CN108785249B - 含三苯双脒纳米超微粉的剂型 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含三苯双脒纳米超微粉的剂型；其剂型为纳米悬浮液或者片剂；其中：所述纳米悬浮液的组分由三苯双脒超微粉、分散剂，助溶剂，稳定剂和溶剂组成；其中分散剂选用泊洛沙姆；助溶剂可以是聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K90、聚维酮C15或聚维酮C30；稳定剂可以是PEG200、PEG400；溶剂可以是水、乙醇或者水与乙醇的混合物；所述片剂的组分由三苯双脒超微粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和微晶纤维素组成。本发明的剂型口服吸收好、疗效高；可用于注射液制剂，以进一步提高疗效提高生物利用度从而提高疗效；可减少患者的服用剂量和疗程，进一步提高患者的依从性，降低治疗成本。

Description

含三苯双脒纳米超微粉的剂型

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种含三苯双脒纳米超微粉的剂型。

背景技术

三苯双脒肠溶片由中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所发明(公告号CN1079234C)。口服三苯双脒肠溶片已经正式上市，作为广谱肠道驱虫药，用于治疗钩虫(尤其是美洲钩虫)、蛔虫感染。

临床研究显示，口服三苯双脒肠溶片对多种肠道寄生虫有驱除作用，成人单次口服本品0.4g，对单纯十二指肠钩虫、单纯美洲钩虫和混合钩虫感染的治愈率分别为84.21％、89.83％和82.89％，成人单次口服本品0.3g，对蛔虫感染的治愈率为96.13％。本品服用后8～12小时开始排虫，24～36小时达到高峰。

非临床研究提示，口服三苯双脒肠溶片对美洲钩虫、巴西日本圆线虫、犬钩虫、犬弓蛔虫有一定的驱除作用，对节片戴纹绦虫和楔形变带绦虫也有一定的作用。本品在10-5mol/L～10-4mol/L浓度范围内，可诱发豚鼠离体十二指肠和回肠收缩；本品口服给药未观察到对小鼠小肠蠕动有促进或抑制作用。

动物试验发现，三苯双脒具有抗多种吸虫作用,对巴西日本圆线虫、美洲钩虫、犬钩虫、鼠蛲虫、犬弓蛔虫、绦虫等均有疗效。在三苯双脒抗肠道线虫的IV临床试验中发现其治疗钩虫、蛔虫、鞭虫感染的效果好，副作用小而轻微，即使在治疗儿童蛔虫、钩虫和鞭虫的疗效中不良反应亦少，仅个别病例出现轻度的头晕、恶心等，且持续时间短，均不须任何特殊处理。近年的实验研究发现三苯双脒具有抗华支睾吸虫、麝猫后睾吸虫和卡氏棘口吸虫的作用。例如《三苯双脒、青蒿琥酯和吡喹酮单药或联合用药治疗华支睾吸虫病的疗效观察》(文章编号1673-785X(2012)05-0264-05)，的实验结果显示三苯双脒抗华支睾吸虫的疗效优于吡喹酮，且副作用小于吡喹酮。

另据力卓(三苯双脒肠溶片)的药代动力学数据显示，口服0.4g和0.6g三苯双脒肠溶片后三苯双脒的吸收半衰期分别为3.01±2.35小时和3.23±1.60小时，表明三苯双脒的吸收较慢，且吸收速率与剂量大小无关。口服0.4g和0.6g三苯双脒肠溶片后三苯双脒的消除半衰期分别为5.75±3.32小时和4.29±2.10小时，表明三苯双脒在体内的消除可能随剂量增大而加快。

研究表明，三苯双脒在患者体内的血药浓度与其治疗效果是有关联的。为进一步提高三苯双脒吸收速率，提高三苯双脒的血药浓度，进一步提高疗效和降低用药量，有必要开发新的剂型。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于对三苯双脒剂型进行改进，提供含三苯双脒纳米超微粉的剂型作为治疗肠道线虫病、绦虫病，以及华支睾吸虫病的药物。

本发明的技术方案具体介绍如下。

本发明提供含三苯双脒纳米超微粉的剂型，其为纳米悬浮液或者片剂；其中：所述纳米悬浮液的组分包括三苯双脒超微粉、分散剂，助溶剂，稳定剂和溶剂；其中分散剂为泊洛沙姆；助溶剂是聚维酮；稳定剂是聚乙二醇；溶剂是水或乙醇中的一种或两种；所述片剂的组分由三苯双脒超微粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和微晶纤维素组成。

本发明中，助溶剂选自聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K90、聚维酮C15或聚维酮C30中的任意一种。

本发明中，稳定剂是聚乙二醇200或聚乙二醇400。

本发明中，纳米悬浮液的组分中，还包括羧甲基纤维素钠、β-环糊精和蛋黄卵磷脂。

本发明中，片剂的组分中，微晶纤维素用预胶化淀粉和交联聚维酮代替。

本发明中，纳米悬浮液中，按重量份数计，三苯双脒超微粉3～5份、分散剂0.9～1.1份、助溶剂0.9～1.1份、稳定剂0.9～1.1份和溶剂18～22份。

本发明中，片剂中，按重量份数计，三苯双脒超微粉18～22份、羧甲基淀粉钠2～4份、微粉硅胶0～0.5份和微晶纤维素9～11份。

本发明中，纳米悬浮液中，按重量份数计，三苯双脒超微粉28～32份，分散剂3～5份、助溶剂2～4份、稳定剂3～5份、羧甲基纤维素钠1～3份、β-环糊精1～3份、蛋黄卵磷脂1～3份和溶剂90～110份。

本发明中，片剂中，按重量份数计，三苯双脒超微粉38～42份、预胶化淀粉17～19份、羧甲基淀粉4～6份、交联聚维酮0.9～1.1份和微粉硅胶0.9～1.1份。

和现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1.口服吸收好、疗效高。低剂量下，药物活性好。

2.可用于注射液制剂，不仅进一步提高疗效，而且可用于不便口服给药的场合，例如对于动物的治疗。

3.提高生物利用度从而提高疗效。

4.可减少患者的服用剂量和疗程，进一步提高患者的依从性，降低治疗成本。

5.制备方法简单，稳定性好，易于推广。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的技术方案进行详细阐述。

以下本实施例所使用的三苯双脒或者三苯双脒常规剂型，系由山东新华制药股份有限公司提供(TBD,批号为051102)。其他试剂均从正常市场渠道采购。

实施例1：含三苯双脒纳米超微粉的剂型1

首先将三苯双脒投入高能纳米冲击磨(设备型号：CJM-SY-A)，设定机器转速不低于380转/分，控制粉碎腔室温度：≤15度。粉碎时间不少于30分钟，得到三苯双脒超微粉。

将20g三苯双脒超微粉、5g泊洛沙姆、5g聚维酮C15和5g聚乙二醇200分散于100ml乙醇中，开启高剪切分散乳化仪，20000r/min条件下分散2min，将初悬液加入高压均质机中，在500bar压力下，循环2次，1000bar压力下，循环2次，1500bar压力下，循环2次，得纳米混悬液。

实施例2：含三苯双脒纳米超微粉的剂型2

三苯双脒纳米制剂2：将60g三苯双脒超微粉、4g羧甲基纤维素钠、4gβ-环糊精、4g蛋黄卵磷脂、8g泊洛沙姆、6g聚维酮PVP K30和8g聚乙二醇400加入200ml超纯水中15000r/min条件下分散5min。将初分散液加入高压均质机中，在800bar压力下，均质20min,即得纳米混悬液。

实施例3：含三苯双脒纳米超微粉的剂型3制备

三苯双脒纳米制剂3：将三苯双脒超微粉200g、微晶纤维素100g、羧甲基淀粉钠30g和微粉硅胶4g均匀混合后，用单冲压片机压制成片。

实施例4：含三苯双脒纳米超微粉的剂型4制备

三苯双脒纳米制剂4：将三苯双脒超微粉200g、预胶化淀粉90g、羧甲基淀粉钠25g、交联聚维酮5g和微粉硅胶4g均匀混合后，用单冲压片机压制成片。

一、生物利用度研究

用上述实验例和比较例进行生物利用度研究，动物采用从中科院实验动物中心购得的SD大鼠，体重180-200g，随机分为3组，分别用含三苯双脒纳米超微粉的剂型及三苯双脒常规剂型灌服大鼠，以及采用三苯双脒纳米超微粉悬浮液注射。其中含三苯双脒纳米超微粉的剂型由发明人按照上述实施例披露的步骤自行制备；三苯双脒常规剂型由山东新华制药股份有限公司提供(TBD,批号为051102)。

1.SD大鼠12只，分为两组，每组6只，分别经灌服三苯双脒两种剂50mg/kg后，后于0.5h，1h，2h，3h，4h，5h，6h，8h，10h，24h，36h取血样，待用。

2.取大鼠血样0.5ml于1.5ml肝素化聚丙烯微量离心管中，5000rpm离心5min，取血浆200μl至1.5ml聚丙烯微量离心管中，-20℃储存。待测时加入5mol/L NaOH溶液20μl,内标溶液(50μg/ml)10μl，涡旋30s，加入300μl乙腈脱蛋白，涡旋60s后10080rpm离心5min。取上清液200μl，进样20μl，记录峰面积。根据所得的氨脒与比卡鲁胺的色谱峰面积比值(R)计算血药浓度(C)。

实验结果显示，大鼠1次灌服含三苯双脒纳米超微粉的剂型后，其血药浓度大幅提高。由此表明，本发明可增加三苯双脒吸收，明显提高血药浓度。

采用静脉注射的大鼠未出现明显不良反应。表明三苯双脒纳米超微粉悬浮液可以静脉给药。

二、体内药效对比

1.准备华支睾吸虫囊蚴

自广西横县华支睾吸虫病流行区捕捉感染华支睾吸虫囊蚴的麦穗鱼，取鱼肉，经含2％胃蛋白酶的消化液消化8～10h后分离华支睾吸虫囊蚴，用生理盐水洗涤4～5次，显微镜下计数，吸移至小管中备用。

2.准备实验动物

雄性SD大鼠(清洁级)，体重80～100g，购自中国科学院上海实验动物中心(动物许可证SYXK(沪)2007-0006)，每鼠经口服感染华支睾吸虫囊蚴50个，试验期间大鼠可自由饮水和取食。

3.准备药物

常规剂型由山东新华制药股份有限公司提供的三苯双脒(TBD,批号为051102)，用1％西黄耆胶配制成混悬液，灌服容量均为10ml/kg。

4.接种与治疗

SD大鼠72只，分为9组，每组8只，每鼠经灌胃感染50个条华支睾吸虫囊蚴后28d，其中8组分别采用25、50、100、200mg/kg的三苯双脒和吡喹酮灌胃治疗，余一组为对照组，鼠灌服相同剂量生理盐水。治疗后2W解剖，自胆管和肝组织内检获残留的华支睾吸虫，计数并计算各组的平均虫数和各治疗组的减虫率，即减虫率＝[(对照组平均虫数-治疗组平均虫数)/对照组平均虫数]×100％。若受治鼠体内未检获虫体，则该鼠被评为治愈。实验结果如下(表1)

表1三苯双脒纳米制剂与原剂型对感染华支睾吸虫大鼠的作用

注：与对照组相比，#p<0.01；三苯双脒两种剂型相比，**p<0.01

三、体外药效对比

1.本实验中华支睾吸虫囊蚴与药物的获取同体内药效实验。

2.华支睾吸虫成虫的采集：

大鼠感染华支睾吸虫囊蚴5～7wk后用吸入CO₂法处死，剖开腹腔，自胆总管挑取华支睾吸虫，放置于盛有无菌生理盐水的小培养皿中，经用无菌生理盐水将虫体洗涤4～5次后备用。培养华支睾吸虫的培养液由含20％小牛血清的HBSS，0.4％的葡萄糖，青霉素和链霉素(各100u/ml)，以及二性霉素B(0.125μg/ml)组成。用24孔板培养华支睾吸虫，每孔容量为2.0ml。先在每孔内加入培养液1.9～2.0ml，然后每孔放入虫3～4条，并置于37℃和含有5％CO₂的培养箱内培养1～2h，待虫体活动正常后加入药液0～100μL，各药所用的终浓度按终容量2.0ml计算。每种药物不同浓度体外抗华支睾吸虫试验重复进行3～5次。

3.体外实验观察内容

上述各培养孔于加药后即置于倒置显微镜(Olympus CK×41,日本)下观察虫体的活动和形态变化，继则每1～4h、24h、48h和72h各观察1次，主要观察虫体的活动变化以及虫体皮层和内部结构的变化等，若虫体在高倍镜下持续观察2min无活动，则判定为死亡。实验结果(表2)显示含三苯双脒纳米超微粉的剂型对体外华支睾吸虫疗效优于同剂量的三苯双脒原剂型药效，其对体外华支睾吸虫的杀灭剂量为0.01μg/ml，低于原剂型的0.05μg/ml的杀灭剂量。

表2三苯双脒和吡喹酮体外抗华支睾吸虫作用

对照实验表明，本发明的含三苯双脒纳米超微粉的剂型对华支睾吸虫病治疗效果显著，其对体内外华支睾吸虫疗效显著优于同剂量的三苯双脒常规剂型的疗效，较低剂量的含三苯双脒纳米超微粉的剂型即可获得满意的杀虫效果。

Claims (3)

1.含三苯双脒纳米超微粉的剂型，其特征在于，其为纳米悬浮液；其中：

所述纳米悬浮液的组分包括：按重量份数计，三苯双脒超微粉 3～5 份、分散剂泊洛沙姆 0.9～1.1 份、助溶剂聚维酮 0.9～1.1 份、稳定剂聚乙二醇 0.9～1.1 份和溶剂18～22份；

或所述纳米悬浮液的组分包括：按重量份数计，三苯双脒超微粉 28～32 份，分散剂泊洛沙姆 3～5 份、助溶剂聚维酮 2～4 份、稳定剂聚乙二醇 3～5 份、羧甲基纤维素钠 1～3 份、β-环糊精 1～3 份、蛋黄卵磷脂 1～3 份和溶剂 90～110 份；

所述溶剂是水或乙醇中的一种或两种。

2.根据权利要求1所述的含三苯双脒纳米超微粉的剂型，其特征在于：所述的助溶剂选自聚维酮 K25、聚维酮 K30、聚维酮 K90、聚维酮 C15 或聚维酮C30 中的任意一种。

3.根据权利要求 1 所述的含三苯双脒纳米超微粉的剂型，其特征在于：所述的稳定剂是聚乙二醇 200 或聚乙二醇 400。