CN108671239A - 聚乙烯亚胺修饰的石墨烯量子点载带阿霉素的方法及负载药物的纳米复合粒子体 - Google Patents

聚乙烯亚胺修饰的石墨烯量子点载带阿霉素的方法及负载药物的纳米复合粒子体 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种聚乙烯亚胺修饰的石墨烯量子点载带阿霉素的方法及负载药物的纳米复合粒子体，制备出能负载药物分子DOX的纳米复合材料，通过浓硫酸、浓硝酸的混酸氧化裂解碳纤维，经处理后制得干燥的石墨烯量子点粉末；再加入无水N,N‑二甲基甲酰胺和氯化亚砜进行反应，取出反应物，在真空干燥箱中干燥后，洗涤，蒸干，去除未反应的SOCl2，饭由构成严格无水。随后与PEI和Et3N反应，搅拌，离心，除去下层沉淀物，将上层黑色溶液收集，透析，以除去未结合的PEI，即可得到GQDs‑PEI复合物的水溶液。本发明将PEI修饰到GQDs表面，制备的纳米载体安全、稳定，且能成功负载DOX，且包封率较高。

Description

聚乙烯亚胺修饰的石墨烯量子点载带阿霉素的方法及负载药 物的纳米复合粒子体
技术领域
本发明涉及一种石墨烯量子点载带药物复合体的制备方法及应用，特别是涉及一种石墨烯量子点载带阿霉素的方法及负载药物的纳米复合粒子，应用于纳米复合材料制备工艺和应用技术领域。
背景技术
石墨烯量子点(GQDs)作为一种新型的石墨烯材料，不仅结构简单、毒性较小，且具有大的比表面积、良好的水溶性和易功能化等优点，据报道，GQDs具有很强的载药能力和促进抗癌活力能力，其负载阿霉素(DOX)可更有效的将其传递至目标位置，此外，良好的耐光性、生物相容性和细胞膜渗透率也使得GQDs在生物医药领域具有广泛的应用前景。
聚乙烯亚胺(PEI)是一种水溶性的高分子聚合物，同时也是一种优良的基因载体。PEI细胞毒性小、安全性高和易于化学修饰，且侧链的氨基极易质子化而带上正电荷，因此可与带负电荷的目标药物DOX进行结合，这些优点使其广泛应用于生物医用材料。
现有的石墨烯量子点负载药物中含有部分杂质很难去除，影响纳米载体的安全性和稳定性，包封率较低，影响了石墨烯量子点材料的载带药物的能力，影响载带药物的有效的精准释放。
发明内容
为了解决现有技术问题，本发明的目的在于克服已有技术存在的不足，提供一种聚乙烯亚胺修饰的石墨烯量子点载带阿霉素的方法及负载药物的纳米复合粒子体，通过将PEI修饰到GQDs的表面，可制备出GQDs-PEI纳米复合粒子。经PEI修饰后的GQDs不仅在一定程度上改变了物理和化学性质，提高了功能性，而且可作为药物载体负载DOX。在GQDs载体的作用下，负载的DOX可以更精确的到达肿瘤部位、进入肿瘤细胞并有效释放，在生物医药领域前景广泛。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种聚乙烯亚胺修饰的石墨烯量子点载带阿霉素的方法，包括如下步骤：
a.首先称取4.0g碳纤维加入250mL的反应容器中，加入135mL的质量百分比浓度不低于95％的浓硫酸与45mL的质量百分比浓度不低于65％的浓硝酸混合物，在常温水浴条件下超声处理至少1h，然后在不低于80℃的油浴条件下，加热回流反应至少24h，然后将反应后的混合液冷却到室温，并用至少800mL去离子水进行稀释，然后用离心机以不低于6000rpm的转速离心至少30min，分离去除下层沉淀物，收集上层黑色液体，使用真空抽滤的方法处理黑色液体，通过孔隙尺寸不大于0.22μm的抽滤膜，进一步去除较大颗粒的物质，最后得到石墨烯量子点的酸溶液，随后在去离子水中用分子量3500Da的透析袋进行多次透析分离纯化，直到透析后的渗出液变为中性，然后将透析袋内透析过的保留液用旋转蒸发仪在不低于60℃进行蒸干，再进行研磨，即得到干燥的石墨烯量子点粉末；
b.取干燥的10mg在所述步骤a中制备的石墨烯量子点粉末放入另一反应容器中，加入1mL无水N,N-二甲基甲酰胺和3mL氯化亚砜，在不低于60℃的油浴下搅拌至少24h后，取出产物混合物，在真空干燥箱中进行干燥后，用无水四氢呋喃洗涤并超声至少10min，使溶质充分溶解后，再用旋转蒸发仪蒸干，重复至少两次，除去产物混合物中未反应的SOCl2，得到纯化的产物，并控制本步骤反应过程中处于无水条件下进行；
c.控制反应过程处于无水条件下进行GQDs与PEI的结合，首先将在所述步骤b中反应后的纯化的产物用至少3mL无水DMF分散，超声至少10min使其完全溶解，再加入100mg聚乙烯亚胺和500μL三乙胺，在不低于85℃油浴下搅拌至少96h后，得到并取出GQDs-PEI产物后，然后用离心机在不低于10000rpm的转速下进行离心处理至少5min，除去下层沉淀物，将上层黑色溶液收集，最后用8000Da-14000Da透析袋在去离子水中透析，透析3～5天，以除去未结合的聚乙烯亚胺，即可得到GQDs-PEI复合物的水溶液；
d.取8mL在所述步骤c中制备的GQDs-PEI纳米复合材料置入另一反应容器中，加入3.5mg的DOX粉末，混合均匀，并在常温和黑暗条件下以不低于1000r/min的转速持续搅拌反应至少24h，使GQDs-PEI与DOX结合形成产物，随后取出反应物，装入分子量3500Da的透析袋，在去离子水中进行透析，透析3～5天，每8h更换一次透析液，直到游离的DOX去除完全，最终得到GQDs-PEI-DOX纳米复合粒子，形成聚乙烯亚胺修饰的石墨烯量子点载带阿霉素复合粒子体。
一种本发明聚乙烯亚胺修饰的石墨烯量子点载带阿霉素的方法制备的GQDs-PEI-DOX纳米复合粒子体，将PEI修饰到GQDs表面，经PEI修饰后的GQDs带正电，与带负电的DOX通过静电作用力结合，负载DOX，形成聚乙烯亚胺修饰的石墨烯量子点载带阿霉素的GQDs-PEI-DOX纳米复合粒子体，形成目标药物DOX包封结构。
本发明与现有技术相比较，具有如下显而易见的突出实质性特点和显著优点：
1.本发明方法简单，制备工艺条件易于控制，原材料易得，制备成本较低，所制备的整个体系具有更低的生物毒性，具有较好的应用前景；
2.本发明方法通过特定物质的修饰使GQDs获得更好的应用，通过将PEI修饰到GQDs的表面，制备出GQDs-PEI纳米复合粒子，经PEI修饰后的GQDs不仅在一定程度上改变了物理和化学性质，提高了功能性，而且可作为药物载体负载DOX，在GQDs载体的作用下，负载的DOX可以更精确的到达肿瘤部位，进入肿瘤细胞并有效释放；
3.本发明采用先酰氯化后酰胺化的方法，实现在无水条件下GQDs与PEI的结合，整个实验过程必须保证严格无水，所有试剂均使用无水试剂，反应后在去离子水中透析，得到GQDs-PEI复合物的水溶液；经PEI修饰后的GQDs带正电，因此可与带负电的DOX通过静电作用力结合，在水溶液中反应得到的GQDs-PEI-DOX纳米复合粒子，整个体系分散性良好；
4.本发明方法成功将PEI修饰到GQDs表面，制备的纳米载体安全、稳定，且能成功负载DOX，且包封率较高。
附图说明
图1为本发明优选实施例GQDs-PEI纳米复合粒子的透射电镜照片照片。
具体实施方式
以下结合具体的实施例子对上述方案做进一步说明，本发明的优选实施例详述如下：
在本实施例中，参见图1，一种聚乙烯亚胺修饰的石墨烯量子点载带阿霉素的方法，包括如下步骤：
a.首先用电子天平称取4.0g碳纤维(CF)加入250mL的圆底三口烧瓶中，加入135mL的质量百分比浓度为95％的浓硫酸与45mL的质量百分比浓度为65％的浓硝酸混合物，在常温水浴条件下超声处理1h，然后在80℃的油浴条件下，加热回流反应24h，然后将反应后的混合液冷却到室温，并用800mL去离子水进行稀释，然后用离心机以6000rpm的转速离心30min，分离去除下层沉淀物，收集上层黑色液体，使用真空抽滤的方法处理黑色液体，通过孔隙尺寸为0.22μm的抽滤膜，进一步去除较大颗粒的物质，最后得到石墨烯量子点的酸溶液，随后在去离子水中用分子量3500Da的透析袋进行多次透析分离纯化，直到透析后的渗出液变为中性，然后将透析袋内透析过的保留液用旋转蒸发仪在不低于60℃进行蒸干，再进行研磨，即得到干燥的石墨烯量子点粉末；
b.取干燥的10mg在所述步骤a中制备的石墨烯量子点粉末放入10mL的圆底单口烧瓶中，加入1mL无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和3mL氯化亚砜(SOCl2)，在60℃的油浴下搅拌24h后，取出产物混合物，在真空干燥箱中进行干燥后，用无水四氢呋喃(THF)洗涤并超声10min，使溶质充分溶解后，再用旋转蒸发仪蒸干，重复两次，除去产物混合物中未反应的SOCl2，得到纯化的产物，并控制本步骤反应过程中处于无水条件下进行；本实施例采用多次干燥反，以保证完全除尽样品中未反应的SOCl2，为防止装置中含有的水与SOCl2反应生成S单质，极难除去，反应过程中要严格无水；
c.控制反应过程处于无水条件下进行GQDs与PEI的结合，首先将在所述步骤b中反应后的纯化的产物用3mL无水DMF分散，超声10min使其完全溶解，再加入100mg聚乙烯亚胺和500μL三乙胺，在85℃油浴下搅拌96h后，得到并取出GQDs-PEI产物后，然后用离心机在10000rpm的转速下进行离心处理5min，除去下层沉淀物，将上层黑色溶液收集，最后用8000Da-14000Da透析袋在去离子水中透析，透析3～5天，以除去未结合的聚乙烯亚胺，即可得到GQDs-PEI复合物的水溶液；
d.取8mL在所述步骤c中制备的GQDs-PEI纳米复合材料置入另一10mL圆底单口烧瓶中，加入3.5mg的DOX粉末，混合均匀，并在常温和黑暗条件下以1000r/min的转速持续搅拌反应24h，使GQDs-PEI与DOX结合形成产物，随后取出反应物，装入分子量3500Da的透析袋，在去离子水中进行透析，透析3～5天，每8h更换一次透析液，直到游离的DOX去除完全，最终得到GQDs-PEI-DOX纳米复合粒子，形成聚乙烯亚胺修饰的石墨烯量子点载带阿霉素复合粒子体。本实施例通过GQDs-PEI与DOX充分结合，形成结构稳定的GQDs-PEI-DOX纳米复合粒子。本实施例采用先酰氯化后酰胺化的方法，实现在无水条件下GQDs与PEI的结合，整个反应过程保证严格无水，所有试剂均使用无水试剂，反应后在去离子水中透析，得到GQDs-PEI复合物的水溶液。经PEI修饰后的GQDs带正电，因此可与带负电的DOX通过静电作用力结合，在水溶液中反应得到的GQDs-PEI-DOX纳米复合粒子，整个体系分散性良好。此方法成功将PEI修饰到GQDs表面，制备的纳米载体安全、稳定，且能成功负载DOX，且包封率较高。
在本实施例中，利用上述聚乙烯亚胺修饰的石墨烯量子点载带阿霉素的方法制备的GQDs-PEI-DOX纳米复合粒子体，将PEI修饰到GQDs表面，经PEI修饰后的GQDs带正电，与带负电的DOX通过静电作用力结合，负载DOX，形成聚乙烯亚胺修饰的石墨烯量子点载带阿霉素的GQDs-PEI-DOX纳米复合粒子体，形成目标药物DOX包封结构。
本实施例制备的纳米复合粒子进行微观实验观察，参见图1，通过GQDs-PEI纳米复合粒子的透射电镜照可知，其整体呈规则的球形且纳米颗粒分散性良好，由粒径分析可知其平均粒径为8.74nm，其中最大为13.95nm，最小为2.67nm。
由于GQDs要通过一些特定物质的修饰才能进行更好的应用，通过将PEI修饰到GQDs的表面，可制备出GQDs-PEI纳米复合粒子。本实施例经PEI修饰后的GQDs不仅在一定程度上改变了物理和化学性质，提高了功能性，而且可作为药物载体负载DOX。在GQDs载体的作用下，负载的DOX可以更精确的到达肿瘤部位、进入肿瘤细胞并有效释放。本实施例通过采用聚乙烯亚胺(PEI)修饰石墨烯量子点的方法，成功制备出能负载药物分子DOX的纳米复合材料，通过浓硫酸(H2SO4)、浓硝酸(HNO3)的混酸氧化裂解碳纤维(CF)，经处理后制得干燥的石墨烯量子点(GQDs)粉末；接着，取一定质量的GQDs粉末放入圆底烧瓶中，加入无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和氯化亚砜(SOCl2)，在一定温度下搅拌一段时间后，取出，在真空干燥箱中干燥后，用无水四氢呋喃(THF)洗涤并超声，使溶质充分溶解后再用旋转蒸发仪蒸干，重复两次，以保证完全除尽样品中未反应的SOCl2。为防止装置中含有的水与SOCl2反应生成S单质，极难除去，反应过程中要严格无水。随后，用无水DMF分散，并超声使其完全溶解，加入一定质量的PEI和Et3N，一定温度下搅拌后，离心，除去下层沉淀物，将上层黑色溶液收集，最后用透析袋在去离子水中透析，以除去未结合的PEI，即可得到GQDs-PEI复合物的水溶液。经PEI修饰后的GQDs带正电，因此可与带负电的DOX通过静电作用力结合，在水溶液中反应得到的GQDs-PEI-DOX纳米复合粒子，整个体系分散性良好。此方法成功将PEI修饰到GQDs表面，制备的纳米载体安全、稳定，且能成功负载DOX，且包封率较高。
上面结合说附图对本发明实施例进行了说明，但本发明不限于上述实施例，还可以根据本发明的发明创造的目的做出多种变化，凡依据本发明技术方案的精神实质和原理下做的改变、修饰、替代、组合或简化，均应为等效的置换方式，只要符合本发明的发明目的，只要不背离本发明聚乙烯亚胺修饰的石墨烯量子点载带阿霉素的方法及负载药物的纳米复合粒子体的技术原理和发明构思，都属于本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种聚乙烯亚胺修饰的石墨烯量子点载带阿霉素的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a.首先称取4.0g碳纤维加入250mL的反应容器中，加入135mL的质量百分比浓度不低于95％的浓硫酸与45mL的质量百分比浓度不低于65％的浓硝酸混合物，在常温水浴条件下超声处理至少1h，然后在不低于80℃的油浴条件下，加热回流反应至少24h，然后将反应后的混合液冷却到室温，并用至少800mL去离子水进行稀释，然后用离心机以不低于6000rpm的转速离心至少30min，分离去除下层沉淀物，收集上层黑色液体，使用真空抽滤的方法处理黑色液体，通过孔隙尺寸不大于0.22μm的抽滤膜，进一步去除较大颗粒的物质，最后得到石墨烯量子点的酸溶液，随后在去离子水中用分子量3500Da的透析袋进行多次透析分离纯化，直到透析后的渗出液变为中性，然后将透析袋内透析过的保留液用旋转蒸发仪在不低于60℃进行蒸干，再进行研磨，即得到干燥的石墨烯量子点粉末；
b.取干燥的10mg在所述步骤a中制备的石墨烯量子点粉末放入另一反应容器中，加入1mL无水N,N-二甲基甲酰胺和3mL氯化亚砜，在不低于60℃的油浴下搅拌至少24h后，取出产物混合物，在真空干燥箱中进行干燥后，用无水四氢呋喃洗涤并超声至少10min，使溶质充分溶解后，再用旋转蒸发仪蒸干，重复至少两次，除去产物混合物中未反应的SOCl2，得到纯化的产物，并控制本步骤反应过程中处于无水条件下进行；
c.控制反应过程处于无水条件下进行GQDs与PEI的结合，首先将在所述步骤b中反应后的纯化的产物用至少3mL无水DMF分散，超声至少10min使其完全溶解，再加入100mg聚乙烯亚胺和500μL三乙胺，在不低于85℃油浴下搅拌至少96h后，得到并取出GQDs-PEI产物后，然后用离心机在不低于10000rpm的转速下进行离心处理至少5min，除去下层沉淀物，将上层黑色溶液收集，最后用8000Da-14000Da透析袋在去离子水中透析，透析3～5天，以除去未结合的聚乙烯亚胺，即可得到GQDs-PEI复合物的水溶液；
d.取8mL在所述步骤c中制备的GQDs-PEI纳米复合材料置入另一反应容器中，加入3.5mg的DOX粉末，混合均匀，并在常温和黑暗条件下以不低于1000r/min的转速持续搅拌反应至少24h，使GQDs-PEI与DOX结合形成产物，随后取出反应物，装入分子量3500Da的透析袋，在去离子水中进行透析，透析3～5天，每8h更换一次透析液，直到游离的DOX去除完全，最终得到GQDs-PEI-DOX纳米复合粒子，形成聚乙烯亚胺修饰的石墨烯量子点载带阿霉素复合粒子体。
2.一种利用权利要求1所述聚乙烯亚胺修饰的石墨烯量子点载带阿霉素的方法制备的GQDs-PEI-DOX纳米复合粒子体，其特征在于：将PEI修饰到GQDs表面，经PEI修饰后的GQDs带正电，与带负电的DOX通过静电作用力结合，负载DOX，形成聚乙烯亚胺修饰的石墨烯量子点载带阿霉素的GQDs-PEI-DOX纳米复合粒子体，形成目标药物DOX包封结构。
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