CN108610411A - 一种肿瘤靶向性近红外荧光探针及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种肿瘤靶向性近红外荧光探针及其制备方法，其特征在于：所述荧光探针中包括花氰类荧光染料部分和靶向载体部分，花氰类荧光染料和靶向载体部分通过共价键偶联；其中，所述花氰类荧光染料部分为IDCC和ITCC；所述靶向载体部分包含EBP分子。本发明的肿瘤靶向性近红外荧光探针进入体内后，到达肿瘤组织并与细胞EGFR结合，表现出较强的靶向性荧光标记作用，不仅能明显提高肿瘤荧光成像的特异性和敏感性，而且能为肿瘤的分子分型和分子靶向药物疗效的评估提供重要信息，对于指导和监测分子靶向药物的应用具有很强的实用性。

Description

一种肿瘤靶向性近红外荧光探针及其制备方法
技术领域
本发明涉及医学影像学领域，具体是指一种肿瘤靶向性近红外荧光探针及其制备方法。
背景技术
荧光分析法是利用某些物质在光照射下能够产生荧光的特性来进行定性和定量分析的方法。现在，这种分析方法已经在分析化学，特别是在生物学和医学领域得到了广泛应用。但大多数生物分子本身无荧光或荧光微弱，检测灵敏度较低，为使之高灵敏地检出，人们用荧光探针对待测物进行标记或衍生后，可以生成具有高荧光强度的共价或非共价结合的物质，通过荧光检测能够大大降低检出限。由于荧光探针是设计用来进行生物标本特定区域内定位或对特定刺激反应的荧光团，所以，荧光探阵的应用，可以高度敏感性和选择性的检测复杂生物分子及活细胞中的特定成分，故在生物样品分析中具有明显的优越性。
近年来，以花菁类、噁嗪类等为代表的近红外荧光探针发展迅速，在生命科学领域备受瞩目。这是由于生物体内存在大量蛋白质和生物色素等活性物质，这些生物活性物存在紫外吸收以及荧光，当受到光激发时，它们会被激发，从而产生严重的背景荧光信号而形成干扰，大大降低了荧光检测的效果，这也在一定程度上限制了非近红外荧光探针的应用。而在近红外(λem>600nm)光区，生物基体自吸收或荧光强度很小，且致密介质(如组织)的光散射明显降低，激发光的穿透性更强，因而自发荧光的背景干扰显著降低，低激发能量减小了光漂白，提高了灵敏度。因此，近红外探针具有较好的应用前景。
近红外区的花菁类染料一般都是聚甲川类化合物，这类化合物的最大吸收波长大都在600～800nm之间，现已广泛应用在核酸染色或标记，氨基酸、肽和蛋白质的衍生或标记等方面。但花菁类染料为非特异性荧光探针，其荧光标记只是通过与一些带有活性基团进行反应来实现的，缺乏专一的选择性，不利于检测分析。特别在复杂的人体中，无法实现对目标蛋白的特异性标记，因此，需要研究出分子量小、膜透性好、背景噪音低以及制备简便的特异性小分子荧光探针，以满足检测分析的实际需要。
为了提高肿瘤荧光检测的特异性和敏感性，需要利用肿瘤细胞比非肿瘤细胞(如：正常细胞)中有更高表达和/或异常表达的受体作为靶点，借助配体与受体的结合具有高特异性、高选择性和高亲和力等生物学特性，将配体作为载体与近红外区荧光染料结合形成化合物。当这些偶联物进入体内后，识别肿瘤细胞膜上特异性受体并与之结合，到达肿瘤区域，从而，提升组织间的图像对比，对受体过表达肿瘤具有良好的荧光成像增强效应。
利用配体-受体反应靶向输送近红外区荧光染料，需要该受体在靶细胞(肿瘤细胞)中比其他细胞有更高的表达，才能通过配体-受体途径使靶细胞结合高浓度的荧光探针，并与非靶细胞形成明显差异，以实现荧光探针靶向肿瘤的定向输送。
现已证实，与非肿瘤细胞相比，表皮生长因子受体(epidermal growth factorreceptor，EGFR)在肺癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、脑胶质瘤以及头颈部肿瘤等癌细胞中存在高表达或过表达，并发现EGFR的异常过表达与肿瘤细胞的恶变、粘附、转移以及血管生成等密切相关。多年来，针对EGFR的单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂已被临床广泛用于肿瘤的治疗，因此，EGFR作为阳性表达肿瘤的重要靶标，已经被深入的研究和临床应用。
表皮生长因子(EGF)是EGFR最重要的配体，它与EGFR的结合具有高特异性、高选择性和高亲和力。Komoria等人报道，EGF中CMYIEALDKYAC序列是与EGFR结合的活性区域，故称该活性肽段为EGFR结合肽(EGFR-binding peptide，EBP)。
发明内容
为解决上述不足，本发明的目的在于提供了一种肿瘤靶向性近红外荧光探针及其制备方法，该荧光探针可以识别肿瘤细胞膜上特异性受体并与之结合，到达肿瘤区域，从而提升组织间的图像对比，对受体过表达肿瘤具有良好的荧光影像增强效应。
本发明的技术方案如下：一种肿瘤靶向性近红外荧光探针，所述近红外荧光探针中包括聚甲川类化合物部分和靶向载体部分，聚甲川类化合物部分和靶向载体部分通过共价键偶联。
具体的，聚甲川类化合物部分为5-羧酸-1，1’-双-(4-磺丁基)吲哚二碳花氰钠或5-羧酸-1，1’-双-(4-磺丁基)吲哚三碳花氰钠。
具体的，所述靶向载体部分为表皮生长因子受体结合肽分子。
具体的，所述共价键为酰胺键。
一种如上述肿瘤靶向性近红外荧光探针的制备方法，其步骤包括：将5-羧酸-1，1’-双-(4-磺丁基)吲哚二碳花氰钠与表皮生长因子受体结合肽分子进行酰胺缩合得到5-羧酸-1，1’-双-(4-磺丁基)吲哚二碳花氰钠-表皮生长因子受体结合肽，即为具有肿瘤靶向作用的近红外荧光探针。
一种如上述肿瘤靶向性近红外荧光探针的制备方法，其步骤包括：将5-羧酸-1，1’-双-(4-磺丁基)吲哚三碳花氰钠与表皮生长因子受体结合肽分子进行酰胺缩合得到5-羧酸-1，1’-双-(4-磺丁基)吲哚三碳花氰钠-表皮生长因子受体结合肽，即为具有肿瘤靶向作用的近红外荧光探针。
本发明的有益效果在于：鉴于EGFR在许多恶性肿瘤中都存在着阳性表达，以及EBP与EGFR结合的特异性，本发明将EBP引入到花氰荧光染料[5-羧酸-1，1’-双-(4-磺丁基)吲哚二碳花氰钠(IDCC)和5-羧酸-1，1’-双-(4-磺丁基)吲哚三碳花氰钠(ITCC)]中进行分子修饰和改造，形成具有针对EGFR分子的肿瘤靶向性近红外区荧光探针。它们作为肿瘤靶向性荧光探针，进入体内后，准确到达肿瘤组织并与细胞EGFR结合，表现出较强的靶向性荧光标记作用，不仅能明显提高肿瘤荧光成像的特异性和敏感性，可为解决目前临床分子影像在早期原位癌和浸润性癌诊断评估中出现的问题提供重要信息，而且能为肿瘤的分子分型和分子靶向药物疗效的评估提供重要信息，对于指导和监测分子靶向药物的应用也有极大的应用前景。
附图说明
图1：近红外荧光在不同EGFR表达细胞中的分布情况；
图2：IDCC-EBP和IDCC对肿瘤活体成像；
图3：ITCC-EBP和ITCC对肿瘤活体成像。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明做进一步地详细说明：
实施例1：1-(4-磺丁基)-2,3,3-三甲基-3H-吲哚的合成
取4.8克2,3,3-三甲基-3H-吲哚和13.6克1,4-丁烷磺内酯，加入40毫升1,2-二氯苯，在氮气下加热至120℃反应8小时，后冷却至室温，加200毫升丙酮沉淀，过滤，加适量甲醇后，再加异丙醇沉淀，得1-(4-磺丁基)-2,3,3-三甲基-3H-吲哚。
实施例2：5-羧基-1-(4-磺丁基)-2,3,3-三甲基-3H-吲哚的合成
取4.56克肼基苯甲酸、5克醋酸钠和3.7克甲基异丙基酮，溶入30毫升冰醋酸中，室温下搅拌反应1小时，然后加热至50℃反应4.5小时，冷却至室温，减压旋转蒸发除去溶剂，再20毫升水和2毫升甲醇洗涤，沉淀物溶入20毫升1,2-二氯苯中，加4.3克1,4-丁烷磺内酯，重悬，加热至180℃反应5小时，后冷却至室温，过滤，适量丙酮洗涤，干燥，得5-羧基-1-(4-磺丁基)-2,3,3-三甲基-3H-吲哚。
实施例3：5-羧酸-1,1’-双-(4-磺丁基)吲哚二碳花氰钠(IDCC)的合成
称取1克1-(4-磺丁基)-2,3,3-三甲基-3H-吲哚和0.78克丙二醛双苯亚胺单盐酸盐，溶入12毫升无水乙酸中，加热至120℃搅拌反应30分钟，冷却至室温后加1.2克5-羧基-1-(4-磺丁基)-2,3,3-三甲基-3H-吲哚和1克醋酸钠，再加12毫升无水乙酸，加热至120℃搅拌，冷却至室温，150毫升乙醚抽提，过滤，反向色谱分析法纯化，冻干，得5-羧酸-1,1’-双-(4-磺丁基)吲哚二碳花氰钠。
实施例4：5-羧酸-1,1’-双-(4-磺丁基)吲哚三碳花氰钠(ITCC)的合成
称取1克1-(4-磺丁基)-2,3,3-三甲基-3H-吲哚和0.86克戊二烯醛缩二苯胺盐酸盐，溶入12毫升无水乙酸中，加热至120℃搅拌反应30分钟，冷却至室温后加1.2克5-羧基-1-(4-磺丁基)-2,3,3-三甲基-3H-吲哚和1克醋酸钠，再加12毫升无水乙酸，加热至120℃搅拌，冷却至室温，150毫升乙醚抽提，过滤，反向色谱分析法纯化，冻干，得5-羧酸-1,1’-双-(4-磺丁基)吲哚三碳花氰钠。
实施例5：IDCC-EBP的合成
取70毫克IDCC，加入10毫升二氯甲烷(DCM)中，边搅拌边加21毫克二环己基碳二亚胺(DCC)。另取32毫克EBP、11毫克三乙胺和12毫克4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)，加入10毫升DCM中，搅拌溶解。然后，在0℃下，将活化的IDCC和EBP两溶液混合搅拌2小时，N2保护下常温反应24小时。反应完全后减压旋转蒸发除去溶剂，加50毫升醋酸乙酯，搅拌，过滤，交替使用1M碳酸氢钠(2×20ml)、水(3×20ml)和无水硫酸钠洗涤，过滤，减压旋转蒸发，硅胶柱层析法纯化，得IDCC-EBP。
实施例6：ITCC-EBP的合成
取72毫克ITCC，加入10毫升二氯甲烷(DCM)中，边搅拌边加21毫克二环己基碳二亚胺(DCC)。另取32毫克EBP、11毫克三乙胺和12毫克4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)，加入10毫升DCM中，搅拌溶解。然后，在0℃下，将活化的ITCC和EBP两溶液混合搅拌2小时，N2保护下常温反应24小时。反应完全后减压旋转蒸发除去溶剂，加50毫升醋酸乙酯，搅拌，过滤，交替使用1M碳酸氢钠(2×20ml)、水(3×20ml)和无水硫酸钠洗涤，过滤，减压旋转蒸发，硅胶柱层析法纯化，得ITCC-EBP。
实施例7：体外细胞显影试验
取对数生长期的EGFR高表达人肺癌细胞MHCC97和EGFR低表达人神经胶质瘤细胞U13MG，胰酶消化，收集细胞，离心，培养液重悬细胞，计数。以MHCC97和U13MG细胞以每孔5×104个细胞的数量置入细胞培养板的板孔中，37℃、CO2培养箱中培养24h后分IDCC-EBP、ITCC-EBP实验组和IDCC、ITCC对照组。小心移去细胞培养液，加入含1μM参试物的新鲜培养液，细胞继续在37℃、CO2培养箱中培养1h。PBS冲洗三次，取细胞制成玻片，置入荧光显微镜下观察，结果见图1。IDCC、ITCC处理MHCC97和U13MG细胞后，IDCC、ITCC荧光不仅分布在胞浆，同时也分布在细胞核中，提示IDCC、ITCC可以自由的通过细胞膜和细胞核膜。并且高、低两种不同受体表达的细胞内荧光强度无明显差异，表明IDCC、ITCC进入细胞与EGFR的表达水平无关。而IDCC-EBP、ITCC-EBP处理细胞后，MHCC97和U13MG细胞内的红色荧光只分布在胞浆中，围绕细胞核呈环状分布，细胞核内未见分布，提示IDCC-EBP、ITCC-EBP经细胞EGFR介导进入了胞浆，但不能自由进入细胞核。EGFR高表达的MHCC97细胞内的荧光强度比U13MG强，说明细胞吸收IDCC-EBP、ITCC-EBP与EGFR的表达水平有关。
实施例8：动物体内显影试验.
取对数生长期的EGFR高表达MHCC97和EGFR低表达U13MG细胞，胰酶消化，收集细胞，离心，用RPMI-1640培养液调整细胞数为1.5×107个/mL，取0.2mL细胞悬液接种至5～6周龄的SPF级SCID小鼠右侧近后肢皮下，2周后选择肿瘤生长良好且无坏死的动物，颈椎脱臼处死，无菌条件下取出实体瘤，切成小瘤块，移植至裸鼠右侧近后肢皮下。肿瘤移植后2周，选择肿癌生长良好的小鼠随机分IDCC-EBP、ITCC-EBP实验组和IDCC、ITCC对照组。移植肿瘤后第14天，分别经尾静脉注射近红外荧光染料2h后，采用Caliper IVIS Lumina II活体成像系统进行检查，结果参见图2和图3。如图2所示，荷瘤动物注射IDCC-EBP后在肿瘤部位的成像效果，与荷瘤动物注射IDCC后相比显著增强，说明IDCC-EBP具有靶向活体肿瘤成像增强作用。同样，图3的结果也显示荷瘤动物注射ITCC-EBP后在肿瘤部位的成像效果，与荷瘤动物注射ITCC后相比显著增强，表明ITCC-EBP也具有靶向活体肿瘤成像的增强作用。
从以上实施例可以看出，本发明的近红外荧光探针在靶向肿瘤成像增强能力上具有很强的靶向效果，不仅能明显提高肿瘤荧光成像的特异性和敏感性，可为解决目前临床分子影像在早期原位癌和浸润性癌诊断评估中出现的问题提供重要信息，而且能为肿瘤的分子分型和分子靶向药物疗效的评估提供重要信息，对于指导和监测分子靶向药物的应用也有很强的实用性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种肿瘤靶向性近红外荧光探针，其特征在于：所述近红外荧光探针中包括聚甲川类化合物部分和靶向载体部分，聚甲川类化合物部分和靶向载体部分通过共价键偶联。
2.根据权利要求1所述的肿瘤靶向性近红外荧光探针，其特征在于：所述聚甲川类化合物部分为5-羧酸-1,1’-双-(4-磺丁基)吲哚二碳花氰钠或5-羧酸-1,1’-双-(4-磺丁基)吲哚三碳花氰钠。
3.根据权利要求2所述的肿瘤靶向性近红外荧光探针，其特征在于：所述靶向载体部分为表皮生长因子受体结合肽分子。
4.根据权利要求2所述的肿瘤靶向性近红外荧光探针，其特征在于：所述共价键为酰胺键。
5.如权利要求中1所述的肿瘤靶向性近红外荧光探针的制备方法，其步骤包括：将5-羧酸-1,1’-双-(4-磺丁基)吲哚二碳花氰钠与表皮生长因子受体结合肽分子进行酰胺缩合得到5-羧酸-1,1’-双-(4-磺丁基)吲哚二碳花氰钠-表皮生长因子受体结合肽，即为具有肿瘤靶向作用的近红外荧光探针。
6.如权利要求1中所述的肿瘤靶向性近红外荧光探针的制备方法，其步骤包括：将5-羧酸-1,1’-双-(4-磺丁基)吲哚三碳花氰钠与表皮生长因子受体结合肽分子进行酰胺缩合得到5-羧酸-1,1’-双-(4-磺丁基)吲哚三碳花氰钠-表皮生长因子受体结合肽，即为具有肿瘤靶向作用的近红外荧光探针。
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