CN108619167A - 葡萄糖酸钙注射液及其制备方法 - Google Patents

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刘玉华
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Abstract

本发明公开了一种葡萄糖酸钙注射液及其制备方法，该制备方法具有以下步骤：①将注射用水煮沸后投入葡萄糖酸钙，搅拌溶解并保持一段沸腾状态；②沸腾下缓慢加入乳酸/氢氧化钙澄清液，搅拌溶解并保持一段沸腾状态；③稀盐酸调节pH值为2.5～3.0，煮沸后加入药用活性炭，氢氧化钠溶液调节pH值为7.5～8.0，加注射用水，搅拌均匀，静置，回打脱炭，稀盐酸调节pH值为5.0～6.0；④加注射用水至全量，搅拌均匀，精滤回流，冷却至室温；⑤灌封，灭菌。本发明的方法通过配制过程中的特殊处理以及加料方式的改进，尤其是pH的控制，最终能够解决葡萄糖酸钙注射液存在的可见异物问题，尤其是在低温储存的情况下。

Description

葡萄糖酸钙注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种葡萄糖酸钙注射液及其制备方法。
背景技术
葡萄糖酸钙注射液为钙补充剂。钙可以维持神经肌肉的正常兴奋性，促进神经末梢分泌乙酰胆碱。血清钙降低时可出现神经肌肉兴奋性升高，发生抽搐，血钙过高则兴奋性降低，出现软弱无力等。钙离子能改善细胞膜的通透性，增加毛细管的致密性，使渗出减少，起抗过敏作用。钙离子能促进骨骼与牙齿的钙化形成，高浓度钙离子与镁离子之间存在竞争性拮抗作用，可用于镁中毒的解救；钙离子可与氟化物生成不溶性氟化钙，用于氟中毒的解救。
现有的葡萄糖酸钙注射液存在的最大问题是：容易出现明显的可见异物，可见异物合格率不高，尤其是在低温（2～8℃）情况下。
这是因为现有的葡萄糖酸钙注射液的规格为1g/10mL（也即10%葡萄糖酸钙注射液），而葡萄糖酸钙原料药在20℃的溶解度只有3g/100mL，换句话说，这种规格的葡萄糖酸钙注射液本身就是过饱和溶液，很容易析出物质出现结晶问题，尤其是是在低温条件下。
中国专利文献CN101518512A、CN107115279A、CN106619500A公开的葡萄糖酸钙注射液及其制备方法虽然针对上述问题进行了改进，但仍然没有能够很好的解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于解决现有的葡萄糖酸钙注射液可见异物合格率不高的问题，提供一种可见异物合格率较高的葡萄糖酸钙注射液及其制备方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种葡萄糖酸钙注射液的制备方法，具有以下步骤：
①将适量注射用水加热至沸腾，并在沸腾状态下投入处方量的葡萄糖酸钙，搅拌至完全溶解后保持沸腾状态20～40min；所述适量注射用水为不超过注射用水全量的一半，优选为全量的20wt%～50wt%；
②在沸腾状态下缓慢加入事先按处方量配制好的乳酸/氢氧化钙澄清液，搅拌至完全溶解后保持沸腾状态20～40min；
③先用稀盐酸调节pH值为2.5～3.0，然后加热至沸腾，加入药用活性炭，再用氢氧化钠溶液调节pH值为7.5～8.0，接着加注射用水至全量的70wt%～90wt%，搅拌均匀后，关闭蒸汽，静置0.5h～1.5h，回打脱炭，最后再用稀盐酸调节pH值为5.0～6.0；
④加注射用水至全量，搅拌均匀，精滤回流，冷却至室温（20±5℃，下同），取样检测pH和含量；
⑤按照处方规格灌封，121℃灭菌15min。
上述步骤①和步骤②中保持沸腾状态20～40min以及上述步骤③中静置0.5h～1.5h是解决上述技术问题的一组重要技术手段。
上述步骤①中所述处方量的葡萄糖酸钙为1g/10mL。
上述步骤②中所述乳酸/氢氧化钙澄清液配制方法如下：将处方量的乳酸用注射用水稀释至50%，然后缓慢加入处方量的氢氧化钙，搅拌溶解后过滤，滤液即为澄清液。该技术手段也是解决上述技术问题关键之一。
上述步骤④中所述pH检测合格值为4.5～5.5，优选为4.8～5.2。该技术手段以及上述步骤③中pH的调节，尤其是最后一步调节是解决上述技术问题最关键的因素。
本发明具有的积极效果：本发明的方法通过配制过程中的特殊处理以及加料方式的改进，尤其是pH的控制，最终能够解决葡萄糖酸钙注射液存在的可见异物问题，尤其是在低温储存的情况下。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的葡萄糖酸钙注射液工艺处方见表1。
表1
葡萄糖酸钙 1kg
乳酸 50mL
氢氧化钙 4.8g
注射用水 10000mL
该葡萄糖酸钙注射液的制备方法如下：
①将3000mL的注射用水加热至沸腾，并在沸腾状态下投1kg的葡萄糖酸钙，搅拌至完全溶解后保持沸腾状态30min。
②在沸腾状态下缓慢加入事先按处方量配制好的乳酸/氢氧化钙澄清液，搅拌至完全溶解后保持沸腾状态30min。
所述乳酸/氢氧化钙澄清液配制方法如下：向50mL乳酸中加入50mL注射用水，然后缓慢加入4.8g的氢氧化钙，搅拌溶解后过滤，滤液即为澄清液。
③先用0.1N的稀盐酸调节pH值为2.92，然后加热至沸腾，加入3g药用活性炭，再用0.1N的氢氧化钠溶液调节pH值为7.56，接着加注射用水至8000mL，搅拌均匀后，关闭蒸汽，静置1h，回打脱炭，最后再用0.1N的稀盐酸调节pH值为5.32。
④加注射用水至10000mL，搅拌均匀，精滤回流，冷却至室温，取样检测pH和含量，结果见表2。
⑤按照处方规格【每支10mL】灌封，121℃灭菌15min，检测可见异物合格率，结果仍见表2。
（实施例2～实施例4）
各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表2。
表2
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
先用稀盐酸调节pH 2.92 2.65 2.80 2.74
再用氢氧化钠溶液调节pH 7.56 7.96 7.75 7.69
最后再用稀盐酸调节pH 5.32 5.55 5.36 5.44
pH 4.82 5.07 4.94 4.99
含量 101.97% 100.87% 101.77% 101.77%
可见异物合格率（0天） 99.59% 98.76% 98.49% 98.96%
（对比例1）
本对比例的葡萄糖酸钙注射液制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤①和步骤②中均没有保持沸腾状态30min以及步骤③中没有静置1h。
步骤④中pH和含量检测以及步骤⑤可见异物合格率检测结果见表3。
（对比例2）
本对比例的葡萄糖酸钙注射液制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于步骤②：在沸腾状态下缓慢加入50mL乳酸和4.8g氢氧化钙，搅拌至完全溶解后保持沸腾状态30min。
步骤④中pH和含量检测以及步骤⑤可见异物合格率检测结果仍见表3。
（对比例3）
本对比例的葡萄糖酸钙注射液制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤③最后再用0.1N的稀盐酸调节pH值为6.32。
步骤④中pH和含量检测以及步骤⑤可见异物合格率检测结果仍见表3。
（对比例4）
本对比例的葡萄糖酸钙注射液制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤③最后再用0.1N的稀盐酸调节pH值为4.88。
步骤④中pH和含量检测以及步骤⑤可见异物合格率检测结果仍见表3。
表3
实施例1 对比例1 对比例2 对比例3 对比例3
pH 4.82 5.03 4.76 5.73 4.21
含量 101.97% 100.32% 101.54% 100.05% 99.88%
可见异物合格率（0天） 99.59% 95.36% 94.28% 92.83% 90.26%
（实验例）
对各实施例以及各对比例制得的葡萄糖酸钙注射液进行相关影响因素实验，结果见表4。
表4
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4
低温（5℃）5天 98.86% 99.01% 98.75% 98.24% 98.32% 97.11% 92.83% 90.26%
低温（5℃）10天 98.77% 98.86% 98.64% 99.03% 89.72% 90.56% 81.35% 78.63%
低温（5℃）15天 99.03% 99.12% 99.05% 98.99% 77.98% 86.11% 73.58% 70.49%
高温（60℃）5天 99.32% 97.98% 98.35% 98.94% 98.28% 97.37% 91.27% 88.75%
高温（60℃）10天 98.24% 98.00% 98.88% 99.00% 97.32% 97.25% 90.79% 89.23%
高温（60℃）15天 99.11% 99.12% 99.07% 99.10% 97.80% 97.44% 90.22% 87.58%
光照5天 98.73% 98.24% 98.59% 99.36% 96.99% 96.88% 90.61% 86.51%
光照10天 98.24% 99.00% 97.54% 98.46% 97.03% 96.74% 91.83% 88.20%
光照15天 99.00% 98.55% 98.32% 98.72% 97.00% 96.56% 90.46% 87.39%
表4中光照照度为4500±500lx。

Claims (6)

1.一种葡萄糖酸钙注射液的制备方法，具有以下步骤：
①将适量注射用水加热至沸腾，并在沸腾状态下投入处方量的葡萄糖酸钙，搅拌至完全溶解后保持沸腾状态20～40min；所述适量注射用水为全量的20wt%～50wt%；
②在沸腾状态下缓慢加入事先按处方量配制好的乳酸/氢氧化钙澄清液，搅拌至完全溶解后保持沸腾状态20～40min；
③先用稀盐酸调节pH值为2.5～3.0，然后加热至沸腾，加入药用活性炭，再用氢氧化钠溶液调节pH值为7.5～8.0，接着加注射用水至全量的70wt%～90wt%，搅拌均匀后，关闭蒸汽，静置0.5h～1.5h，回打脱炭，最后再用稀盐酸调节pH值为5.0～6.0；
④加注射用水至全量，搅拌均匀，精滤回流，冷却至室温，取样检测pH和含量；
⑤按照处方规格灌封，121℃灭菌15min。
2.根据权利要求1所述的葡萄糖酸钙注射液，其特征在于：上述步骤①中所述处方量的葡萄糖酸钙为1g/10mL。
3.根据权利要求1所述的葡萄糖酸钙注射液，其特征在于：上述步骤②中所述乳酸/氢氧化钙澄清液配制方法如下：将处方量的乳酸用注射用水稀释至50%，然后缓慢加入处方量的氢氧化钙，搅拌溶解后过滤，滤液即为澄清液。
4.根据权利要求1所述的葡萄糖酸钙注射液，其特征在于：上述步骤④中所述pH检测合格值为4.5～5.5。
5.根据权利要求4所述的葡萄糖酸钙注射液，其特征在于：上述步骤④中所述pH检测合格值为4.8～5.2。
6.一种由权利要求1至5之一所述制备方法制得的葡萄糖酸钙注射液。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101518512A (zh) * 2009-03-24 2009-09-02 河北天成药业有限公司 葡萄糖酸钙注射液及其制备方法
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