CN108671226A

CN108671226A - 有效治疗中心静脉导管并发症的药物及其用途

Info

Publication number: CN108671226A
Application number: CN201810898604.0A
Authority: CN
Inventors: 杨琴; 王森; 穆国会; 吴宜南; 曹靖文
Original assignee: GUANGZHOU MINGKANG BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd
Current assignee: GUANGZHOU MINGKANG BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd; Guangzhou Recomgen Biotech Co Ltd
Priority date: 2018-08-08
Filing date: 2018-08-08
Publication date: 2018-10-19

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及有效治疗中心静脉导管并发症的药物及其用途。所述药物由rhTNK‑tPA和藻酸双酯钠按(0.1～0.5):1的重量比组成。本发明提供了一种对中心静脉导管并发症具有显著治疗疗效的药物，对功能不良导管具有优异的修复效果，经一次注射本发明药物后，导管再通率可达到80％以上，复通后血流量可达到236ml/min以上，最高达253ml/min，且不会引起外周血中APTT和PT水平的上升，大大降低了临床出血的风险，无严重不良反应，与现有技术相比取得了显著的进步。

Description

有效治疗中心静脉导管并发症的药物及其用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及有效治疗中心校静脉导管并发症的药物及其用途。

背景技术

中心静脉导管(Central Venous Catheter,CVC)终末期肾脏病(End-stage RenalDisease,ESRD)患者进行血液透析的主要通路之一，而中心静脉导管并发症的发生是中心静脉导管功能不良乃至拔管的主要原因，而在此类并发症中，以导管血栓为主要原因，国外研究表明中心静脉导管血栓形成发生率高达28.3％(K-DOQI:Clinical practiceguidelines foe vascular[J].Am J Kidney dis,2006,48(S uppl1):S176-S247)。

目前，针对导管血栓的治疗，常用的溶栓药物是尿激酶(Urokinase，UK),UK是一种纤维酶原激活物，它直接作用与内源性纤维蛋白溶解系统，催化裂解纤溶酶，同时还能抑制血小板聚集，预防血栓形成。多项临床研究表明，用UK进行溶栓是治疗导管血栓形成的一种安全有效的方法，经UK溶栓后导管融通率达到80～90％使用。如Son等发现，使用5000U/ml的UK缓慢注入导管进行溶栓能够有效的解决导管血栓的形成，在2年的回顾性研究中，接受UK溶栓治疗的12例患者，9例获得成功，仅有2例患者需要移除导管(Jung Tack Son，SunYoung Min,Jae Il Kim,et al.Thrombolytic Therapy Using Urokinase for Mangement of Central Venous Catheter Thrombosis[J].Vascular SpecialistInternati onal,2014,30(4):144-150)；Cmuller等使用20000U/mlUK溶栓30min，导管再通率达到93.8％，并且在使用UK后没有发生继发性导管堵塞或并发症(Cmuller C,JacquierA,Varoququx A,et al.Utilisation deluro-kinasedans letraitement desocc lusionsde PICC-lines[J].Journal De Radiologie,2010,91(3):287-291)。但是，使用UK溶栓仍然存在以下不足：①使用浓度较高；②主要作用于导管开口或开口附近新鲜的血栓，而对导管周围纤维蛋白鞘及较大血栓溶栓效果不明显。

rhTNK-tPA是利用基因重组技术在哺乳动物细胞中表达生产的新型溶血栓药物，其溶栓特异性强，溶栓活性强大，再通率高，是迄今最安全有效的溶血栓急救药物。但是未涉及其对导管血栓以及导管周围纤维蛋白鞘的治疗作用。

藻酸双酯钠(藻酸丙酯硫酸酯钠盐)是一种硫酸化多糖类化合物，分子式为：(C15H18CO22NA4S3)n，n＝12-15，其具有肝素样的结构特征和生理作用，临床上主要用于缺血性心、脑血管疾病和高脂血症的防治。但是未涉及其在修复堵塞中心静脉导管上作用。

目前，尚未出现将rhTNK-tPA与藻酸双酯钠组合用于治疗中心静脉导管并发症的药物。

发明内容

本发明旨在提供一种有效治疗中心静脉导管并发症的药物及其用途。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明其中一个目的是提供rhTNK-tPA用于制备治疗中心静脉导管并发症药物的用途，所述药物由rhTNK-tPA和藻酸双酯钠按(0.1～0.5):1的重量比组成。

进一步地，所述并发症包括中心静脉导管内血栓以及导管外周纤维蛋白鞘。

本文中涉及的“中心静脉导管内血栓”是指由各种原因形成的血栓附着在导管内，所述原因包括但不限于患者粘度高；反复穿刺置管后成功，血管内皮损伤；长期卧床，血流缓慢；导管长期留置。

本文涉及的“导管外周纤维蛋白鞘”是包裹于中心静脉导管表面，由细胞成分和非细胞成分组成的膜状物，它起始于导管与静脉壁的接触点，并与静脉壁精密相连，即使导管拔出也不易被移除。其发生率为42～100％，严重影响透析的充分性。

进一步地，所述药物的有效治疗剂量为0.1～6mg。

进一步地，所述药物为注射冻干制剂。当所述药物被制成注射冻干制剂时，除了有效成分外，还包括药学上可用的注射冻干制剂辅料，所述注射冻干制剂中，所述药物的含量为0.01～99.99％。

进一步地，所述rhTNK-tPA和藻酸双酯钠可以配制成用于同时施用或者依次施用。当用于同时施用时，将药物溶于100ml生理盐水中，配制成药液，药液中药物的总含量为0.1～6mg，用注射器抽取药液，接上延长管，再与导管口连接，调节微泵以50ml.h^-1的速度向导管内泵入药液。

本发明另一个目的是提供一种有效治疗中心静脉导管并发症的药物，所述药物由rhTNK-tPA和藻酸双酯钠按(0.1～0.5):1的重量比组成。令人惊奇的是：经所述药物溶栓后外周血中APTT和PT水平无明显上升，而外周血中APTT和PT水平的升高预示着出血风险的增加。

本发明另一目的是提供一种中心静脉导管封管液，所述封管液还包含藻酸双酯钠，所述rhTNK-tPA和藻酸双酯钠按(0.1～0.5):1的重量比组成。

本发明另一目的是提供rhTNK-tPA用作封管液的用途，经所述封管液封管后外周血中APTT和PT水平无明显上升。

本发明具有以下优点：

本发明提供了一种对中心静脉导管并发症具有显著治疗疗效的药物，对功能不良导管起到了优异的修复效果，经一次注射本发明药物后，导管再通率可达到80％以上，复通后血流量可达到236ml/min以上，最高达253ml/min，且不会引起外周血中APTT和PT水平的上升，大大降低了临床出血的风险，无严重不良反应，与现有技术相比取得了显著的进步。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。

实施例1、中心静脉导管并发症注射剂

实施例2、中心静脉导管并发症注射冻干制剂

实施例3、中心静脉导管并发症注射冻干制剂

实施例1～3制备方法：

取处方量rhTNK-tPA、藻酸双酯钠、精氨酸、吐温-80、磷酸与注射用水混匀，获得药液；于无菌条件下，用微孔滤膜过滤除菌，测定含量后，按2ml/支灌装于10ml管制玻璃瓶中，冻干，加胶塞，轧盖，质检合格后包装，即得。

对比例1、中心静脉导管并发症注射冻干制剂

对比例1与实施例1的区别在于，不加入藻酸双酯钠，其余参数与实施例1相同。

对比例2、中心静脉导管并发症注射冻干制剂

对比例2与实施例1的区别在于，不加入rhTNK-tPA，其余参数与实施例1相同。

试验例一、中心静脉导管血栓治疗临床试验

1.资料与方法：

1.1一般资料

选择52例肾功能衰竭留置中心静脉双腔导管患者(平均年龄为43.6)，经确定为中心静脉导管血栓，将52例患者随机分成实施例1组、对比例1组和对比例2组，每例患者于治疗前经导管采血2ml检测APTT和PT水平(此时也相当于外周血中APTT和PT水平)；取上述冻干制剂各1支用生理盐水溶解后注入留置导管动静脉端，分别在注射后120min观察各组患者留置导管溶栓后再通率、复通后血流量，同时在治疗后2d检测患者外周血APTT和PT水平，统计结果。

2.统计分析：采用SPSS11.5统计软件进行统计学处理，组间比较采用组t检验，计数资料比较采用X²，P＜0.05为差异具有统计学意义，结果如下表1～2所示。

表1各组患者溶栓后120min导管再通率、复通后血流量比较

分组	溶栓后再通率(％)	复通后血流量(ml/min)
			实施例1组	86.5±2.15	253.67±25.17
对比例1组	80.64±4.54^*	222.18±20.36^*
			对比例2组	12.36±1.29^**	68.72±9.46^**

注：与实施例1组相比，^**P＜0.01，^*P＜0.05。

由上表1可知，中心静脉导管血栓患者经1.5mg rhTNK-tPA+3mg藻酸双酯钠一次溶栓后，导管再通率可达到83.5％，复通后血流量达到253.67ml/min；而令人惊奇的是，仅经1.5mg rhTNK-tPA一次溶栓后，导管再通率与复通后血流量与实施例1相比存在显著性差异(P＜0.05)；仅经3mg藻酸双酯钠一次溶栓后，导管再通率和复通后血流量与实施例1相比存在极显著性差异(P＜0.01)无明显的治疗中心静脉导管血栓的作用，说明，rhTNK-tPA+藻酸双酯钠组合用于中心静脉导管血栓治疗取得了协同增效的作用。

表2各组患者外周血APTT和PT水平变化比较

注：与治疗前相比，^**P＜0.01，^*P＜0.05。

由上表2可知，经1.5mg rhTNK-tPA+3mg藻酸双酯钠一次溶栓后，外周血中APTT和PT水平与治疗前无明显差异，这意味着，本发明药物临床出血风险低；从对比例2和对比例1组结果可以看出，注射rhTNK-tPA后会引起外周血中APTT和PT水平的变化，藻酸双酯钠的加入可抑制rhTNK-tPA用药后APTT和PT水平的变化，降低临床出血风险。

试验例二、导管外周纤维蛋白鞘临床治疗试验

选择28例肾功能衰竭留置中心静脉双腔导管患者(平均年龄为42.5)，经确定为导管外周纤维蛋白鞘，按照临床试验一方法进行临床试验，试验结果如下表3～4所示。

表3各组患者治疗后120min导管再通率、复通后血流量比较

分组	溶栓后再通率(％)	复通后血流量(ml/min)
			实施例1组	82.8±5.72	236.48±30.39
对比例1组	53.16±9.19^**	124.72±27.41^**
			对比例2组	8.15±2.32^**	68.66±10.57^**

注：与实施例1组相比，^**P＜0.01，^*P＜0.05。

表4各组患者外周血APTT和PT水平变化比较

注：与治疗前相比，^**P＜0.01，^*P＜0.05。

由上表3、4可知，1.5mg rhTNK-tPA+3mg藻酸双酯钠对导管外周纤维蛋白鞘患者具有显著的治疗作用，两者起到了协同增效的效果，经一次注射后，导管再通率可达82.8％，复通后血流量可达到236.48ml/min，并且外周血中APTT和PT水平与治疗前无明显差异，而从对比例2和对比例1组结果可以看出，rhTNK-tPA对导管外周纤维蛋白鞘患者亦具有显著的治疗作用，但是会引起外周血中APTT和PT水平的变化，而藻酸双酯钠的加入可抑制rhTNK-tPA用药后APTT和PT水平的变化，降低临床出血风险。

上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims

1.rhTNK-tPA用于制备治疗中心静脉导管并发症药物的用途，其特征在于，所述药物由rhTNK-tPA和藻酸双酯钠按(0.1～0.5):1的重量比组成。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述并发症包括中心静脉导管内血栓以及导管外周纤维蛋白鞘。

3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物的有效治疗剂量为0.1～6mg。

4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物被制成注射冻干制剂。

5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物可以配制成用于同时施用或依次施用。

6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，经所述药物溶栓后外周血中APTT和PT水平无明显上升。

7.一种有效治疗中心静脉导管并发症的药物，其特征在于，所述药物由rhTNK-tPA和藻酸双酯钠按(0.1～0.5):1的重量比组成。

8.rhTNK-tPA用作中心静脉导管封管液，其特征在于，所述封管液还包含藻酸双酯钠，所述rhTNK-tPA和藻酸双酯钠按(0.1～0.5):1的重量比组成。

9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，经所述封管液封管后外周血中APTT和PT水平无明显上升。

10.中心静脉导管封管液，其特征在于，所述封管液由rhTNK-tPA和藻酸双酯钠按(0.1～0.5):1的重量比组成。