供者外泌体AHSG的中位表达量分别为7.618[0-379.553] ng/mL和0 [0–97.497] ng/mL,差异有统计学意义(p<0.0001);NSCLC和健康供者外泌体ECM-1的中位表达量分别为 5.986[0–49.552] ng/mL和1.854[0–21.509] ng/mL差异有统计学意义(P=0.0003),见图4-6。
8、ROC曲线分析血清外泌体蛋白AHSG、ECM-1对非小细胞肺癌的诊断效能
本发明进而利用ROC曲线分析,检测AHSG、ECM-1对非小细胞肺癌诊断效能。AHSG诊断非小细胞肺癌的曲线下面积AUC为0.736,诊断阈值为2.39 ng/mL。ECM-1诊断非小细胞肺癌的曲线下面积为0.683,诊断阈值为2.31 ng/mL。
9、血清外泌体蛋白AHSG、ECM-1水平在健康志愿者和早期非小细胞肺癌患者水平差异进一步分析了早期NSCLC患者外泌体AHSG、ECM-1的表达水平。结果显示,早期NSCLC患者的外泌体AHSG、ECM-1的表达水平分别为4.952[0-83.910] ng/mL和5.217[0–39.444]ng/mL,健康供者外泌体AHSG和ECM-1的中位表达量分别为0[0–97.497] ng/ml,1.854 [0–21.509] ng/ml,早期NSCLC患者外泌体AHSG、ECM-1的表达水平显着高于健康(p=0.0039和P=0.0239)。
10、ROC曲线分析血清外泌体蛋白AHSG、ECM-1对早期非小细胞肺癌的诊断效能
本发明进而利用ROC曲线分析,检测AHSG、ECM-1在早期非小细胞肺癌患者中的诊断能力。ROC曲线显示,外泌体AHSG的AUC为0.682。外泌体ECM-1的AUC为0.656。
11、ROC曲线分析血清外泌体蛋白AHSG联合ECM-1对早期非小细胞肺癌诊断的效能
ROC曲线显示,外泌体蛋白AHSG和ECM-1的联合诊断增加了非小细胞肺癌的诊断能力,AUC为0.795。同时也提高了对早期非小细胞肺癌的诊断能力,AUC为0.739。
12、外泌体蛋白AHSG、ECM-1联合血清标志物CEA对非小细胞肺癌的诊断效能
进一步利用ROC曲线分析,提高非小细胞肺癌的诊断能力,外泌体蛋白AHSG和ECM-1分别联合血清CEA诊断非小细胞肺癌时,AUC为0.925和0.907,而单独CEA的AUC只有0.854.外泌体蛋白AHSG和ECM-1分别联合血清CEA诊断早期非小细胞肺癌时,AUC为0.898和0.845,而单独的CEA只有0.776。当三者联合诊断非小细胞肺癌时,AUC为0.938,高于其中任何一个的诊断能力。三者联合诊断早期非小细胞肺癌时,AUC为0.911,高于其中任何一个的诊断能力。
13、一种用于早期诊断非小细胞肺癌的试剂盒,所述方法包括:
检测样品中标志物的含量;若样本中标志物的含量分别大于其临界值范围,则初步判断提供所述样品的样本存在较大的非小细胞肺癌风险;
所述样品为血液样品;
所述临界值范围为正常人的含量范围或良性肿瘤及炎性病人的含量范围。AHSG诊断阈值为2.39 ng/mL。ECM-1诊断阈值为2.31 ng/mL,若检测样本含量高于上述阈值,则初步判断提供所述样品的病人存在较大的非小细胞肺癌风险。
14、一种AHSG、ECM-1以及癌胚抗原( CEA )联合检测体外诊断试剂盒,所述体外诊断试剂盒包括:
(1)包被在第一层析材料上未标记的抗AHSG第一抗体,抗ECM-1第一抗体以及抗CEA第一抗体;
(2)包被在第二层析材料上标记的抗AHSG第二抗体,抗ECM-1第二抗体以及抗CEA第二抗体。
所述标记的抗AHSG第二抗体,抗ECM-1第二抗体以及抗CEA第二抗体是采用辣根过氧化物酶的方法标记的。
所述的抗AHSG第一抗体、抗ECM-1第一抗体、抗AHSG第二抗体,抗ECM-1第二抗体为单克隆抗体或多克隆抗体。
AHSG诊断阈值为2.39 ng/mL。ECM-1诊断阈值为2.31 ng/mL,CEA的诊断阈值为3.4ng/mL。若检测样本含量高于上述阈值,则初步判断提供所述样品的病人存在极大的非小细胞肺癌风险。
Claims (4)
1.一种用于早期诊断非小细胞肺癌的标志物,其特征在于,所述的标志物为血清外泌体蛋白;所述标志物为AHSG和ECM-1联合癌胚抗原即CEA。
2.一种采用权利要求1所述的标志物制备的用于早期诊断非小细胞肺癌的试剂盒,其特征在于,所述诊断方法为:检测样品中标志物的含量;若样本中标志物的含量分别大于其临界值范围,则初步判断提供所述样品的样本存在较大的非小细胞肺癌风险。
3.根据权利要求2所述的试剂盒,其特征在于,所述样品为血液样品。
4.根据权利要求2所述的试剂盒,其特征在于,所述临界值范围为正常人的含量范围或良性肿瘤及炎性病人的含量范围。
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