CN108721642A - 一种含有硼酯单元聚合物的抗体偶联物及其构建方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体为一种含有硼酯单元聚合物的抗体偶联物及其构建方法。本发明通过聚合物载体上2‑(羟甲基)苯硼酸环状单酯单元与抗体Y形下端可结晶段上糖链的邻二醇基团反应，在室温、中性pH条件下形成五元硼酯环，将带有2‑(羟甲基)苯硼酸环状单酯单元的聚合物及其衍生物与抗体偶联。本发明得到的抗体偶联物能最大程度地保留抗体的完整性和抗体Y形上臂抗原结合片段的识别功能；通过选择合适的带有2‑(羟甲基)苯硼酸环状单酯单元的聚合物及其衍生物与不同药物或药物载体结合，再与不同抗体偶联，能达到对不同类型癌症针对性治疗的目的。鉴于优异的生物相容性和肿瘤靶向效果，以及针对不同类型癌症的普适性，这种抗体偶联物在临床应用中具有广阔的发展前景。

Description

一种含有硼酯单元聚合物的抗体偶联物及其构建方法
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一类抗体偶联物及其制备方法。
背景技术
传统化疗选择性差，带来的副作用严重者可导致患者死亡，因此要在减少化疗药物全身毒性的同时增强对肿瘤的作用效果，靶向治疗就是实现这一目的的方法之一。相对于正常组织细胞，癌细胞表面过度表达不同抗原，利用某种抗原对应的抗体将治疗制剂特异性导向癌细胞，是靶向治疗领域的一个研究方向。抗体上识别抗原的部位是抗原结合片段（Fab，fragment of antigen binding），当抗体正确取向时才能结合抗原，否则抗体-抗原结合率会显著降低，无法达到有效的靶向治疗效果，这也是抗体靶向治疗方法未成为临床常规治疗方法的一个重要原因。而将化疗药物与抗体结合形成抗体-药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）虽然可以一定程度上解决抗体取向问题，但这些偶联技术仍然存在以下问题：（1）制备过程繁琐，抗体制备过程中存在变性的可能，导致靶向功能的丧失；（2）所得抗体-药物偶联物中，药物/抗体比例不均匀，未偶联或偶联较少药物的偶联物药效较低，会与有效偶联的产物竞争结合癌细胞表面抗原，降低治疗效果；（3）无法根据不同类型的癌细胞灵活调整抗体或者药物种类，普适性较差。
针对这些问题，设计一种简单、高效、温和、组分易于调节的抗体偶联方法，对临床癌症治疗具有积极的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种任意抗体-治疗制剂偶联物及其简单高效的制备方法。
本发明提供的构建任意抗体-治疗制剂偶联物（简称抗体-治疗制剂偶联物）的方法，是通过聚合物载体上2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯单元与抗体Y形下端可结晶段（Fc，fragment crystallizable）上糖链的邻二醇基团反应，在室温、中性pH条件下形成五元硼酯环，将带有2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯单元的聚合物及其衍生物与抗体偶联，制备得到靶向性抗体偶联物。
本发明中，所用抗体为糖基化蛋白，与抗体偶联的是带有未反应2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯单元的药物或药物载体。
本发明中，2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯单元与抗体反应的投料摩尔比为1：（1~40），优选1：（5~20）。
本发明中，偶联物构建的反应始于抗体与偶联对象的混合，反应温度为0~40℃，反应环境为中性水性溶液，反应时间小于10分钟。
本发明中，所述药物载体为可与2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯反应的生物医用高分子（聚合物）及其纳米粒子，其中聚合物可以是一种或两种及两种以上不同组合，和其中一种或两种及两种以上不同组合负载药物后的产物。
本发明中，所述药物包括抗癌药物、癌症辅助性治疗药物、成像诊断分子。
本发明中，2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯（衍生物）结构式为：
其中，R基为与苯环任意位点相连的任意基团，R基数量，最少为0个，最多为4个。
本发明方法，制备工艺清晰，反应条件温和；得到的抗体偶联物能最大程度地保留抗体的完整性和抗体Y形上臂抗原结合片段（Fab，fragment of antigen binding）的识别功能；偶联物中抗体的连接位点在中性条件下稳定，具有酸性刺激响应性；通过选择合适的带有2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯单元的聚合物及其衍生物与不同药物或药物载体结合，再与不同抗体偶联，能达到对不同类型癌症针对性治疗的目的。鉴于优异的生物相容性和肿瘤靶向效果，以及针对不同类型癌症的普适性，这种抗体偶联物及其构建方法在临床应用中具有广阔的发展前景。
上述方法构建的抗体偶联物可用于癌症靶向治疗，在生物体内中性pH条件下结构稳定。
本发明制备工艺清晰简洁，反应条件温和，保持了抗体的活性；抗体的反应位点在非抗原识别区，使抗体正确取向，实现靶向效果最大化。鉴于目前已知抗体均为糖基化蛋白，本发明方法对所有抗体具有普适性；基于现有技术，2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯单元在药物或载体上的修饰具备一定可行性，故而可与抗体偶联的对象涵盖范围较广。
本发明解决了抗体靶向的活性和效率问题，为癌症治疗领域提供了一类普适的抗体偶联物及其制备方法。
附图说明
图1：实施例3所述的带有2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯单元的聚天冬氨酸载药胶束制备流程图。
图2：应用例所述Tf-P被正常细胞和癌细胞分别选择性摄取效果。其中，（A）显示流式细胞仪通过测定ICG的荧光；（B）显示流式细胞仪定量测得癌细胞HepG2；（C）显示激光共聚焦电子显微镜直观测得正常细胞HEK 293T；（D）显示激光共聚焦电子显微镜直观测得癌细胞HepG2。
图3：应用例所述Tf-P对HepG2肿瘤明显的靶向效果。Tf-P和HRP-P均以其所接枝的ICG基团示踪。其中，（A）为Tf-P在肿瘤部位的富集量随着时间变化；（B）为第7天将小鼠各器官摘出对比两种偶联物在各个器官中的分布量情况；（C）为以荧光强度定量（A）所示Tf-P和HRP-P分别在小鼠肿瘤部位的富集效果；（D）为以荧光强度定量图B所示Tf-P和HRP-P分别在小鼠各器官的富集效果。
图4：以Tf-P偶联物的制备为例说明偶联条件和原理。其中，（A）为与2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯单元结合的是抗体Y形下端可结晶段，结合时有固定的位点和方向，结合条件是与生理环境相同的中性pH溶液；（B）为从分子层面说明抗体中与2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯单元结合的是抗体Y形下端可结晶段中糖链的邻二醇部分，结合形成的结构为硼酯环，结合反应可逆，解除偶联的反应条件是酸性pH环境。
具体实施方式
下面将通过实例对于本发明做进一步详细说明。
实施例1：聚甲基丙烯酸（PMAA）纳米凝胶微球-转铁蛋白（Tf）偶联物的制备
步骤1：PMAA微球的制备
单体甲基丙烯酸（MAA）、交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺（MBA）和引发剂偶氮二异丁腈（AIBN）按照一定比例加入乙腈混合均匀，加热到95℃，回流溶剂反应2小时，离心除去溶剂和未反应单体，用乙醇和去离子水洗涤3次，冷冻干燥24 h；
步骤2：PMAA微球表面修饰2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯单元
一定量PMAA纳米凝胶微球分散在磷酸盐缓冲溶液(pH=7.4，下同)中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)，在室温下反应1小时以活化微球的羧基，而后加入溶解在磷酸盐缓冲溶液中的5-氨基-2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯，继续搅拌过夜，离心除去溶剂和未反应的小分子反应物及副产物，产物用磷酸盐缓冲液洗涤3次，冷冻干燥24小时得到带有2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯单元的PMAA纳米凝胶微球（PMAA-BB微球）；
步骤3：PMAA-BB微球与Tf偶联
PMAA-BB微球分散在磷酸盐缓冲溶液中，加入一定量Tf的磷酸盐缓冲溶液，混匀后静置10 min待其充分反应后用于后续应用。
实施例2：PMAA纳米凝胶微球-血管内皮生长因子受体抗体（Anti-VEGF Receptorantibody）偶联物的制备
将PMAA-BB微球（制备方法同实施例1）分散在磷酸盐缓冲溶液中，加入一定量血管内皮生长因子受体抗体的磷酸盐缓冲溶液，混匀后静置10 min待其充分反应后用于后续应用。
实施例3：聚天冬氨酸载药胶束-Tf偶联物的制备
步骤1：聚天冬氨酸的制备和炔基化修饰
将L-天冬氨酸粉末、85%磷酸（H3PO4）、环丁砜和均三甲苯混匀，经微波反应后，以水和乙醇多次洗涤，真空干燥后得到的聚琥珀酰亚胺与2-[2-(2-丙炔基氧)乙氧基]乙胺溶解于二甲基甲酰胺（DMF），室温下反应12小时后经数次DMF溶解-乙醚沉淀离心过程后，真空干燥得炔基修饰的聚天冬氨酸；
步骤2：聚天冬氨酸接枝聚乙二醇、2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯和药物分子
将炔基修饰的聚天冬氨酸用DMF溶解，加入DMF溶解的叠氮化聚乙二醇单甲醚（mPEG-N3）和叠氮化2-(羟甲基)苯硼酸单酯（BB-N3），在氮气氛围下加入碘化亚铜（CuI）和 N,N,N',N'',N''-五甲基二亚乙基三胺（PMDETA），除去残留氧气后在60℃下搅拌8 h后，加入单端叠氮单端磺酸根的吲哚菁绿（ICG-N3，药物）、CuI和PMDETA，除去残留氧气后在35℃下继续反应16 h，经多次乙醚沉淀-DMF溶解过程后得到聚天冬氨酸载药胶束PAsp-g-(PEG-BB-ICG)；
步骤3：聚天冬氨酸载药胶束与Tf偶联
将PAsp-g-(PEG-BB-ICG)溶解于去离子水中配置为5 mg/ml水溶液，Tf溶于0.1 M磷酸盐缓冲液中，浓度为10 mg/ml。PAsp-g-(PEG-BB-ICG)水溶液和Tf的磷酸盐缓冲溶液以不同比例混合，涡旋混匀，静置10 min使其完全反应得Tf-PAsp-g-(PEG-BB-ICG)偶联物，以无血清培养基或PBS稀释至需要的浓度备用。
如图1所示。
实施例4（应用例）：取实施例3中制得的聚天冬氨酸载药胶束-转铁蛋白偶联物（Tf-P）中，以质量比1:8混合的样品，分别以相同浓度与正常细胞HEK 293T和肝癌细胞HepG2共同孵育后，流式细胞仪和激光共聚焦显微镜测试结果如图2所示，证明该偶联物能够选择性进入癌细胞。图2中，（A）为流式细胞仪通过测定ICG的荧光，直观测得癌细胞HepG2相比于正常细胞HEK 293T对Tf-P的摄取量高；（B）显示流式细胞仪定量测得癌细胞HepG2，相比于正常细胞HEK 293T对Tf-P的摄取量提高了56%；（C）显示激光共聚焦电子显微镜直观测得正常细胞HEK 293T对Tf-P的摄取量极少；（D）显示激光共聚焦电子显微镜直观测得癌细胞HepG2对Tf-P的摄取效果明显。
该偶联物经静脉注射进入小鼠体内，相比于聚天冬氨酸载药胶束-辣根过氧化物酶（非靶向性糖蛋白）偶联物（HRP-P），能够更多地富集在肿瘤部位，减少在其他器官的聚集，如图3所示。其中，Tf-P和HRP-P均以其所接枝的ICG基团示踪，（A）显示随着时间的推移Tf-P在肿瘤部位的富集量逐渐增多，而后因为被代谢而缓慢减少，对照组中HRP-P虽然有同样的变化趋势，但同一时间测得的富集量都明显少于Tf-P组；（B）显示第7天将小鼠各器官摘出对比两种偶联物在各个器官中的分布量，Tf-P相比HRP-P在肝脏中富集较少，在肿瘤中富集较多；（C）显示以荧光强度定量图（A）所示Tf-P和HRP-P分别在小鼠肿瘤部位的富集效果，注射一天后，Tf-P的富集量相比HRP-P提升了30%以上，第三天后提升了40%以上，第五天后提升了50%以上；（D）显示以荧光强度定量图（B）所示Tf-P和HRP-P分别在小鼠各器官的富集效果，Tf-P在肝脏部位的富集量相比于HRP-P减少了26.8%，在肿瘤部位的富集量增加了91.8%。
本发明中偶联条件和原理如图4所示（以Tf-P偶联物的制备为例）。

Claims (8)

1.一种抗体偶联物的制备方法，其特征在于，是通过聚合物载体上2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯单元与抗体Y形下端可结晶段上糖链的邻二醇基团反应，在室温、中性pH条件下形成五元硼酯环，将带有2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯单元的聚合物及其衍生物与抗体偶联，制备得到靶向性抗体偶联物。
2.据权利要求1所述的制备抗体偶联物的方法，其特征在于，所用抗体为糖基化蛋白，与抗体偶联的是带有未反应2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯单元的药物或药物载体。
3.据权利要求1所述的制备抗体偶联物的方法，其特征在于，2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯单元与抗体反应的投料摩尔比为1：（1~40）。
4.据权利要求1所述的制备抗体偶联物的方法，其特征在于，偶联物构建的反应始于抗体与偶联对象的混合，反应温度为0~40℃，反应环境为中性水性溶液，反应时间小于10分钟。
5.据权利要求1所述的制备抗体偶联物的方法，其特征在于，所述药物载体为可与2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯反应的生物医用高分子或其纳米粒子；其中聚合物是一种或两种及两种以上不同组合，或其中一种或两种及两种以上不同组合负载药物后的产物。
6.据权利要求1所述的制备抗体偶联物的方法，其特征在于，所述药物包括抗癌药物、癌症辅助性治疗药物、成像诊断分子。
7.一种由权利要求1-6之一所述制备方法制备得到的抗体偶联物。
8.如权利要求7所述的抗体偶联物在制备癌症靶向治疗物中的用途。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102123698A (zh) * 2008-08-13 2011-07-13 加利福尼亚技术学院 载体纳米颗粒和相关的组合物、方法和系统
CN103383394A (zh) * 2013-06-24 2013-11-06 西北农林科技大学 果汁中脂环酸芽孢杆菌的免疫磁分离-elisa检测方法
CN105377942A (zh) * 2013-05-14 2016-03-02 加州理工学院 通过跨越血脑屏障的纳米颗粒递送治疗剂和显像剂的方法
CN107505384A (zh) * 2017-07-28 2017-12-22 复旦大学 一种巯基苯硼酸磁性纳米材料的糖基化肽段质谱鉴定方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102123698A (zh) * 2008-08-13 2011-07-13 加利福尼亚技术学院 载体纳米颗粒和相关的组合物、方法和系统
CN105377942A (zh) * 2013-05-14 2016-03-02 加州理工学院 通过跨越血脑屏障的纳米颗粒递送治疗剂和显像剂的方法
CN103383394A (zh) * 2013-06-24 2013-11-06 西北农林科技大学 果汁中脂环酸芽孢杆菌的免疫磁分离-elisa检测方法
CN107505384A (zh) * 2017-07-28 2017-12-22 复旦大学 一种巯基苯硼酸磁性纳米材料的糖基化肽段质谱鉴定方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MEENAKSHI DOWLUT: "An Improved Class of Sugar-Binding Boronic Acids, Soluble and Capable of Complexing Glycosides in Neutral Water", 《J. AM. CHEM. SOC.》 *

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