CN108653581B - 以白芍、铁皮石斛和厄贝沙坦制备治疗高血压药物的方法 - Google Patents

以白芍、铁皮石斛和厄贝沙坦制备治疗高血压药物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制备技术，旨在提供一种以白芍、铁皮石斛和厄贝沙坦制备治疗高血压药物的方法。包括：将白芍研粉后醇提，对醇提后的残渣水提取处理，合并浓缩后的提取液；将铁皮石斛研粉，与厄贝沙坦粉末加入合并提取液中混匀；添加辅料，制得用于治疗高血压的药物。本发明中，白芍醇水两提法提取物加铁皮石斛粉末治疗高血压病疗效突出，白芍醇水两提法能比常规水提取减少成分损失而提高有效性，能促进白芍的完全利用；铁皮石斛与白芍配伍既能较快取得降低血压疗效，又能获得较好的中、远期稳定血压，调整和恢复阴阳平衡的体质。该中药西药结合配方能够在使用较少西药药量条件下，获得与西药降压药常规药量相近的疗效，极大扩展应用前景。

Description

以白芍、铁皮石斛和厄贝沙坦制备治疗高血压药物的方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术，特别涉及以白芍、铁皮石斛和厄贝沙坦制备治疗高血压药物的方法及应用。
背景技术
高血压病为临床常见高发病，对心、脑、肾等重要脏器具有严重危害。西药治疗高血压病尚缺少调整体质且能调整血压(降压)的药物。现代医学的降压治疗均为对症治疗。目前常用的降压药包括钙离子通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、利尿剂和β阻滞剂5种，尚不能完全阻止高血压病以及其继发病变的进展。大多数高血压患者需要2种或2种以上的降压药方可达到目标血压，或者难以达到目标血压，多数患者需要终身服药，因长疗程用药而药物疗效逐渐降低，产生毒副作用，还有随着寿命的延长而这些问题更加突出。目前高血压治疗依然迫切需要新的更完善的治疗药物。
目前的中药调理方法用于高血压有一定作用，但尚存在服药后近期血压降低的速度不够快、降低的幅度不够明显；药物味数太多而互相牵制或者抵消了作用，造成中药复方实际疗效不能提高；药物组方、提取、制剂工艺等未经过系统优化而疗效达不到要求，难以在临床中具有实际应用价值。中药降低血压没有进入临床医疗应用。在中药单味药材中，选取常用数种提取工艺条件下的降压疗效相对较高的药材品种，并进行提取工艺优化研究，进一步提高降压疗效，是重要的中药降压的发展方向，但工作量巨大。
中国发明专利“铁皮石斛在制备治疗高血压药物中的应用方法”(申请号201710855728.6)中提及，铁皮石斛粉末在作为治疗高血压药物时具备降压疗效(在给药后24小时具有降压作用)。但大多数中药通过配伍，难以在降压疗效提高方面，获得突破。这也是多年以来，中药降低血压难以进入临床实际应用的主要原因。通过实验得知，大多数中药单味应用时，可以具有一定降压作用，但配伍应用时不是所希望的提高降压疗效，而是降低了降压疗效。通过单味降压中药的配伍以及工艺优化研究，是中药降压疗效提高的又一重要方向，但也是工作量巨大。
白芍为常用于养血的中药，铁皮石斛为常用于养阴清热的中药，两者传统多为水煎服。由于常规用法条件下，如果用于降低血压其作用有限，目前没有白芍或者铁皮石斛治疗高血压的中成药可供使用。在传统中医使用中也极少将这两味中药配伍使用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，克服现有技术中的不足和偏见，提供一种以白芍与铁皮石斛配伍基础上，与厄贝沙坦制备治疗高血压药物的方法及应用。
为解决技术问题，本发明的解决方案是：
提供一种以白芍、铁皮石斛和厄贝沙坦制备治疗高血压药物的方法，包括下述步骤：
(1)取厄贝沙坦7.5份，再按2015版《中国药典》中的要求取铁皮石斛800份、白芍200～3200份，所述份数均为重量份数；
(2)将白芍研磨至粉末状后进行醇提：加7倍生药量的70％乙醇回流提取1小时，或者在60℃下浸提24小时；共提取2次，回收乙醇；
(3)对醇提后的残渣进行水提取处理：
a、以100℃的热水提取两次，合并两次提取液；或者，
b、以梯度温度的热水提取两次后合并提取液，其中第一次水提取时控制温度为100℃，第二次水提取时控制温度为121℃，两次的水提取时间均为1小时；
(4)分别浓缩醇提的提取液和水提取的提取液，合并浓缩后的提取液；
(5)将铁皮石斛研磨至粉末状，加入合并的提取液中；再加入厄贝沙坦粉末，混匀；然后按照药学常规加工方法添加辅料，并制成中药片剂、颗粒剂或混悬颗粒剂、丸剂、散剂、口服液或胶囊，得到用于治疗高血压的药物。
本发明进一步提供了制备获得的治疗高血压药物的使用方法，是将制备获得的中药片剂、颗粒或混悬颗粒、丸剂、散剂、口服液或胶囊以口服方式用药，成人每日用量相当于生药量2.5g至40g。
本发明的实现原理：
根据中医药理论和实践，参照《中华人民共和国药典》2015年版记载：白芍的性能为养血调经，敛阴止汗，柔肝止痛，平抑肝阳。用于血虚萎黄，月经不调，自汗，盗汗，胁痛，腹痛，四肢挛痛，头痛眩晕。传统应用中没有直接与现代的高血压病相关的记载。但白芍按照通常用法单独用于降低血压，疗效不够而不能进入临床应用。
根据中医药理论和实践，参照《中华人民共和国药典》2015年版记载：铁皮石斛的性能为益胃生津，滋阴清热。可用于热病津伤，口干烦渴，胃阴不足，食少干呕，病后虚热不退，阴虚火旺，骨蒸劳热，目暗不明，筋骨痿软。传统应用中没有直接与现代的高血压病相关的记载。
该两种中药在治疗高血压的运用情况是：现有技术中铁皮石斛也有用于高血压治疗，但因其作用起效比较慢而没有规模应用。仅仅铁皮石斛滋阴清热，而没有养血柔肝，平抑肝阳的作用；仅仅白芍养血平肝，而滋阴清热不足，均显得疗效不够理想。
为了解决上述中药降压存在的主要不足，提高中药降压的疗效，在可能具有降低血压作用的上百种中药材中选取数十种，进行了药材单品种的药效优选，以及提取工艺优选，并进行了提取工艺的优化组合评估。结果发现白芍醇水两提提取物，降压疗效远超常规水提取，可以达到超过西药厄贝沙坦，获得了超过常规预想的降压疗效。但白芍醇水两提提取物降压作用在服药后2小时(速效)发挥比较高，速效方面的降压效果提高显著，而在给药后24小时的降压作用(长效)方面，铁皮石斛粉末应用方法的疗效较为突出，参见中国专利申请号201710855728.6。白芍醇水两提提取物与铁皮石斛粉末应用方法，均与西药降压药物不同，对正常血压没有降低作用，更安全。将降压速效(或者称为降压峰效应)与降压长效(或者称为降压谷效应)的两个中药单味进行配伍，并进行了大量的多方案配比研究，结果获得了超出预想的降压疗效，并在降压“峰效应”(给药后2小时的降压作用)与降压“谷效应”(给药后24小时的降压作用)两方面均获得了协同作用，全面提高了降压疗效。
本发明创造性地将白芍与铁皮石斛两者配合使用，以滋阴潜阳，养血平肝，并以合适的制备工艺，其降压作用大幅度提高，突破了常规观念，取得了预想不到的疗效。
在白芍的有效成分中，部分易溶于醇(如：芍药苷类、黄酮苷元、丹皮酚类、胡萝卜甙、挥发油、苯甲酸等)，部分易溶于水(如：芍药苷类、黄酮苷类、糖类、蛋白类等)，部分醇水两溶(如：芍药苷类、鞣质类等)。本发明采用白芍研粉条件下易于醇提中溶出，避免仅仅采用水提取的传统方法时，易溶于醇部分成分的损失；也避免白芍饮片直接加醇提取，导致溶出面积小而提取不充分。还有一种传统用法是将白芍研粉直接服用，其降压疗效也比不上本发明的醇水两提法，主要原理可能与体内不完全具备白芍醇提取的溶出条件，而影响了白芍中易溶于醇部分成分的吸收利用。此外，白芍中的醇提取物与白芍中的醇提后水提取物，在降压疗效上存在协同作用，在本发明的分组降压疗效比较中得到了证明：白芍醇水两提组降压疗效，显著优于白芍水提取组、白芍醇提取组、白芍药材粉末组这3组，而该3组降压疗效相近。
铁皮石斛“研粉”后直接服用方法：药物成分利用比传统的水提取等方法更完全，药物在体内经过消化吸收逐步发挥作用，相当于中药材在体内发挥降压过程中的“缓释”作用，达到24小时降压疗效更稳定。
白芍醇水两提提取物加铁皮石斛粉末，对于高血压病降压疗效高的同时，并与西药降压药物不同，对正常血压没有降低作用，更安全。
在上述工作基础上，进一步发现白芍铁皮石斛配方与厄贝沙坦小剂量合用具有良好协同作用，能够减少用量，提高药物敏感性，提高疗效。与其他降压药物合用作用没有这么显著。
本发明克服了传统偏见，通过配伍优化和提取工艺方法优化，提高了中药降压的速效与长效两方面疗效：白芍采用醇提取加水提取的醇水两提方法，能够大幅度提高速效降压作用；结合已有技术铁皮石斛采用研粉末应用方法(比水提取法能够大幅度提高长效降压作用)，起到配伍协同提高速效与长效兼顾的降压疗效。同时，铁皮石斛滋阴清热，配白芍养血柔肝，平抑肝阳，两者配合使用，以滋阴潜阳，养血平肝，其降压作用大幅度提高，突破了常规观念，取得了预想不到的疗效。这样中药降低血压技术进入临床实际应用，将成为可能。同时研究中还发现了，铁皮石斛与白芍配方的降压作用机制与显著降低了血管紧张素Ⅱ的1型受体(AT1R)mRNA有关，在该受体生成水平减少上，降低血管紧张素Ⅱ的升压作用，而实现降压。这一AT1R的mRNA下调，受体生成减少，与西药降压药厄贝沙坦的血管紧张素Ⅱ受体抑制作用应该能够协同，以提高降压疗效。
本发明在上述基础上，合用西药降压药厄贝沙坦，能够获得良好的降压协同作用，能够减少用量，提高药物敏感性，提高疗效。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、白芍醇水两提法提取物加铁皮石斛粉末治疗高血压病疗效突出：白芍醇水两提组降压疗效，显著优于白芍水提取组、白芍醇提取组、白芍药材粉末组这3组，而该3组降压疗效相近。白芍醇水两提法提取物服药后近期血压降低的速度显著加快、降低的幅度显著加大。配伍铁皮石斛研粉末应用方法(比水提取法能够大幅度提高长效降压作用)，起到配伍协同提高速效与长效兼顾的降压疗效。同时，铁皮石斛滋阴清热，配白芍养血柔肝，平抑肝阳，两者配合使用，其降压作用大幅度提高，取得了预想不到的疗效。其降压作用可以超过西药厄贝沙坦。这样中药降低血压技术进入临床实际应用，将成为可能。
2、白芍醇水两提法(醇提取+水提取)能比常规水提取减少成分损失而提高有效性：所有药材均研末，增加提取接触面；先乙醇提取，保证醇溶性物质在较低温度条件下溶出，醇提取后再水提取，水提取时醇易溶出物质已经不在其中，水提取时的加热温度不会影响到醇易溶出物质，有利于提高疗效；白芍易溶于醇的成分，和易溶于水的成分均得到利用，并有协同作用，以提高降压疗效。
3、有一种传统用法是将白芍研粉直接服用，其降压疗效也比不上白芍的醇水两提法，主要原理可能与体内不完全具备白芍醇提取的溶出条件，而影响了白芍中易溶于醇部分成分的吸收利用。本发明方法促进了白芍口服治疗被人体的完全利用，而臆想不到地提高了疗效。
4、白芍醇水两提法提取物加铁皮石斛粉末治疗高血压病疗效突出，并发现明确了，其降压作用机制与显著降低了血管紧张素Ⅱ的1型受体(AT1R)mRNA有关，通过降低血管紧张素Ⅱ的升压作用，而实现降压。
5、铁皮石斛与白芍配伍能调理阴虚阳亢体质以治疗高血压为“治本”之方法，再配合厄贝沙坦以“治标”：既能较快取得降低血压疗效，又能获得较好的中、远期稳定血压，调整和恢复阴阳平衡的体质。该中药西药结合配方能够在使用较少西药药量条件下，获得与西药降压药常规药量相近的疗效，极大地扩展了治疗高血压的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例子，对本发明的实现方式进行详细描述。
实施例1
按重量份比例：铁皮石斛800份、白芍600份、厄贝沙坦7.5份，取符合2015版《中国药典》的铁皮石斛400g、白芍300g、厄贝沙坦3.75g。
将白芍研末，加7倍总生药量的70％乙醇回流提取1小时，提取2次，醇提后残渣再水提取；
白芍醇提后残渣再水提取2次：第一次水提取：加总生药量的10倍的水，100℃提取1小时；第二次水提取：加总生药量的10倍的水，100℃提取1小时。水提取物合并浓缩。合并白芍醇提取与水提取物。
将铁皮石斛研磨至粉末状，向白芍醇提取与水提取合并后的提取液中，加入铁皮石斛粉末，再加入厄贝沙坦粉末，混匀，按照药学常规添加合适辅料，制成白芍铁皮石斛厄贝沙坦片。为实施例1样品。口服，成人每日用量相当于中药生药量14g(可以小至中药生药量3.5g，可以大至中药生药量35g)。
实施例2
按重量份比例：铁皮石斛800份、白芍200份、厄贝沙坦7.5份，取符合2015版《中国药典》的铁皮石斛400g、白芍100g、厄贝沙坦3.75g。
将白芍研末，加7倍总生药量的70％乙醇回流提取1小时，提取2次，醇提后残渣再水提取；
白芍醇提后残渣再水提取2次：第一次水提取：加总生药量的10倍的水，100℃提取1小时；第二次水提取：加总生药量的10倍的水，100℃提取1小时。水提取物合并浓缩。合并白芍醇提取与水提取物。
将铁皮石斛研磨至粉末状，向白芍醇提取与水提取合并后的提取液中，加入铁皮石斛粉末，再加入厄贝沙坦粉末，混匀，按照药学常规添加合适辅料，制成白芍铁皮石斛厄贝沙坦片。为实施例2样品。口服，成人每日用量相当于中药生药量10g(可以小至中药生药量2.5g，可以大至中药生药量40g)。
实施例3
按重量份比例：铁皮石斛800份、白芍3200份、厄贝沙坦7.5份，取符合2015版《中国药典》的铁皮石斛100g、白芍400g、厄贝沙坦0.9375g。
将白芍研末，加7倍总生药量的70％乙醇回流提取1小时，提取2次，醇提后残渣再水提取；
白芍醇提后残渣再水提取2次：第一次水提取：加总生药量的10倍的水，100℃提取1小时；第二次水提取：加总生药量的10倍的水，100℃提取1小时。水提取物合并浓缩。合并白芍醇提取与水提取物。
将铁皮石斛研磨至粉末状，向白芍醇提取与水提取合并后的提取液中，加入铁皮石斛粉末，再加入厄贝沙坦粉末，混匀，按照药学常规添加合适辅料，制成白芍铁皮石斛厄贝沙坦片。为实施例3样品。口服，成人每日用量相当于中药生药量10g(可以小至中药生药量2.5g，可以大至中药生药量40g)。
实施例4
按重量份比例：铁皮石斛800份、白芍600份、厄贝沙坦7.5份，取符合2015版《中国药典》的铁皮石斛400g、白芍300g、厄贝沙坦3.75g。
将白芍研末，加7倍总生药量的70％乙醇浸提24小时，提取2次，醇提后残渣再水提取；
白芍醇提后残渣再水提取2次：第一次水提取：加总生药量的10倍的水，100℃提取1小时；第二次水提取：加总生药量的10倍的水，100℃提取1小时。水提取物合并浓缩。合并白芍醇提取与水提取物。
将铁皮石斛研磨至粉末状，向白芍醇提取与水提取合并后的提取液中，加入铁皮石斛粉末，再加入厄贝沙坦粉末，混匀，按照药学常规添加合适辅料，制成白芍铁皮石斛厄贝沙坦混悬颗粒。为实施例4样品。口服，成人每日用量相当于中药生药量7g(可以小至中药生药量3.5g，可以大至中药生药量35g)。
实施例5
按重量份比例：铁皮石斛800份、白芍600份、厄贝沙坦7.5份，取符合2015版《中国药典》的铁皮石斛400g、白芍300g、厄贝沙坦3.75g。
将白芍研末，加7倍总生药量的70％乙醇回流提取1小时，提取2次，醇提后残渣再水提取；
白芍醇提后残渣再梯度温度水提取2次：第一次水提取：加总生药量的10倍的水，100℃提取1小时；第二次水提取：加总生药量的10倍的水，121℃提取1小时。水提取物合并浓缩。合并白芍醇提取与水提取物。
将铁皮石斛研磨至粉末状，向白芍醇提取与水提取合并后的提取液中，加入铁皮石斛粉末，再加入厄贝沙坦粉末，混匀，按照药学常规添加合适辅料，制成白芍铁皮石斛厄贝沙坦混悬颗粒。为实施例5样品。口服，成人每日用量相当于中药生药量7g(可以小至中药生药量3.5g，可以大至中药生药量35g)。
实施例6
按重量份比例：铁皮石斛800份、白芍600份、厄贝沙坦7.5份，取符合2015版《中国药典》的铁皮石斛400g、白芍300g、厄贝沙坦3.75g。
将白芍研末，加7倍总生药量的70％乙醇浸提24小时，提取2次，醇提后残渣再水提取；
白芍醇提后残渣再梯度温度水提取2次：第一次水提取：加总生药量的10倍的水，100℃提取1小时；第二次水提取：加总生药量的10倍的水，121℃提取1小时。水提取物合并浓缩。合并白芍醇提取与水提取物。
将铁皮石斛研磨至粉末状，向白芍醇提取与水提取合并后的提取液中，加入铁皮石斛粉末，再加入厄贝沙坦粉末，混匀，按照药学常规添加合适辅料，制成白芍铁皮石斛厄贝沙坦混悬颗粒。为实施例6样品。口服，成人每日用量相当于中药生药量7g(可以小至中药生药量3.5g，可以大至中药生药量35g)。
实验1
白芍醇水两提样品对遗传性高血压大鼠(SHR)降压作用的实验研究
【实验材料】
大鼠：老龄(48周龄以上)遗传性高血压大鼠(SHR)，正常对照选用Wistar大鼠。
白芍醇水两提样品：取符合2015版《中国药典》的白芍500g，研末，加7倍总生药量的70％乙醇回流提取1小时，提取2次，醇提后残渣再水提取2次。醇提取与水提取分别浓缩后，合并提取物，按照药学常规添加合适辅料，备用。
白芍醇提取样品：取符合2015版《中国药典》的白芍500g，研末，加7倍总生药量的乙醇70％回流提取1小时，提取2次。浓缩备用。
白芍水提取样品：取符合2015版《中国药典》的白芍500g，研末，水提取2次：第一次水提取：加总生药量的10倍的水，100℃提取1小时；第二次水提取：加总生药量的10倍的水，100℃提取1小时。合并浓缩备用。
白芍药材粉末：取符合2015版《中国药典》的白芍500g，研末。
西药降压对照药品：厄贝沙坦片(安博维)，150mg/片，赛诺菲公司。
大鼠血压测量：BP-98A型无创尾动脉血压测量仪，日本软融株式会社。
【实验方法】
分组治疗：全部大鼠适应性饲养一周后测量血压及体重，进行分组。将SHR大鼠分为白芍醇水两提大剂量组生药量3.2g/Kg体重、白芍醇水两提中剂量组生药量0.8g/Kg体重、白芍醇水两提小剂量组生药量0.2g/Kg体重、白芍醇提组0.8g/Kg体重、白芍水提组0.8g/Kg体重、白芍药材粉末组0.8g/Kg体重，灌胃给药，高血压模型对照组灌胃等量生理盐水，厄贝沙坦对照组灌胃厄贝沙坦15mg/Kg体重，正常对照组灌胃等量生理盐水。每组8只，治疗3周(进行了多次3-12周疗程的实验，结果可重复，以下报告典型实验结果)。
血压测量：将大鼠38℃预热5-10min，以避免大鼠尾部血流量较少测量不出血压。在大鼠清醒安静状态下连续测量3次，3次的均值作为该鼠血压值。治疗前、第1次给药后、每周给药后测量1次给药后2小时血压。
【实验结果】
血压数据
Figure BDA0001730890350000081
见实验1的表1、表2。治疗3周时，白芍醇水两提大剂量组血压166.7±3.71/140.6±2.71mmHg，中剂量组血压173.6±0.32/145.8±2.34mmHg，小剂量组血压189.3±3.85/153.9±2.95mmHg，均显著低于模型组血压216.8±2.69/165.8±5.79mmHg(P<0.01)。
白芍醇水两提中剂量组生药量0.8g/Kg体重，与白芍醇提组、白芍水提组、白芍药材粉末组为等生药量，降压疗效具有可比性。但治疗3周时，白芍水提组血压181.7±0.98/152.4±1.99mmHg，白芍醇提组血压181.5±1.11/151.2±1.93mmHg，白芍药材粉末组血压181.0±1.78/150.3±1.95mmHg，均显著高于白芍醇水两提中剂量组(P<0.01或者P<0.05)。
研究结果说明，白芍醇水两提法的降压疗效显著优于传统水提取，也优于白芍醇提取，也优于白芍研粉末使用。其白芍醇水两提法中的醇提取物与醇提后水提取物具有协同增加疗效作用。白芍药材粉末使用组降压疗效也低于白芍醇水两提法的样品，可能与白芍药材粉末直接口服时，体内不完全具备白芍醇提取的溶出条件，而影响了白芍中易溶于醇部分成分的吸收利用。
白芍醇水两提大剂量组(生药量3.2g/Kg体重)、中剂量组(生药量0.8g/Kg体重)降压疗效，显著高于西药厄贝沙坦对照组(P<0.01或者P<0.05)。
本实验所用大鼠剂量对应相当的成人剂量：
白芍醇水两提大剂量组对应相当的成人剂量约为白芍生药量32g/日；
白芍醇水两提中剂量组对应相当的成人剂量约为白芍生药量8g/日；
白芍醇水两提小剂量组对应相当的成人剂量约为白芍生药量2g/日；
厄贝沙坦对照组对应相当的成人剂量约为厄贝沙坦150mg/日；
白芍醇提组、白芍水提组、白芍药材粉末组：均为等生药量，对应相当的成人剂量约为白芍生药量8g/日(与白芍醇水两提的中剂量组生药量相等)。
【结论】
白芍醇水两提大剂量(生药量3.2g/Kg体重)、中剂量(生药量0.8g/Kg体重)、小剂量(生药量0.2g/Kg体重)对SHR均有降压作用。大剂量组(生药量3.2g/Kg体重)、中剂量(生药量0.8g/Kg体重)总体降压疗效高于厄贝沙坦(15mg/Kg体重)。
研究结果还说明，白芍醇水两提法样品降压疗效显著优于传统水提取，也优于白芍醇提取，也优于白芍研粉末使用。
实验1：表1.白芍醇水两提样品对SHR大鼠收缩压的影响(
Figure BDA0001730890350000091
n＝8，单位：mmHg)
Figure BDA0001730890350000092
注：各组与模型组比较，△P<0.05，▲P<0.01；大剂量组、中剂量组与沙坦对照组比较，□P<0.05，■P<0.01；
白芍醇提组、白芍水提组、白芍粉组与中剂量组比较，☆P<0.05，★P<0.01。
实验1：表2.白芍醇水两提样品对SHR大鼠舒张压的影响(
Figure BDA0001730890350000093
n＝8，单位：mmHg)
Figure BDA0001730890350000101
注：各组与模型组比较，△P<0.05，▲P<0.01；大剂量组、中剂量组与沙坦对照组比较，□P<0.05，■P<0.01；
白芍醇提组、白芍水提组、白芍粉组与中剂量组比较，☆P<0.05，★P<0.01。
实验2
试验中药1样品对遗传性高血压大鼠(SHR)降压作用的实验研究
【实验材料】
大鼠：老龄(48周龄以上)遗传性高血压大鼠(SHR)，正常对照选用Wistar大鼠。
试验中药1：白芍醇水两提6份加铁皮石斛粉末8份样品：即实施例1试验样品缺厄贝沙坦。取符合2015版《中国药典》的铁皮石斛400g、白芍300g。将白芍研末，加7倍总生药量的70％乙醇回流提取1小时，提取2次，醇提后残渣再水提取；白芍醇提后残渣再水提取2次。合并白芍醇提取与水提取物。将铁皮石斛研磨至粉末状，向白芍醇提取与水提取合并后的提取液中，加入铁皮石斛粉末，混匀，按照药学常规添加合适辅料，制成白芍铁皮石斛片。为试验中药1样品。口服，成人每日用量相当于中药生药量14g。(可以小至生药量3.5g，可以大至生药量35g)。临用前用热水溶解。
白芍醇水两提样品：取符合2015版《中国药典》的白芍500g，研末，加7倍总生药量的70％乙醇回流提取1小时，提取2次，醇提后残渣再水提取2次。醇提取与水提取分别浓缩后，合并提取物，备用。
铁皮石斛药材粉末：取符合2015版《中国药典》的铁皮石斛500g，研末。
西药降压对照药品：厄贝沙坦片(安博维)，150mg/片，赛诺菲公司。
大鼠血压测量：BP-98A型无创尾动脉血压测量仪，日本软融株式会社。
【实验方法】
1、分组治疗：全部大鼠适应性饲养一周后测量血压及体重，进行分组。将SHR大鼠分组：试验中药1(白芍醇水两提6份加铁皮石斛粉末8份)大剂量组生药量3.5g/Kg体重、试验中药1中剂量组生药量1.4g/Kg体重、试验中药1小剂量组生药量0.35g/Kg体重、铁皮石斛药材粉末组生药量0.8g/Kg体重(与试验中药1样品中剂量组生药量1.4g/Kg体重中所含的铁皮石斛生药量0.8g/Kg体重一致)、白芍醇水两提组生药量0.6g/Kg体重(与试验中药1样品中剂量组生药量1.4g/Kg体重中所含的白芍生药量0.6g/Kg体重一致)，灌胃给药，高血压模型对照组灌胃等量生理盐水，厄贝沙坦对照组灌胃厄贝沙坦15mg/Kg体重，正常对照组灌胃等量生理盐水。每组8只，治疗3周。
2、血压测量：将大鼠38℃预热5-10min，以避免大鼠尾部血流量较少测量不出血压。在大鼠清醒安静状态下连续测量3次，3次的均值作为该鼠血压值。治疗前、第1次给药后、每周给药后测量1次给药后2小时、给药后24小时血压。
3、组织中mRNA的表达水平检测：
治疗3周后，大鼠正常组、模型组、试验中药1样品中剂量组、铁皮石斛粉组麻醉处死后取肾脏组织，于液氮中速冻后放于-80℃保存。用于后续检测AT1RmRNA的表达。采用qPCR，计算目标基因血管紧张素Ⅱ的1型受体(AT1R)的mRNA与参比基因β-actin的相对表达量。
总RNA提取：提取试剂RNAisoPlus9109，步骤如下：①取80-100mg组织加液氮研磨4-5次成粉末状，加1mL Trizol继续研磨至透明状，转移至1.5mL离心管(Tube)中，室温(4-25℃)静置5min。②加入0.2mL的三氯甲烷，充分混匀呈乳浊液，室温静置5min；12,000×g，4℃，离心15min。③吸取400μL上清至新1.5mL Tube中，加600-800μL异丙醇，混匀，室温静置10min；12,000×g，4℃离心10min。④弃上清，加入1mL75％乙醇(DEPC水配制)洗涤沉淀，室温静置3min；12,000×g，4℃离心10min。⑤尽量弃干净上清，室温干燥(不可加热)5-10min。用适量DEPC水溶解样品，测量其浓度和OD值。
逆转录：逆转录试剂PrimeScriptTMRT Master Mix(Perfect Real Time)RR036A,步骤如下：
①在Tube中(RNase free)配制混合液：
模板RNA 500ng
5×PrimeScript RT Master Mix 2μL
RNase free ddH2O Up to 10μL
②将混合液混匀，反应条件：37℃，15min(反转录反应)85℃，5s，4℃，∞。
cDNA产物稀释5倍后做qPCR。
qPCR反应体系：
Figure BDA0001730890350000121
qPCR反应条件为：95℃，30s；95℃，5s，60℃，30s，重复40个循环；95℃，15s，60℃，1min，95℃，15s熔解曲线。
各基因的引物序列
Figure BDA0001730890350000122
【实验结果】
1、给药后2小时血压数据
Figure BDA0001730890350000123
见实验2的表1、表2。
治疗3周时，试验中药1(白芍醇水两提加铁皮石斛粉末)大剂量组血压167.8±2.61/136.1±4.26mmHg，中剂量组血压170.1±1.69/139.6±2.32mmHg，小剂量组血压190.4±3.68/152.3±3.76mmHg，均显著低于模型组血压217.4±5.68/167.4±4.21mmHg(P<0.01)。其中大剂量组、中剂量组还显著低于厄贝沙坦对照组血压178.9±3.87/149.5±3.24mmHg(P<0.01或P<0.05)，说明大剂量组和中剂量组给药后2小时的速效降压幅度已经超过西药厄贝沙坦。
试验中药1(白芍醇水两提加铁皮石斛粉末)中剂量组铁皮石斛生药量0.8g/Kg体重，与铁皮石斛粉末组生药量相同；试验中药1(白芍醇水两提加铁皮石斛粉末)中剂量组白芍生药量0.6g/Kg体重，与白芍醇水两提组生药量相同，这3组间血压具有可比性。铁皮石斛粉末组治疗3周时血压182.5±2.98/151.8±2.81mmHg，白芍醇水两提组治疗3周时血压175.6±1.75/145.9±2.53mmHg，均显著高于试验中药(白芍醇水两提加铁皮石斛粉末)中剂量组(P<0.01或P<0.05)，说明白芍醇水两提物与铁皮石斛粉末配伍合用，对给药后2小时的速效降压具有一定协同提高疗效的作用。
2、给药后24小时血压数据
Figure BDA0001730890350000124
见实验2的表1、表2。
治疗3周时，试验中药1(白芍醇水两提加铁皮石斛粉末)大剂量组血压187.3±3.18/143.1±3.21mmHg，中剂量组血压193.5±1.55/145.3±2.20mmHg，小剂量组血压204.8±5.76/156.6±4.05mmHg，均显著低于模型组血压216.3±3.57/166.4±3.99mmHg(P<0.01)。其中大剂量组、中剂量组还显著低于厄贝沙坦对照组血压198.7±2.24/154.1±2.08mmHg(P<0.01或P<0.05)，说明大剂量组和中剂量组给药后24小时的长效降压幅度也已经超过西药厄贝沙坦。
试验中药1(白芍醇水两提加铁皮石斛粉末)中剂量组铁皮石斛生药量0.8g/Kg体重，与铁皮石斛粉末组生药量相同；试验中药1(白芍醇水两提加铁皮石斛粉末)中剂量组白芍生药量0.6g/Kg体重，与白芍醇水两提组生药量相同，这3组间血压具有可比性。铁皮石斛粉末组治疗3周时血压199.2±1.96/152.9±3.61mmHg，白芍醇水两提组治疗3周时血压203.8±2.11/154.9±3.86mmHg，均显著高于试验中药1(白芍醇水两提加铁皮石斛粉末)中剂量组(P<0.01或P<0.05)，说明白芍醇水两提物与铁皮石斛粉末配伍合用，对给药后24小时的长效降压也具有一定协同提高疗效的作用。
研究结果说明，白芍醇水两提加铁皮石斛粉末的试验中药1降压疗效显著优于单用白芍醇水两提，也优于单用铁皮石斛粉末，也优于西药厄贝沙坦对照药。其白芍醇水两提提取物的速效优势与铁皮石斛粉末的长效优势配伍使用，具有协同增加疗效作用。
3、血管紧张素Ⅱ的1型受体(AT1R)的mRNA相对表达量
Figure BDA0001730890350000131
见实验2的表3。
试验中药1(白芍醇水两提加铁皮石斛粉末)中剂量组、铁皮石斛粉组AT1R的mRNA相对表达量显著低于模型组(P<0.01)。模型组AT1R的mRNA相对表达量显著高于正常组(P<0.05)。
实验2：表3.血管紧张素Ⅱ的1型受体(AT1R)的mRNA相对表达量
Figure BDA0001730890350000132
本实验所用大鼠剂量对应相当的成人剂量：
试验中药1(白芍醇水两提加铁皮石斛粉末)大剂量组对应相当的成人剂量约为铁皮石斛20g、白芍15g，合计生药量35g/日；
试验中药1(白芍醇水两提加铁皮石斛粉末)中剂量组对应相当的成人剂量约为铁皮石斛8g、白芍6g，合计生药量14g/日；
试验中药1(白芍醇水两提加铁皮石斛粉末)小剂量组对应相当的成人剂量约为铁皮石斛2g、白芍1.5g，合计生药量3.5g/日；
厄贝沙坦对照组对应相当的成人剂量约为厄贝沙坦150mg/日；
白芍醇水两提样品组对应相当的成人剂量约为白芍生药量6g/日(与试验中药中剂量组所含的白芍生药量相等)；
铁皮石斛药材粉末组对应相当的成人剂量约为铁皮石斛生药量8g/日(与试验中药中剂量组所含的铁皮石斛生药量相等)。
【结论】
试验中药1(白芍醇水两提加铁皮石斛粉末)大剂量(生药量3.5g/Kg体重)、中剂量(生药量1.4g/Kg体重)、小剂量(生药量0.35g/Kg体重)对SHR均有降压作用。大剂量组(生药量3.5g/Kg体重)、中剂量(生药量1.4g/Kg体重)总体降压疗效高于厄贝沙坦(15mg/Kg体重)。
研究结果说明，白芍醇水两提加铁皮石斛粉末的试验中药降压疗效显著优于单用白芍醇水两提，也优于单用铁皮石斛粉末，也优于西药厄贝沙坦对照药。其白芍醇水两提提取物的速效优势与铁皮石斛粉末的长效优势配伍使用，具有协同增加疗效作用。
试验中药1以及铁皮石斛粉的降压作用机制与显著降低了血管紧张素Ⅱ的1型受体(AT1R)mRNA有关，通过受体生成水平减少来降低血管紧张素Ⅱ的升压作用，而实现降压。
实验2：表1.试验中药1样品对SHR大鼠收缩压的影响(
Figure BDA0001730890350000141
n＝8，单位：mmHg)
Figure BDA0001730890350000142
Figure BDA0001730890350000151
注：各组与模型组比较，△P<0.05，▲P<0.01；大剂量组、中剂量组与沙坦对照组比较，□P<0.05，■P<0.01；
白芍醇水两提组、铁皮石斛粉组与中剂量组比较，☆P<0.05，★P<0.01。
实验2：表2.试验中药1样品对SHR大鼠舒张压的影响(
Figure BDA0001730890350000152
n＝8，单位：mmHg)
Figure BDA0001730890350000153
注：各组与模型组比较，△P<0.05，▲P<0.01；大剂量组、中剂量组与沙坦对照组比较，□P<0.05，■P<0.01；
白芍醇水两提组、铁皮石斛粉组与中剂量组比较，☆P<0.05，★P<0.01。
实验3
试验中药1对正常大鼠血压影响的实验研究
【实验材料】
大鼠：12周龄正常Wistar大鼠。
试验中药1：白芍醇水两提6份加铁皮石斛粉末8份样品：即实施例1试验样品缺厄贝沙坦。取符合2015版《中国药典》的铁皮石斛400g、白芍300g。将白芍研末，加7倍总生药量的70％乙醇回流提取1小时，提取2次，醇提后残渣再水提取；白芍醇提后残渣再水提取2次。合并白芍醇提取与水提取物。将铁皮石斛研磨至粉末状，向白芍醇提取与水提取合并后的提取液中，加入铁皮石斛粉末，混匀，按照药学常规添加合适辅料，制成白芍铁皮石斛片。为试验中药1样品。口服，成人每日用量相当于中药生药量14g。(可以小至生药量3.5g，可以大至生药量35g)。临用前用热水溶解。
西药降压对照药品：苯磺酸氨氯地平片(络活喜)，5mg/片，辉瑞制药生产。
大鼠血压测量：BP-98A型无创尾动脉血压测量仪，日本软融株式会社。
【实验方法】
分组治疗：全部大鼠适应性饲养一周后测量血压及体重，进行分组。将大鼠分为试验中药(白芍醇水两提加铁皮石斛粉末)大剂量组生药量3.5g/Kg体重，西药降压药苯磺酸氨氯地平片(络活喜)组5mg/Kg体重，灌胃给药，正常对照组灌胃等量生理盐水。每组10只，治疗2周。
血压测量：将大鼠38℃预热5-10min，以避免大鼠尾部血流量较少测量不出血压。在大鼠清醒安静状态下连续测量3次，3次的均值作为该鼠血压值。治疗前、每周给药后测量1次给药后2小时血压。
【实验结果】
血压数据
Figure BDA0001730890350000161
见实验3的表1、表2。治疗2周时，试验中药1(白芍醇水两提加铁皮石斛粉末)大剂量组血压139.7±5.82/98.4±4.26mmHg，与未用药的正常对照组血压139.6±4.82/97.6±3.76mmHg没有显著差异(P＞0.05)，虽然采用了从实验1中可以看出的对于高血压(SHR)能够显著降压的大剂量试验中药1(白芍醇水两提加铁皮石斛粉末)，但结果显示对于正常血压没有降低作用。
西药降压药苯磺酸氨氯地平片(络活喜)组血压99.2±5.75/74.5±2.76mmHg，显著低于未用药的正常对照组血压(P＜0.01)。络活喜较大剂量口服对于正常血压也可以显著降低。
以上结果说明中药降压可以避免出现过低血压，具有较好的安全性。
本实验所用大鼠剂量对应相当的成人剂量：
试验中药1(白芍醇水两提加铁皮石斛粉末)大剂量组对应相当的成人剂量约为铁皮石斛生药量20g/日、白芍生药量15g/日。相当于人临床拟常用剂量4+3g＝7g/日的5倍；
西药降压药苯磺酸氨氯地平片(络活喜)组对应相当的成人剂量约为络活喜50mg/日。相当于人临床常用剂量10mg/日的5倍。
【结论】
试验中药1(白芍醇水两提加铁皮石斛粉末)大剂量(生药量3.5g/Kg体重)对于正常大鼠血压没有降压作用，而西药降压药物苯磺酸氨氯地平片(络活喜)5mg/Kg体重对于正常大鼠血压也有较大幅度的降压作用。
实验结果说明中药降压可以避免出现过低血压，具有较好的安全性。
实验3：表1.试验中药1样品对正常大鼠收缩压的影响
(x±S，n＝10，单位：mmHg)
Figure BDA0001730890350000171
注：各组与正常组比较，△P<0.05，▲P<0.01；试验中药1大剂量组与络活喜组比较，□P<0.05，■P<0.01。
实验3：表2.试验中药1样品对正常大鼠舒张压的影响
(
Figure BDA0001730890350000172
n＝10，单位：mmHg)
Figure BDA0001730890350000173
注：各组与正常组比较，△P<0.05，▲P<0.01；试验中药1大剂量组与络活喜组比较，□P<0.05，■P<0.01。
实验4
试验中药1样品、试验中药2样品、试验中药3样品对遗传性高血压大鼠(SHR)降压作用的实验研究
【实验材料】
大鼠：老龄(48周龄以上)遗传性高血压大鼠(SHR)，正常对照选用Wistar大鼠。
试验中药1：白芍醇水两提6份加铁皮石斛粉末8份的配方。即实施例1试验样品缺厄贝沙坦。取符合2015版《中国药典》的铁皮石斛400g、白芍300g。将白芍研末，加7倍总生药量的70％乙醇回流提取1小时，提取2次，醇提后残渣再水提取；白芍醇提后残渣再水提取2次。合并白芍醇提取与水提取物。将铁皮石斛研磨至粉末状，向白芍醇提取与水提取合并后的提取液中，加入铁皮石斛粉末，混匀，按照药学常规添加合适辅料，制成白芍铁皮石斛片。为试验中药1样品。口服，成人每日用量相当于中药生药量14g。临用前用热水溶解。
试验中药2：白芍醇水两提2份加铁皮石斛粉末8份的配方。即实施例2试验样品缺厄贝沙坦。取符合2015版《中国药典》的铁皮石斛400g、白芍100g。将白芍研末，加7倍总生药量的70％乙醇回流提取1小时，提取2次，醇提后残渣再水提取；白芍醇提后残渣再水提取2次。合并白芍醇提取与水提取物。将铁皮石斛研磨至粉末状，向白芍醇提取与水提取合并后的提取液中，加入铁皮石斛粉末，混匀，按照药学常规添加合适辅料，制成白芍铁皮石斛片。为试验中药2样品。口服，成人每日用量相当于中药生药量14g(本实验中，与试验中药1相等数量生药量治疗，方便比较)。临用前用热水溶解。
试验中药3：白芍醇水两提8份加铁皮石斛粉末2份的配方。即实施例3试验样品缺厄贝沙坦。取符合2015版《中国药典》的铁皮石斛100g、白芍400g。将白芍研末，加7倍总生药量的70％乙醇回流提取1小时，提取2次，醇提后残渣再水提取；白芍醇提后残渣再水提取2次。合并白芍醇提取与水提取物。将铁皮石斛研磨至粉末状，向白芍醇提取与水提取合并后的提取液中，加入铁皮石斛粉末，混匀，按照药学常规添加合适辅料，制成白芍铁皮石斛片。为试验中药3样品。口服，成人每日用量相当于中药生药量14g(本实验中，与试验中药1相等数量生药量治疗，方便比较)。临用前用热水溶解。
大鼠血压测量：BP-98A型无创尾动脉血压测量仪，日本软融株式会社。
【实验方法】
分组治疗：全部大鼠适应性饲养一周后测量血压及体重，进行分组。将SHR大鼠分组：
试验中药1组：白芍醇水两提6份加铁皮石斛粉末8份的配方。灌胃给药生药量1.4g/Kg体重(生药量铁皮石斛0.8g/Kg体重+白芍0.6g/Kg体重)；
试验中药2组：白芍醇水两提2份加铁皮石斛粉末8份的配方。灌胃给药生药量1.4g/Kg体重(生药量铁皮石斛1.12g/Kg体重+白芍0.28g/Kg体重)；
试验中药3组：白芍醇水两提8份加铁皮石斛粉末2份的配方。灌胃给药生药量1.4g/Kg体重(生药量铁皮石斛0.28g/Kg体重+白芍1.12g/Kg体重)；
上述3个治疗组灌胃给药，高血压模型对照组灌胃等量生理盐水。每组10只，治疗3周。
血压测量：将大鼠38℃预热5-10min，以避免大鼠尾部血流量较少测量不出血压。在大鼠清醒安静状态下连续测量3次，3次的均值作为该鼠血压值。治疗前、每周给药后测量1次给药后2小时、给药后24小时血压。
【实验结果】
1、给药后2小时血压数据
Figure BDA0001730890350000181
见实验4的表1、表2。
治疗3周时，试验中药1样品(白芍醇水两提6份加铁皮石斛粉末8份)组血压170.3±2.64/140.1±3.21mmHg，试验中药2样品(白芍醇水两提2份加铁皮石斛粉末8份)组血压181.2±2.13/149.8±2.13mmHg，试验中药3样品(白芍醇水两提8份加铁皮石斛粉末2份)组血压172.4±3.67/141.2±3.58mmHg，均显著低于模型组血压217.5±4.61/166.6±5.21mmHg(P<0.01)。这3个治疗组样品中药材处方配比不同，总生药量相同。从给药后2小时血压数据看，试验中药2样品(白芍醇水两提2份加铁皮石斛粉末8份)组血压显著高于试验中药1样品(白芍醇水两提6份加铁皮石斛粉末8份)(P<0.01)。初步说明白芍醇水两提提取物在合适的比例(4/1)时，具有血压的快速下降作用(降压快，持续时间短)。
2、给药后24小时血压数据
Figure BDA0001730890350000191
见实验4的表1、表2。
治疗3周时，试验中药1样品组血压190.2±1.55/147.9±2.55mmHg，试验中药2样品组血压192.7±2.64/150.1±3.21mmHg，试验中药3样品组血压200.8±3.72/154.1±2.13mmHg，均显著低于模型组血压216.8±3.97/165.8±3.10mmHg(P<0.01)。这3个治疗组样品中药材处方配比不同，总生药量相同，从给药后24小时血压数据看，试验中药3样品(白芍醇水两提8份加铁皮石斛粉末2份)组血压显著高于试验中药1样品(白芍醇水两提6份加铁皮石斛粉末8份)(P<0.05)。初步说明铁皮石斛在合适的比例(4/1)时，具有血压的下降后稳定24小时以上的作用(降压峰值不过低，血压波动少)。
3、给药后24小时血压下降幅度谷值/给药后2小时血压下降幅度峰值的比值：见实验4的表1、表2。
治疗3周时，与治疗前比较血压降低幅度，以及降压谷峰比值：
试验中药1样品组血压降低幅度为：收缩压降幅：给药24小时/给药2小时为-21.30/-41.90mmHg，降压谷峰比值：0.5083；舒张压降幅：给药24小时/给药2小时为-14.33/-21.67mmHg，降压谷峰比值：0.6613。试验中药1样品在3个样品中相对降压幅度较大，给药后24小时与2小时的降压谷峰比值大于50％，为降压比较平稳。
试验中药2样品组血压降低幅度为：收缩压降幅：给药24小时/给药2小时为-20.13/-32.90mmHg，降压谷峰比值：0.6119；舒张压降幅：给药24小时/给药2小时为-13.02/-14.52mmHg，降压谷峰比值：0.8930。试验中药2样品在3个样品中相对降压时血压波动最小，给药后24小时与2小时的降压谷峰比值大于60％，为3个样品中降压最平稳。降压幅度相对较小。
试验中药3样品组血压降低幅度为：收缩压降幅：给药24小时/给药2小时为-13.75/-43.52mmHg，降压谷峰比值：0.3159；舒张压降幅：给药24小时/给药2小时为-10.13/-23.12mmHg，降压谷峰比值：0.4381。试验中药3样品在3个样品中相对降压峰值幅度最大，给药后24小时与2小时的降压谷峰比值小于50％，为快速短效降压。
研究结果说明：试验中药1样品降压幅度、血压稳定性，均较好，可以作为主要常用降压药物选用；试验中药2样品降压速度、幅度不大，但血压稳定性较好，可以作为需要稳定降压，或者维持血压时选用；试验中药3样品降压幅度大、速度快，但短效，需要在一天中进行较短时间降压时使用，最为合适。3个不同配方比例的试验中药样品，均有显著降压作用，各有作用特点。
本实验所用大鼠剂量对应相当的成人剂量：
试验中药1样品(白芍醇水两提6份加铁皮石斛粉末8份)生药量1.4g/Kg体重(生药量铁皮石斛0.8g/Kg体重+白芍0.6g/Kg体重)对应相当的成人剂量约为总生药量14g/日(生药量铁皮石斛8g/日+白芍6g/日)；
试验中药2样品(白芍醇水两提2份加铁皮石斛粉末8份)生药量1.4g/Kg体重(生药量铁皮石斛1.12g/Kg体重+白芍0.28g/Kg体重)对应相当的成人剂量约为总生药量14g/日(生药量铁皮石斛11.2g/日+白芍2.8g/日)；
试验中药3样品(白芍醇水两提8份加铁皮石斛粉末2份)生药量1.4g/Kg体重(生药量铁皮石斛0.28g/Kg体重+白芍1.12g/Kg体重)对应相当的成人剂量约为总生药量14g/日(生药量铁皮石斛2.8g/日+白芍11.2g/日)。
【结论】
试验中药1样品(白芍醇水两提6份加铁皮石斛粉末8份)、试验中药2样品(白芍醇水两提2份加铁皮石斛粉末8份)、试验中药3样品(白芍醇水两提8份加铁皮石斛粉末2份)生药量1.4g/Kg体重灌胃给药均有显著降压作用。
初步说明白芍醇水两提提取物在合适的比例(4/1)，才能有利于血压的快速下降(降压快，持续时间短)。铁皮石斛在合适的比例(4/1)，才能有利于血压的下降后稳定24小时以上(降压峰值不过低，血压波动少)。
试验中药1样品降压幅度、血压稳定性，均较好，可以作为主要常用降压药物选用；试验中药2样品降压速度、幅度不大，但血压稳定性较好，可以作为需要稳定降压，或者维持血压时选用；试验中药3样品降压幅度大、速度快，但短效，需要在一天中进行较短时间降压时使用，最为合适。3个不同配方比例的试验中药样品，均有显著降压作用，各有作用特点。
实验4：表1.试验中药1样品、试验中药2样品、试验中药3样品
对SHR大鼠收缩压的影响(
Figure BDA0001730890350000201
n＝10，单位：mmHg)
Figure BDA0001730890350000211
注：各组与模型组比较，△P<0.05，▲P<0.01；试验中药2组、试验中药3组与试验中药1组比较，☆P<0.05，★P<0.01。
实验4：表2.试验中药1样品、试验中药2样品、试验中药3样品
对SHR大鼠舒张压的影响(
Figure BDA0001730890350000212
n＝10，单位：mmHg)
Figure BDA0001730890350000213
注：各组与模型组比较，△P<0.05，▲P<0.01；试验中药2组、试验中药3组与试验中药1组比较，☆P<0.05，★P<0.01。
实验5
试验中药1样品(白芍铁皮石斛片)治疗高血压病的临床观察
【研究药物】
试验中药1：白芍醇水两提加铁皮石斛粉末样品：即实施例1试验样品缺厄贝沙坦。取符合2015版《中国药典》的铁皮石斛400g、白芍300g。将白芍研末，加7倍总生药量的70％乙醇回流提取1小时，提取2次，醇提后残渣再水提取；白芍醇提后残渣再水提取2次。合并白芍醇提取与水提取物。将铁皮石斛研磨至粉末状，向白芍醇提取与水提取合并后的提取液中，加入铁皮石斛粉末，混匀，按照药学常规添加合适辅料，制成白芍铁皮石斛片。为试验中药1样品。用法用量：每片含铁皮石斛生药0.444g、白芍生药0.333g，口服，3片/次，3次/日。成人每日用量相当于中药生药量7g，其中铁皮石斛4g、白芍3g。
【临床资料】
近年专题研究观察门诊高血压病轻度、中度患者，收集愿意长期接受随访的患者，进行血压跟踪观察。现整理每周报告血压3天以上，每天测量2次以上，并连续接受观察4周以上的治疗前后资料完整患者31例，报告如下：
31例中男13例，女18例，年龄57.7±7.2岁。21例轻度高血压，9例中度高血压。24例进入观察研究前超过1个月未服用西药降压药物，或者从未服用降压药物，7例服用西药降压药物，均停止服药7天，开始观察治疗前血压。
【观察方法】
血压测量与评估：每天早、中、晚测量血压，家用电子血压计在购入时与贡柱血压计比对，基本数据相近的投入使用。全程每天多点测量血压，每天多点平均为当天血压，每周将每天的平均血压再平均，进行治疗前后比较，以及疗程中血压稳定水平比较。避免一天中血压波动，以及测量当天血压偶然波动等，带来的血压评估偏差。做到多天、多点血压评估，确保符合患者日常实际血压，避免患者来医院测量而出现“白大衣高血压”。也避免医院动态血压检查时，只检查一天血压，不能全面把握日常血压的缺点。
治疗前先测量3-5天血压(每天多点测量)，计算治疗前平均血压，作为治疗前血压基线。开始治疗后计算每周血压平均水平，评估降压疗效，以避免单次血压，或者单天血压评估疗效的偶然性误差。
服药管理：如果服中药后2周血压达不到135/85mmhg以下，可以加用厄贝沙坦75mg/片(相当于150mg/片的半片)，观察结束时计算观察期中的加用西药数量。
部分患者在服药疗程中，血压下降，但由于工作劳累等原因产生血压升高，可以加用中药白芍铁皮石斛片的量到6片/次，3次/日。根据血压下降情况，恢复常用维持量(小剂量)；即：根据血压波动情况，可以采用阶梯用量。
如果观察期内血压降到达标以下，可以减少中药用量，观察结束时计算观察期中的减少用药数量。
【观察结果】
加用西药厄贝沙坦情况：全部患者中3例患者单用1种中药降压因为血压达标速度慢，超过2周未达标而加用(小剂量)厄贝沙坦75mg/日，加用后均血压达标。占比为10％病例数。
中药减少情况：3例患者在治疗过程中血压下降达标后，逐步减少，该3例患者平均到第3周时服中药为4片/日。比原计划减少一半药量，即可以维持血压达标。
中药增加情况：5例患者在治疗过程中，因为出差、工作疲劳而血压波动升高，临时加用白芍铁皮石斛片到6片/次(3片/次为小剂量，加倍到6片/次为中剂量)，3次/日，使用加倍药量(中剂量)1-2天。
血压情况：见表1。治疗后较治疗前血压显著下降(P<0.01/P<0.05)。
实验5：表1.白芍铁皮石斛片治疗高血压病31例治疗前后血压(单位：mmhg)
Figure BDA0001730890350000231
注：治疗前后比较t检验，▲P<0.01，△P<0.05。
副作用情况：未观察到明显副作用，或者毒性。(白芍和铁皮石斛均为我国规定的保健食品可用原料范围，安全无毒。)
停用药物观察：部分病例观察完成后，血压完全正常，停止中药服用后，继续随访。有5例患者随访到停止服药后12个月血压依然正常，也未服用西药降压药物。
【讨论与结论】
依照厄贝沙坦片(安博维)生产公司的药品说明书(2007年3月10日批准，2015年2月12日修改)记载的临床试验数据：成人每天150-300mg用量，坐位与卧位血压，降压谷值平均为8-13/5-8mmhg，降压谷峰比值为60-80％，所有数据均取中间值，可以计算得到厄贝沙坦片降压峰值时的降压幅度：收缩压10.5/舒张压6.5mmhg÷0.7＝收缩压15.00/舒张压9.29mmhg。试验中药1样品白芍铁皮石斛制剂(较小剂量：每天生药量铁皮石斛4g、白芍3g)的谷峰降压平均幅度(每天的早、中、晚测量血压平均值)达到23.25/10.20mmhg，超过了厄贝沙坦片常用剂量(成人每天150-300mg)的降压峰值时的降压幅度15.00/9.29mmhg。(本临床观察降压幅度观察病例，31例中包含有3例加用了极少量的75mg/日的厄贝沙坦片病例，但临床观察降压幅度超过了厄贝沙坦说明书记载的全量使用的降压幅度)。
试验样品1中药白芍铁皮石斛片可以有效降低轻中度高血压患者的血压，其单用控制血压，血压达标比例约为80％以上。
需要加用西药厄贝沙坦的人数比例很少，加用厄贝沙坦的用量也很少，血压即可以达标。
中药白芍铁皮石斛片，可以单用治疗高血压，也可以与西药厄贝沙坦等降压药物合用，提高降压疗效，增加西药降压药物的敏感性，减少西药降压药物用量。可能可以提高难治性高血压的药物联用的降压疗效。可以发展中西药合用的药物剂型，以方便应用。
中药白芍铁皮石斛片，治疗高血压病，可能与调整了整体体质，血压下降了，与西药治疗高血压是阻断了机体的升压环节不同，其疗效较西药更持久，对于健康更有意义。可能具有远期稳定血压的作用。
实验6
试验中药1样品试验中药4样品对遗传性高血压大鼠(SHR)降压作用的实验研究
【实验材料】
大鼠：老龄(48周龄以上)遗传性高血压大鼠(SHR)，正常对照选用Wistar大鼠。
试验中药1：白芍醇水两提600份加铁皮石斛粉末800份样品：即实施例1试验样品缺厄贝沙坦。取符合2015版《中国药典》的铁皮石斛400g、白芍300g。将白芍研末，加7倍总生药量的70％乙醇回流提取1小时，提取2次，醇提后残渣再水提取；白芍醇提后残渣再水提取2次。合并白芍醇提取与水提取物。将铁皮石斛研磨至粉末状，向白芍醇提取与水提取合并后的提取液中，加入铁皮石斛粉末，混匀，按照药学常规添加合适辅料，制成白芍铁皮石斛片。为试验中药1样品。口服，成人每日用量相当于中药生药量14g。(可以小至生药量3.5g，可以大至生药量35g)。临用前用热水溶解。
试验中药4(即：实施例1试验样品)：白芍醇水两提600份加铁皮石斛粉末800份加厄贝沙坦7.5份。取符合2015版《中国药典》的铁皮石斛400g、白芍300g、厄贝沙坦3.75g。将白芍研末，加7倍总生药量的70％乙醇回流提取1小时，提取2次，醇提后残渣再水提取；白芍醇提后残渣再水提取2次。合并白芍醇提取与水提取物。将铁皮石斛研磨至粉末状，向白芍醇提取与水提取合并后的提取液中，加入铁皮石斛粉末，再加入厄贝沙坦，混匀，按照药学常规添加合适辅料，制成白芍铁皮石斛片。为试验中药4样品(实施例1试验样品)。口服，成人每日用量相当于中药生药量14g。(可以小至生药量3.5g，可以大至生药量35g)。临用前用热水溶解。
西药降压对照药品：厄贝沙坦片(安博维)，150mg/片，赛诺菲公司。
大鼠血压测量：BP-98A型无创尾动脉血压测量仪，日本软融株式会社。
【实验方法】
分组治疗：全部大鼠适应性饲养一周后测量血压及体重，进行分组。将SHR大鼠分组：试验中药4(即实施例1试验样品：白芍醇水两提600份加铁皮石斛粉末800份加厄贝沙坦7.5份)大剂量组生药量3.5g/Kg体重(含白芍生药1.5g/体重、铁皮石斛生药2g/体重、厄贝沙坦18.75mg/Kg体重)、试验中药4中剂量组生药量1.4g/Kg体重(含白芍生药0.6g/体重、铁皮石斛生药0.8g/体重、厄贝沙坦7.5mg/Kg体重)、试验中药4小剂量组生药量0.35g/Kg体重(含白芍生药0.15g/体重、铁皮石斛生药0.2g/体重、厄贝沙坦1.875mg/Kg体重)、试验中药1(中剂量)组生药量1.4g/Kg体重(含白芍生药0.6g/体重、铁皮石斛生药0.8g/体重)，灌胃给药，高血压模型对照组灌胃等量生理盐水，厄贝沙坦对照组灌胃厄贝沙坦18.75mg/Kg体重(与试验中药4大剂量组中所含的厄贝沙坦等量)，正常对照组灌胃等量生理盐水。每组8只，治疗3周。
血压测量：将大鼠38℃预热5-10min，以避免大鼠尾部血流量较少测量不出血压。在大鼠清醒安静状态下连续测量3次，3次的均值作为该鼠血压值。治疗前、第1次给药后、每周给药后测量1次给药后2小时、给药后24小时血压。
【实验结果】
1、给药后2小时血压数据
Figure BDA0001730890350000251
见实验6的表1、表2。
治疗3周时，试验中药4(白芍醇水两提600份加铁皮石斛粉末800份加厄贝沙坦7.5份)大剂量组血压159.2±3.31/132.4±3.19mmHg，中剂量组血压164.4±1.65/135.1±2.23mmHg，小剂量组血压186.5±4.07/150.9±3.01mmHg，均显著低于模型组血压217.9±2.89/165.6±3.78mmHg(P<0.01)。其中大剂量组、中剂量组还显著低于厄贝沙坦对照组血压179.9±2.48/148.3±2.18mmHg(P<0.01)，说明大剂量组和中剂量组给药后2小时的速效降压幅度已经显著超过西药厄贝沙坦。
试验中药1(白芍醇水两提600份加铁皮石斛粉末800份)(中剂量)组铁皮石斛生药量0.8g/Kg体重、白芍0.6g/Kg体重，与试验中药4(白芍醇水两提600份加铁皮石斛粉末800份加厄贝沙坦7.5份)中剂量组中的铁皮石斛粉末生药量0.8g/Kg体重、白芍醇水两提生药量0.6g/Kg体重相同(试验中药4还含有厄贝沙坦7.5mg/Kg体重)，这2组间中药降压的血压具有可比性。试验中药1(中剂量)组治疗3周时血压174.8±1.98/143.7±3.38mmHg，显著高于上述试验中药4中剂量组血压(P<0.01或P<0.05)。结果说明试验中药4中的白芍生药0.6g/Kg体重、铁皮石斛生药0.8g/Kg体重与厄贝沙坦7.5mg/Kg体重合用，发挥了协同作用，降压疗效超过了单用中药组，也超过了比所合用西药量大2.5倍的西药厄贝沙坦对照组(厄贝沙坦用量18.75mg/Kg体重)的降压幅度。
试验中药4高剂量组中所含的厄贝沙坦用量18.75mg/Kg体重，与西药厄贝沙坦对照组的厄贝沙坦用量相等。但其降压幅度差距较大(P<0.01)：相差20.7/15.9mmHg，这也说明了西药厄贝沙坦合用了中药后大幅度提高了给药后2小时的降压疗效。
2、给药后24小时血压数据
Figure BDA0001730890350000261
见实验6的表1、表2。
治疗3周时，试验中药4(白芍醇水两提600份加铁皮石斛粉末800份加厄贝沙坦7.5份)大剂量组血压176.3±2.13/140.2±2.87mmHg，中剂量组血压182.8±1.28/142.2±2.20mmHg，小剂量组血压201.7±3.08/155.7±3.12mmHg，均显著低于模型组血压219.3±3.13/166.9±3.12mmHg(P<0.01)。其中大剂量组、中剂量组还显著低于厄贝沙坦对照组血压203.7±2.04/156.3±2.76mmHg(P<0.01)，说明大剂量组和中剂量组给药后24小时的降压幅度已经显著超过西药厄贝沙坦。
试验中药1(白芍醇水两提600份加铁皮石斛粉末800份)(中剂量)组铁皮石斛生药量0.8g/Kg体重、白芍0.6g/Kg体重，与试验中药4(白芍醇水两提600份加铁皮石斛粉末800份加厄贝沙坦7.5份)中剂量组中的铁皮石斛粉末生药量0.8g/Kg体重、白芍醇水两提生药量0.6g/Kg体重相同(试验中药4中还含有厄贝沙坦7.5mg/Kg体重)，这2组间中药降压的血压具有可比性。试验中药1(中剂量)组治疗3周时血压198.7±1.66/149.2±2.54mmHg，显著高于上述试验中药4中剂量组血压(P<0.01或P<0.05)。结果说明试验中药4中的白芍生药0.6g/Kg体重、铁皮石斛生药0.8g/Kg体重与厄贝沙坦7.5mg/Kg体重合用，发挥了协同作用，降压疗效超过了单用中药组，也超过了比所合用西药量大2.5倍的西药厄贝沙坦对照组(厄贝沙坦用量18.75mg/Kg体重)的降压幅度。
试验中药4高剂量组中所含的厄贝沙坦用量18.75mg/Kg体重，与西药厄贝沙坦对照组的厄贝沙坦用量相等。但其降压幅度差距较大(P<0.01)：相差27.4/16.1mmHg，这也说明了西药厄贝沙坦合用了中药后大幅度提高了给药后24小时的降压疗效。
研究结果说明，试验中药4(实施例1样品)降压疗效显著优于试验中药1，也显著优于厄贝沙坦。试验中药1与厄贝沙坦合用为试验中药4(实施例1样品)降压疗效有协同提高。
本实验所用大鼠剂量对应相当的成人剂量：
试验中药1(白芍醇水两提6份加铁皮石斛粉末8份)(中剂量)组对应相当的成人剂量约为铁皮石斛8g、白芍6g，合计生药量14g/日；
试验中药4(白芍醇水两提600份加铁皮石斛粉末800份加厄贝沙坦7.5份)大剂量组，即实施例1样品大剂量组，对应相当的成人剂量约为铁皮石斛20g、白芍15g，合计生药量35g/日，还有加厄贝沙坦187.5mg/日；
试验中药4中剂量组，即实施例1样品中剂量组，对应相当的成人剂量约为铁皮石斛8g、白芍6g，合计生药量14g/日，还有加厄贝沙坦75mg/日；
试验中药4小剂量组，即实施例1样品小剂量组，对应相当的成人剂量约为铁皮石斛2g、白芍1.5g，合计生药量3.5g/日，还有加厄贝沙坦18.75mg/日；
厄贝沙坦对照组对应相当的成人剂量约为厄贝沙坦187.5mg/日(与试验中药4大剂量组中所含的厄贝沙坦等量)。
【结论】
试验中药4(即实施例1样品：白芍醇水两提600份加铁皮石斛粉末800份加厄贝沙坦7.5份)大剂量(生药量3.5g/Kg体重、厄贝沙坦18.75mg/Kg体重)、中剂量(生药量1.4g/Kg体重、厄贝沙坦7.5mg/Kg体重)、小剂量(生药量0.35g/Kg体重、厄贝沙坦1.875mg/Kg体重)对SHR均有降压作用。大剂量组、中剂量组降压疗效高于厄贝沙坦(18.75mg/Kg体重)。
研究结果说明，试验中药4(实施例1样品)降压疗效显著优于试验中药1，也显著优于厄贝沙坦。试验中药1与厄贝沙坦合用为试验中药4(实施例1样品)，降压疗效有协同提高。
实验6：表1.试验中药1试验中药4对SHR大鼠收缩压的影响
(
Figure BDA0001730890350000271
n＝8，单位：mmHg)
Figure BDA0001730890350000272
Figure BDA0001730890350000281
注：各组与模型组比较，△P<0.05，▲P<0.01；试验中药4大剂量组、试验中药4中剂量组与沙坦对照组比较，
□P<0.05，■P<0.01；试验中药1(中剂量)组与试验中药4中剂量组比较，☆P<0.05，★P<0.01。
实验6：表2.试验中药1试验中药4对SHR大鼠舒张压的影响
(
Figure BDA0001730890350000282
n＝8，单位：mmHg)
Figure BDA0001730890350000283
注：各组与模型组比较，△P<0.05，▲P<0.01；试验中药4大剂量组、试验中药4中剂量组与沙坦对照组比较，
□P<0.05，■P<0.01；试验中药1(中剂量)组与试验中药4中剂量组比较，☆P<0.05，★P<0.01。

Claims (1)

1.一种以白芍、铁皮石斛和厄贝沙坦制备治疗高血压药物的方法，其特征在于，包括下述步骤：
（1）取厄贝沙坦7.5份，再按2015版《中国药典》中的要求取铁皮石斛800份、白芍200～3200份，所述份数均为重量份数；
（2）将白芍研磨至粉末状后进行醇提：加7倍生药量的70％乙醇回流提取1小时，或者在60℃下浸提24小时；共提取2次，回收乙醇；
（3）对醇提后的残渣进行水提取处理：
a、以100℃的热水提取两次，合并两次提取液；或者，
b、以梯度温度的热水提取两次后合并提取液，其中第一次水提取时控制温度为100℃，第二次水提取时控制温度为121℃，两次的水提取时间均为1小时；
（4）分别浓缩醇提的提取液和水提取的提取液，合并浓缩后的提取液；
（5）将铁皮石斛研磨至粉末状，加入合并的提取液中；再加入厄贝沙坦粉末，混匀；然后按照药学常规加工方法添加辅料，并制成中药片剂、颗粒剂、丸剂、散剂、口服液或胶囊，得到用于治疗高血压的药物。
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