CN108721564B - 一种治疗血小板减少症的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种治疗血小板减少症的药物组合物，它是含有下述重量配比的原料药制备而成的制剂：仙茅8‑12份、淫羊藿8‑12份、灵芝8‑12份、仙鹤草9‑15份、黄芪20‑30份、茯苓12‑18份、鸡血藤12‑18份、郁金8‑12份。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明药物针对现有中成药的不足，在充分认识放化疗所致血小板减少症的病因病机基础上，首次采用“温肾健脾、活血生血”治法，在温补脾肾、补气养血的基础上，运用活血化瘀之法，扶正生血而不留瘀，祛瘀而不伤正，从而达到气血得补、瘀血得消，新血得生的目的，药效及临床试验证明，用于治疗肿瘤放化疗后血小板减少症，药效明确，且制备的药物质量稳定、可控，为临床提供了一种新的用药选择。

Description

一种治疗血小板减少症的药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种治疗血小板减少症的药物组合物，属药物领域。
背景技术
近年来恶性肿瘤的发病率越来越高，据国家癌症中心预估，我国2015年新确诊恶性肿瘤患者已达429.2万例。放、化疗仍是目前恶性肿瘤治疗的主要手段，70％-80％以上的恶性肿瘤患者需要接受放、化疗。
血小板减少症是放化疗的常见副反应。在一项包括37个不同的化疗方案共有614名患者的回顾性研究中表明，血小板减少症发生率最高的是接受单药卡铂治疗的病人，发生率高达81.8％；在联合化疗方案中，卡铂致血小板减少症的发生率为58.2％、紫杉醇为59.3％、吉西他滨为64.4％。另一项47159名实体瘤患者的回顾性研究中，包含铂类、紫衫烷类、蒽环类、吉西他滨等在内的所有化疗方案中血小板减少症的发生率保持在21.9％-64.2％之间，化疗周期中8.2％的患者发生化疗延迟，平均延迟时间为17天。放疗所致血小板减少的发病时间主要取决于放疗的剂量和时期，通常出现在放疗后7-10天，比化疗所致血小板减少的病程长，大概持续30-60天。同步放化疗是最严重的风险因素，导致严重血小板减少症并且使治疗中断的概率达48.6％。
血小板减少给患者带来出血性风险，严重者(血小板计数低于20×109/L) 可能发生死亡，给临床护理带来诸多问题，甚至已成为患者继续治疗的限制性反应，积极防治放化疗引起的血小板减少症具有重要意义。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种治疗血小板减少症的药物组合物。本发明的另一技术方案是提供了该药物组合物的制备方法和用途。
本发明提供了一种治疗血小板减少症的药物组合物，它是含有下述重量配比的原料药制备而成的制剂：
仙茅8-12份、淫羊藿8-12份、灵芝8-12份、仙鹤草9-15份、黄芪20-30 份、茯苓12-18份、鸡血藤12-18份、郁金8-12份。
其中，所述的原料药还含有连翘、大枣，其重量配比为：连翘12-18份、大枣 8-12份。
本发明药物组合物是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：
仙茅8-12份、淫羊藿8-12份、灵芝8-12份、仙鹤草9-15份、黄芪20-30 份、茯苓12-18份、鸡血藤12-18份、郁金8-12份、连翘12-18份、大枣 8-12份。
进一步优选地，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：
仙鹤草12份、仙茅10份、淫羊藿10份、灵芝10份、茯苓15份、黄芪 25份、鸡血藤15份、大枣10份、连翘15份、郁金10份。
本发明药物是由各重量配比的原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
其中，所述的制剂是颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂。
本发明还提供了一种制备所述的药物组合物的方法，它包括以下步骤：
a、取仙鹤草、仙茅、淫羊藿、鸡血藤、连翘、郁金六味饮片，加乙醇提取，乙醇浓度为60％-80％，回收乙醇至无醇味，浓缩成1.10(60℃)清膏；
b、取灵芝、茯苓、黄芪、大枣加水煎煮提取，过滤，滤液浓缩至药液比 1：3，离心，离心液浓缩成1.10(60℃)清膏，与a步骤的醇提清膏合并、干燥，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
进一步优选地，a步骤所述的乙醇浓度为：60％；
b步骤所述的水煎煮提取的加水量为药材重量的6-10倍，提取时间 0.5-1.5小时，提取次数1-3次；
b步骤所述的离心转速为5000-16000转/分钟；
a、b步骤所述的浓缩方法为减压浓缩，浓缩温度80℃、真空度 -0.08～-0.1Mpa；
b步骤所述的干燥采用喷雾干燥法，干燥条件为：药液密度1.05～1.10 (60℃)，进风温度为180～200℃、出风温度为90～100℃。
本发明还提供了所述的药物组合物在制备治疗血小板减少症的药物中的用途。
其中，所述的药物是治疗恶性肿瘤患者放化疗后血小板减少症的药物。
发明人从中医体质角度入手,通过恶性肿瘤患者本身的中医体质特点及化疗后体质的变化规律分析放化疗相关血小板减少症的原因,为中医药预防和治疗恶性肿瘤化疗后血小板减少症提供理论依据。
本发明还提供了该药物组合物在制备具有温肾健脾，活血生血功效的药物中的用途。适用于恶性肿瘤患者放化疗后血小板减少症，临床症见四肢倦怠，气短乏力，头晕目眩，皮肤紫斑瘀点及鼻衄、便血、尿血等，舌质色淡、暗紫或有瘀点瘀斑，脉细弱而涩。
癌毒内生，瘀毒互结是放化疗所致血小板减少症发生、发展的主要致病因素，脾肾阳虚，血瘀血虚是其根本病机，与普通患者因血虚导致的血小板减少有显著的不同。前期临床研究表明，针对放化疗所致血小板减少症，单用补气养血之法，而离经之瘀血不去，新血无以重生，仅用活血化瘀之法则易伤正气或加重气血虚损。现有中成药多以健脾益气、滋补肝肾、清热凉血为治法，忽略了放化疗所致血小板减少症患者的“血瘀血虚”病机，临床效果较差。
本发明药物原料配方以仙茅、淫羊藿温补脾肾阳气为君药，温阳益气以补血，温阳行血以活血；灵芝、仙鹤草扶正补虚益气为臣药，助君药扶正温阳；黄芪、茯苓健脾益气为臣药，与君药共奏温补脾肾，益气生血之功；鸡血藤、郁金祛瘀生新，取其活血补血之功为臣药，与君药相合，共奏温补脾肾、益气养血、活血化瘀之功，直指脾肾阳虚、血瘀血虚之病机。连翘清热解毒为佐药，在清解放化疗所致热毒的同时，佐以寒凉之品，防前药之温燥伤阴。大枣为使药，补气养血，调和诸药。全方切中病机，药精力专。既补益气血，又活血化瘀，补中寓攻，补而不滞，补虚不恋邪；攻中有补，祛瘀生新，攻邪不伤正，从而标本兼顾，使气血得补，瘀血得消、新血得生，共奏益气养血，活血化瘀之功。
本发明药物针对现有中成药的不足，在充分认识放化疗所致血小板减少症的病因病机基础上，首次采用“温肾健脾、活血生血”治法，在温补脾肾、补气养血的基础上，运用活血化瘀之法，扶正生血而不留瘀，祛瘀而不伤正，从而达到气血得补、瘀血得消，新血得生的目的，药效及临床试验证明，用于治疗肿瘤放化疗后血小板减少症，药效明确，且制备的药物质量稳定、可控，为临床提供了一种新的用药选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1本发明药物颗粒剂制备工艺流程图
图2淫羊藿苷对照品色谱图
图3样品溶液色谱图
图4阴性供试品溶液
图5黄芪甲苷对照品色谱图
图6样品溶液色谱图
图7阴性溶液色谱图
图8临界相对湿度
具体实施方式
实施例1本发明药物颗粒剂的制备
a、原料组方：
仙鹤草3336g、仙茅2780g、淫羊藿2780g、灵芝2780g、茯苓4170g、黄芪6950g、鸡血藤4170g、大枣2780g、连翘4170g、郁金2780g、糊精3892g、甜菊素20g
制成10000g颗粒，每克颗粒相当于原生药材3.67g。
b、制法
取仙鹤草、仙茅、淫羊藿、鸡血藤、连翘、郁金六味饮片，加60％乙醇，加热回流提取二次，每次1.0小时，第一次加醇量为9倍，第二加醇量为8 倍，过滤，合并滤液，滤液减压，回收乙醇至无醇味，浓缩成1.10(60℃) 清膏。灵芝、茯苓、黄芪、大枣四味饮片加水前煮二次，每次1小时，第一次加水量为9.5倍，第二加水量为8倍，过滤，合并滤液，浓缩至药液比1： 3，5000转/分离心，离心液浓缩成1.10(60℃)清膏，与醇提清膏合并，加入糊精、甜菊素，混匀，喷雾制粒(进风温度为180～200℃、出风温度为 90～100℃)，过筛，收集一至五号筛的颗粒，分装，即得。(制备工艺流程图见图1)
实施例2本发明药物原料提取工艺选择试验
1、醇提取工艺条件的筛选
(1)吸醇率的考查
按处方比例称取仙鹤草，淫羊藿，仙茅，鸡血藤，连翘，郁金共72g，加入60％乙醇淹没药材，浸泡至透心，滤过，药材称重，计算药材的吸醇率。结果见表1。
表1吸醇率考查表
Figure BDA0001277790840000041
结果显示，醇提部分药材的吸醇率为107.64％，因此在首次提取时应多加约1倍的乙醇溶液以补足药材的重量。
(2)提取方法研究
由于不同醇浓度对药材的提取率及干膏收率均有影响，因此我们在加醇量、煎煮时间和提取次数三个因素的基础上加入乙醇浓度因素，四因素各设三个水平，按照L9(34)正交表安排试验，因素水平表见表2。选择淫羊藿苷含量和干膏的收率为指标进行综合评价。
按处方比例称取淫羊藿等醇提饮片72g，按正交试验条件进行提取，过滤，量取提取液总体积后备用。
表2因素水平表
Figure BDA0001277790840000051
①淫羊霍苷含量测定方法
采用高效液相色谱法。
色谱条件：色谱柱(VP-ODS 150L×4.6 5012176)，流动相为乙腈：水(27:73)，流速1ml/min，柱温20℃，检测波长270nm，进样量10ul。
对照品溶液的制备：称取淫羊藿苷对照品5.69mg(批号)，于5ml 容量瓶中，加甲醇溶解至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml容量瓶中。加甲醇至刻度，摇匀，即得0.01138mg/ml的对照品溶液。
供试品溶液的制备：取正交实验项下提取液，浓缩至适量，取约等于0.15g淫羊藿药材的药液，于蒸发皿中蒸干为粉末，置具塞锥形瓶中，加20ml稀乙醇，超声1h，滤过，既得。
淫羊藿阴性供试品的制备：按处方比例取取缺淫羊藿药材的处方，按供试品溶液的制备项下方法同法制成阴性样品溶液。
标准曲线的绘制：
表3淫羊霍苷线性关系的考查
Figure BDA0001277790840000052
结果表明：在0.02576mg/ml～0.1288mg/m范围内，线性关系良好，标准曲线为Y＝25331.21713X-7.79838(R2＝0.99968)。
将对照品溶液、样品溶液、阴性溶液分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，见图2、图3、图4。
从以上图谱可以看出，淫羊藿苷色谱峰分离效果较好，干扰较少。
测定法：
分别精密吸取对照品溶液10μl，供试品溶液10μl注入液相色谱仪，测定，用外标一点法对数方程计算淫羊藿苷的含量。
②淫羊藿稳定性试验
分析吸取供试品溶液10ul，于0，2，4，8，12，24h时按前述色谱条件进行测定，结果表明供试品在24h内稳定性良好。
表4淫羊藿苷稳定性
Figure BDA0001277790840000061
③干膏的收率
精密量取正交试验项下的提取液适量(相当于原药材约10g)，置已干燥至恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干后，于105℃干燥5h，移至干燥器中，冷却30分钟，迅速精密称定重量，计算浸膏得率。
④综合评价
综合淫羊藿苷含量及收膏率，按照一定权重系数进行计算。淫羊藿苷作为有效含量占70％，干膏收率占30％，得到综合评分，进行直观、方差分析，最终得到最优工艺。
⑤正交试验结果及分析
试验结果见表5、表6。
表5正交试验结果表
Figure BDA0001277790840000071
表6方差分析
Figure BDA0001277790840000072
由以上结果可知，影响淫羊藿苷提取工艺的因素水平顺序D>A>C>B，方差分析结果表明，D因素有显著性影响，A，B和C因素无显著性影响，综合考虑醇提工艺最佳提取参数为A1B2C2D2，即60％乙醇，8倍水，提取1h，提取2次。
⑥验证试验结果
采用A1B2C2D2工艺进行验证，结果表明A1B2C2D2工艺所得供试品，淫羊藿苷和干膏后率均较稳定，转移率较高(以淫羊藿苷平均含量计算其转移率为91.05％)。说明所筛选的提取工艺条件稳定可行。
表7验证试验结果
Figure BDA0001277790840000081
2、水提取工艺研究
(1)吸水率的考查
按处方比例称取黄芪，茯苓，灵芝，大枣共60g，加入水淹没药材，浸泡至透心，滤过，药材称重，计算药材的吸水率。结果见表8。
表8吸水率测定结果
Figure BDA0001277790840000082
结果显示，醇提部分药材的吸水率为147.76％，因此在首次提取时应多加约1.5倍的水溶液以补足药材的重量。
(2)提取方法研究
影响中药材水提取效果的因素主要有：药材粉碎粒度、提取温度、浸泡时间、加水量、提取时间、提取次数等。因此，本研究对加水量、提取时间、提取次数三个因素各设三个水平，按照L9(34)正交表安排试验，因素水平见表9。按处方比例称取黄芪等药材，按正交试验条件进行提取，过滤，合并滤液，备用。
表9水提因素水平表
Figure BDA0001277790840000083
①黄芪甲苷的含量测定
黄芪甲苷的含量测定：采用高效液相色谱法。
色谱条件：色谱柱(VP-ODS 150L×4.6 5012145)，流动相为乙腈：水(30： 7:0)，流速1ml/min,检测器：ELSD。
对照品溶液的制备：精密称取黄芪甲苷对照品8.03mg，至5ml容量瓶，加甲醇至刻度，定容，摇匀。精密量取2ml，置5ml容量瓶中。加甲醇至刻度，摇匀，即得0.6256mg/ml的对照品溶液。
供试品溶液的制备：取正交实验项下提取液，浓缩至200ml，从中精密吸取16ml，加甲醇40ml超声30min，置蒸发皿中蒸干为粉末，残渣加水10ml 使溶解。水饱和正丁醇提取3次，每次40ml，合并正丁醇液。氨试液洗涤2 次，每次40ml，弃去氨液，正丁醇液蒸干，甲醇定容于5ml容量瓶既得。
阴性样品溶液的制备：为考察黄芪甲苷含量测定有无干扰，需制备阴性样品。取缺黄芪的药材，按正交试验提取，精密量取提取液体积，按供试品溶液的制备项下方法同法制成阴性样品溶液。
标准曲线的绘制：精密配置黄芪甲苷对照品母液，浓度为1.036mg/ml，分别移取0.6，1.2，1.8，2.4，3，6ml于5ml容量瓶中，甲醇定容，摇匀。
表10黄芪甲苷线性关系的考查
Figure BDA0001277790840000091
结果表明：在1.2432ug～12.432ug范围内，黄芪甲苷峰面积的自然对数与进样量的自然对数线性关系良好，标准曲线为y＝1.5692x+4.2459(R2＝ 0.9996)。又因该标准曲线不过原点，斜率小于100倍截距，故需采用外标两点法测定黄芪甲苷含量。
将对照品溶液、样品溶液、阴性溶液分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，见图5、图6、图7，结果阴性样品在黄芪甲苷峰处无干扰。
测定法：分别精密吸取对照品溶液10、20μl与供试品溶液20μl注入高效液相色谱仪，测定，以外标两点法对数方程计算黄芪甲苷的含量。
②黄芪稳定性试验
分析吸取供试品溶液10ul，于0，2，4，8，12，24h时按前述色谱条件进行测定，结果表明供试品在24h内稳定性良好。
表11黄芪稳定性实验
Figure BDA0001277790840000101
③干膏的收率
精密量取正交试验项下的提取液适量(相当于原药材约10g)，置已干燥至恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干后，于105℃干燥5h，移至干燥器中，冷却30分钟，迅速精密称定重量，计算浸膏得率。
④综合评价
综合黄芪甲苷含量及收膏率，按照一定权重系数进行计算。黄芪甲苷作为有效含量占70％，干膏收率占30％，得到综合评分，进行直观、方差分析，最终得到最优工艺。
⑤正交试验结果及分析
试验结果见表12、表13。
表12正交试验结果
Figure BDA0001277790840000111
表13方差分析
Figure BDA0001277790840000112
由结果可知，影响黄芪甲苷提取工艺的因素水平顺序为C>A>B，方差分析结果表明，C因素有显著性影响，A和B因素无显著性影响，综合考虑黄芪甲苷最佳提取工艺为A1B2C2，即8倍水，提取1h，提取2次。
⑥验证试验结果
为了保证工艺的稳定性，根据所筛选的最佳工艺条件进行实验验证，结果如下，说明所筛选的提取工艺条件稳定可行。
表14水提工艺验证试验
Figure BDA0001277790840000121
3、纯化工艺
1)醇提取液的除杂
醇提取液出膏率低，采用静置过夜后滤过除杂。
表15醇提工艺除杂结果
Figure BDA0001277790840000122
2)水提取液的除杂
高速离心除杂是一种物理分离方法，分离程度与离心机转速直接相关，转速越高除去杂质越多，为保证疗效，控制制剂质量，对离心转速进行了考察。
实验方法：按比例取一定量黄芪等药材，依所筛选的工艺条件进行提取，趁热滤过，并立即取一定体积滤液数份，减压浓缩使药液比达到1：3，分别以5000、8000、12000、16000转/分钟的转速离心，再取各离心液分别测定黄芪甲苷和干膏收率，结果见表16。
表16不同转速除杂效果比较
Figure BDA0001277790840000123
以上结果表明：当转速5000转/分以上时，出膏率下降几无变化，黄芪甲苷含量也几无变化，因此选择转速为5000r/min。
4、浓缩工艺
(1)醇提取液的浓缩工艺
醇提取液除杂后采用减压浓缩，控制浓缩温度80℃、真空度 -0.08～-0.1Mpa，将药液浓缩至相对密度1.05～1.10(60℃)的清膏备用。测定浓缩前后淫羊藿苷保有率的变化，结果如下：
表17醇提取液浓缩前后含量的变化
Figure BDA0001277790840000131
结果表明，采用以上条件进行减压浓缩，有效成分损失小。
(2)水提取液的浓缩工艺
黄芪等水提取液离心后采用减压浓缩，控制浓缩温度80℃、真空度 -0.08～-0.1Mpa，将药液浓缩至相对密度1.05～1.10(60℃)的清膏备用。测定浓缩前后黄芪甲苷含量保有率的变化，结果如下。
表18水提取液浓缩前后含量的变化
Figure BDA0001277790840000132
结果表明，采用以上条件进行减压浓缩，有效成分损失小。
5、干燥工艺
由于喷雾干燥具有干燥速度快、物料受热时间短、操作简便、易于控制成品质量、适用于大生产等优点，而且此方法在中成药制备过程中应用较成熟，因此采用喷雾干燥法对所得的清膏进行干燥。
影响喷雾干燥的主要因素有：进料温度、清膏相对密度、进料速度、进风温度、出风温度等。根据中试生产操作经验和中试情况，确定清膏喷雾干燥工艺条件为：合并各浓缩液，药液密度1.05～1.10(60℃)，进风温度为 180～200℃、出风温度为90～100℃。此时喷雾干燥进行顺利，喷干粉粘壁损失少，而且可得到干燥疏松浸膏粉末。结果如下：
表19喷雾干燥前后有效成分含量变化
Figure BDA0001277790840000141
6、成型工艺
喷雾干燥后，收集喷干粉，加入糊精及甜菊素，于相对湿度低于60％，温度25℃的条件下干法制粒(主压力4.5～5.5Mpa，侧压力0.25Mpa)，过筛，收集40～60目筛的颗粒。分别取干法制粒的颗粒7份，每份约250mg，置于已干燥至恒重的称量瓶中，精密称定，置于7种不同相对湿度(30～90％)的干燥器中(称量瓶盖揭开)，在25℃的培养箱中放置7天，取出称量瓶，加盖后精密称定，计算含水量，以水分百分含量为纵坐标，相对湿度为横坐标作曲线。结果见表20、图8。
表20各种相对湿度条件下颗粒吸湿结果
Figure BDA0001277790840000142
结果表明，本品的临界相对湿度为72％，饱和吸湿率为53.53％，因此，工业生产应在室温下，湿度低于72％的环境中进行。
7、包装材料的选择
本品颗粒具有一定的吸湿性，采用药用铝塑复合膜袋包装，加速及长期试验，颗粒质量无明显变化，外观干燥整洁，表明药用铝塑复合膜袋包装能够满足贮存要求。因此本品采用药用铝塑复合膜袋包装。
8、分装
服用量计算：本方一日剂量服生药132g，经现工艺制成颗粒共36g，每次12g，每日3次，温水冲服。颗粒分装机分装：规格为12g/袋。
实施例3本发明药物胶囊剂的制备
取仙茅8kg、淫羊藿8kg、灵芝8kg、仙鹤草9kg、黄芪20kg、茯苓12kg、鸡血藤12kg、郁金8kg、连翘12kg、郁金8kg，按实施例1 的方法提取、浓缩，制粒，装胶囊，即得。
实施例4本发明药物丸剂的制备
取仙茅12kg、淫羊藿12kg、灵芝12kg、仙鹤草15kg、黄芪30kg、茯苓18kg、鸡血藤18kg、郁金12kg、连翘18kg、郁金12kg,直接打粉，制备成水丸。
以下通过具体临床试验或药效学试验证明本发明的有益效果。
试验例1本发明药物临床观察
采用随机对照方法，开展90例临床研究，结果表明，本发明药物对放化疗引起的血小板减少症具有良好的预防和治疗作用，47例用药组显效32例，有效8例，总有效率达85.1％，未见明显副反应。主要研究结果如下：
1、临床资料
选取2011年3月-2015年12月住院恶性肿瘤患者90例，均经病理确诊，其中接受放疗的病例39例，接受化疗的病例51例，总共有男性33例，女性 57例，其中乳腺癌18例，宫颈癌24例，肺癌19例，鼻咽癌17例，卵巢癌 9例，胰腺癌3例。
2、分组与给药方法
分为用药组和对照组，用药组在放化疗开始前或放化疗过程中开始服用本发明药物(由实施例1制备)，每日一剂，分3次服用，直到放化疗结束。对照组不进行处理。
3、观察指标
治疗前后肿瘤放化疗后血小板减少症的缓解情况；放化疗延迟的发生情况。
4、疗效评定标准
血小板减少症疗效评价及观察方法：根据WHO抗癌药物毒副反应分级标准行血小板减少评估分级：(1)0度：外周血检查血小板≥100×109/L；(2)I 度：(75-99)×109/L；(3)II度(50-74)×109/L；(4)III度：(25-49)×109/L；(5)IV度：＜25×109/L。
5、数据统计
采用卡方检验,以P<0.05为有统计学意义。
6、结果
入组90例，可评价患者87例，不可评价的3例。统计结果见表21-表 23。
表21本发明药物组与对照组外周血PLT比较(用药前)
Figure BDA0001277790840000161
注：Δ表示与对照组比较P<0.05
表22本发明药物组与对照组外周血PLT比较(放化疗结束时)
Figure BDA0001277790840000162
注：Δ表示与对照组比较P<0.05
表23本发明药物组与对照组延迟放化疗天数发生情况[例(％)]
Figure BDA0001277790840000163
注：Δ表示与对照组比较P<0.05
试验例2本发明对环磷酰胺所致血小板减少模型小鼠的作用
KM小鼠，50只，雌雄各半，体重18-22g，按体重随机分成5组，每组 10只。设对照组、模型组和受试药物3个剂量组(11、22、44g原生药/kg，相当于临床每日推荐剂量的5、10、20倍)。受试药物3个剂量组采用等体积不等浓度药液灌胃给药，浓度分别为1.1、2.2、4.4g原生药/ml，灌胃体积为 0.1ml/10g体重；对照组和模型组灌胃蒸馏水，灌胃体积为0.1ml/10g体重；连续给药21天，每天1次。给药第15、16、17天，除对照组外，其余小鼠腹腔注射环磷酰胺120mg/kg造模，注射体积为0.1ml/10g体重，对照组按 0.1ml/10g体重腹腔注射生理盐水。试验第21天末次给药40min后，每只小鼠眼眦静脉丛采血，采用血细胞分析仪测定血小板数量。试验结果利用 SPSS22软件进行数据分析，采用单因素方差分析，组间比较采用LSD法。
试验结果表明(表24)，采用环磷酰胺造模后，模型小鼠血小板数量较对照组显著降低(P<0.01)，而本发明药物颗粒提取物各剂量组小鼠血小板数量均高于模型组，其中中剂量组与模型组相比有显著性差异(P<0.05)，大剂量组与模型组相比有极显著性差异(P<0.01)，说明本发明药物颗粒提取物对环磷酰胺所致血小板减少具有恢复作用。
表24本发明药物对环磷酰胺所致血小板减少模型小鼠的作用(X±S)
Figure BDA0001277790840000171
注：与对照组比较，Δ表示P<0.05，ΔΔ表示P<0.01；与模型组比较，*表示P<0.05，**表示 P<0.01。
试验例3本发明药物对阿糖胞苷所致血小板减少模型小鼠的作用
KM小鼠，50只，雌雄各半，体重18-22g，按体重随机分成5组，每组 10只。设对照组、模型组和受试药物3个剂量组(11、22、44g原生药/kg，相当于临床每日推荐剂量的5、10、20倍)。受试药物3个剂量组采用等体积不等浓度药液灌胃给药，浓度分别为1.1、2.2、4.4g原生药/ml，灌胃体积为 0.1ml/10g体重；对照组和模型组灌胃蒸馏水，灌胃体积为0.1ml/10g体重；连续给药21天，每天1次。给药第15、16天，除对照组外，其余小鼠腹腔注射阿糖胞苷100mg/kg，给药第17、18、19天腹腔注射阿糖胞苷50mg/kg，注射体积为0.1ml/10g体重，对照组按0.1ml/10g体重腹腔注射生理盐水。试验第21天末次给药40min后，每只小鼠眼眦静脉丛采血，采用血细胞分析仪测定血小板数量。试验结果利用SPSS22软件进行数据分析，采用单因素方差分析，组间比较采用LSD法。
试验结果表明(表25)，采用阿糖胞苷造模后，模型小鼠血小板数量较对照组显著降低(P<0.01)，而本发明药物颗粒提取物各剂量组小鼠血小板数量均显著高于模型组，并具有极显著性差异(P<0.01)，说明本发明药物颗粒提取物对阿糖胞苷所致血小板减少具有恢复作用。
表25本发明药物对阿糖胞苷所致血小板减少模型小鼠的作用(X±S)
Figure BDA0001277790840000181
注：与对照组比较，Δ表示P<0.05，ΔΔ表示P<0.01；与模型组比较，*表示P<0.05，**表示 P<0.01
试验例4本发明药物对卡铂所致血小板减少模型小鼠的作用
KM小鼠，50只，雌雄各半，体重18-22g，按体重随机分成5组，每组 10只。设对照组、模型组和受试药物3个剂量组(11、22、44g原生药/kg，相当于临床每日推荐剂量的5、10、20倍)。受试药物3个剂量组采用等体积不等浓度药液灌胃给药，浓度分别为1.1、2.2、4.4g原生药/ml，灌胃体积为 0.1ml/10g体重；对照组和模型组灌胃蒸馏水，灌胃体积为0.1ml/10g体重；连续给药21天，每天1次。给药第15天，除对照组外，其余小鼠尾静脉注射卡铂100mg/kg，注射体积为0.1ml/10g体重，对照组按0.1ml/10g体重尾静脉注射生理盐水。试验第21天末次给药40min后，每只小鼠眼眦静脉丛采血，采用血细胞分析仪测定血小板数量。试验结果利用SPSS22软件进行数据分析，采用单因素方差分析，组间比较采用LSD法。
试验结果表明(表26)，采用卡铂造模后，模型小鼠血小板数量较对照组显著降低(P<0.01)，而本发明药物颗粒提取物各剂量组小鼠血小板数量均显著高于模型组，其中小剂量组与模型组相比有显著性差异(P<0.05)，中剂量组和大剂量组与模型组相比有极显著性差异(P<0.01)，说明本发明药物颗粒提取物对卡铂所致血小板减少具有恢复作用。
表26本发明药物对卡铂所致血小板减少模型小鼠的作用(X±S)
Figure BDA0001277790840000191
注：与对照组比较，Δ表示P<0.05，ΔΔ表示P<0.01；与模型组比较，*表示P<0.05，**表示 P<0.01。
试验例5本发明药物对60COΓ所致血小板减少模型小鼠的作用
KM小鼠，50只，雌雄各半，体重18-22g，按体重随机分成5组，每组 10只。设对照组、模型组和受试药物3个剂量组(11、22、44g原生药/kg，相当于临床每日推荐剂量的5、10、20倍)。受试药物3个剂量组采用等体积不等浓度药液灌胃给药，浓度分别为1.1、2.2、4.4g原生药/ml，灌胃体积为 0.1ml/10g体重；对照组和模型组灌胃蒸馏水，灌胃体积为0.1ml/10g体重；连续给药21天，每天1次。给药第15天，除对照组外，其余小鼠进行辐射造模处理，剂量为3Gy，剂量率为1Gy/min。试验第21天末次给药40min 后，每只小鼠眼眦静脉丛采血，采用血细胞分析仪测定血小板数量。试验结果利用SPSS22软件进行数据分析，采用单因素方差分析，组间比较采用LSD 法。
试验结果表明(表27)，采用60Coγ造模后，模型小鼠血小板数量较对照组显著降低(P<0.01)，而本发明药物颗粒提取物各剂量组小鼠血小板数量均显著高于模型组，其中中剂量组与模型组相比有显著性差异(P<0.05)，大剂量组与模型组相比有极显著性差异(P<0.01)，说明本发明药物颗粒提取物对60Coγ所致血小板减少具有恢复作用。
表27本发明药物对60COΓ所致血小板减少模型小鼠的作用(X±S)
Figure BDA0001277790840000192
注：与对照组比较，Δ表示P<0.05，ΔΔ表示P<0.01；与模型组比较，*表示P<0.05，**表示 P<0.01。
上述药效试验证明，本发明药物用于治疗肿瘤放化疗后血小板减少症，药效明确，且制备的药物质量稳定、可控。

Claims (7)

1.一种治疗血小板减少症的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：
仙鹤草12份、仙茅10份、淫羊藿10份、灵芝10份、茯苓15份、黄芪25份、鸡血藤15份、大枣10份、连翘15份、郁金10份；
其制备方法包括以下步骤：
a、取仙鹤草、仙茅、淫羊藿、鸡血藤、连翘、郁金六味饮片，加乙醇提取，乙醇浓度为60％-80％，回收乙醇至无醇味，浓缩成60 ℃下 密度为 1.10的 清膏；
b、取灵芝、茯苓、黄芪、大枣加水煎煮提取，过滤，滤液浓缩至药液比1：3，离心，离心液浓缩成60 ℃下密度为 1.10的 清膏，与a步骤的醇提清膏合并、干燥，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的制剂是颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂。
3.一种制备权利要求1所述的药物组合物的方法，它包括以下步骤：
a、取仙鹤草、仙茅、淫羊藿、鸡血藤、连翘、郁金六味饮片，加乙醇提取，乙醇浓度为60％-80％，回收乙醇至无醇味，浓缩成60 ℃下密度为 1.10的 清膏；
b、取灵芝、茯苓、黄芪、大枣加水煎煮提取，过滤，滤液浓缩至药液比1：3，离心，离心液浓缩成60 ℃下密度为 1.10的 清膏，与a步骤的醇提清膏合并、干燥，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
a步骤所述的乙醇浓度为：60％；
b步骤所述的水煎煮提取的加水量为药材重量的6-10倍，提取时间0.5-1.5小时，提取次数1-3次；
b步骤所述的离心转速为5000-16000转/分钟；
a、b步骤所述的浓缩方法为减压浓缩，浓缩温度80℃、真空度-0.08～-0.1Mpa；
b步骤所述的干燥采用喷雾干燥法，干燥条件为：药液60 ℃下密度为 1.05～1.10，进风温度为180～200℃、出风温度为90～100℃。
5.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗血小板减少症的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述的药物是治疗恶性肿瘤患者放化疗后血小板减少症的药物。
7.权利要求1所述的药物组合物在制备具有温肾健脾，活血生血功效的药物中的用途。
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