CN108697667A - 用于治疗癌症、含有多酚化合物作为活性成分的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有多酚化合物作为有效成分的用于治疗癌症的药物组合物。本研究的药物组合物对于癌症干细胞或具有大量癌症干细胞(例如低分化癌症)的癌组织的治疗和预后改善非常有效。此外，相比于各自施用，当多酚化合物和双胍化合物以及抗癌剂组合施用于癌细胞时，观察到对癌细胞生长显著提高的抑制效果，因此预期该组合物在癌症治疗领域可以找到很好的应用。

Description

用于治疗癌症、含有多酚化合物作为活性成分的药物组合物
技术领域
本发明涉及用于治疗癌症的药物组合物,其含有多酚化合物作为有效成分的。
背景技术
癌症是全世界最常见的死亡原因之一。每年大约发生1000万例新的癌症病例，癌症在所有死亡原因中约占12％，这是导致死亡的第三大原因。因此，已经努力开发有效的抗癌药物。然而，迄今为止开发的针对常见癌细胞的大多数抗癌药物对癌症干细胞的死亡无效，癌症干细胞在癌症的治疗耐药性和复发中起重要作用。癌症干细胞是具有无限更新能力的癌细胞，如普通干细胞。已知不同于普通癌细胞的是，癌症干细胞增殖缓慢，具有自我更新或分化能力，这是干细胞的特征性的能力，并具有与原先已知的癌细胞不同的机制。然而，迄今为止，用于治疗靶向癌症干细胞的癌症干细胞药物开发非常有限(韩国专利申请号10-2011-0066035)。即使在癌症治疗后当癌症干细胞仍留在体内时，癌症的复发和/或转移也会发生。因此，似乎开发用于治疗癌症干细胞的药物是一项紧迫的任务。
同时，棉酚，作为多酚化合物，是大量包含在棉花植物中的酚衍生物。在中国，人们发现这种棉酚抑制了男性的精子功能，因此已经开发用于男性口服避孕药。然而，最近报道了棉酚对抑制癌细胞生长具有显著作用(美国专利号US6114397)。然而，仅通过施用棉酚仍难以有效抑制癌细胞生长。
本发明涉及用于治疗癌症和癌症干细胞的药物组合物，其含有多酚化合物作为活性成分。本发明的药物组合物对于治疗和改善癌症干细胞或癌组织(包括大量癌症干细胞，例如低分化癌症干细胞)的预后非常有效。此外，人们发现，相比于单独施用多酚化合物、双胍类化合物和抗癌药，它们组合施用到癌细胞，抑制癌细胞生长的作用显著增加，这表明多酚类化合物将广泛用于癌症治疗领域。
信息披露
技术问题
本发明是为了解决现有技术中出现的上述问题而完成的，且涉及一种治疗癌症的药物组合物，其含有多酚化合物作为有效成分。
然而，通过本发明实现的目的不限于上述目的，本领域技术人员从以下描述中将清楚地理解本发明的其他目的。
技术方案
在下文中，将参考附图描述本文描述的各种实施例。在以下描述中，阐述了许多具体细节，例如具体配置，组成和方法等，以便提供对本发明的完全理解。然而，某些实施例可以在没有这些具体细节中的一个或多个的情况下实施，或者与其他已知方法和配置组合实施。在其他情况下，没有特别详细地描述已知的方法和制备技术，以免不必要地模糊本发明。在整个说明书中对“一个实施例”或“实施例”的引用意味着结合该实施例描述的特定特征、配置、组成或特性包括在本发明的至少一个实施例中。因此，贯穿本说明书在各个地方出现的短语“在一个实施例中”或“实施例”不一定是指本发明的相同实施例。另外，特定特征、配置、组成或特性可以在一个或多个实施例中以任何合适的方式组合。
除非在说明书中另有说明，否则说明书中使用的所有科学和技术术语具有与本发明所属技术领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。
在本发明的一个实施方式中，“癌症”是由不受控制的细胞生长为特征的并且是指一种称为肿瘤的细胞团通过该异常细胞生长形成的状态，其侵入周围组织以及严重情况下也转移至身体其他器官。在学术上，它也被称为新生物形成(neoplasia)。癌症是一种顽固的慢性疾病，即使通过手术、放疗和化疗，在很多情况下不能从根本上治愈，给患者带来痛苦并最终导致死亡。癌症是由多个因素引起的，这些因素分为内部因素和外部因素。尽管尚未清楚地发现正常细胞转化为癌细胞的机制，但已知大量癌症是由诸如环境因素的外部因素引起的。内部因素包括遗传因素、免疫因子等，外部因素包括化学物质、辐射、病毒等。癌症的发展所涉及的基因包括致癌基因和肿瘤抑制基因，当这些基因之间的平衡由于内部或外部因素丧失时，癌症就发生了。癌症可以根据其起源部位被归类为口腔癌，肝癌，胃癌，结肠癌，乳腺癌，肺癌，骨癌，胰腺癌，皮肤癌，头癌，颈癌，皮肤癌，子宫颈癌，卵巢癌，结直肠癌，小肠癌，直肠癌，输卵管癌，肛周癌，子宫内膜癌，阴道癌，外阴癌，何杰金氏病，食道癌，淋巴癌，膀胱癌，胆囊癌，内分泌腺癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，阴茎癌，前列腺癌，慢性白血病，急性白血病，淋巴细胞性淋巴瘤，肾癌，输尿管癌，肾细胞癌，肾盂癌，中枢神经系统肿瘤，原发性中枢神经系统淋巴瘤，脊髓肿瘤，脑干神经胶质瘤，和垂体腺瘤，但不限于此。
在本发明的一个实施方案中，“低分化癌或低分化的肿瘤”是指其中在癌组织中结构的不定排列丢失的状态。根据在美国国立卫生研究院国家癌症研究所，癌症分类系统是基于癌症的性质和通常根据癌细胞的异常到1期、2期、3期和4期被分类。1期癌症是癌细胞的排列几乎与正常组织相似的癌症。1期癌症生长速率缓慢且侵入周围组织的速率缓慢。与此相反，3期或4期癌症似乎完全不同于正常细胞或组织，且相比于1期或2期，其癌症迅速生长并迅速侵入周围组织。这可以概括如下
癌前期(GX)：无法确定癌症分期的癌前病变；
1期(G1)：分化良好的癌症；
2期(G2)：中度分化的癌症；
3期(G3)：低分化的癌症；
期(G4)：未分化的癌症。
众所周知，相比于分化良好或中度分化的癌,低分化癌包括大量肿瘤干细胞，表现出肿瘤边界不清晰，迅速发生转移，不能有效地被治疗，甚至治疗后显示不良预后。
在本发明的一个实施方案中，“癌症干细胞”通常是指具有自我更新或分化能力的癌细胞，其是干细胞的特征性能力。例如，癌症干细胞可包括球形癌细胞群或具有不清楚形状和不良预后的癌组织，如低分化癌症。在肿瘤干细胞的标准肿瘤生长条件(“正常肿瘤生长条件”是指其中细胞生长所需要的营养物(葡萄糖)是足够的，对肿瘤微环境中的生长条件是丰富的，并且因此，无细胞压力)，癌症干细胞可以以慢速增殖，与普通癌细胞不同，或者可以维持在休眠状态，因此可能对抗癌剂具有抗性。例如，与正常肿瘤细胞不同，可以控制转录调节因子如PGC-1a的表达，因此其中主要代谢调节物质的功能可能与普通癌细胞中的不同。因此，“肿瘤干细胞”通常指通过其不同的代谢调节能力和机械上与其相连的细胞信号传导系统，而在营养缺陷的状态下获得抗凋亡性的细胞，并且其具有侵入性和/或转移潜力。然而，癌症干细胞不限于此，并且可以包括可以分化成普通癌细胞的任何细胞。
在本发明的一个实施方案中，“抑制肿瘤干细胞的生长”是指包括抑制癌症干细胞的维持、抑制癌症干细胞的恶性和抑制癌症干细胞的侵袭。
在本发明的一个实施方案中，“多酚”是植物中发现的一种化学物质，其特征在于一个或多个酚基团存在于一个分子中。多酚通常分为单宁和苯丙素(类黄酮、木质素等)。酚类是苯的一个氢原子被羟基取代的化合物，多酚是苯被至少两个羟基取代的化合物。有成千上万的多酚，包括绿茶中的儿茶素，葡萄酒中的白藜芦醇，苹果或洋葱中的槲皮素等。水果中富含的黄酮类化合物和豆类中富含的异黄酮类化合物也是多酚的例子。
多酚通过将活性氧物质(毒性氧物质)转化为人体内无毒物质的抗氧化作用来防止老化。此外，据报道，多酚防止DNA通过暴露于活性氧物质造成的损害和具有保护细胞构成蛋白质和酶的优异功能，从而减少了患各种疾病的风险。然而，由于酚取代基的作用，特定的多酚可能表现出细胞毒性。多酚类毒素代表性的例子包括，但不限于，黄樟素，棉酚和香豆素。
在本发明的一个实施方式中，“棉酚”是一种多酚化合物，其包含在属于锦葵科棉属的一些植物的种子、叶、茎和根的可分离色素系中，并且也称为多酚棉酚或棉籽色素。它使植物对害虫有抵抗力。据报道，家禽饲料中加入棉酚，饲料利用率和蛋生产效率均减少，并发生存储鸡蛋的蛋黄脱色。另一方面，反刍家畜通过发酵使棉酚失活。游离棉酚具有生理毒性，而结合棉酚则无活性。棉籽的非蛋白质组分也结合棉酚，由此形成非水溶性和/或不易消化的复合物。这种结合使棉籽粕中的棉酚解毒，但降低了蛋白质和生物学价值。当铁以2：1或3：1的比率加入到游离棉酚时，它可以有效地降低肝脏中棉酚的毒性。在中国，人们发现这种棉酚抑制了男性精子的功能。因此，已经研究了棉酚用作男性口服避孕药。本发明的棉酚优选为由下式1代表的化合物或其衍生物，但不限于此：
[公式1]
在本发明的一个实施方案中，“双胍类化合物”优选可以是双胍类抗糖尿病药，更优选二甲双胍，苯乙双胍，丁双胍等。然而，它不限于此，并且可以是通过抑制细胞内能量产生而诱导营养缺乏样状态的任何双胍类化合物。
在本发明的一个实施方案中，“抗癌剂”是指用于治疗恶性肿瘤的化学治疗剂的集合。大多数抗癌剂是参与癌细胞的各种代谢途径的药剂，从而抑制主要核酸的合成或表现出抗癌活性。目前用于癌症治疗的抗癌剂根据其生化作用机制分为6类。
(1)烷化剂：当非常高反应性物质(该物质具有将烷基(R-CH2)引入作用于细胞的任何化合物的能力)作用于细胞时，它们大多与DNA鸟嘌呤N7反应，变形DNA结构，并引起链断裂，从而表现出抗癌作用和细胞毒性作用。这些药物包括①氮芥类药物，包括氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑、环磷酰胺等；②乙烯亚胺类药物，包括噻替派；③烷基磺酸盐类药物，包括白消安；④三嗪类和肼类药物，包括DTIC(达卡巴嗪)和丙卡巴肼；⑤亚硝基脲类药物，包括BCNU、CCNU、甲基-CCNU等。
(2)代谢拮抗剂(抗代谢物)：属于该组的药物作用以抑制癌细胞生长所需的避孕药代谢过程，并包括①叶酸衍生物，包括氨甲喋呤(MTX)；②嘌呤衍生物，包括6-巯基嘌呤(6-MP)和6-硫代鸟嘌呤；③嘧啶衍生物，包括5-氟尿嘧啶，阿糖胞苷等。
(3)抗生素：从细菌产生的抗生素中，表现出抗癌活性的那些包括阿霉素、柔红霉素、博来霉素、丝裂霉素-C、放线菌素-D等。
(4)有丝分裂抑制剂(长春花生物碱)：这些药物是分裂特异性药物，在有丝分裂中期停止细胞分裂。它们包括长春新碱、长春碱、VP-16-213和VM-26。
(5)激素药：任何类型的癌症都可以通过给予激素来治疗。男性荷尔蒙的使用对乳腺癌有效，女性荷尔蒙对前列腺癌有效。此外，黄体酮对子宫内膜癌有效，肾上腺皮质激素用于治疗急性淋巴细胞白血病或淋巴瘤。对于乳腺癌，使用他莫昔芬(一种抗雌性激素剂)。
(6)其它药物包括顺铂、L-天冬酰胺酶、o,p-DDD等。如上所述，目前约有40种抗癌药物用于治疗癌症，并且抗癌药物之间的抗癌谱有很大差异。
在本发明的一个实施方案中，“伊立替康”是一种抗癌剂，其用于对抗复发性和转移性胃癌、直肠癌、结肠癌等。优选盐酸伊立替康，但不限于此。
在本发明的一个实施方案中，“诊断”是指确定病理状态的存在或特性。为了本发明的目的，“诊断”是指确认癌症是否会发展、增殖和转移，以及“癌症”包括“癌症干细胞”。癌症可以通过从疑似患有发展或转移的癌症患者的组织视觉或细胞学检查进行诊断。具体地，癌症可以通过以下方法诊断，使用包含在疑似患有发展或转移的癌症患者的组织样品(临床上，细胞，血液，体液，胸水，腹水，关节液，脓液，分泌液，痰液，咽粘液，尿液，胆汁，粪便等)中的癌症特异性抗体的方法，或直接检测核样品中癌症相关蛋白的方法，或直接检测编码癌症相关蛋白的核酸的方法。使用抗原-抗体结合或直接检测癌症相关蛋白的诊断工具的方法包括，但不限于，Western印迹，ELISA(酶联免疫吸附测定)，RIA(放射免疫测定)，放射免疫扩散，Ouchterlony免疫扩散，火箭免疫电泳，免疫组织学染色，免疫沉淀实验，补体结合测定法，荧光激活细胞分选仪(FACS)分析，蛋白芯片测定法等。直接检测编码癌症相关蛋白核酸的方法包括但不限于，反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)，竞争性RT-PCR，实时RT-PCR，RNA酶保护测定法(RPA)，Northern印迹，DNA芯片测定等。
在本发明的一个实施方案中，“治疗”是指为缓解和/或改善感兴趣的疾病而进行的一系列行为。为了本发明的目的，“治疗”包括抑制癌细胞(包括癌干细胞)的数目或数量的增加，或杀死癌细胞，或抑制癌组织的生长，或减少癌症组织的大小行为，或抑制癌组织中新血管的发展。
在本发明的一个实施方案中，“转移”意味着癌细胞从原发器官向其他器官扩散，且如文本所用“癌症”包括“癌症干细胞”。癌症扩散到身体的其他部分主要分为一种原发性癌症中的癌组织生长并直接侵入周围器官的癌症，以及一种癌症组织沿着血管或淋巴管转移到其他远端器官的癌症。可以通过抑制癌症发展相关基因的表达或抑制由基因编码的蛋白活性来控制转移。
在本发明的一个实施方案中，“药物组合物”是指为特定目的施用的组合物。对于本发明的目的，本发明的药物组合物含有多酚化合物，用于治疗包括癌干细胞的癌症或抑制癌症的转移，并且可以不仅包含涉及在其中的化合物，还包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。此外，除了多酚化合物之外，本发明的药物组合物还可以含有双胍类化合物和抗癌剂。所述双胍类化合物优选为苯乙双胍，并且抗癌剂为伊立替康，但本发明的范围不限于此。此外，本发明的药物组合物含有组合物总重量的0.1至50wt％的本发明的活性成分。可以包含在本发明组合物中的载体、赋形剂和稀释剂，包括但不限于，乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。
在本发明的一个实施方案中，“施用”是指通过任何合适的方法将本发明的组合物引入到患者体内。本发明的组合物可以通过任何一般途径给药，只要它可以到达靶组织。具体而言，本发明的组合物可以口服、腹膜内、静脉内、肌内、皮下、皮内、鼻内、肺内、直肠内、鞘内、腹膜内或硬脑膜内给药，但不限于此。在本发明中，可以根据各种因素，包括疾病的种类，疾病的严重程度，包含在组合物中的活性成分和其他成分的种类和含量，制剂的类型，患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食，给药时间，给药途径，组合物的分泌率，治疗时间和现在使用的药物，控制有效量。对于成年人来说，用于治疗的药物组合物可以为每次50ml至500ml的量施用到体内，该化合物可以以0.1ng/kg至10mg/kg的剂量给予，以及单克隆抗体可以以0.1ng/kg至10mg/kg的剂量给药。关于给药间隔，组合物可以每天给药1至12次。当组合物每天给药12次时，可以每隔2小时给药。另外，本发明的药物组合物可以单独使用或与本领域中已知的其他治疗一起使用，例如，化疗剂、放射和外科手术，用于治疗感兴趣的癌症干细胞。此外，本发明的药物组合物可单独使用或与设计用于增强免疫反应的其他治疗一起使用，例如，通过与本领域已知的佐剂或细胞因子(或编码细胞因子的核酸)。也可以使用其他标准递送方法，例如基因枪转移(biolistic transfer)或离体治疗。在离体治疗中，抗原呈递细胞(APCs)，如树突细胞、外周血单核细胞或骨髓细胞可以从患者或适当的供体获得并体外用本发明的药物组合物激活，然后给患者服用。
在本发明的一个实施方案中，提供了用于预防或治疗癌症的药物组合物，其含有多酚化合物作为活性成分。多酚化合物可以选自下组中的一种或多种：黄樟素、棉酚和香豆素。多酚化合物的含量可以为0.5至500mM。药物组合物可以进一步含有双胍类化合物。双胍类化合物可以选自下组的一种或多种：二甲双胍、丁二胍和苯乙双胍中。药物组合物可进一步含有抗癌剂。抗癌剂可以是伊立替康。癌症可能包括癌症干细胞。癌症可能是胃癌。该治疗包括抑制癌细胞(包括癌症干细胞)数量的增加，或抑制癌细胞量的增加，或杀死细胞，或减少或维持包括癌症干细胞在内的癌组织的大小，或抑制包括癌症干细胞在内的癌组织中新血管的发展。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于抑制癌症转移的药物组合物，其含有多酚化合物作为活性成分。多酚化合物可以是选自下组的任何一种或多种：黄樟素、棉酚和香豆素中。多酚化合物的含量可以为0.5至500mM。药物组合物可以进一步含有双胍类化合物。双胍类化合物可以选自下组的任何一种或多种：二甲双胍、丁二胍和苯乙双胍。药物组合物可进一步含有抗癌剂。抗癌剂可以是伊立替康。癌症可能包括癌症干细胞。癌症可能是胃癌。
在下文中，将详细描述本发明的每个步骤。
有益效果
癌症干细胞是具有无限更新能力的癌细胞，与普通干细胞相似。已知与普通干细胞不同，癌症干细胞增殖缓慢，具有自我更新或分化有能力，这是干细胞的特征性的能力，并有与原先已知的癌细胞不同的机制。当即使在癌症治疗后癌症干细胞仍留在体内时，癌症的复发和/或转移也会发生。因此，似乎开发用于治疗癌症干细胞的药物是一项紧迫的任务。
本发明涉及用于治疗癌症的药物组合物，其包含多酚化合物作为活性成分。本发明的药物组合物对于治疗和改善癌症干细胞或含有大量癌症干细胞(例如低分化癌症干细胞)的癌组织预后非常有效。此外，发现相比于它们被单独施用时，将多酚化合物、双胍类化合物和抗癌药组合施用到癌细胞时，抑制癌细胞生长的作用显著增加，这表明多酚类化合物将广泛用于癌症治疗领域。
附图说明
图1显示了在本发明的一个实施例中检测棉酚对胃癌细胞系的增殖抑制作用的结果。
图2显示了在本发明的一个实施例中检测棉酚对胃癌细胞系的ATP合成抑制作用的结果。
图3显示了在本发明的一个实施例中检测棉酚对胃癌细胞系的细胞死亡促进作用的结果。
图4是显示了在本发明的一个实施例中检测棉酚对胃癌细胞系的细胞死亡促进作用的结果图。
图5显示了在本发明的一个实施例中分析棉酚处理的胃癌细胞系的细胞周期结果。
图6显示了在本发明的一个实施例中向普通胃癌细胞和胃癌干细胞施用棉酚并测量棉酚的IC50浓度的结果。
图7显示了在本发明的一个实施例中向普通胃癌细胞和胃癌干细胞施用棉酚48小时后测量细胞存活率的结果。
图8显示了在本发明的一个实施例中给PAGS和SAGS细胞施用棉酚并测量棉酚的IC50浓度的结果。
图9显示了在本发明的一个实施例中检查棉酚和常规药物共同施用对胃癌细胞系的细胞生长抑制作用的结果。
图10显示了在本发明的一个实施例中将棉酚和常规药物共同施用给胃癌细胞系后确认细胞内线粒体活性降低的结果。
图11显示了在本发明的一个实施例中检查棉酚和常规药物共同施用对胃癌细胞系的细胞死亡效果的结果。
图12是显示了在本发明的一个实施例中检查棉酚和常规药物共同施用对胃癌细胞系的细胞死亡效果的结果图。
最佳方式
从常规胃癌细胞系AGS(以下简称PAGS(亲本AGS))中选出的AGS细胞(以下简称SAGS(选择AGS)，细胞死亡疾病，2015年07月02日；6：e1805)，通过分析表型，包括癌干细胞标记表达、肿瘤球状体形成、在连续4周代谢应激后存活的癌细胞的标准抗癌剂耐性、和免疫抑制小鼠中的肿瘤形成，检测棉酚的生长抑制效果。以与实施例2-1相同的方式进行细胞培养和存活率测试方法。试验结果表明，棉酚对PAG的IC50浓度为4.2mM，而棉酚对具有癌症干细胞性质的SAGS的IC50浓度为2.8mM，这表明药物对棉酚灵敏度的区别取决于所述细胞是否具有干细胞的特征，即使细胞是同一来源的细胞。
本发明实施方式
在下文中，将更详细地描述本发明。对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施例仅用于说明目的，并不意图限制权利要求中限定的本发明的范围。
实施例1：检测棉酚对胃癌细胞的作用
实施例1-1：检测棉酚对胃癌细胞增殖的抑制作用
为了检查棉酚对胃癌细胞系增殖的抑制效果，制备六个不同的胃癌细胞系(MKN28，MKN45，AGS，SNU668，Kato3和HS746T)。韩国细胞库或美国典型培养物保藏中心(ATCC)中已知的细胞系定义描述于下表1中。
[表1]
细胞系名称 定义 分化程度
MKN28 人胃腺癌，管状 中度分化
MKN45 人胃腺癌 低分化
AGS 人胃腺癌 低分化
SNU668 人胃癌，印戒细胞 低分化
Kato3 人胃癌 低分化
HS746T 人胃癌 低分化
所述六个不同细胞系(1×103至1×104细胞/孔)各自在96孔板中培养24小时，并用0、10、20、40或60μM棉酚处理，然后进一步培养48小时。接着，细胞在4℃下用50体积％TCA(三氯乙酸)固定1小时，用蒸馏水洗涤，然后在室温下干燥几分钟。含有固定的细胞的每个孔用含有100微升0.4wt％磺基罗丹明B的1体积％乙酸溶液染色10分钟，并用1体积％的乙酸溶液洗涤4次。将染色的板在室温下干燥，然后将100μl的10mM Tris缓冲液(pH 7.5)加入到每个孔中，并在515nm波长下测定洗脱下来颜料的吸光度。图1显示了不同浓度的棉酚对癌细胞系的生长抑制作用，如上所述测量。
实验结果表明，与中度分化癌细胞(HS746T)相比，大部分低分化癌细胞(MKN45，AGS，SNU668和Kato3)的生长在所有浓度下受到抑制。此外，当细胞用60μM棉酚处理，与中度分化癌细胞(HS746T)相比，在实验中使用的所有低分化细胞癌(MKN45，AGS，SNU668，Kato3和HS746T)的生长受到抑制。从上述实验结果可知，棉酚对细胞系的GI50值显示在下表2中。
[表2]
细胞系名称 GI50(μM)
MKN28 5.32
MKN45 4.65
AGS 6.43
SNU668 4.11
Kato3 3.15
HS746T 9.89
实施例1-2：检测棉酚对胃癌细胞ATP合成的抑制作用
ATP(三磷酸腺苷)是生物体的能量来源，并且细胞内ATP合成的抑制导致了能量代谢活性的降低。检测了棉酚对在实施例1-1中描述的胃癌细胞系(MKN28，MKN45和SNU668)ATP合成的抑制作用。
MKN28、MKN45和SNU668细胞系(1×103至1×104个细胞/板)各自在60mm培养皿中培养24小时，用0、10或20μM的棉酚处理，然后继续培养48小时。接下来，收获细胞，计数，在100μl含有10体积％FBS的RPMI缓冲液中稀释，然后转移到96孔板的每个孔中。向含有细胞的每个孔中加入Promega ATP测定试剂盒(G7572，普洛麦格，达勒姆，NC，USA)中的100μl测定缓冲液(rL/L试剂+重建缓冲液)，之后通过测量560nm处的吸光度确定荧光的发射。结果如图2所示。
实验结果表明，在实验中使用的所有胃癌细胞系中的ATP合成与棉酚浓度成比例地被抑制。这表明棉酚有效降低了癌细胞的能量水平。
实施例1-3：检测棉酚对胃癌细胞的细胞死亡促进作用
从上述实施例1-1至1-2，预期棉酚具有促进癌细胞的细胞死亡作用。因此，进行以下实验。
上述实施例1-1中所描述的MKN28(中度分化细胞)和MKN45(低分化细胞)细胞系(1×103至1×104个细胞/板)各自在100mm培养皿中培养24小时，并用0、5、10或20μM棉酚处理，然后，在400微升的结合缓冲液(0.1M HEPES，pH为7.4，1.4M氯化钠和25mM CaCl2)中稀释。用0μM棉酚处理的对照细胞分为四组，分别为不染色的、用膜联蛋白V染色的、用PI(碘化丙啶)染色的，以及用膜联蛋白V+PI染色的，用5、10或20μM棉酚处理的细胞用膜联蛋白V+PI染色。在暗室中进行细胞染色10分钟。染色后的细胞进行荧光激活细胞分选(FACS)，从而确定死细胞与总细胞的比例。结果显示在图3和4中(BD生物科学，#556547)。
实验结果表明，MKN28(中度分化的细胞)在0、5、10和20μM的棉酚浓度下分别显示出9.59％，17.72％，28.85％和55.62％的细胞死亡百分比，和MKN45(低分化细胞)显示出11.77％，45.75％，65.8％和82.22％的细胞死亡百分比。在棉酚的所有浓度下，MKN45(低分化细胞)细胞死亡的比例高于MKN28(中度分化的细胞)，表明棉酚对MKN45(低分化细胞)具有显著的癌细胞抑制作用。另外，鉴于低分化癌包括大量癌干细胞，因此预计棉酚会对癌干细胞生长具有显著抑制作用。
实施例1-4：用棉酚处理的胃癌细胞的细胞周期分析
上述实施例1-1中所描述的6个不同的胃癌细胞系(MKN28，MKN45，AGS，SNU668，Kato3和HS746T)的(1×103至1×104细胞/孔)各自在100mm培养皿中培养24小时，用0或10μM棉酚处理，然后进一步培养24小时。收获用棉酚处理的细胞，用70％的乙醇固定，用冷的1×PBS洗涤，然后在暗室中用PI+RNase溶液(DPBS，pH 7.4)染色30分钟。对细胞进行荧光激活细胞分选(FACS)，并基于DNA含量分析每个细胞周期的百分比。结果如图5所示。
其结果是，它可以看出，与在用棉酚处理之前相比，子G1和GO/G1的总和，其可被解释为细胞凋亡，在用棉酚处理后的中度分化细胞(MKN28)减少，但在(MKN45，AGS和HS746T)中增加或在低分化细胞(SNU668和Kato3)中维持。
实施例2：检测棉酚对胃癌干细胞的作用
实施例2-1：检测棉酚对胃癌干细胞增殖的抑制作用
从上面的实施例1可以看出，棉酚对低分化癌症的生长具有显著的抑制作用。另外，鉴于低分化癌症包括大量癌症干细胞，预期棉酚也将对癌症干细胞的生长具有显著的抑制作用。因此，进行以下实验。
首先，为了检查棉酚对胃癌干细胞的生长抑制效应，准备两种常见胃癌细胞类型(AGS和MKN-74)和两种胃癌干细胞类型(MKN-1和SNU-的484)。每种类型的细胞在96孔板中以个细胞/孔的密度培养24小时，并用0、10、20、40或60μM棉酚处理，然后进一步培养48小时。接下来，细胞用50重量％TCA(三氯乙酸)在4℃下固定1小时，用蒸馏水洗涤，然后在室温下干燥几分钟。含有固定细胞的每个孔用含有100μl 0.4重量％磺基罗丹明B的1体积％乙酸溶液染色10分钟，用1体积％乙酸溶液洗涤4次。染色的板在室温下干燥，然后将100μl的10mM Tris缓冲液(pH 7.5)加入到每个孔中，并在515nm的波长下测定洗脱颜料的吸光度。基于测量的吸光度，测量每种细胞的存活率下棉酚的IC 50浓度，结果示于图6和7中。
实验结果表明，棉酚对胃癌干细胞(MKN-1和SNU-484)的IC50浓度分别为2.6mM和2.7mM(平均：2.65mM)，和棉酚对常规胃癌细胞(MKN-74和AGS)的IC50浓度分别为5.6mM和4.5mM(平均值：5.05mM)。从这些结果，可以看出胃癌干细胞比常规胃癌细胞更敏感，棉酚对胃癌症干细胞生长的抑制效果比常规癌细胞更显著。
实施例2-2：检测棉酚对选自癌细胞的干细胞增殖的抑制作用
从常规胃癌细胞系AGS(以下简称PAGS(亲本AGS))中选出的AGS细胞(以下简称SAGS(选择AGS)，细胞死亡疾病，2015年07月02日；6：e1805)，通过分析表型，包括癌干细胞标记表达、肿瘤球状体形成、在连续4周代谢应激后存活的癌细胞的标准抗癌剂耐性、和免疫抑制小鼠中的肿瘤形成，检测棉酚的生长抑制效果。以与实施例2-1相同的方式进行细胞培养和存活率测试方法。实验结果表明，棉酚的IC50浓度的PAGS为4.2Mm,而棉酚对具有癌症干细胞的性质的SAGS的IC50浓度为2.8mM，这表明药物对棉酚灵敏度的区别取决于所述细胞是否具有干细胞的特征，即使细胞是同一来源的细胞。结果如图8所示。
实施例3：检测棉酚和常规药物共同施用对胃癌细胞的影响
实施例3-1：用棉酚和常规药物共同处理的胃癌细胞的生长分析
AGS、SNU484、SNU668、MKN28、HS746T、MKN45和SNU719胃癌症干细胞各自以5×103至4×104个细胞/孔的密度接种到96孔板中并培养24小时。接着，将棉酚、苯乙双胍和伊立替康药物接种到每个孔中，如下面表3所示，并且将细胞进一步培养24小时。然后，所述细胞在4℃下用50体积％的TCA(三氯乙酸，终浓度：10％TCA)固定1小时，用蒸馏水洗涤，并在室温下干燥几分钟。含有固定的细胞的每个孔用含有100微升0.4重量％磺基罗丹明B的1体积％乙酸溶液染色10分钟，并用1体积％乙酸溶液洗涤4次。将染色的板在室温下干燥，然后将100μl的10mM Tris缓冲液(pH 7.5)加入到每个孔中，并在515nm的波长下测定洗脱颜料的吸光度。图9显示了如上所述测量的对胃癌细胞系生长的抑制作用。
[表3]
实验实施例 药物施用
对照 没有施用药物
实验实施例1 施用5μM棉酚
实验实施例2 施用100μM苯乙双胍
实验实施例3 施用5μM棉酚+100μM苯乙双胍
实验实施例4 施用1μM伊立替康
实验实施例5 施用1μM伊立替康+5μM棉酚
实验实施例6 施用1μM伊立替康+100μM苯乙双胍
实验实施例7 施用1μM伊立替康+5μM棉酚+100μM苯乙双胍
实验结果表明，当单独给予棉酚、苯乙双胍或伊立替康时，基于各细胞系显示出了不同的抗癌作用。当组合使用选自三种药物中的两种时，实验实施例3(棉酚+苯乙双胍)显示出相对稳定地抑制胃癌细胞生长的作用，但是其它组合显示出依赖于细胞系的不同效果。然而，可以看出，当所有三种药物组合施用(实验实施例7)时，它们对实验中使用的所有细胞系显示出至少80％的细胞生长抑制作用。
实施例3-2：用棉酚和常规药物共同处理的胃癌细胞的线粒体活性分析
对于上述实施例3-1的对照细胞和实验实施例1至7的细胞，进行线粒体膜活性的分析。线粒体膜活性用作细胞内能量产生的标志物。首先，用药物处理每个细胞样品结束前20分钟，100nM的TMRE(四甲基罗达明酯，ab113852，Abcam公司)加入到培养基中。用冷PBS洗涤细胞三次，然后使用585nm(FL-2)通道通过流式细胞术测量细胞的荧光强度。结果如图10所示。
实验结果表明，相对于棉酚和苯乙双胍单独给药，组合给予棉酚、苯乙双胍和伊立替康时，线粒体活性显著下降。这表明癌细胞中的能量产生减少。
实施例3-3：用棉酚和常规药物共同处理的胃癌细胞的细胞死亡分析
在将每种药物施用于上述实施例3-1的对照和实验实施例1至7的细胞后12,24,48和72小时，收集样品并使用该样品进行细胞死亡分析。首先，用冷PBS洗涤细胞，以1400rpm离心3分钟，然后以1×106个细胞/ml的浓度重悬。将100μl细胞悬浮液转移到5ml培养管中，膜联蛋白V-FITC和PI染色各自加入5μl在暗处在室温下孵育15分钟。接下来，向其中添加400μl的1X结合缓冲液，并用FACS流式细胞仪(BD Falcon，贝德福德，MA，USA)分析所得细胞悬浮液。以数值表示的FACS结果和曲线图示于图11和12。试验结果表明，与棉酚、苯乙双胍和伊立替康单独施用或棉酚和苯乙双胍联合施用相比，组合施用棉酚、苯乙双胍和伊立替康，癌细胞的死亡都明显增加。
从实施例以上的结果，可以看出，棉酚具有显著的抑制包括癌症干细胞的癌细胞的增殖效果和促进细胞死亡的效果。此外，结果显示当苯乙双胍和伊立替康与棉酚组合使用时，对癌细胞死亡的影响显著增加。
尽管已经参考了特定特征详尽地描述了本发明，对于本领域技术人员来说是显而易见的是该描述仅是其优选实施方式，不限制本发明的范围。因此，本发明的实质范围将由所附权利要求及其等同物限定。
工业适用性
本发明涉及用于治疗癌症和癌症干细胞的药物组合物，其包含多酚化合物作为活性成分。本发明的药物组合物对于治疗和改善癌症干细胞或癌组织(包括大量癌症干细胞，例如低分化癌症干细胞)的预后非常有效。此外，人们发现，当多酚化合物、双胍类化合物和抗癌药组合施用到癌细胞时，抑制癌细胞生长的作用相比于他们被单独施用时显著增加，这表明多酚类化合物将广泛用于癌症治疗领域。

Claims (19)

1.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其含有多酚化合物作为活性成分。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述多酚化合物是选自下组的任何一种或多种：黄樟素、棉酚和香豆素。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述多酚化合物的含量为0.5至500mM。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含双胍类化合物。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述双胍类化合物是选自下组的任何一种或多种：二甲双胍、丁二胍和苯乙双胍。
6.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含抗癌剂。
7.如权利要求6的药物组合物，其中所述抗癌剂是伊立替康。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述癌症包括癌症干细胞。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述癌症是胃癌。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述治疗包括抑制癌细胞，包括癌干细胞的数目的增加、或抑制癌细胞的量的增加，或杀死细胞，或降低或维持包括癌症干细胞的癌症的大小，或抑制包括癌症干细胞在内的癌组织中新血管的发展。
11.一种用于抑制癌症转移的药物组合物，其含有多酚化合物作为活性成分。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中多酚化合物是选自下组的任何一种或多种黄樟素、棉酚和香豆素。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其中多酚化合物的含量为0.5-500mM。
14.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含双胍类化合物。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中双胍类化合物是选自下组的任何一种或多种：二甲双胍、丁二胍和苯乙双胍。
16.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含抗癌剂。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述抗癌剂是伊立替康。
18.如权利要求11所述的药物组合物，其中癌症包括癌症干细胞。
19.如权利要求11所述的药物组合物，其中癌症是胃癌。
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