CN108689899A - 一种维a酸的晶型a及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种维A酸的晶型A及其制备方法，所述晶型的粉末X‑衍射图谱中，衍射角度2θ为13.26±0.2、14.56±0.2、15.34±0.2、19.90±0.2、20.60±0.2、22.66±0.2、24.84±0.2、27.18±0.2度处有特征峰。本发明维A酸的晶型A稳定性好，对制得高品质的药品极为重要，在其制备方法所述的工艺参数范围内，重复多个批次，重现性极好。

Description

一种维A酸的晶型A及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体地说，是涉及维A酸的晶型A及其制备方法，含有它的药物组合物及其在制备治疗寻常痤疮、银屑病、鱼鳞病、扁平苔癣、毛发红糠疹、毛囊角化病、鳞状细胞癌或黑色素瘤药物中的应用。
背景技术
维A酸(Tretinoin)，化学名(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酸，是一种治疗寻常痤疮、银屑病、鱼鳞病、扁平苔癣、毛发红糠疹、毛囊角化病、鳞状细胞癌及黑色素瘤等适应证的药物，由罗氏公司研发的处方制剂。
维A酸为细胞诱导分化药，通过调节表皮细胞的有丝分裂和表皮细胞的更新，促进正常角化，影响上皮代谢，对上皮角细胞的生长和角质层的脱落有明显的促进作用，可促使已有的粉刺去除，同时又抑制新的粉刺；其对癌变细胞异常分化这一本质特性，将肿瘤细胞向正常细胞进行逆转分化。
鉴于药物晶型本身对药物的溶解度、稳定性及制剂特性等都有可能产生特别的影响，因此对维A酸晶型研究具有十分重要的意义。目前尚未有关维A酸晶型的报道。
发明内容
本发明的一个目的是提供维A酸的晶型A。
本发明的另一个目的是提供维A酸的晶型A的制备方法。
现结合本发明目的对本发明内容进行具体描述。
本发明的维A酸具有下述结构式：
维A酸具有以下特征：
上述结果用D/max-3A型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu/Kα1线单色辐射，40kV，40mA激发，其图谱具有下列衍射角(2θ)，晶面间距(d值)和强度(％)，2θ的误差为0.2。
上述维A酸A晶型粉末X-射线衍射图谱中，在衍射角2Q为13.26±0.2、14.56±0.2、15.34±0.2、19.90±0.2、20.60±0.2、22.66±0.2、24.84±0.2、27.18±0.2处有特征峰。
上述维A酸A晶型具有与说明书附图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。
维A酸(Tretinoin)的晶型A，用溴化钾(KBr)压片，测得的红外光谱图具有如下的特征吸收峰：2932cm-1、2863cm-1、1686cm-1、1602cm-1、1570cm-1、1252cm-1、1185cm-1、1161cm-1、9622cm-1。
用于制备维A酸晶型A的维A酸，根据文献CN102558007A中报道的方法方便制得，反应路线如下：
维A酸的晶型A是在有机溶剂中结晶得到，包括如下步骤：将维A酸在热的有机溶剂中溶解后，自然冷却至室温，再进一步冷却至0-5℃，析出晶体。其中所述的有机溶剂的总体积(ml)为维A酸质量的(g)10～30倍；所述的有机溶剂可以是乙酸乙酯、甲醇或乙醇，优选乙酸乙酯；所述有机溶剂溶液，温度为30-80℃；所述的再进一步冷却至0-5℃，析出晶体，还包括如下步骤：在所述的0-5℃下保温0.5-5小时，优选1-2小时。
具体操作过程为：
取一定量的维A酸，加入有机溶剂，加热搅拌，溶解后，自然冷却至室温，继续冷却至0～5℃，再保温一段时间。析出固体，过滤，即得维A酸的晶型A。
然后经X-粉末衍射法，对其进行相应的表征。
该方法制得的维A酸的晶型A稳定性好，对制得高品质的药品极为重要。在该方法所述的工艺参数范围内，重复多个批次，重现性极好。
本发明维A酸的晶型A的药物组合物制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨醇80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性成份的量范围为组合物的0.5～90％。另一优选的范围为0.5～70％。
本发明还提供了维A酸晶型A或上述组合物在制备治疗寻常痤疮、银屑病、鱼鳞病、扁平苔癣、毛发红糠疹、毛囊角化病、鳞状细胞癌或黑色素瘤的药物中的用途。
附图说明
图1为维A酸晶型A的X-粉末衍射图。
图2为维A酸晶型A的红外光谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步地说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1维A酸晶型A的制备
称取维A酸(参照CN102558007A公开方法进行制备，下同)5.0g，加入50ml的乙酯乙酯，加热回流溶解后，搅拌情况下自然冷却至室温，析出固体，继续冷却至0-5℃，再保温1小时。过滤，干燥得淡黄色结晶性粉末，收率85％。该结晶性粉末经XRPD确认为维A酸晶型A，X-射线粉末衍射图谱如附图1所示，红外光谱如附图2所示。
实施例2维A酸晶型A的制备
称取维A酸5.0g，加入100ml的甲醇，加热回流溶解后，搅拌情况下自然冷却至室温，析出固体，继续冷却至0-5℃，再保温1小时。过滤，干燥得黄色结晶性粉末，经XRPD确认为维A酸晶型A，收率78％。
实施例3维A酸晶型A的制备
称取维A酸5.0g，加入100ml的乙醇，加热回流溶解后，搅拌情况下自然冷却至室温，析出固体，继续冷却至0-5℃，再保温1小时。过滤，干燥得黄色结晶性粉末，经XRPD确认为维A酸晶型A，收率82％。
实施例4
每片含10mg活性成分的片剂制备
组成 用量(mg/片)
维A酸晶型A 10.0
乳糖 84.0
微晶纤维素 44.7
聚维酮K30 1.5
交联聚维酮 9.0
硬脂酸镁 0.8
薄膜包衣预混剂 4.5
工艺：将活性成分微粉化至D90小于10μm，将乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮过60目筛，按处方量称取并充分混匀，将7.5％聚维酮K30水溶液加入到上述混合物中制粒，湿颗粒于流化床中干燥至颗粒水分在1.0％～2.5％范围内，20目筛整粒，将硬脂酸镁加入到干颗粒中混匀后压片。采用固含量为18％的薄膜包衣预混剂水溶液包衣。
实施例5
每粒含10mg活性成分的软胶囊制备：
工艺：取明胶、水、甘油按1:1.2:0.4比例配成溶液，加入0.4％钛白粉、0.06％羟苯乙酯、0.01％色淀，混合均匀，制成胶皮溶液。将处方量氢化植物油、大豆油、白蜡加入配液罐中，加热至50℃溶解并混合均匀，依次加入处方量吐温80、依地酸二钠、维生素E、活性成分、丁羟茴醚并逐个搅拌溶解，制成内容物溶液。采用软胶囊机将内容物溶液罐装于胶囊皮中，经定型、洗丸、干燥晾丸、捡丸等工序制成软胶囊。
实施例6加速试验
实施例1所得的维A酸晶型A，在40±2℃、RH75±5％条件下(加速箱)放置6个月，于第1月、第2月、第3月和第6月末分别取样，考察样品外观、干燥失重、含量、有关物质。试验结果如下表1所示：
表1加速(40±2℃，RH75±5％)实验结果
结论：加速6月后，晶型未变，有关物质和含量都符合要求，说明该晶型比较稳定。
实施7长期稳定性试验
实施例1所得的晶型A，在25±2℃、RH 60±10％条件下(长期箱)放置36个月，于第3月、第6月、第9月、第12月、第18月、第24月和第36月末分别取样，考察样品外观、干燥失重、含量、有关物质。
试验结果如下表2所示：
表2：长期(25±2℃，RH60±5％)实验结果
结论：长期12月后，有关物质和含量都符合要求，说明该晶型比较稳定。

Claims (10)

1.一种维A酸的晶型A，其特征在于，其粉末X-射线衍射图谱中，在衍射角2Q为13.26±0.2、14.56±0.2、15.34±0.2、19.90±0.2、20.60±0.2、22.66±0.2、24.84±0.2、27.18±0.2处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述A晶型具有与说明书附图1基本相同的X‐射线粉末衍射图谱。
3.根据权利要求1所述维A酸的晶型A，其特征在于，所述晶型的粉末红外光谱显示的特征吸收如下：2932cm-1、2863cm-1、1686cm-1、1602cm-1、1570cm-1、1252cm-1、1185cm-1、1161cm-1、9622cm-1。
4.一种维A酸晶型A的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将维A酸在热的有机溶剂中溶解后，自然冷却至室温，再进一步冷却至0-5℃，析出晶体。
5.根据权利要求4所述的维A酸晶型A的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂的总体积(ml)为维A酸质量(g)的10-30倍。
6.根据权利要求4所述的维A酸晶型A的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂可以是乙酸乙酯、甲醇或乙醇，优选乙酸乙酯。
7.根据权利要求4所述的维A酸晶型A的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂溶液，温度为30-80℃。
8.根据权利要求4所述的维A酸晶型A的制备方法，其特征在于，所述的再进一步冷却至0-5℃，析出晶体，包括如下步骤：在所述的0-5℃下保温0.5-5小时，优选1-2小时。
9.一种药物组合物，其特征在于：包含作为活性成分的如权利要求1-3中任一权利要求所述的维A酸晶型A及一种或多种可药用的惰性无毒载体。
10.权利要求1-3中任一权利要求所述的维A酸晶型A或权利要求9所述的组合物在制备治疗寻常痤疮、银屑病、鱼鳞病、扁平苔癣、毛发红糠疹、毛囊角化病、鳞状细胞癌或黑色素瘤的药物中的用途。
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