CN108623619A - 制备C-Met酪氨酸激酶抑制剂的方法 - Google Patents

制备C-Met酪氨酸激酶抑制剂的方法 Download PDF

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CN108623619A CN201810219135.5A CN201810219135A CN108623619A CN 108623619 A CN108623619 A CN 108623619A CN 201810219135 A CN201810219135 A CN 201810219135A CN 108623619 A CN108623619 A CN 108623619A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

本发明公开制备C‑Met酪氨酸激酶抑制剂的方法，具体涉及通式(I)所示[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶类衍生物的制备方法，由通式(IA)化合物与通式(IB)化合物反应得到通式(I)化合物，该方法反应条件温和、可控，污染小，适合工业化生产，而且产品收率高、纯度高。

Description

制备C-Met酪氨酸激酶抑制剂的方法
技术领域
本发明涉及医药生产领域，具体涉及[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶类衍生物的制备方法。
背景技术
肝细胞生长因子(HGF)受体，也叫作c-Met，是一种酪氨酸激酶受体。它是单链蛋白前体通过α和β这两个亚基经二硫键连接起来而形成的成熟的受体。
c-Met是一种膜受体，它是胚胎发育和伤口愈合必不可少的。肝细胞生长因子(HGF)是唯一已知的c-Met受体的配体。c-Met通常是在上皮细胞中表达的，而HGF的表达则局限于间叶细胞中。经由HGF激发后，c-Met可以诱发产生一些生物反应，这些生物反应协同起作用从而导致细胞存活和增殖，细胞迁移与入侵其他组织，并且阻断细胞凋亡。
c-Met异常激活与癌症的不良预后有关连，C-Met在遇到异常激活后会引发肿瘤的生长与新血管的形成(血管再生，它可以为肿瘤提供营养)，帮助癌症扩散到其它器官(转移)。在许多类型的人类恶性肿瘤中，比如膀胱癌，肝癌，肾癌，胃癌，乳腺癌，鳞状细胞癌，脑癌都存在c-Met过度表达或失调(WO2007/126799)。
c-Met异常发现于多种类型的肿瘤，例如肝癌HCC，非小细胞肺癌NSCLC，胃癌，结肠癌等。c-Met异常可表现为表达量升高，基因扩增，基因突变，或者 HGF表达量升高。在这些异常情况下，c-Met可处于一种被激活的异常状态，从而导致癌变和不良预后。由于c-Met的这些特性，c-Met是多种癌症治疗的重要靶点。制药业目前针对c-Met为靶点的药物可分为这样三类：c-Met特异性药物，多靶点(包括c-Met)选择性药物，抗体药物。
抑制c-Met信号通路是治疗肿瘤的重要策略之一。目前全球针对c-Met靶点的在研药物分为三类：c-Met特异性药物、多靶点(含c-Met)选择性药物、抗体药物。这些药物的作用机理主要是抑制c-Met的活性，从而杀死癌细胞。目前还没有 c-Met特异性抑制剂类药物上市，已发现许多可有效阻断HGF/c-Met信号传导途径的小分子化合物。
目前在研的c-Met特异性抑制剂主要有SGX-523，JNJ-38877605， INCB-028060，INCB-028060和AMG-208现处于临床一期。SGX-523和 JNJ-38877605因为对肾脏的毒性已经中止临床试验，其副作用可能是由于喹咛环氧化代谢物的形成。
WO2014180182A1公开了一种新的[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶类衍生物并且报道了其制备方法，该方法包括在碱性条件下，通过S-芳基化偶联反应，得到[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶类衍生物
WO2013038362报道了以下[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶类衍生物的合成方法，如实施例1报道的：
实施例49报道的：
实施例63报道的：
但是，文献报道的方法收率低、产物纯度差，需要进一步纯化，增加了工化业生产的成本，不利于工业放大生产。因此，需要开发出一种更经济环保的[1,2,4] 三唑并[4,3-a]吡啶类衍生物的工业化方法。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种工业化生产通式(I)的方法。
其中：
R1选自氢、卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧烷基、C3-C10环烷基或者3 至8元杂环基；
R3、R4选自氢、卤素、C1-C6烷基或烷氧基。
本发明工业化生产通式(I)化合物的方法，包括如下步骤：
通式(IA)化合物与通式(IB)化合物在溶剂中，在碱性物质提供的碱性环境以及催化剂和配体作用下，加热反应，得到通式(I)化合物，其中，
R1选自氢、卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧烷基、C3-C10环烷基或者3 至8元杂环基；
R3、R4选自氢、卤素、C1-C6烷基或烷氧基。
本发明制备方法的反应溶剂选自乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)或二氧六环/水的混合液等高沸点溶剂，其中一种选择是二氧六环或DMF，其中还有一种选择是DMF。
本发明制备方法的碱性物质选自有机碱性化合物或无机碱性化合物，其中，无机碱性化合物选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，；有机碱性化合物选自三乙胺、吡啶、哌啶、叔丁胺或二乙基异丙基胺。
本发明制备方法的催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯化钯等钯催化剂，还可以是碘化亚铜。
本发明制备方法的配体选自4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、1,1-双(二苯基膦基)二茂铁或氨基酸。当配体选自氨基酸，所述氨基酸选自脯氨酸或羟基脯氨酸，还可以是L-脯氨酸或L-羟基脯氨酸。
本发明制备方法的反应温度为60-120℃，例如80-110℃，还例如80-90℃。
本发明制备方法的反应时间为4～15h，更优选6～10h。
本发明制备方法，其中通式化合物(IB)与通式化合物(IA)的摩尔比为 1:1～1.5:1，还可以是1:1.2。
采用本发明方法制备通式(I)化合物反应条件温和、可控，污染小，收率高，非常适合工业化生产。
具体实施方式
为使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。但并非是对本发明的限制，凡是依照本发明公开内容所作的任何本领域的同等替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1
9-碘-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(11.4g)，8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-硫醇(10g)，碳酸钾(9.2g)，L-羟基脯氨酸(0.88g)，碘化亚酮(0.64g)和N,N-二甲基甲酰胺(150ml)加入到反应瓶中，开启氮气保护和搅拌；开启加热，反应液缓慢升温至80～85℃，控温反应5～7小时；关闭加热，反应液缓慢降温至15～25℃，控温搅拌析晶50～60分钟；过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(100ml)洗涤，纯化水(200ml)打浆洗涤，过滤，滤饼用纯化水洗涤，洗至滤液为中性；将滤饼50～60℃鼓风干燥15～16小时，得9-((8- 氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4] 噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(10g，白色固体)，收率64.8％，纯度98.5％。
MS m/z(ESI)：462.1
1H NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ
8.82(s,1H),8.57(s,1H),8.38(s,1H),8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.91(d,j＝9.2Hz,1H),7.85(d,j＝1 2.0Hz,1H),7.52(d,j＝9.6Hz,1H),4.98(s,2H),3.86(s,3H),3.43(s,3H).
实施例2
9-碘-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(11.4g)，8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-硫醇(10g)，碳酸钾(9.2g)，L-脯氨酸(0.85g)，碘化亚酮(0.64g)和N,N-二甲基甲酰胺(150ml)加入到反应瓶中，开启氮气保护和搅拌；开启加热，反应液缓慢升温至80～85℃，控温反应5～7小时；关闭加热，反应液缓慢降温至15～25℃，控温搅拌析晶50～60分钟；过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(100ml)洗涤，纯化水(200ml)打浆洗涤，过滤，滤饼用纯化水洗涤，洗至滤液为中性；将滤饼50～60℃鼓风干燥15～16小时，得9-((8-氟 -6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(9g，白色固体)，收率58.2％，纯度98.6％。
MS m/z(ESI)：462.1
1H NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ
8.82(s,1H),8.57(s,1H),8.38(s,1H),8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.91(d,j＝9.2Hz,1H),7.85(d,j＝1 2.0Hz,1H),7.52(d,j＝9.6Hz,1H),4.98(s,2H),3.86(s,3H),3.43(s,3H).
实施例3
9-碘-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(11.4g)，8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-硫醇(10g)，碳酸钾(9.2g)，[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.4g)，N,N-二甲基甲酰胺(150ml)加入到反应瓶中，开启氮气保护和搅拌；开启加热，反应液缓慢升温至80～85℃，控温反应5～7小时；关闭加热，反应液缓慢降温至15～25℃，控温搅拌析晶50～60分钟；过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(100ml)洗涤，纯化水(200ml)打浆洗涤，过滤，滤饼用纯化水洗涤，洗至滤液为中性；将滤饼50～60℃鼓风干燥15～16小时，得9-((8- 氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4] 噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(8.5g，白色固体)，，收率54.9％，纯度98.6％。
MS m/z(ESI)：462.1
1H NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ
8.82(s,1H),8.57(s,1H),8.38(s,1H),8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.91(d,j＝9.2Hz,1H),7.85(d,j＝1 2.0Hz,1H),7.52(d,j＝9.6Hz,1H),4.98(s,2H),3.86(s,3H),3.43(s,3H).
实施例4
9-碘-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(11.4g)，8-氟-6-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-硫醇(10g)，叔丁醇钠(9.2g)，三(二亚苄基丙酮)二钯(3g)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(1.9g)，N,N-二甲基甲酰胺(150ml)加入到反应瓶中，开启氮气保护和搅拌；开启加热，反应液缓慢升温至80～85℃，控温反应5～7小时；关闭加热，反应液缓慢降温至15～25℃，控温搅拌析晶50～60分钟；过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(100ml)洗涤，纯化水(200ml)打浆洗涤，过滤，滤饼用纯化水洗涤，洗至滤液为中性；将滤饼50～ 60℃鼓风干燥15～16小时，得9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a] 吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(8.9g，白色固体)，收率57.6％，，纯度98.2％。
MS m/z(ESI)：462.1
1H NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ
8.82(s,1H),8.57(s,1H),8.38(s,1H),8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.91(d,j＝9.2Hz,1H),7.85(d,j＝1 2.0Hz,1H),7.52(d,j＝9.6Hz,1H),4.98(s,2H),3.86(s,3H),3.43(s,3H).
实施例5
9-溴-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(9.8g)，8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-硫醇(10g)，碳酸钾(9.2g)，L-羟基脯氨酸(0.88g)，碘化亚酮(0.64g)和N,N-二甲基甲酰胺(150ml)加入到反应瓶中，开启氮气保护和搅拌；开启加热，反应液缓慢升温至80～85℃，控温反应5～7小时；关闭加热，反应液缓慢降温至15～25℃，控温搅拌析晶50～60分钟；过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(100ml)洗涤，纯化水(200ml)打浆洗涤，过滤，滤饼用纯化水洗涤，洗至滤液为中性；将滤饼50～60℃鼓风干燥15～16小时，得9-((8- 氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4] 噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(2.5g，白色固体)，收率16.1％，纯度98.0％。
MS m/z(ESI)：462.1
1H NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ
8.82(s,1H),8.57(s,1H),8.38(s,1H),8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.91(d,j＝9.2Hz,1H),7.85(d,j＝1 2.0Hz,1H),7.52(d,j＝9.6Hz,1H),4.98(s,2H),3.86(s,3H),3.43(s,3H).
实施例6
9-碘-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(11.4g)，8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-硫醇(10g)，碳酸钾(9.2g)，L-羟基脯氨酸(0.88g)，碘化亚酮(0.64g)和二氧六环(150ml)加入到反应瓶中，开启氮气保护和搅拌；开启加热，反应液缓慢升温至80～85℃，控温反应5～7小时；关闭加热，反应液缓慢降温至15～25℃，控温搅拌析晶50～60分钟；过滤，滤饼用二氧六环(100ml)洗涤，纯化水(200ml)打浆洗涤，过滤，滤饼用纯化水洗涤，洗至滤液为中性；将滤饼50～60℃鼓风干燥15～16小时，得9-((8-氟-6-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉 -3(4H)-酮(9.2g，白色固体)，收率59.7％，纯度97.6％。
MS m/z(ESI)：462.1
1H NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ
8.82(s,1H),8.57(s,1H),8.38(s,1H),8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.91(d,j＝9.2Hz,1H),7.85(d,j＝1 2.0Hz,1H),7.52(d,j＝9.6Hz,1H),4.98(s,2H),3.86(s,3H),3.43(s,3H).
实施例7
9-碘-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(11.4g)，8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-硫醇(10g)，碳酸钾(9.2g)，L-羟基脯氨酸(0.88g)，碘化亚酮(0.64g)和乙腈(150ml)加入到反应瓶中，开启氮气保护和搅拌；开启加热，反应液缓慢升温至70-75℃，控温反应5～7小时；关闭加热，反应液缓慢降温至15～25℃，控温搅拌析晶50～60分钟；过滤，滤饼用乙腈(100 ml)洗涤，纯化水(200ml)打浆洗涤，过滤，滤饼用纯化水洗涤，洗至滤液为中性；将滤饼50～60℃鼓风干燥15～16小时，得9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4] 三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(8.9g，白色固体)，收率57.6％，纯度97.0％。
MS m/z(ESI)：462.1
1H NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ
8.82(s,1H),8.57(s,1H),8.38(s,1H),8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.91(d,j＝9.2Hz,1H),7.85(d,j＝1 2.0Hz,1H),7.52(d,j＝9.6Hz,1H),4.98(s,2H),3.86(s,3H),3.43(s,3H).
实施例8
9-碘-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(11.4g)，8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-硫醇(10g)，叔丁醇钠(6.44g)，L-羟基脯氨酸(0.88g)，碘化亚酮(0.64g)和N,N-二甲基甲酰胺(150ml)加入到反应瓶中，开启氮气保护和搅拌；开启加热，反应液缓慢升温至80～85℃，控温反应5～ 7小时；关闭加热，反应液缓慢降温至15～25℃，控温搅拌析晶50～60分钟；过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(100ml)洗涤，纯化水(200ml)打浆洗涤，过滤，滤饼用纯化水洗涤，洗至滤液为中性；将滤饼50～60℃鼓风干燥15～16小时，得 9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基 -2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(7.8g，白色固体)，收率50.4％，纯度97.6％。
MS m/z(ESI)：462.1
1H NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ
8.82(s,1H),8.57(s,1H),8.38(s,1H),8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.91(d,j＝9.2Hz,1H),7.85(d,j＝1 2.0Hz,1H),7.52(d,j＝9.6Hz,1H),4.98(s,2H),3.86(s,3H),3.43(s,3H).
实施例9
9-碘-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(11.4g)，8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-硫醇(10g)，三乙胺(6.78g)，L-羟基脯氨酸(0.88g)，碘化亚酮(0.64g)和N,N-二甲基甲酰胺(150ml)加入到反应瓶中，开启氮气保护和搅拌；开启加热，反应液缓慢升温至80～85℃，控温反应5～7小时；关闭加热，反应液缓慢降温至15～25℃，控温搅拌析晶50～60分钟；过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(100ml)洗涤，纯化水(200ml)打浆洗涤，过滤，滤饼用纯化水洗涤，洗至滤液为中性；将滤饼50～60℃鼓风干燥15～16小时，得9-((8- 氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4] 噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(7.0g，白色固体)，收率45.4％，纯度96.6％。
MS m/z(ESI)：462.1
1H NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ
8.82(s,1H),8.57(s,1H),8.38(s,1H),8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.91(d,j＝9.2Hz,1H),7.85(d,j＝1 2.0Hz,1H),7.52(d,j＝9.6Hz,1H),4.98(s,2H),3.86(s,3H),3.43(s,3H).
实施例10
9-碘-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(11.4g)，8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-硫醇(8.35g)，碳酸钾(9.2g)，L-羟基脯氨酸 (0.88g)，碘化亚酮(0.64g)和N,N-二甲基甲酰胺(150ml)加入到反应瓶中，开启氮气保护和搅拌；开启加热，反应液缓慢升温至80～85℃，控温反应5～7小时；关闭加热，反应液缓慢降温至15～25℃，控温搅拌析晶50～60分钟；过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(100ml)洗涤，纯化水(200ml)打浆洗涤，过滤，滤饼用纯化水洗涤，洗至滤液为中性；将滤饼50～60℃鼓风干燥15～16小时，得9-((8- 氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4] 噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(8g，白色固体)，收率51.6％，纯度96.2％。
MS m/z(ESI)：462.1
1H NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ
8.82(s,1H),8.57(s,1H),8.38(s,1H),8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.91(d,j＝9.2Hz,1H),7.85(d,j＝1 2.0Hz,1H),7.52(d,j＝9.6Hz,1H),4.98(s,2H),3.86(s,3H),3.43(s,3H).
实施例11
9-碘-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(11.4g)，8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-硫醇(10g)，碳酸钾(9.2g)，L-羟基脯氨酸(0.88g)，碘化亚酮(0.64g)和N,N-二甲基甲酰胺(150ml)加入到反应瓶中，开启氮气保护和搅拌；开启加热，反应液缓慢升温至60℃，控温反应10小时；关闭加热，反应液缓慢降温至15～25℃，控温搅拌析晶50～60分钟；过滤，滤饼用 N,N-二甲基甲酰胺(100ml)洗涤，纯化水(200ml)打浆洗涤，过滤，滤饼用纯化水洗涤，洗至滤液为中性；将滤饼50～60℃鼓风干燥15～16小时，得9-((8-氟-6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并 [3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(5g，白色固体)，收率32.3％，纯度96.9％。
MS m/z(ESI)：462.1
1H NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ
8.82(s,1H),8.57(s,1H),8.38(s,1H),8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.91(d,j＝9.2Hz,1H),7.85(d,j＝1 2.0Hz,1H),7.52(d,j＝9.6Hz,1H),4.98(s,2H),3.86(s,3H),3.43(s,3H).
实施例12
9-碘-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(11.4g)，6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-硫醇(9.25g)，碳酸钾(9.2g)，L-羟基脯氨酸(0.88 g)，碘化亚酮(0.64g)和N,N-二甲基甲酰胺(150ml)加入到反应瓶中，开启氮气保护和搅拌；开启加热，反应液缓慢升温至80～85℃，控温反应5～7小时；关闭加热，反应液缓慢降温至15～25℃，控温搅拌析晶50～60分钟；过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(100ml)洗涤，纯化水(200ml)打浆洗涤，过滤，滤饼用纯化水洗涤，洗至滤液为中性；将滤饼50～60℃鼓风干燥15～16小时，得9-((6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-甲基-2H-[1,4]噁嗪并 [3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(10.1g，白色固体)，收率68.0％，纯度98.0％。
MS m/z(ESI)：444.1
1H NMR(400M,CDCl3)δ
8.56(s,1H),8.16-8.12(m,1H),7.94-7.90(m,1H),7.87-7.79(m,2H), 7.61(d,j＝0.8Hz,1H),7.56(d,j＝0.9Hz,1H),7.41(ddd,j＝9.0,2.9,1.9Hz,2H),7.20(s,1H),4.80( s,2H),3.88(s,3H)，3.43(s,3H)
实施例13
9-碘-2H-[1,4]噁嗪[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(10.9g)，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-硫醇(9.25g)，碳酸钾(9.2g)，L-羟基脯氨酸(0.88 g)，碘化亚酮(0.64g)和N,N-二甲基甲酰胺(150ml)加入到反应瓶中，开启氮气保护和搅拌；开启加热，反应液缓慢升温至80～85℃，控温反应5～7小时；关闭加热，反应液缓慢降温至15～25℃，控温搅拌析晶50～60分钟；过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(100ml)洗涤，纯化水(200ml)打浆洗涤，过滤，滤饼用纯化水洗涤，洗至滤液为中性；将滤饼50～60℃鼓风干燥15～16小时，得9-((6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(9.5g，白色固体)，收率66.0％，纯度98.1％。
MS m/z(ESI)：430.1
1H NMR(400M,DMSO-d6)δ
11.09(d,j＝10.6Hz,1H),8.64(s,1H),8.46(s,1H),8.35(s,1H),8.11-7.95(m，2H),7.97-7.76(m，3H),7.47(dd,j＝9.0,2.1Hz,1H),4.87(s,2H),3.86(s,3H)
实施例14
9-碘-2H-[1,4]噁嗪[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(10.9g)，8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-硫醇(10g)，碳酸钾(9.2g)，L-羟基脯氨酸(0.88g)，碘化亚酮(0.64g)和N,N-二甲基甲酰胺(150ml)加入到反应瓶中，开启氮气保护和搅拌；开启加热，反应液缓慢升温至80～85℃，控温反应5～7小时；关闭加热，反应液缓慢降温至15～25℃，控温搅拌析晶50～60分钟；过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(100ml)洗涤，纯化水(200ml)打浆洗涤，过滤，滤饼用纯化水洗涤，洗至滤液为中性；将滤饼50～60℃鼓风干燥15～16小时，得9-((8-氟 -6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-2H-[1,4]噁嗪并 [3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(9.7g，白色固体)，收率64.7％，纯度98.8％。
MS m/z(ESI)：448.1
1H NMR(400M,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.56(s,1H),8.47(s,1H),8.38(s,1H),8.08(s,1H),7.92(d,j＝2.1Hz,1H),7.86(dd,j＝10.6,8.2Hz,2H), 7.49(dd,j＝9.2,2.1Hz,1H),4.89(s,2H),3.86(s,3H)
实施例15
4-环丙羰基-9-碘-2H-[1,4]噁嗪[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(13.2g)，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-硫醇(9.25g)，碳酸钾(9.2g)，L-羟基脯氨酸(0.88g)，碘化亚酮(0.64g)和N,N-二甲基甲酰胺(150ml)加入到反应瓶中，开启氮气保护和搅拌；开启加热，反应液缓慢升温至80～85℃，控温反应5～7小时；关闭加热，反应液缓慢降温至15～25℃，控温搅拌析晶50～60分钟；过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(100ml)洗涤，纯化水(200ml)打浆洗涤，过滤，滤饼用纯化水洗涤，洗至滤液为中性；将滤饼50～60℃鼓风干燥15～16小时，得 9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4-环丙羰基 -2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(11.2g，白色固体)，收率65.0％，纯度99.0％。
MS m/z(ESI)：484.1
1H NMR(400M,DMSO-d6)δ
9.02(s,1H),8.23(d,j＝1.3Hz,1H),8.10(d,j＝2.1Hz,1H),7.93(dd,j＝13.6,9.1Hz,2H), 7.71(s,1H),7.64(s,1H),7.53(ddd,j＝18.4,9.1,1.9Hz,2H), 4.57(t,j＝4.6Hz,2H),4.13-4.04(m,2H), 3.97(s,3H),0.97(dq,j＝7.3,3.9Hz,2H),0.93-0.82(m,3H)
实施例16
9-碘-4-(2-甲氧乙基)-2H-[1,4]噁嗪[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(12.8g)，8-氟-6-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-硫醇(10g)，碳酸钾(9.2g)，L-羟基脯氨酸(0.88g)，碘化亚酮(0.64g)和N,N-二甲基甲酰胺(150ml)加入到反应瓶中，开启氮气保护和搅拌；开启加热，反应液缓慢升温至80～85℃，控温反应5～7小时；关闭加热，反应液缓慢降温至15～25℃，控温搅拌析晶50～ 60分钟；过滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(100ml)洗涤，纯化水(200ml)打浆洗涤，过滤，滤饼用纯化水洗涤，洗至滤液为中性；将滤饼50～60℃鼓风干燥15～ 16小时，得9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-硫代)-4- (2-甲氧乙基)-2H-[1,4]噁嗪并[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(11.85g，类白色固体)，收率 70％，纯度97.90％。
MS m/z(ESI)：506.1
1H NMR(400M,DMSO-d6)δ
8.91(s,1H),8.08-7.98(m,2H),7.93(d,j＝8.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.61(s,1H),7.50 (dd,j＝8.9,2.1Hz,1H),7.17(d,j＝10.3Hz,1H),4.87(m,2H),4.23(t,j＝5.2Hz,2H), 3.95(s,3H),3.70(t,j＝5.2Hz,2H),3.3(m,3H)。

Claims (10)

1.通式I化合物的制备方法，其特征在于，通式IA化合物与通式IB化合物反应得到通式I化合物，
其中：
R1选自氢、卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧烷基、C3-C10环烷基或者3至8元杂环基；
R3、R4选自氢、卤素、C1-C6烷基或烷氧基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，通式IA化合物与通式IB化合物在溶剂中，在碱性物质以及催化剂和配体作用下反应，得到通式I化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自乙腈、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氧六环与水的混合溶液，例如二氧六环或DMF，例如是DMF。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质选自有机碱性化合物或无机碱性化合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱性化合物选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述有机碱性化合物选自三乙胺、吡啶、哌啶、叔丁胺或二乙基异丙基胺。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯化钯或碘化亚铜。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述配体选自4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、1,1-双(二苯基膦基)二茂铁或氨基酸。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述氨基酸选自脯氨酸或羟基脯氨酸，还可以是L-脯氨酸或L-羟基脯氨酸。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，反应体系温度为60-120℃，例如80-110℃，还例如80-90℃。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，通式IB化合物与通式化合物IA的摩尔比为1:1～1.5:1，例如1:1.2。
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