CN108778292A - 包含肠膜明串珠菌产生的外泌多糖作为活性成分的用于预防或治疗代谢障碍的组合物 - Google Patents

包含肠膜明串珠菌产生的外泌多糖作为活性成分的用于预防或治疗代谢障碍的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了：用于预防或治疗代谢障碍的组合物，所述组合物包含肠膜明串珠菌产生的外泌多糖；用于扩增肠中的短链脂肪酸的量的组合物；用于降低肠中的属于厚壁菌门的细菌与属于拟杆菌门的细菌的比例的组合物；和包含所述组合物的食品、药品、饲料等。

Description

包含肠膜明串珠菌产生的外泌多糖作为活性成分的用于预防 或治疗代谢障碍的组合物
技术领域
本发明涉及用于代谢障碍的预防或治疗性组合物，或用于扩增肠中短链脂肪酸(SCFA)的量的组合物，其各自包含作为活性成分的由肠膜明串珠菌(Leuconostocmesenteroides)，特别是以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株产生的外泌多糖(下文也称作EPS)。更具体地，本发明涉及用于例如肥胖症、糖尿病、葡萄糖耐量受损、高胰岛素血症、高脂血症或脂肪肝等的预防或治疗性组合物，用于扩增肠中的短链脂肪酸的量的组合物，或用于降低肠中的属于厚壁菌门(Firmicutes)的细菌与属于拟杆菌门(Bacteroidetes)的细菌的比例的组合物，其各自利用由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖的生理功能(对体重增加的抑制作用、对脂肪组织增加的抑制作用、对血糖水平增加的抑制作用、对肠中短链脂肪酸的量的提高作用、以及对肠中的属于厚壁菌门的细菌与属于拟杆菌门的细菌的比例的降低作用)。此外，本发明涉及充当食品、药品或饲料等的组合物。
背景技术
近年来，伴随由于暴食、缺少锻炼等而导致的肥胖症特别是内脏脂肪积累的代谢综合征已经成为社会问题。代谢综合征是指高血糖、高血压和高脂血症中的至少两种与内脏脂肪型肥胖症组合，并且易于导致动脉硬化的状态。在40-74岁的日本人中，估计二分之一的男士和五分之一的女士具有代谢综合征，或者是处于发展代谢综合征的风险中的人。因此，已经提出通过饮食疗法优化热量摄入对于预防和解决代谢综合征中的脂质积累进展的重要性。
此外，近期已经阐明肠道菌群中的变化涉及宿主能量调控、营养摄取和免疫功能等，并且直接影响肥胖症和例如糖尿病等的疾病。本发明人此前报道肠细菌的发酵产物短链脂肪酸通过GPR41调节交感神经，并且调节能量消耗(非专利文件1)，短链脂肪酸通过脂肪细胞的GPR43抑制胰岛素信号，从而抑制葡萄糖摄取，并且随后抑制脂肪积累，并且通过抑制由于脂肪积累导致的肥胖症，抑制全身的胰岛素敏感性降低(非专利文件2)。
然而，为了提高肠中的短链脂肪酸的量以用于预防和治疗代谢综合征的目的，需要适当地控制肠道菌群。为此，必需改进生活方式，包括长期饮食习惯，并且已经期望更简单且更有效的用于扩增肠中的短链脂肪酸的量的方法。
文件列表
非专利文件
非专利文件1：I. Kimura等人，“Short-chain fatty acids and ketones directlyregulate sympathetic nervous system via GPR41”, Proc Natl Acad Sci U S A.108, 8030-8035 (2011)。
非专利文件2：I. Kimura等人，“The gut microbiota suppresses insulin-mediated fat accumulation via the short-chain fatty acid receptor GPR43”,Nature Communications 4, 1829 (2013)。
发明概述
本发明待解决的问题
本发明的目标是提供通过提高肠中的短链脂肪酸的量等，用于代谢障碍的预防或治疗性组合物或用于扩增肠中的短链脂肪酸的量的组合物。
解决问题的手段
本发明人已经针对上述问题进行了深入的研究，并且发现由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖具有对体重增加的抑制作用、对脂肪组织增加的抑制作用、对血糖水平增加的抑制作用，对肠中的短链脂肪酸的量的提高作用，以及对肠中的属于厚壁菌门的细菌与属于拟杆菌门的细菌的比例的降低作用，其为通常未知的生理功能。
已经基于上述发现完成本发明。也即，本发明提供了以下：
[1] 用于代谢障碍的预防或治疗性组合物，其包含作为活性成分的由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖。
[2] [1]的组合物，其中所述肠膜明串珠菌是以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株。
[3] [1]或[2]的组合物，其中所述代谢障碍是选自肥胖症、糖尿病、葡萄糖耐量受损、高胰岛素血症、高脂血症、脂肪组织增加和脂肪肝中的至少一种。
[4] 用于扩增肠中的短链脂肪酸的量的组合物，其包含作为活性成分的由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖。
[5] [4]的组合物，其中所述肠膜明串珠菌是以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株。
[6] [4]或[5]的组合物，其中所述短链脂肪酸是选自乳酸、乙酸、丙酸和丁酸中的至少一种。
[7] 用于降低肠中的属于厚壁菌门的细菌与属于拟杆菌门的细菌的比例的组合物，其包含作为活性成分的由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖。
[8] [7]的组合物，其中所述肠膜明串珠菌是以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株。
[9] [1]至[8]中任一项的组合物，其为食品或食品添加剂。
[10] [1]至[8]中任一项的组合物，其为药品。
[11] [1]至[8]中任一项的组合物，其为饲料或饲料添加剂。
[12] 用于预防或治疗代谢障碍的方法，其包括向主体施用有效量的由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖。
[13] [12]的方法，其中所述肠膜明串珠菌是以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株。
[14] [12]或[13]的方法，其中所述代谢障碍是选自肥胖症、糖尿病、葡萄糖耐量受损、高胰岛素血症、高脂血症、脂肪组织增加和脂肪肝中的至少一种。
[15] 用于扩增肠中的短链脂肪酸的量的方法，其包括向主体施用有效量的由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖。
[16] [15]的方法，其中所述肠膜明串珠菌是以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株。
[17] [15]或[16]的方法，其中所述短链脂肪酸是选自乳酸、乙酸、丙酸和丁酸中的至少一种。
[18] 用于降低肠中的属于厚壁菌门的细菌与属于拟杆菌门的细菌的比例的方法，其包括向主体施用有效量的由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖。
[19] [18]的方法，其中所述肠膜明串珠菌是以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株。
[20] 由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖，其用于代谢障碍的预防或治疗。
[21] [20]使用的外泌多糖，其中所述肠膜明串珠菌是以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株。
[22] [20]或[21]使用的外泌多糖，其中所述代谢障碍是选自肥胖症、糖尿病、葡萄糖耐量受损、高胰岛素血症、高脂血症、脂肪组织增加和脂肪肝中的至少一种。
[23] 由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖，其用于扩增肠中的短链脂肪酸的量。
[24] [23]使用的外泌多糖，其中所述肠膜明串珠菌是以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株。
[25] [23]或[24]使用的外泌多糖，其中所述短链脂肪酸是选自乳酸、乙酸、丙酸和丁酸中的至少一种。
[26] 由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖，其用于降低肠中的属于厚壁菌门的细菌与属于拟杆菌门的细菌的比例。
[27] [26]使用的外泌多糖，其中所述肠膜明串珠菌是以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株。
[28] 由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖在生产用于代谢障碍的预防或治疗性组合物中的用途。
[29] [28]的用途，其中所述肠膜明串珠菌是以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株。
[30] [28]或[29]的用途，其中所述代谢障碍是选自肥胖症、糖尿病、葡萄糖耐量受损、高胰岛素血症、高脂血症、脂肪组织增加和脂肪肝中的至少一种。
[31] 由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖在生产用于扩增肠中的短链脂肪酸的量的组合物中的用途。
[32] [31]的用途，其中所述肠膜明串珠菌是以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株。
[33] [31]或[32]的用途，其中所述短链脂肪酸是选自乳酸、乙酸、丙酸和丁酸中的至少一种。
[34] 由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖在生产用于降低肠中的属于厚壁菌门的细菌与属于拟杆菌门的细菌的比例的组合物中的用途。
[35] [34]的用途，其中所述肠膜明串珠菌是以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株。
发明效果
在本发明中，发现由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖具有对体重增加的抑制作用、对脂肪组织增加的抑制作用、对血糖水平增加的抑制作用、对肠中的短链脂肪酸的量的提高作用、以及对肠中的属于厚壁菌门的细菌与属于拟杆菌门的细菌的比例的降低作用，其为通常未知的生理功能。基于所述功能，本发明提供了用于代谢障碍的预防或治疗性组合物，用于扩增肠中的短链脂肪酸的量的组合物，或用于降低肠中的属于厚壁菌门的细菌与属于拟杆菌门的细菌的比例的组合物，其各自包含作为活性成分的由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖。所述组合物可以用于各种领域中，例如药品、食品和饲料等。因此，本发明在工业上极其有用。
附图简述
图1显示了给予高脂肪饮食的小鼠在摄取EPS后的体重的概况。
图2显示了给予高脂肪饮食的小鼠在摄取EPS后的血糖水平。**: P<0.01。
图3显示了给予高脂肪饮食的小鼠在摄取EPS后的皮下脂肪组织的重量。*: P<0.05。
图4显示了给予高脂肪饮食的小鼠在摄取EPS后的睾丸周围脂肪组织的重量。*: P<0.05。
图5显示了给予高脂肪饮食的小鼠在摄取EPS后的肾周围脂肪组织的重量。**: P<0.01。
图6显示了给予高脂肪饮食的小鼠在摄取EPS后的粪便中的短链脂肪酸的量。*: P<0.05，**：P<0.01。
图7显示了摄取EPS并负荷葡萄糖后的小鼠的血糖水平。
图8显示了给予高脂肪饮食的小鼠在长期摄取EPS后的体重的概况。
图9显示了给予高脂肪饮食的小鼠在长期摄取EPS后的粪便中的短链脂肪酸的量。
图10显示了给予高脂肪饮食的小鼠在长期摄取EPS后的粪便中的厚壁菌门/拟杆菌门。
实施方案的描述
本发明提供了用于代谢障碍的预防或治疗性组合物，其包含作为活性成分的由肠膜明串珠菌(优选地，以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株)产生的外泌多糖，用于扩增肠中的短链脂肪酸的量的组合物，或用于降低肠中的属于厚壁菌门的细菌与属于拟杆菌门的细菌的比例的组合物。
在本发明中，外泌多糖(下文称作本发明的外泌多糖)是由肠膜明串珠菌产生的多糖，并且可归类为同多糖或杂多糖。同多糖仅由单一类型的单糖构成。其实例包括但不限于α-葡聚糖、β-葡聚糖和半乳聚糖等。杂多糖由两种或更多种类的不同单糖的重复单元构成。构成重复单元的单糖的种类的实例包括但不限于葡萄糖、果糖、半乳糖、鼠李糖、乙酰葡糖胺、乙酰半乳糖胺、岩藻糖、葡萄糖醛酸，和非糖取代基(例如，乙酰基、甘油等)等。本发明的外泌多糖优选是由作为组分糖的葡萄糖构成的同多糖，例如具有作为主链的α-1,6键和作为支链的α-1,3键的α-葡聚糖，或具有果糖作为组分糖的同多糖，例如具有β-2,1键的果聚糖，或具有β-2,6键的果聚糖。此外，组分糖可以通过官能团修饰。可以通过已知的方法测定通过培养肠膜明串珠菌并将外泌多糖分离而获得的外泌多糖的平均分子量。例如，可以使用通过GPC液相色谱或GFC液相色谱等的相对分子量测定方法。尽管本发明的外泌多糖的分子量没有具体限制，但其优选30,000 - 50,000。
在本发明中，产生外泌多糖的肠膜明串珠菌(下文称作本发明的肠膜明串珠菌)不限于特定菌株。具体地，优选以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株。上述NTM048菌株于2013年1月25日保藏在合并行政机关国家技术评估学会专利微生物保藏中心(Incorporated Administrative Agency National Institute ofTechnology and Evaluation Patent Microorganisms Depositary)，日本千叶县,Kisarazu-shi, Kazusakamatari, 2-5-8 。此外，上述突变株更优选是这样的突变体，即由上述突变株产生的外泌多糖具有对体重增加的抑制作用、对脂肪组织增加的抑制作用、对血糖水平增加的抑制作用，对肠中的短链脂肪酸的量的提高作用，以及对肠中的属于厚壁菌门的细菌与属于拟杆菌门的细菌的比例的降低作用，其等于或高于由NTM048菌株产生的外泌多糖的那些作用。引入突变的方法的实例包括但不限于通过化学物质处理(例如，亚硝基化合物(亚硝胺、亚硝基胍等)、烷基化剂(EMS；甲磺酸乙酯))、UV照射和放射照射等的方法。由所述获得的突变株产生的外泌多糖是否显示出等于或高于由NTM048菌株产生的外泌多糖的对体重增加的抑制作用、对脂肪组织增加的抑制作用、对血糖水平增加的抑制作用、对肠中的短链脂肪酸的量的提高作用以及对肠中的属于厚壁菌门的细菌与属于拟杆菌门的细菌的比例的降低作用，可以通过对由所述突变株产生的外泌多糖测量代谢障碍的下述指标，并将其与由NTM048菌株产生的外泌多糖形成的那些进行比较而检测。
本发明的外泌多糖可以通过培养本发明的肠膜明串珠菌而产生。可以使用用于乳酸菌培养的培养基(固体培养基、液体培养基等)，例如MRS培养基等，培养本发明的肠膜明串珠菌。
根据需要，所述培养基可以含有各种维生素(维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素C、维生素D、维生素E等，及其衍生物)、各种氨基酸(包含天然氨基酸和合成氨基酸)、核酸碱基(嘌呤、嘧啶)、无机盐(MgSO4、MnSO4、FeSO4、NaCl等)等等。
本发明的肠膜明串珠菌可以通过在30 - 37℃，更优选30-35℃的培养温度，在pH3-8，更优选pH 4-7，培养16小时至3天，更优选1-2天的培养时期来制备。
尽管从培养基分离外泌多糖的方法没有具体限制，只要获得外泌多糖即可，但可以通过离心等将培养基分离成上清液和细胞，向上清液添加酸(例如三氯乙酸、高氯酸等)或有机溶剂(例如丙酮、甲醇、乙醇等)以除去蛋白，向沉淀物进一步添加醇(例如乙醇、异丙醇等)以沉淀并回收外泌多糖。可以进一步纯化沉淀物(例如透析等)。可以根据培养基、培养条件等，适当地调整上述分离方法。
如在下述实施例中，本发明的外泌多糖显示了对体重增加的抑制作用、对脂肪组织增加的抑制作用、对血糖水平增加的抑制作用、对肠中的短链脂肪酸的量的提高作用以及对肠中的属于厚壁菌门的细菌与属于拟杆菌门的细菌的比例的降低作用。因此，本发明的外泌多糖可以用作用于代谢障碍的预防或治疗性组合物，或用于扩增肠中的短链脂肪酸的量的组合物(下文称作本发明的组合物)。
在本发明中，“代谢障碍”是指选自脂质代谢、糖代谢和能量代谢中的至少一种代谢的异常。
脂质代谢的异常是指由于脂质分解的抑制和脂质合成的促进而导致的存在于身体组织、血液或淋巴组织中的脂质的分解过度抑制的状态、脂质合成过度促进的状态或脂质在身体组织(例如脂肪组织)中过度积累的状态。如本文使用的，“脂质”是中性脂肪(甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯)、胆固醇(特别是LDL胆固醇)。
糖代谢的异常是指空腹血糖水平过度提高的状态以及进餐后的糖代谢过度抑制的状态。此外，糖代谢的异常还包括葡萄糖耐量受损。“糖”在此是指单糖、二糖或多糖。
能量代谢的病变是指摄入能量水平和释放能量水平的平衡异常的状态、或难以实现正常平衡控制的状态。
本发明中的“代谢障碍”的实例具体包括肥胖症(成人肥胖症，婴儿肥胖症)、糖尿病(例如，1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病并发症(动脉硬化、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病等)等)、葡萄糖耐量受损、高胰岛素血症、高脂血症(例如，高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高LDL-胆固醇血症、低HDL-胆固醇血症)、脂肪组织增加(如皮下脂肪，腹腔脂肪)、脂肪肝等。此外，本发明的“代谢障碍”可包括生活方式相关的疾病。“生活方式相关的疾病”是生活习惯，例如进食习惯、锻炼习惯、休息、吸烟、饮水等参与其发生和进展的疾病组，并且包括营养性共济失调、厌食症、胃癌、大肠癌、痛风、高血压、肾结石、心肌梗塞、心绞痛、胃溃疡、肾病、骨质疏松症、牙周炎、酒精性肝炎、肝硬化、肝癌、肺癌、支气管炎、肺气肿、牙周疾病、脑卒中、脑梗塞、动脉瘤、过劳死、失眠等。
可以使用肠中的短链脂肪酸的量，作为上述代谢障碍的指标。作为本发明中的短链脂肪酸，可以提及具有6个或以下的碳数的脂肪酸。此类短链脂肪酸的实例包括乳酸、乙酸、丙酸、丁酸(更优选乳酸、乙酸和丙酸)等，并且这些在日常能量使用中占据重要部分。本发明人此前阐明，作为肠细菌的发酵产物，短链脂肪酸经由脂肪酸受体GPR41直接调控交感神经。GPR41大量存在于被称作交感神经节的交感神经元聚集体中，短链脂肪酸经由GPR41活化交感神经，并增加能量消耗。此外，本发明人已报道短链脂肪酸通过脂肪细胞的脂肪酸受体GPR43抑制胰岛素信号，从而抑制葡萄糖摄取，并且由此抑制脂肪积累，并且通过抑制由于脂肪积累导致的肥胖症，抑制全身的胰岛素敏感性降低。因此，可以通过测量肠中的短链脂肪酸的量，评估代谢障碍的水平和治疗效果。更具体地，当肠中的短链脂肪酸的量高于代谢障碍治疗前肠中的短链脂肪酸的量时，可以认为所述代谢障碍已改善。
或者，可以使用摄取高脂肪饮食的动物的体重、皮下或器官周围脂肪的重量以及血糖水平，作为代谢障碍的指标。摄取高脂肪饮食的动物没有限制，只要它是显示所述性质的动物即可。例如，作为上述动物模型，可以提及可商购的C57BL/6J小鼠、KKAy小鼠、NOD小鼠、NSY小鼠、TSOD小鼠、ZDF/Crl-Leprfa大鼠、SDT/Jcl大鼠等。因此，可以通过测量体重、皮下或器官周围脂肪的重量和血糖水平，评估代谢障碍的水平和治疗效果。更具体地，当体重、皮下或器官周围脂肪的重量和血糖水平低于代谢障碍治疗前的那些时，可以认为所述代谢障碍已改善。另一方面，当体重、皮下或器官周围脂肪的重量和血糖水平高于代谢障碍治疗前的那些时，可以认为所述代谢障碍已恶化。
可选地，可以使用肠中的属于厚壁菌门的细菌与属于拟杆菌门的细菌的比例，作为代谢障碍的指标。在人肠道中存在不少于100万亿的细菌，并且其中约90%归类为厚壁菌门和拟杆菌门。厚壁菌门进一步分类为芽孢杆菌纲(Bacilli)、梭菌纲(Clostridia)和丹毒丝菌纲(Erysipelotrichia)，并且包括属于以下属的细菌：芽孢杆菌属(Bacillus)、脂环酸芽孢杆菌属(Alicyclobacillus)、李斯特氏菌属(Listeria)、类芽孢杆菌属(Paenibacillus)、巴斯德氏芽菌属(Pasteuria)、动性球菌属(Planococcus)、芽孢乳杆菌属(Sporolactobacillus)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、乳杆菌属(Lactobacillus)、片球菌属(Pediococcus)、气球菌属(Aerococcus)、肉杆菌属(Carnobacterium)、肠球菌属(Enterococcus)、明串珠菌属(Leuconostoc)、魏斯氏菌属(Weissella)、链球菌属(Streptococcus)、乳球菌属(Lactococcus)、梭菌属(Clostridium)、真杆菌属(Eubacterium)、Gracilibacter、阳光杆菌属(Heliobacterium)、消化球菌属(Peptococcus)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、共养单胞菌属(Syntrophomonas)、韦荣氏球菌属(Veilonella)、厌氧球菌属(Anaerococcus)、氨基酸杆菌属(Acidaminobacter)、Anaerovorax、厌氧分枝菌属(Anaerobranca)、氨基杆菌属(Aminobacterium)、一氧化碳胞菌属(Carboxydocella)、硫化杆菌属(Sulfobacillus)、共生小杆菌属(Symbiobacterium)、厌氧醋菌属(Acetoanaerobium)、盐厌氧菌属(Halanaerobium)、热解纤维素菌属(Caldicellulosiruptor)、丹毒丝菌属(Erysipelothrix)等。拟杆菌门进一步分类为拟杆菌纲(Bacteroidetes)、黄杆菌纲(Flavobacteria)和鞘脂杆菌纲(Sphingobacteria)，并且包括属于拟杆菌属(Bacteroides)、梭杆菌属(Fusobacterium)、黄杆菌属(Flavobacteria)、鞘氨醇杆菌属(Sphingobacterium)等属的细菌。
已知构成肠道菌群的主要部分的属于厚壁菌门的细菌和属于拟杆菌门的细菌与肥胖症相关，肥胖的个体具有很多属于厚壁菌门的细菌和较少的属于拟杆菌门的细菌。因此，通过分析肠道菌群获得的厚壁菌门/拟杆菌门，可以用于评估代谢障碍的水平和治疗效果。更具体地，当肠中的属于厚壁菌门的细菌与属于拟杆菌门的细菌的比例低于代谢障碍治疗之前肠中的属于厚壁菌门的细菌与属于拟杆菌门的细菌的比例时，可以认为所述代谢障碍已改善。
本发明的组合物可以用作例如药品、食品、饲料等，或者通过向药品、食品、饲料等添加所述试剂而使用。
在将本发明的组合物用作药品使用时，所述药品的剂型包括分散剂、颗粒剂、丸剂、软胶囊、硬胶囊、片剂、咀嚼片、快速崩解片剂、糖浆、液体、悬浮液、栓剂、软膏剂、乳剂、凝胶、贴剂、吸入剂、注射剂等。其制剂根据常规方法制备。
可用于配制的添加剂的实例包括动物和植物油，例如大豆油、红花油、橄榄油、胚芽油、葵花油、牛油、沙丁鱼油等，多元醇，例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、山梨糖醇等，表面活性剂，例如脂肪酸的脱水山梨糖醇酯、脂肪酸的蔗糖酯、甘油脂肪酸酯，脂肪酸的聚甘油酯等，赋形剂，例如纯净水、乳糖、淀粉、结晶纤维素、D-甘露糖醇、卵磷脂、阿拉伯树胶、山梨糖醇溶液、碳水化合物溶液等，甜味剂、着色剂、pH调节剂，香料等。在使用时，液体制剂可以溶解或悬浮在水或其他适合的介质中。此外，可以通过熟知的方法包被片剂和颗粒剂。
对于注射形式的施用，优选静脉内、腹膜内、肌肉内、皮下、经皮、关节内、滑膜内、鞘内、骨膜内、舌下、口服施用等，并且特别优选静脉内施用或腹膜内施用。静脉内施用可以是滴注施用和浓注(bolus)施用中的任一种。
在将本发明的组合物用作食品或食品添加剂时，食品的形式没有特别限制，只要其允许口服摄取即可，例如溶液、悬浮液、粉剂、固体成形品等。具体实例包括补充剂(粉剂、颗粒剂、软胶囊、硬胶囊、片剂、咀嚼片、速溶片剂(quick-integrating tablet)、糖浆、液体等)，饮料(碳酸饮料、乳酸饮料、运动饮料、果汁饮料、蔬菜饮料、豆乳饮料、咖啡饮料、茶饮料、粉末饮料、浓缩饮料、营养饮料，酒精饮料等)，糖果糕点(橡皮糖、果冻、口香糖、巧克力、饼干、糖果、焦糖、日本糖点，小吃等)，速食食品(方便面、蒸煮食品、罐头、微波炉食品、速溶汤、味噌汤，冻干食品等)，油、脂肪和油类食品(蛋黄酱、调味品、黄油、奶油、人造黄油等)，小麦粉产品(面包、意大利面、面条、蛋糕混合料、面包屑等)，调味料(酱汁、番茄加工调味料、风味料、烹饪混合物，汤等)，加工肉产品(肉火腿，香肠等)。
在需要时，上述食品可包含各种营养物、各种维生素(维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素C、维生素D、维生素E，维生素K等)、各种矿物质(镁、锌、铁、钠、钾、硒等)、膳食纤维、分散剂、稳定剂例如乳化剂等、甜味剂、调味组分(柠檬酸、苹果酸等)、香料、蜂王浆、蜂胶、姬松茸等。
在将本发明的组合物用作饲料或饲料添加剂时，所述饲料是例如宠物食品、家畜养殖或水产养殖饲料添加剂等。
作为待施用或摄取本发明的组合物的主体，可以提及人和非人动物(例如，狗、猫、小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、猪、牛、鸡、鹦鹉、鹩哥、山羊、马、绵羊、猴等)。
尽管本发明的组合物的剂量或摄取量取决于施用或摄取的主体、目标疾病、症状、施用或摄取途径等而变化，但例如，包含在本发明的组合物中的外泌多糖的每天剂量或摄取量通常为0.5 μg - 30 g，优选5 μg - 10 g，更优选50 μg - 5 g，其可以口服或肠胃外施用或摄取。每天可以施用或摄取多个分开的部分。当病况特别严重时，可以根据症状增大剂量或摄取量。
以下通过参考实施例，更详细地解释本发明。所述实施例仅为本发明的例证，并且不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
培养基，菌株
培养基：MRS培养基(由Difco制造)
菌株：NTM048菌株[从豌豆分离(登录号：NITE BP-1519；保藏日期2013年1月25日)]，JCM6124菌株(肠膜明串珠菌肠膜亚种(Leuconostoc mesenteroides subsp.mesenteroides)) [购自RIKEN, Tsukuba, BioResource Center, Japan Collection ofMicroorganism (JCM)]。
外泌多糖(EPS)的生产和纯化方法
根据用于肠膜明串珠菌菌株的EPS的生产和纯化方法(Sarwat, Ul Qader, Aman, &Ahmed, 2008)提取EPS。
将培养过夜的肠膜明串珠菌培养基(500 μL)加入到EPS生产培养基(50 mL, 组成：15%蔗糖、0.5%细菌蛋白胨、0.5%酵母提取物、1.5% K2HPO4、0.001% MnCl2･H2O、0.001%NaCl、0.005% CaCl2)，在30℃培养24小时，并且离心且除去细菌。添加与上清液等量的冷乙醇，以允许沉淀，并且剧烈振荡所述混合物，且在10,000 rpm离心15分钟，并且除去上清液。将这个步骤重复两次。将沉淀的EPS在氯化钙上干燥12小时。为了去除杂质，将EPS沉淀物溶解在蒸馏水中，并且再次添加与悬浮液等量的冷乙醇以允许沉淀。将这个步骤重复两次。将沉淀的EPS在氯化钙上干燥12小时。将EPS用于测量在高脂肪饮食小鼠中的作用。将从NTM048菌株生产的EPS标记为“NTM048-EPS”，并且将从JCM6124T菌株生产的EPS标记为“JCM6124T-EPS”。
实施例1：EPS在高脂肪饮食小鼠中的作用
评价了肠膜明串珠菌衍生的EPS对于使用高脂肪饮食饲喂的小鼠的体重、脂肪组织和血糖水平的作用。将C57BL/6J小鼠(雄性、6周龄，购自CLEA Japan, Inc，并且分开饲养)以可商购的正常饲养饲料(ND)初步饲养2周，分成3组，并且以高脂肪饲料(HFD)作为基本饲料并且掺合纤维素至10%(用于对照组的饲料)、掺合NTM048-EPS至5%且纤维素至5%的基本饲料(用于NTM048组的饲料)、和掺合JCM6124T-EPS至5%且纤维素至5%的基本饲料(用于JCM6124T组的饲料)，分别饲养17天。图1中显示了在每个组中的C57BL/6J小鼠的体重的概况。体重增加在NTM048组和JCM6124T组中受到比对照组更多的抑制。在饲养的第17天，测量血糖水平，对每个组中的C57BL/6J小鼠进行尸体解剖，并且分别测量皮下脂肪组织、睾丸周围脂肪组织和肾周围脂肪组织。图2中显示了在每个组中的C57BL/6J小鼠的血糖水平。发现NTM048组中的血糖水平比对照组显著降低。此外，在JCM6124T组中也发现了与对照组相比的血糖水平降低的趋势。此外，发现在NTM048组中比对照组更显著的皮下脂肪组织重量(图3)减少和睾丸周围脂肪组织重量(图4)减少，并且在JCM6124T组中也发现了与对照组相比的减少趋势。对于肾周围脂肪组织重量(图5)，在NTM048组和JCM6124T组都获得了比对照组中显著更低的结果。
实施例2：高脂肪饮食小鼠的粪便中的短链脂肪酸的测量
测量了使用肠膜明串珠菌衍生的EPS和高脂肪饮食饲喂的小鼠的粪便中的产生的短链脂肪酸。按照与实施例1中相同的方式，将C57BL/6J小鼠以可商购的正常饲养饲料(ND)初步饲养2周，分成3组，并且以高脂肪饲料(HFD)作为基本饲料并且掺合纤维素至10%(用于对照组的饲料)、掺合NTM048-EPS至10%的基本饲料(用于NTM048组的饲料)、和掺合JCM6124T-EPS至10%的基本饲料(用于JCM6124T组的饲料)，分别饲养17天。收集在饲养第17天的粪便，并测量短链脂肪酸(SCFA：乳酸、乙酸、丙酸、丁酸)。使用YMC制造的“用于通过高效液相色谱的长链、短链脂肪酸分子的标记试剂”，测量C57BL/6J小鼠的粪便中的短链脂肪酸(SCFA)。将收集的小鼠粪便(0.1 g)悬浮在蒸馏水(0.2 mL)和12%高氯酸(0.03 mL)中，将悬浮液离心(14000 rpm，1分钟)，并且收集上层(100 μL)。使所述层在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1-EDC/HCL)的存在下，与2-硝基苯基-肼盐酸盐(2-NPH/HCL)反应，使用己烷和醚提取，并通过高效液相色谱(HPLC)设备测量所获得的样品。HPLC条件如下所述。
HPLC条件
测量设备：SCL-10Av和SPD-20A (Shimadzu Seisakusho, Kyoto, Japan)
柱：YMC-Pack FA (专门用于脂肪酸分析的柱)
乙腈：甲醇：水 = 22:8:70
流速：1.0 ml/分钟
分析时间：30分钟
检测灵敏度：400 nm处的UV
温度：50℃
图6中显示了C57BL/6J小鼠的粪便中的短链脂肪酸(SCFA：乳酸、乙酸、丙酸、丁酸)的测量结果。发现NTM048组和JCM6124T组中的短链脂肪酸的量高于对照组中的。
实施例3：EPS对小鼠中的餐后升高的血糖水平的作用
评估了肠膜明串珠菌衍生的EPS对餐后高血糖的作用。将C57BL/6J小鼠(雄性、6周龄，购自CLEA Japan, Inc，并且分开饲养)以可商购的正常饲养饲料(ND)初步饲养，分成3组，禁食24小时，并且分别给予作为基本饲料的不含纤维素的饲料(对于对照组0.1 g)、掺合纤维素(0.1 g)的基本饲料(0.1 g)(对于纤维素组饲喂0.2 g)、和掺合NTM048-EPS (0.1 g)的基本饲料(0.1 g)(对于NTM048组饲喂0.2 g)。此后，以100 μL/20 g体重口服施用葡萄糖溶液(300 mg/mL)，并且随时间(葡萄糖负荷后0、15、30、60和120分钟)测量血糖水平。图7中显示了在每个组中的C57BL/6J小鼠的血糖水平的概况。结果显示，在葡萄糖施用后15分钟和60分钟，在NTM048组中获得低于纤维素组中的血糖水平。
实施例4：EPS在高脂肪饮食小鼠中的作用
将C57BL/6J小鼠(雄性、6周龄，购自CLEA Japan, Inc，并且分开饲养)以可商购的正常饲养饲料(ND)初步饲养2周，分成3组，并且以高脂肪饲料(HFD)作为基本饲料并且掺合纤维素至10%(用于对照组的饲料)、掺合NTM048-EPS至10%的基本饲料(用于NTM048组的饲料)、和掺合JCM6124T-EPS至10%的基本饲料(用于JCM6124T组的饲料)，分别饲养16周。与实施例1类似，图8中显示了在每个组中的C57BL/6J小鼠的体重的概况。体重增加在NTM048组和JCM6124T组中受到比对照组更多的抑制。
此外，收集在饲养第16周的粪便，并按照与实施例2中相同的方式测量短链脂肪酸(SCFA：乙酸、丙酸、丁酸)。图9中显示了C57BL/6J小鼠的粪便中的短链脂肪酸(SCFA：乙酸、丙酸、丁酸)的测量结果。发现NTM048组和JCM6124T组中的短链脂肪酸的量高于对照组中的。
此外，分析了在饲养第16周收集的粪便中的细菌菌群。从所述粪便提取并纯化DNA，并且使用5’-CRAACAGGATTAGATACCCT-3’ (SEQ ID NO: 1)和5’-GGTAAGGTTCCTCGCGTAT-3’ (SEQ ID NO: 2)作为用于测量属于拟杆菌门的细菌的通用引物，以及5’-GGAGYATGTGGTTTAATTCGAAGCA-3’ (SEQ ID NO: 3)和5’-AGCTGACGACAACCATGCAC-3’ (SEQ ID NO: 4)作为用于测量属于厚壁菌门的细菌的通用引物，进行实时PCR，并且测量属于厚壁菌门的细菌与属于拟杆菌门的细菌的比例(厚壁菌门/拟杆菌门)(图10)。厚壁菌门/拟杆菌门在NTM048组和JCM6124T组中比在对照组中降低得更多。
以上结果揭示了，通过肠膜明串珠菌产生的外泌多糖具有对体重增加的抑制作用、对脂肪组织增加的抑制作用、对血糖水平增加的抑制作用、对肠中的短链脂肪酸的量的提高作用、以及对肠中的属于厚壁菌门的细菌与属于拟杆菌门的细菌的比例的降低作用。特别地，由NTM048菌株产生的外泌多糖显示具有强的代谢障碍改进作用。
尽管以优选实施方案着重描述了本发明，但对于本领域技术人员是显而易见的是，所述优选实施方案可以被改变。
本文引用的任何出版物包括专利和专利申请中公开的内容，通过引用以其整体并入本文，达到它们已经在本文中公开的程度。
工业实用性
在本发明中，已经阐明了由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖具有对体重增加的抑制作用、对脂肪组织增加的抑制作用、对血糖水平增加的抑制作用、对肠中的短链脂肪酸的量的提高作用、以及对肠中的属于厚壁菌门的细菌与属于拟杆菌门的细菌的比例的降低作用，其各自都是通常未知的。含作为活性成分的由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖的用于代谢障碍的预防或治疗性组合物、用于扩增肠中的短链脂肪酸的量的组合物、或用于降低肠中的属于厚壁菌门的细菌与属于拟杆菌门的细菌的比例的组合物(其由肠膜明串珠菌产生)，可应用于各种领域，例如药品、食品、饲料等，并且本发明在工业上极其有用。
本发明基于在日本提交的专利申请号2016-032889 (提交日：2016年2月24日)和专利申请号2016-134997 (提交日：2016年7月7日)，其内容完整并入本文。
序列表
<110> Nitto Pharmaceutical Industries, Ltd.
<120> 包含肠膜明串珠菌产生的外泌多糖作为活性成分的用于预防或
治疗代谢障碍的组合物
<130> 092565
<150> JP 2016-032889
<151> 2016-02-24
<150> JP 2016-134997
<151> 2016-07-07
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 1
craacaggat tagataccct 20
<210> 2
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 2
ggtaaggttc ctcgcgtat 19
<210> 3
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 3
ggagyatgtg gtttaattcg aagca 25
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 4
agctgacgac aaccatgcac 20

Claims (35)

1.用于代谢障碍的预防或治疗性组合物，其包含作为活性成分的由肠膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)产生的外泌多糖。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述肠膜明串珠菌是以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中所述代谢障碍是选自肥胖症、糖尿病、葡萄糖耐量受损、高胰岛素血症、高脂血症、脂肪组织增加和脂肪肝中的至少一种。
4.用于扩增肠中的短链脂肪酸的量的组合物，其包含作为活性成分的由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖。
5.根据权利要求4的组合物，其中所述肠膜明串珠菌是以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株。
6.根据权利要求4或5的组合物，其中所述短链脂肪酸是选自乳酸、乙酸、丙酸和丁酸中的至少一种。
7.用于降低肠中的属于厚壁菌门的细菌与属于拟杆菌门的细菌的比例的组合物，其包含作为活性成分的由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖。
8.根据权利要求7的组合物，其中所述肠膜明串珠菌是以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株。
9.根据权利要求1-8中任一项的组合物，其为食品或食品添加剂。
10.根据权利要求1-8中任一项的组合物，其为药品。
11.根据权利要求1-8中任一项的组合物，其为饲料或饲料添加剂。
12.用于预防或治疗代谢障碍的方法，其包括向主体施用有效量的由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖。
13.根据权利要求12的方法，其中所述肠膜明串珠菌是以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株。
14.根据权利要求12或13的方法，其中所述代谢障碍是选自肥胖症、糖尿病、葡萄糖耐量受损、高胰岛素血症、高脂血症、脂肪组织增加和脂肪肝中的至少一种。
15.用于扩增肠中的短链脂肪酸的量的方法，其包括向主体施用有效量的由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖。
16.根据权利要求15的方法，其中所述肠膜明串珠菌是以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株。
17.根据权利要求15或16的方法，其中所述短链脂肪酸是选自乳酸、乙酸、丙酸和丁酸中的至少一种。
18.用于降低肠中的属于厚壁菌门的细菌与属于拟杆菌门的细菌的比例的方法，其包括向主体施用有效量的由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖。
19.根据权利要求18的方法，其中所述肠膜明串珠菌是以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株。
20.由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖，其用于代谢障碍的预防或治疗。
21.根据权利要求20使用的外泌多糖，其中所述肠膜明串珠菌是以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株。
22.根据权利要求20或21使用的外泌多糖，其中所述代谢障碍是选自肥胖症、糖尿病、葡萄糖耐量受损、高胰岛素血症、高脂血症、脂肪组织增加和脂肪肝中的至少一种。
23.由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖，其用于扩增肠中的短链脂肪酸的量。
24.根据权利要求23使用的外泌多糖，其中所述肠膜明串珠菌是以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株。
25.根据权利要求23或24使用的外泌多糖，其中所述短链脂肪酸是选自乳酸、乙酸、丙酸和丁酸中的至少一种。
26.由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖，其用于降低肠中的属于厚壁菌门的细菌与属于拟杆菌门的细菌的比例。
27.根据权利要求26使用的外泌多糖，其中所述肠膜明串珠菌是以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株。
28.由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖在生产用于代谢障碍的预防或治疗性组合物中的用途。
29.根据权利要求28的用途，其中所述肠膜明串珠菌是以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株。
30.根据权利要求28或29的用途，其中所述代谢障碍是选自肥胖症、糖尿病、葡萄糖耐量受损、高胰岛素血症、高脂血症、脂肪组织增加和脂肪肝中的至少一种。
31.由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖在生产用于扩增肠中的短链脂肪酸的量的组合物中的用途。
32.根据权利要求31的用途，其中所述肠膜明串珠菌是以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株。
33.根据权利要求31或32的用途，其中所述短链脂肪酸是选自乳酸、乙酸、丙酸和丁酸中的至少一种。
34.由肠膜明串珠菌产生的外泌多糖在生产用于降低肠中的属于厚壁菌门的细菌与属于拟杆菌门的细菌的比例的组合物中的用途。
35.根据权利要求34的用途，其中所述肠膜明串珠菌是以登录号NITE BP-1519保藏的肠膜明串珠菌NTM048菌株或其突变株。
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