CN108310371A - 一种降血脂药物组合物及其用途 - Google Patents

一种降血脂药物组合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN108310371A
CN108310371A CN201810196246.9A CN201810196246A CN108310371A CN 108310371 A CN108310371 A CN 108310371A CN 201810196246 A CN201810196246 A CN 201810196246A CN 108310371 A CN108310371 A CN 108310371A
Authority
CN
China
Prior art keywords
rhtnk
tpa
sodium alginate
pantethine
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810196246.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108310371B (zh
Inventor
杨琴
胡家华
王森
穆国会
曹靖文
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shijiazhuang Pharmaceutical Group Mingfule Pharmaceutical Guangzhou Co ltd
Original Assignee
GUANGZHOU MINGKANG BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GUANGZHOU MINGKANG BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd filed Critical GUANGZHOU MINGKANG BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd
Priority to CN201810196246.9A priority Critical patent/CN108310371B/zh
Publication of CN108310371A publication Critical patent/CN108310371A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108310371B publication Critical patent/CN108310371B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12Y304/21068—Tissue plasminogen activator (3.4.21.68), i.e. tPA

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种降血脂药物组合物及其用途。所述的降血脂药物组合物包含有重组人组织型纤溶酶原激活剂TNK突变体rhTNK‑tPA、藻酸双酯钠和泛硫乙胺。所述的重组人组织型纤溶酶原激活剂TNK突变体rhTNK‑tPA、藻酸双酯钠和泛硫乙胺以(0.05～0.1):1:(0.2～0.3)的质量比组成，优选为以0.1:1:0.25的质量比组成。本发明提供的降血脂药物组合物可有效降低血清中总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的水平，并提高血清中高密度脂蛋白水平，具有显著的降血脂效果，优于组合物中任一种药物单用。且不良发应发生率低，无过敏反应、无出血现象，安全性高。

Description

一种降血脂药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种降血脂药物组合物及其用途。
背景技术
高脂血症是指脂肪代谢或运转异常使血浆一种或多种脂质高于正常。它是一种全身性疾病，血总胆固醇(TC)和(或)甘油三酯过高或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)过低，现代医学称之为血脂异常，也常称为高脂蛋白血症。高脂血症初期多数没有任何症状，若没有及时的纠正，会对身体产生逐渐进行性的全身性的损害。它会加速全身动脉粥样硬化，继而引起肾功能衰竭。目前资料研究表明，高血脂症能使人诱发以下疾病：冠心病、心肌梗死、心脏猝死、脑卒中、高血压、糖尿病、脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、高尿酸血症等。
常用的降脂药有五类：他汀类、贝特类、烟酸类、树脂类、胆固醇吸收抑制剂，此外还有一些其他药物。其中，他汀类药物市场占有率最高。以上药物多数存在价格较高、毒副反应明显以及停药后容易反弹的缺点。因此，当前降脂药的研发热点之一是同时有多种作用途径的复方药物。如Zetia/Zocor(ezetimibe/simvastatin)是先灵葆雅和默克公司研制的新降脂复方药物。Ezetimibe是先灵公司推出的新型胆固醇吸收抑制药，于2002年10月获FDA许可上市，是15年来首个新型降脂药，与他汀类药物合用可增加降脂疗效并减少他汀的用量。又如公开号为CN 1274302 A和CN 1332657 A的中国专利申请分别以阿伐他丁/洛伐他丁与泛硫乙胺以及黄酮类物质(如大豆异黄酮、银杏黄酮)联合使用作为活性成分用于制备降血脂药物，具有协同增益效果，可显著降低胆固醇，减少阿伐他丁/洛伐他丁的用量，降低不良反应。
重组人组织型纤溶酶原激活剂TNK突变体(recombinant human tissue-typeplasminogen activator for TNK mutant，rhTNK-tPA)是利用基因重组技术在哺乳动物细胞中表达生产的新型溶血栓药物，其溶栓特异性强，溶栓活性强大，冠脉再通率高，半衰期长，几乎不影响机体的凝血系统，临床用于急性心肌梗塞的溶栓治疗，是迄今最安全有效的溶血栓急救药物。 rhTNK-tPA的成分是一种糖蛋白，可直接激活纤溶酶，当静脉给药时，其在循环系统中表现出相对非活性状态，与纤维蛋白结合后被激活，诱导纤溶酶原转化为纤溶酶，导致纤维蛋白降解和血块溶解。对于rhTNK-tPA，目前还不知道是否具有降血脂作用。
藻酸双酯钠是一种硫酸化多糖类化合物，化学名为：藻酸丙酯硫酸酯钠盐，分子式为： (C15H18CO22NA4S3)nn＝12-15，分子量为：10000-25000道尔顿，具有肝素样的结构特征和生理作用，临床主要用于缺血性心、脑血管疾病和高脂血症的防治。研究表明，藻酸双酯钠的阴离子聚电解质性质能使血脂之间及血脂与血管壁之间的排斥力增加，在改善血液流变性的同时使胆固醇和甘油三酯不易于在血管壁沉积，促使前者在肝脏降解为胆汁酸而经肝肠循环排出体外，促使后者水解为游离脂肪酸。因此，藻酸双酯钠能够调整血脂成分，减轻血脂异常对血管内皮及细胞膜的损害。此外，藻酸双酯钠可以抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶 (HMG-CoA)的合成，使胆固醇合成减少。然而，藻酸双酯钠在发挥临床功效的同时，常引发变态发应，甚至产生过敏性休克，极大限制其使用。研究表明，藻酸双酯钠进入人体后，会作为抗原或半抗原刺激机体免疫系统产生IgE抗体，并与组织中的肥大细胞、循环中的嗜碱粒细胞表面的Fc受体结合，使机体呈过敏状态。当机体再次接触藻酸双酯钠时，与体内已形成的IgE抗体特异性结合，引起过敏反应。此外，藻酸双酯钠分子中含有一定数量的活性因子，容易与其他药物结合形成复合物，从而产生抗原性，导致过敏反应。
泛硫乙胺为泛酸的类似物，比泛酸更近似辅酶A(CoA)，可降低血中胆固醇，改善脂质代谢，还可抑制血小板减少，促进血小板恢复，临床主要用于调血脂，效果不如他汀类，但副作用相对较小，偶有胃肠不适反应，临床上多以口服方式给药。相关研究表明，泛硫乙胺对脂肪酸的调脂作用来源于其代谢物半胱胺。泛硫乙胺在体内血浆中的含量较少，人体摄入的泛硫乙胺大部分代谢成泛酸和半胱胺。因为泛酸没有调脂作用，所以半胱胺可能具有这种活性。
目前，国内外尚没有任何关于rhTNK-tPA、藻酸双酯钠和泛硫乙胺组合使用用于制备降血脂药物的报道。
发明内容
针对现有的降血脂药物存在的毒副作用大和疗效欠佳的问题，本发明的目的在于提供一种降血脂药物组合物，所述的药物组合物包含有rhTNK-tPA、藻酸双酯钠和泛硫乙胺。药效试验显示，三者联合使用具有明显的协同增益作用，可有效降低血清中总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的水平，并提高血清中高密度脂蛋白水平，具有显著的降血脂效果，优于组合物中任一种药物单用。此外，不良反应监测结果显示，本发明提供的药物组合物安全性高，以注射方式进行给药，无过敏反应、无出血现象。
本发明的另外一个目的在于提供上述的降血脂药物组合物在制备降血脂药物中的用途。
本发明的目的是通过以下的技术方案实现的：
一种药物组合物，其包含有重组人组织型纤溶酶原激活剂TNK突变体rhTNK-tPA和藻酸双酯钠，所述的重组人组织型纤溶酶原激活剂TNK突变体rhTNK-tPA和藻酸双酯钠以(0.05～0.15):1的质量比组成。
优选地，所述的药物组合物还包含有泛硫乙胺。
进一步地，所述的藻酸双酯钠与泛硫乙胺以1:(0.2～0.3)的质量比组成。
优选地，所述的药物组合物包含有重组人组织型纤溶酶原激活剂TNK突变体rhTNK-tPA、藻酸双酯钠和泛硫乙胺，所述的重组人组织型纤溶酶原激活剂TNK突变体rhTNK-tPA、藻酸双酯钠和泛硫乙胺以(0.05～0.1):1:(0.2～0.3)的质量比组成。
更优选地，所述的重组人组织型纤溶酶原激活剂TNK突变体rhTNK-tPA、藻酸双酯钠和泛硫乙胺以0.1:1:0.25的质量比组成。
进一步地，所述的药物组合物还包含有药学上接受的载体或稀释剂。
具体地，所述的药物组合物添加药用辅料制成注射剂。
虽然现有技术已提示藻酸双酯钠和泛硫乙胺具有一定的降血脂作用，但是两者单独使用时降血脂的效果相对于一线的他汀类降血脂药物还是不理想。同时，由于藻酸双酯钠分子中含有一定数量的活性因子，容易与其他药物结合形成复合物，从而产生抗原性，导致过敏反应，以及泛硫乙胺降血脂的作用机理可能与其代谢物半胱胺有关，使两者的应用方式存在一定的限制。目前没有两者联合应用的相关报道，更没有两者以注射剂形式联合应用的报道。
rhTNK-tPA是溶血栓急救药物，临床上以注射剂的形式使用，对纤维蛋白具有高的特异性，是本申请人广州铭康生物工程有限公司自主研发的生物制品新药。本发明人在前期研究发现，以注射剂的形式单独使用rhTNK-tPA具有弱的降血脂效果，但当其分别与藻酸双酯钠和泛硫乙胺组合使用，降血脂效果明显提高，尤其与藻酸双酯钠合用的效果佳。具体地，降血脂效果为：rhTNK-tPA+藻酸双酯钠＞藻酸双酯钠+泛硫乙胺＞rhTNK-tPA+泛硫乙胺＞藻酸双酯钠＞rhTNK-tPA＞泛硫乙胺。
与此同时，虽然rhTNK-tPA+藻酸双酯钠组合使用具有较佳的降血脂协同效应，但是本发明人发现两者合用时出血反应现象增加，推测这与rhTNK-tPA促使纤维蛋白原降低以及藻酸双酯钠抑制凝血因子的相互作用有关，具体地，出血现象的发生率为：rhTNK-tPA+藻酸双酯钠＞藻酸双酯钠＞rhTNK-tPA＞藻酸双酯钠+泛硫乙胺/rhTNK-tPA+泛硫乙胺/泛硫乙胺。另一方面，本发明人还对药物使用时引发变态反应的情况进行跟踪，意外发现，rhTNK-tPA/泛硫乙胺分别与藻酸双酯钠组合使用，均能有效降低藻酸双酯钠致敏反应的发生率，减轻变态反应现象，并以rhTNK-tPA+藻酸双酯钠的使用效果略佳，具体地，变态反应的发生率：藻酸双酯钠＞藻酸双酯钠+泛硫乙胺＞rhTNK-tPA+藻酸双酯钠＞rhTNK-tPA/泛硫乙胺/rhTNK-tPA+泛硫乙胺。
进一步地，为了获得较佳的降血脂效果并尽可能降低出血反应的发生率，本发明人尝试将泛硫乙胺与rhTNK-tPA+藻酸双酯钠联合使用，考察三者组合使用的效果，结果发现，泛硫乙胺+rhTNK-tPA+藻酸双酯钠降血脂的效果略优于rhTNK-tPA+藻酸双酯钠，但并不显著，推测这是由于泛硫乙胺以注射剂的形式使用，而非口服给药，未经胃肠的代谢产生半胱胺，在一定程度上限制其降血脂效果发挥。此外，本发明人还发现，虽然泛硫乙胺并没有明显提升rhTNK-tPA+藻酸双酯钠降血脂效果，但可以明显降低rhTNK-tPA+藻酸双酯钠出血发生率，取得了较佳的效果。
另一方面，由于本发明降血脂药物组合物是以注射剂的形式使用，且并非含有单一的活性成分，对制剂的稳定性具有更严格的要求。此外，rhTNK-tPA是属于基因重组蛋白药物，其稳定性无法与常规的化学药物相比，其活性在长期贮存时还是会受到多种环境因素的影响。例如对温度和pH高度敏感。由于这些因素的作用，可能发生多种物理或化学变化，例如变性，降解，聚合或氧化等从而影响药物均一性和活性，最终影响药物疗效，并带来副作用，因此，临床上主要以冻干粉针剂的形式使用。此外，由于rhTNK-tPA是生物大分子，经冻干后蓬松度较差，溶解速度较慢，故处方中常需复配增溶剂如吐温-80使用，因此，会增加刺激性、溶血性以及过敏性的风险。令人惊奇的是，本发明人发现，泛硫乙胺+rhTNK-tPA+藻酸双酯钠组合制得的冻干粉针剂具有较佳的溶解性和稳定性，处方中不需要添加增溶剂即可获得较佳的复溶性。推测这是由于藻酸双酯钠具有强分散乳化性能，且不易受外界因素影响，其加入可改善降血脂药物组合物的冻干效果，并提高rhTNK-tPA的溶解性，使制得的冻干粉呈饱满的疏松体，复溶性佳，并在一定程度上提高制剂的稳定性。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果:
(1)本发明提供的降血脂药物组合物包含有泛硫乙胺、rhTNK-tPA和藻酸双酯钠三种活性成分，具有明显的协同增益作用，可有效降低血清中总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的水平，并提高血清中高密度脂蛋白水平，具有显著的降血脂效果，优于组合物中任一种药物单用。
(2)本发明提供的降血脂药物组合物不良发应发生率低，无过敏反应、无出血现象，安全性高。
(3)本发明提供的降血脂药物组合物在不添加增溶剂的情况下制成冻干粉针剂，仍保持较佳的复溶性，所得的冻干粉呈饱满疏松体，遇水迅速溶解，且长期稳定性佳。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1复方冻干粉针剂的制备
组分 用量
rhTNK-tPA 5g
藻酸双酯钠 50g
泛硫乙胺 12.5g
精氨酸 5g
pH调节剂 适量
注射用水 1000mL
制备方法：
(1)按配比将rhTNK-tPA、藻酸双酯钠、泛硫乙胺、精氨酸以及pH调节剂与注射用水混匀，并调节pH值至7.0获得药液；
(2)将步骤(1)配制好的药液除菌过滤分装于西林瓶中待冻干机板层温度预先冷冻到-10℃以下，将待冻干西林瓶样品放入冻干箱，在-35℃以下保温2小时，开始抽真空，真空度低于80Pa后，升板层温度到-15℃，维持真空度小于80Pa，当可见水线消失后开始升温，最后升制品温度到30℃并保持4小时，即得冻干粉针剂。
实施例2复方冻干粉针剂的制备
组分 用量
rhTNK-tPA 2.5g
藻酸双酯钠 50g
泛硫乙胺 10g
精氨酸 3.5g
pH调节剂 适量
注射用水 1000mL
制备方法参考实施例1。
实施例3复方冻干粉针剂的制备
组分 用量
rhTNK-tPA 3.75g
藻酸双酯钠 50g
泛硫乙胺 15g
精氨酸 5.25g
pH调节剂 适量
注射用水 1000mL
制备方法参考实施例1。
实施例4复方冻干粉针剂的制备
制备方法参考实施例1。
实施例5复方冻干粉针剂的制备
组分 用量
rhTNK-tPA 6g
藻酸双酯钠 50g
泛硫乙胺 12.5g
精氨酸 4.5g
pH调节剂 适量
注射用水 1000mL
制备方法参考实施例1。
对比例1复方冻干粉针剂的制备
组分 用量
rhTNK-tPA 5g
泛硫乙胺 12.5g
精氨酸 5g
pH调节剂 适量
吐温-80 0.5g
注射用水 1000mL
制备方法参考实施例1。
对比例2复方冻干粉针剂的制备
组分 用量
rhTNK-tPA 5g
泛硫乙胺 12.5g
精氨酸 5g
pH调节剂 适量
注射用水 1000mL
制备方法参考实施例1。
试验例一、降血脂药物组合物安全性检测
分别对实施例1-5和对比例1-2制得的复方冻干粉针剂，按照现行的药品注册法规要求，进行血管刺激性实验、溶血实验、过敏性实验，结果显示这些试样均符合血管刺激性实验、溶血实验、过敏性实验的规定，表明本发明组合物具有良好的安全性。
试验例二、降血脂药物组合物对实验性高脂血症大鼠血脂的影响
取Wistar大鼠100只，饲喂给予高脂饲料，所述高脂饲料的配方为：基础饲料72.7％、胆固醇2％、蛋黄粉5％、猪油10％、丙硫氧嘧啶0.2％、蔗糖10％、胆酸钠0.1％。连续喂养高脂饲料2周后，尾静脉取血测定血脂以确定是否形成高脂血症。高脂血症模型建立后，选出90只造模成功的大鼠进行随机分组，分为模型组、rhTNK-tPA组、泛硫乙胺组、藻酸双酯钠组、rhTNK-tPA+藻酸双酯钠组、rhTNK-tPA+泛硫乙胺组、泛硫乙胺+藻酸双酯钠组、rhTNK-tPA+藻酸双酯钠+泛硫乙胺组、以及泛硫乙胺灌胃给药组，共9组，每组10只。另外再选取10只正常的大鼠，作为正常对照组。
其中，正常对照组给予正常饲料，高脂血症的各试验组继续给予高脂饲料，同时，各试验组每天皮下注射给药(s.c.)1次，连续给药3周，具体地各组的给药方案见下表所示：
给药3周后，取血并分离血清，测定血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)和高密度脂蛋白(HDL-C)的含量，结果见下表1所示。
表1降血脂药物组合物对实验性高脂血症大鼠血脂的影响
注：与正常对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；
结果显示，模型组大鼠中的总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白的含量均显著高于正常对照组，而高密度脂蛋白的含量显著低于正常对照组，表明大鼠高血脂模型造模成功。此外，与模型组比较，不同给药组均显示出一定的缓解高血脂症的药效，尤其以rhTNK-tPA+藻酸双酯钠+泛硫乙胺组和rhTNK-tPA+藻酸双酯钠组降血脂的药效较佳。泛硫乙胺灌胃给药降血脂的效果优于皮下注射给药。
试验例三、临床降血脂药效考察
筛选140例高血脂症志愿患者，其中男80例、女60例，年龄45～65岁，全部患者经血脂检测确认为明显的血脂升高患者。随机分为7组，每组20人，分别为：rhTNK-tPA组、泛硫乙胺组、藻酸双酯钠组、rhTNK-tPA+藻酸双酯钠组、rhTNK-tPA+泛硫乙胺组、泛硫乙胺+藻酸双酯钠组、rhTNK-tPA+藻酸双酯钠+泛硫乙胺组，各组的给药方案如下所示：
组别 给药
rhTNK-tPA 5mg/mL
藻酸双酯钠 50mg/mL
泛硫乙胺 12.5mg/mL
rhTNK-tPA+藻酸双酯钠 5mg/mL+50mg/mL
rhTNK-tPA+泛硫乙胺 5mg/mL+12.5mg/mL
泛硫乙胺+藻酸双酯钠 12.5mg/mL+50mg/mL
rhTNK-tPA+藻酸双酯钠+泛硫乙胺 5mg/mL+50mg/mL+12.5mg/mL
各组志愿患者每天按照上述的浓度进行注射给药，每次注射体积为1mL，连续用药10 天，观察各组志愿患者治疗前后血脂变化，并记录不良反应的发生情况，结果见下表2-3所示。
表2降血脂药物组合物的临床药效观察结果
注：与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果显示，高血脂症志愿患者使用本发明提供的药物组合物进行治疗后，其血清中的总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白的含量均比治疗前降低，而高密度脂蛋白的含量比治疗前增加，表明不同给药组均显示出一定的缓解高血脂症的药效，尤其以rhTNK-tPA+藻酸双酯钠+泛硫乙胺组和rhTNK-tPA+藻酸双酯钠组降血脂的药效较佳。
表3降血脂药物组合物的临床治疗不良反应发生率
结果显示，高血脂症志愿患者使用本发明提供的rhTNK-tPA+藻酸双酯钠+泛硫乙胺组合进行治疗后，其不良反应发生率低，20例志愿患者中仅有1例发生出血现象，发生率为5％。由上表可知，rhTNK-tPA+藻酸双酯钠组合使用会增加志愿患者的出血现象发生率，而泛硫乙胺可在一定程度上缓解上述现象。此外，藻酸双酯钠的使用具有较高的过敏反应发生率，rhTNK-tPA和泛硫乙胺均在一定程度上降低过敏反应的发生率，尤其以三者组合使用，过敏反应发生率最低。
试验例四、复方冻干粉针剂制品分析结果
分别检测实施例1和对比例1和2制得的冻干粉针剂的外观、溶解性，结果见下表4所示：
表4冻干粉针剂的分析结果
由实施例1可知，本发明降血脂药物组合物冻干粉针剂的制备不需要添加增溶剂吐温 -80，仍具有较佳的复溶性能，溶解速度快，制得的冻干粉外观较佳，呈蓬松、饱满、均一状。由对比例1可知，藻酸双酯钠可提高rhTNK-tPA的溶解性能，当处方中不含藻酸双酯钠，需要添加吐温-80制得的冻干粉才能具有较佳的复溶性能。由对比例2可知，当处方中不含藻酸双酯钠，同时不添加吐温-80制得的冻干粉具有较差的复溶性能。
试验例五、复方冻干粉针剂制品稳定性分析结果
分别检测实施例1和对比例1和2制得的冻干粉针剂的长期贮存12个月的稳定性，结果见下表5所示：
表5冻干粉针剂的稳定性检测结果
结果显示，实施例1制得的降血脂药物组合物冻干粉针剂具有较佳的稳定性，长期试验 12月，仍保持较短的溶解时间，复溶性能佳，且rhTNK-tPA标示量测定变化不大。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种药物组合物，其特征在于，包含有重组人组织型纤溶酶原激活剂TNK突变体rhTNK-tPA和藻酸双酯钠，所述的重组人组织型纤溶酶原激活剂TNK突变体rhTNK-tPA和藻酸双酯钠以(0.05～0.15):1的质量比组成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还包含有泛硫乙胺。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的藻酸双酯钠与泛硫乙胺以1:(0.2～0.3)的质量比组成。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，包含有重组人组织型纤溶酶原激活剂TNK突变体rhTNK-tPA、藻酸双酯钠和泛硫乙胺，所述的重组人组织型纤溶酶原激活剂TNK突变体rhTNK-tPA、藻酸双酯钠和泛硫乙胺以(0.05～0.1):1:(0.2～0.3)的质量比组成。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的重组人组织型纤溶酶原激活剂TNK突变体rhTNK-tPA、藻酸双酯钠和泛硫乙胺以0.1:1:0.25的质量比组成。
6.根据权利要求1-5任一所述的药物组合物，其特征在于，还包含有药学上接受的载体或稀释剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物添加药用辅料制成注射剂。
8.根据权利要求1-7任一所述的药物组合物在制备降血脂药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物添加药用辅料制成注射剂。
CN201810196246.9A 2018-03-09 2018-03-09 一种降血脂药物组合物及其用途 Active CN108310371B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810196246.9A CN108310371B (zh) 2018-03-09 2018-03-09 一种降血脂药物组合物及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810196246.9A CN108310371B (zh) 2018-03-09 2018-03-09 一种降血脂药物组合物及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108310371A true CN108310371A (zh) 2018-07-24
CN108310371B CN108310371B (zh) 2020-06-09

Family

ID=62902232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810196246.9A Active CN108310371B (zh) 2018-03-09 2018-03-09 一种降血脂药物组合物及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108310371B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108671226A (zh) * 2018-08-08 2018-10-19 广州铭康生物工程有限公司 有效治疗中心静脉导管并发症的药物及其用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103992374A (zh) * 2014-06-04 2014-08-20 浙江省农业科学院 具有降血糖和降血脂双功能的二肽di及其用途
CN104840963A (zh) * 2015-05-26 2015-08-19 河北东康生物科技有限公司 含脂蛋白相关性磷脂酶a2抑制剂的药物组合物及应用
WO2017059225A1 (en) * 2015-09-30 2017-04-06 Celgene Corporation Tlr modulators and methods of use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103992374A (zh) * 2014-06-04 2014-08-20 浙江省农业科学院 具有降血糖和降血脂双功能的二肽di及其用途
CN104840963A (zh) * 2015-05-26 2015-08-19 河北东康生物科技有限公司 含脂蛋白相关性磷脂酶a2抑制剂的药物组合物及应用
WO2017059225A1 (en) * 2015-09-30 2017-04-06 Celgene Corporation Tlr modulators and methods of use

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EDELBERG JM等: "Lipoprotein(a) inhibition of plasminogen activation by tissue-type plasminogen activator", 《THROMB RES》 *
PEDERSEN TR: "Pro and con: low-density lipoprotein cholesterol lowering is and will be the key to the future of lipid management", 《AM J CARDIOL》 *
丛伟等: "高脂血症防治新进展", 《中国综合临床》 *
杨琴: "我国第三代t-PA溶血栓药物的开发", 《生物产业技术》 *
苏航等: "不同剂量阿替普酶联合瑞舒伐他汀治疗急性缺血性脑卒中疗效及安全性比较", 《药物评价研究》 *
郭 刚: "重组组织型纤溶酶原激活剂结合溶栓治疗对急性脑梗死患者血脂及神经功能的影响", 《中国实用神经疾病杂志》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108671226A (zh) * 2018-08-08 2018-10-19 广州铭康生物工程有限公司 有效治疗中心静脉导管并发症的药物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN108310371B (zh) 2020-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5175017B2 (ja) 有効成分の経口吸収を改善するための粒子状担体
JP3761783B2 (ja) リパーゼ阻害剤とキトサンを含む製薬学的組成物
CA2446619C (en) Permeation enhancers
WO2009086685A1 (zh) 低分子量海藻酸及其盐、应用、制法及药物组合物、食品
JPH0150686B2 (zh)
JP2023120445A (ja) テルリプレシン組成物およびその使用方法
JP2013529654A (ja) レボカルニチン及びドベシレートを含む医薬組成物
EP2517697B1 (en) Combination composition useful for treating cardiovascular diseases
CN102125520A (zh) 含亲水性生物大分子的乳剂、其制备方法及用途
JP2008513379A (ja) 高脂血症のためのポリキトサミンとＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤との組み合わせ
CN108310371A (zh) 一种降血脂药物组合物及其用途
WO2005044258A1 (en) Simvastatin formulations and methods of making same
JPS62255430A (ja) 哺乳動物の脈管病を治療する方法
EP2648698A1 (en) Liposomal formulation of dalcetrapib
US6998422B2 (en) Lipid peroxide-lowering compositions
KR20190130572A (ko) 특히 사람 및 동물에서 대사 장애의 예방 및 치료용 약제학적 활성 성분 및 이의 용도
JP3884611B2 (ja) 衝動性疾患の改善剤
JP2021147394A (ja) 牛樟芝の酒酔い解消及び／又はアルコール代謝増加に用いる用途
KR20170058345A (ko) 혈전을 표적으로 하는 보론화된 과산화수소 감응성 고분자 마이셀 및 이를 포함하는 혈전 질환의 예방 또는 치료용 조성물
CN103599077A (zh) 注射用普伐他汀钠组合物冻干粉针
WO2020020317A1 (zh) 二甲双胍复配组合物及其应用
CN104116706B (zh) 一种丙酮酸乙酯滴眼液及其制备方法
US6884818B1 (en) Pharmaceutical compositions containing 8-chloro-3 (β-diethylaminoethyl)-4-methyl-7-ethoxycarbonylmethoxy coumarin base and the salts thereof with cholesterol-lowering activity
Ralay-Ranaivo et al. Trends in the development of oral anticoagulants
CN110123752A (zh) 一种普罗布考干乳剂组合物及其制备方法和制药应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: The invention relates to a lipid-lowering pharmaceutical composition and its application

Effective date of registration: 20210901

Granted publication date: 20200609

Pledgee: Guangzhou Caold financing Company limited by guarantee

Pledgor: GUANGZHOU RECOMGEN BIOTECH Co.,Ltd.

Registration number: Y2021980008729

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
CP03 Change of name, title or address

Address after: 510000 No.1, jinfengyuan Road, Guangzhou Economic and Technological Development Zone, Guangdong Province

Patentee after: Shijiazhuang Pharmaceutical Group mingfule Pharmaceutical (Guangzhou) Co.,Ltd.

Address before: 510530 No. 1, jinfengyuan Road, Guangzhou Economic and Technological Development Zone, Guangdong Province

Patentee before: GUANGZHOU RECOMGEN BIOTECH CO.,LTD.

CP03 Change of name, title or address
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20220926

Granted publication date: 20200609

Pledgee: Guangzhou Caold financing Company limited by guarantee

Pledgor: GUANGZHOU RECOMGEN BIOTECH CO.,LTD.

Registration number: Y2021980008729

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right