CN108727412A - 一种2-氨基取代噻唑并[5,4-b]吡啶类化合物的高效合成方法 - Google Patents

一种2-氨基取代噻唑并[5,4-b]吡啶类化合物的高效合成方法 Download PDF

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张翔
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Abstract

本发明为一种2‑氨基取代噻唑并[5，4‑b]吡啶类化合物的高效合成方法。本发明公开了一种高收率合成2‑氨基取代噻唑并[5，4‑b]吡啶类化合物的方法。所述的方法是以3‑氨基吡啶为初始原料，将其与硫羰基咪唑及仲胺反应得到含有吡啶基团的不对称硫脲。室温条件下，在反应体系中存在碱及氧化剂K3Fe(CN)6的作用下分子内形成新的C‑S键进而构建了噻唑并[5，4‑b]吡啶环体系。该反应体系条件温和，适用底物范围广泛，可以高收率的合成2‑氨基取代噻唑并[5，4‑b]吡啶类化合物。

Description

一种2-氨基取代噻唑并[5,4-b]吡啶类化合物的高效合成 方法
技术领域
本发明具体涉及一种2-氨基取代噻唑并[5，4-b]吡啶类化合物的高效合成方法。
本发明公开了一种高收率合成2-氨基取代噻唑并[5，4-b]吡啶类化合物的方法。所述的方法是以3-氨基吡啶为初始原料，将其与硫羰基咪唑及仲胺反应得到含有吡啶基团的不对称硫脲。室温条件下，在反应体系中存在碱及氧化剂K3Fe(CN)6的作用下分子内形成新的C-S键进而构建了噻唑并[5，4-b]吡啶环体系。该反应体系条件温和，适用底物范围广泛，可以高收率的合成2-氨基取代噻唑并[5，4-b]吡啶类化合物。
背景技术
噻唑并[5，4-b]吡啶类化合物是一类非常重要的杂环化合物，其骨架结构噻唑并[5，4-b] 吡啶广泛存在于许多药物分子结构中，而且该结构单元在材料化学领域也广泛的存在。
Kramberger，L.等人(J.Heterocyclic.Chem.，1975，12，337)报道了将硫代酰胺类化合物在碱性条件下，用K3[Fe(CN)6]作氧化剂发生氧化关环得到2位吡啶环取代的噻唑并[4，5-b] 吡啶类化合物。Zavarzin，I.V.等人(Russ.J.Org.Chem.，2006，42，273)报道了将硫代酰胺类化合物在碱性条件下，用K3[Fe(CN)6]作氧化剂发生氧化关环得到2位羰基取代的噻唑并 [5，4-b]吡啶类化合物。Castro，A.等人(J.Heterocyclic.Chem.，1999，36，991)报道了将含吡啶基团的硫脲类化合物在磺酰氯做氧化剂条件下发生氧化关环反应得到2位氨基取代的噻唑并[5，4-b]吡啶类化合物。
文献报道的合成路线如式一：
该路线的局限性在于使用K3[Fe(CN)6]作氧化剂发生氧化关环反应得到的只有2位碳原子取代的噻唑并[5，4-b]吡啶类化合物，目前没有报道利用该方法合成其他原子取代的噻唑并[5，4-b]吡啶类化合物。而用磺酰氯做氧化剂毒性较大，反应条件苛刻，底物适用范围小，该方案不利于大规模应用。
现有技术二是以邻位官能团取代的3-氨基吡啶的衍生物为初始原料，与硫代酰胺、硫脲、硫酯等发生缩合反应得到目标化合物。
现有专利及文献(WO2007/016392；J.Heterocyclic.Chem.1987，24，1765-1770；J.Heterocyclic.Chem.1977，14，129-134；Phosphorus，Sulfur，and Silicon.2011， 186，311-318)等报道了用2-氯-3-氨基吡啶为原料与异硫氰酸酯，硫代酰胺或硫代酯化合物发生反应得到2-位氨基取代的噻唑并[5，4-b]吡啶类化合物。
如式二所示：
Matthew A.J.Duncton等人报道了(J.Heterocyclic.Chem.2009，46，1125-1131)用2-氯-3-硝基吡啶为原料与硫代酰胺发生反应得到目标化合物。
如式三所示：
现有专利文献报道的该技术方案都采用邻位官能团取代的3-氨基吡啶的衍生物作为原料，与硫代酰胺，硫脲等反应得到目标产物的收率较低。该技术方案反应条件需要高温回流，反应地无结构要求高，尤其是双官能化的吡啶难以广泛获取，限制了其应用范围。
现有专利文献报道合成路线中的局限性在于：氧化关环的方法使用了毒性较大的氧化剂，如磺酰氯，溴素等，而用K3[Fe(CN)6]作氧化剂的只报道了2位碳原子取代的化合物；采用邻位双官能团化的3-氨基吡啶为底物与硫代酰胺、硫脲等缩合反应产物收率较低。
发明内容
针对以上现有合成路线的不足，本发明采用3-氨基吡啶位初始底物，首先将其与硫羰基咪唑反应得到含有吡啶基的不对称硫脲化合物，利用K3[Fe(CN)6]作氧化剂，在室温条件下可以高收率的合成2-氨基取代噻唑并[5，4-b]吡啶类化合物。
本发明提供的完整技术方案(发明方案)
本发明公开了一种以高收率合成2-氨基取代噻唑并[5，4-b]吡啶类化合物的方法。如式四所示：我们采用含有吡啶基的不对称硫脲化合物为底物，利用K3[Fe(CN)6]作氧化剂，在碱的存在作用下可以较高产率得到目标产物，如式四所示。
包括步骤如下：
(1)化合物1含吡啶基不对称硫脲化合物在碱性条件下，用K3[Fe(CN)6]作氧化剂(如式四)，原料化合物1由可以广泛获取的3-氨基吡啶反应得到。
反应条件为：
化合物1在溶剂C中，在碱D的作用下，在反应体系中加入K3[Fe(CN)6]做氧化剂反应得到A、B的化合物，反应温度为10-80℃，反应时间为0.5-5h。
具体的反应条件描述如下：
步骤(1)中溶剂C为去离子水与甲醇、乙醇、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亚砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮其中一种或多种的混合溶剂；碱D为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯。优选的反应温度为10-80℃。优选的反应时间为0.5-5h。
下面再以实例的方式对本发明作进一步的说明，给出本发明的实施细节，但是本发明的保护范围不局限于以下所述。
本发明的有益效果在于提供了一种可以较高产率及较好选择性制备2-氨基取代噻唑并[5，4-b]吡啶类化合物的方法。该合成路线安全易操作，反应条件温和反应体系用水做溶剂，底物范围广泛，便于推广应用。
1、如式六所示：本发明首次公开了一种由含有吡啶基的不对称硫脲合成2-氨基取代噻唑并 [5，4-b]吡啶类化合物高效合成方法。本发明所述方法是在碱存在条件下，K3[Fe(CN)6]作氧化剂，底物硫脲发生分子内氧化关环得到目标化合物。
3、一种如式六所示的2-氨基取代噻唑并[5，4-b]吡啶类化合物的合成方法，其特征在于：该反应体系用K3[Fe(CN)6]作氧化剂。
4、一种如式六所示的2-氨基取代噻唑并[5，4-b]吡啶类化合物的合成方法，其特征在于：含吡啶基不对称硫脲中基团R2，R3为烷基、芳环、含支链烷基，取代的芳环。R2，R3含有取代官能团氰基、硝基、酰胺基团、羟基、酯基，卤素等均可发生关环反应。
5、一种如式六所示的2-氨基取代噻唑并[5，4-b]吡啶类化合物的合成方法，其特征在于：吡啶环上取代基团R的位置在吡啶环的4、5、6位；R基团可以为：甲氧基，卤素、烷基、芳环、氰基、酯基等。
6、一种如式六所示的2-氨基取代噻唑并[5，4-b]吡啶类化合物的合成方法，其特征在于：该方法反应温度范围为10-80℃。
6、一种如式六所示的2-氨基取代噻唑并[5，4-b]吡啶类化合物的合成方法，其特征在于：该反应所用溶剂有去离子水与甲醇，乙醇，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜、丙酮等的混合溶剂，优选溶剂体积比例为1∶(0.1～4)。
7、一种如式六所示的2-氨基取代噻唑并[5，4-b]吡啶类化合物的合成方法，其特征在于：该反应所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯。

Claims (7)

1.一种由含有吡啶基的不对称硫脲合成2-氨基取代噻唑并[5，4-b]吡啶类化合物高效合成方法，本发明所述方法是在碱存在条件下，K3[Fe(CN)6]作氧化剂，底物硫脲发生分子内氧化关环得到目标化合物。
2.一种2-氨基取代噻唑并[5，4-b]吡啶类化合物的合成方法，其特征在于：该反应体系用K3[Fe(CN)6]作氧化剂。
3.一种2-氨基取代噻唑并[5，4-b]吡啶类化合物的合成方法，其特征在于：含吡啶基不对称硫脲中基团R2，R3为烷基、芳环、含支链烷基，取代的芳环，R2，R3含有取代官能团氰基、硝基、酰胺基团、羟基、酯基，卤素均可发生关环反应。
4.一种2-氨基取代噻唑并[5，4-b]吡啶类化合物的合成方法，其特征在于：吡啶环上取代基团R的位置在吡啶环的4、5、6位；R基团可以为：甲氧基，卤素、烷基、芳环、氰基、酯基。
5.一种2-氨基取代噻唑并[5，4-b]吡啶类化合物的合成方法，其特征在于：该方法反应温度范围为10-80℃。
6.一种2-氨基取代噻唑并[5，4-b]吡啶类化合物的合成方法，其特征在于：该反应所用溶剂有去离子水与甲醇，乙醇，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜、丙酮的混合溶剂，优选溶剂体积比例为1∶(0.1～4)。
7.一种2-氨基取代噻唑并[5，4-b]吡啶类化合物的合成方法，其特征在于：该反应所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯。
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