CN108610264A - 盐酸达泊西汀工艺杂质，其制备及用途 - Google Patents

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张帆
何学敏
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Abstract

本发明属于药物合成领域，涉及原料药生产工艺中的杂质及其制备方法，特别涉及一种盐酸达泊西汀：(+)‑(S)‑N，N‑二甲基‑(α)‑[2‑(1‑萘基氧)乙基]苯甲胺盐酸盐的工艺杂质及其制备方法。其中所述杂质选自化合物A(3，3′‑氧二(N，N‑二甲基‑1‑苯丙胺)盐酸盐)，化合物D(N，N‑二甲基‑3‑(1‑萘基氧)‑N‑(3‑(1‑萘基氧)‑1‑苯丙基)‑1‑苯丙基氯化铵)。

Description

盐酸达泊西汀工艺杂质，其制备及用途
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及原料药生产过程中工艺杂质及其制备，特别涉及盐酸达泊西汀工艺杂及其制备方法。
背景技术
早泄是一种常见的男性疾病，据估计它影响高达30～40％的男性。早泄可能涉及前列腺炎和神经系统疾病，原则上可以使用某些选择性5-羟色胺再摄取抑制剂进行治疗，如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等。但以上药物副作用较大，不适合用于早泄的治疗。2008年12月，盐酸达泊西汀先后在欧洲七国获得批准，芬兰和瑞典是最早获批的两个国家，随后奥地利、西班牙、德国、意大利和葡萄牙这几个国家也先后获得批准。2009年初，强生公司宣布:盐酸达泊西汀(Priligy)用作早泄治疗的新药，在欧洲的芬兰和瑞典获得批准，适宜人群为18-64岁的男性。目前美国有60家单位正在进行着将达泊西汀作为治疗男性早泄药物临床研究，如果获得FDA批准，达泊西汀的市场规模将会达到为20-50亿美元。所以，达泊西汀市场前景是十分广阔的。
盐酸达泊西汀的化学名称为：(+)-(S)-N,N-二甲基-(α)-[2-(1-萘基氧)乙基]苯甲胺盐酸盐，结构式为：
盐酸达泊西汀的合成路线在文献Organic Process Research&Develop 2012,16(4),710-713中报道，该路线的策略为：以3-氯代苯丙酮(SM1)为起始原料，在(S)-二苯基脯氨醇(SM3)、N，N-二乙基苯胺盐酸盐(SM4-1)以及硼氢化钠的作用下，发生不对称还原反应得到(R)-3-氯-1-苯基-1-丙醇(DPXT-1)，该中间体不经分离，在N，N-二甲基甲酰胺中，以氢氧化钠作为碱，与1-萘酚(SM2)发生O-烷基化反应得到(R)-3-(1-萘基氧)-1-苯基-1-丙醇(DPXT-2)。再经过甲磺酸化反应、二甲胺SN2取代反应得到达泊西汀游离碱(+)-(S)-N,N-二甲基-(α)-[2-(1-萘基氧)乙基]苯甲胺(DPXT-4)。该游离碱在2-丁酮溶液中，与氯化氢成盐析晶，制得盐酸达泊西汀成品。
该路线是具有工业化生产价值的合成策略。目前，尚无对这条生产路线中产生的工艺杂质的报道。
发明内容
杂质研究是药品研发的重要内容，贯穿于药品研发的始终，直接影响药品的安全性、有效性以及质量可控性。为了给盐酸达泊西汀的质量研究提供有关物质对照品，提高盐酸达泊西汀的质量标准，为盐酸达泊西汀的安全用药提供重要的指导，本发明研究、合成并确认了盐酸达泊西汀生产路线中的工艺杂质。
本发明人经研究确定文献Organic Process Research&Develop 2012,16(4),710-713报道的盐酸达泊西汀的合成方法中，会产生一系列的工艺杂质，其化学名称和结构式见下表：
以上杂质的产生途径如下：
化合物A：在上述提及的盐酸达泊西汀制备工艺中，起始物料SM1在有水的情况下降解为中间体1，再与SM1进行亲核取代反应，得到杂质中间体2，再经过硼氢化钠还原、甲磺酰化、二甲胺取代等后续步骤生成杂质A(即化合物A)：
化合物D：DPXT-4与DPXT-3进行亲核反应，形成季铰盐，经过后续处理步骤生成杂质D(即化合物D)。
由此，一个方面，本发明涉及化合物A，其化学名称为：3，3'-氧二(N,N-二甲基-1-苯丙胺)盐酸盐，结构式如下所示：
另一方面，本发明涉及化合物D，其化学名称为N，N-二甲基-3-(1-萘基氧)-N-(3-(1-萘基氧)-1-苯丙基)-1-苯丙基氯化铵，结构式如下所示：
在具体的实施方案中，上述化合物A和D为分离形式，优选为基本纯的形式，更优选具有高于约95％的纯度。
另一方面，本发明涉及上述化合物A，化合物D的一种或多种在检测盐酸达泊西汀或含有盐酸达泊西汀的药物制剂的样品纯度中作为参比标准或对照品的应用，其中盐酸达泊西汀的化学名称为：(+)-(S)-N,N-二甲基-(α)-[2-(1-萘基氧)乙基]苯甲胺盐酸盐，结构式为：
附图说明
图1：杂质A：3,3'-氧二(N,N-二甲基-1-苯丙胺)盐酸盐的1H-NMR；
图2：杂质A：3,3'-氧二(N,N-二甲基-1-苯丙胺)盐酸盐的高分辨质谱；
图3：杂质D：N,N-二甲基-3-(1-萘基氧)-N-(3-(1-萘基氧)-1-苯丙基)-1-苯丙基氯化铵1H-NMR；
图4：杂质D：N,N-二甲基-3-(1-萘基氧)-N-(3-(1-萘基氧)-1-苯丙基)-1-苯丙基氯化铵的高分辨质谱。
图5:混合对照溶液HPLC谱图，其中DPXT表示盐酸达泊西汀，AD分别对应化合物A和化合物D。
图6：盐酸达泊西汀供试品溶液有关物质检测HPLC谱图，其中DPXT表示盐酸达泊西汀，A和D分别对应化合物A和D。
具体实施方式
为了进一步对本发明进行说明，下面将通过具体实施例进行说明，但是以下的实施例对本发明的保护范围不构成任何限制。
实施例1：3,3'-氧二(1-苯基-1-丙酮)的合成(化合物2)
向500mL的三口瓶中加入100mL甲苯及20mL水，开启搅拌，依次加入20.00g SM1(3-氯代苯丙酮)，2.00g对甲苯磺酸，升温至90℃，保温搅拌24小时，取样做LCMS检测，有产品生成(m/z＝283[M+H]+)。分液，收集有机相，控温30～40℃，真空度：-0.08MPa，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得黄色油状物18.62g。将得到粗品进行柱层析分离纯化，洗脱剂比例为:甲醇：二氯甲烷＝1:50，收集洗脱液共1600mL，控温30～40℃，真空度：-0.08MPa，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得类白色固体2.52g，收率：7.53％，即得到3,3'-氧二(1-苯基-1-丙酮)。
实施例2：3,3'-氧二(1-苯基-1-丙醇)的合成(化合物3)
向250mL的三口瓶中加入50mL甲基叔丁基醚，开启搅拌，加入2.00g 3,3'-氧二(1-苯基-1-丙酮)(化合物2)，降温至0～10℃，分批缓慢加入1.02g硼氢化钠，加毕，室温反应过夜。取样做TLC检测(正庚烷：乙酸乙酯＝8:1)，原料消失。控温10～20℃，缓慢加入50mL盐酸溶液(1mol/L)，分液，收集有机相，控温30～40℃，真空度：-0.08MPa，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得透明油状物1.65g，收率：81.34％。即得到3,3'-氧二(1-苯基-1-丙醇)。
实施例3：3,3'-氧二(N,N-二甲基-1-苯丙胺)盐酸盐的合成(杂质A)
向100mL的三口瓶中加入20ml甲基叔丁基醚，开启搅拌，依次加入1.16g 3,3'-氧二(1-苯基-1-丙醇)(化合物3)，0.98g三乙胺，氮气保护，降温至10～20℃，开始滴加1.00g甲基磺酰氯，滴毕，继续搅拌1～2小时，取样做TLC检测(正庚烷：乙酸乙酯＝3:2)，原料消失。向体系中加入60mL二甲胺四氢呋喃溶液(2mol/L)，升温至30℃，搅拌过夜；取样做TLC检测(正庚烷：乙酸乙酯＝4:1)原料消失。加入60ml纯化水，分液，收集有机相，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得到油状粗品，将得到粗品进行柱层析纯化，洗脱比例为:石油醚：乙酸乙酯＝5:1，收集洗脱液共180mL，控温30～40℃，真空度：-0.08MPa，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得淡黄色液体209mg。将该液体转移至10mL反应瓶中，加入5mL二氯甲烷，通入氯化氢气体，搅拌1～2小时，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得淡黄色固体226mg。收率：14.77％，即得到杂质A：3,3'-氧二(N,N-二甲基-1-苯丙胺)盐酸盐。1H-NMR(400Mz,d-MeOH)δ:7.417～7.378(m,10H)，4.396(dd,J＝4.0Hz,J＝15.6Hz,1H)，4.337(dd,J＝4.0Hz,J＝15.2Hz,1H)，3.258～3.246(m,1H)，3.142～3.093(m,1H)，2.944～2.866(m,1H)，2.819～2.796(m,1H)，2.777(s,3H)，2.761(s,3H)，2.600(s,3H)，2.591(s,3H)，2.392～2.336(m,2H)，2.230～2.201(m,2H)。(详见附图1)ESI-HRMS谱图显示分子离子峰m/z＝341.25977[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(341.25146)相符。绝对误差为3.03ppm，在高分辨质谱误差范围之内。(详见附图2)
实施例4：N,N-二甲基-3-(1-萘基氧)-N-(3-(1-萘基氧)-1-苯丙基)-1-苯丙基氯化铵的合成(杂质D)
向100mL的三口瓶中加入55ml甲基叔丁基醚，搅拌下依次加入5.50g(R)-3-(1-萘基氧)-1-苯基-1-丙醇，4.00g三乙胺，氮气保护，降温至10～20℃，开始滴加2.50g甲基磺酰氯，滴毕，继续搅拌1～2小时，取样TLC检测(正庚烷：乙酸乙酯＝3:2)，原料消失。向体系中加入5.00g(+)-(S)-N,N-二甲基-(α)-[2-(1-萘基氧)乙基]苯甲胺，升温至30℃，搅拌过夜；加入盐酸水溶液(6mol/L)，调节pH值至1～2，分液，收集水相。向水相中加入100mL甲苯，控温10～20℃，搅拌下滴加10％NaOH，调节pH值至9～10，滴毕，分液，收集有机相，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得到棕红色油状粗品。将得到粗品进行制备液相分离，制备色谱柱：Agilent Poroshell HPH-C18 4.6x 150mm，A相：0.1％氨水；B相：乙腈，流速为0.6mL/min，检测波长为210/245/293nm。收集洗脱液共206mL，控温30～40℃，真空度：-0.08MPa，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得淡红色液体57mg。将该液体转移至10mL反应瓶中，加入5mL二氯甲烷，通入氯化氢气体，搅拌1～2小时，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得淡黄色固体60mg。收率：0.56％，即得到杂质D：N,N-二甲基-3-(1-萘基氧)-N-(3-(1-萘基氧)-1-苯丙基)-1-苯丙基氯化铵。1H-NMR(400Mz,CDCl3)δ:12.917(br，1H)，8.254(d，J＝7.6Hz，1H)，8.073～8.035(m，1H)，7.941～7.917(m，1H)，7.735～7.714(m，1H)，7.529～7.495(m，2H)，7.442～7.314(m，8H)，7.280～7.148(m，7H)，7.106～7.070(m，1H)，6.586(dd,J＝3.2Hz，J＝10.8Hz，1H)，6.513(dd,J＝3.2Hz，J＝10.4Hz，1H)，5.023(dd,J＝7.2Hz，J＝15.2Hz，1H)，4.297～4.245(m,1H)，4.150～4.103(m,1H)，4.075～4.046(m,1H)，4.018～4.046(m,2H)，3.718～3.661(m,1H)，3.054(m，1H)，2.843(d,J＝4.4Hz,3H)，2.816～2.580(m,3H)，2.533(d,J＝5.2Hz,3H)。(详见附图3)ESI-HRMS谱图显示分子离子峰m/z＝566.30520[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(566.30536)相符。绝对误差为0.28ppm，在高分辨质谱误差范围之内。(详见附图4)
实施例5：杂质A和D在盐酸达泊西汀杂质检测中作为对照品的应用(1)杂质A和D对照溶液的配制：
取上述制备的杂质A和D适量，精密称定，分别置100ml容量瓶中，加适量乙腈超声使溶解，再加乙腈稀释至刻度，摇匀，再精密量取各溶液约0.5ml，置100ml容量瓶中，加80％乙腈-水稀释至刻度，摇匀，分别制成每1ml约含化合物A和D(即杂质A和D)分别为1μg的溶液，作为各杂质的对照溶液。
(2)供试品溶液的配制：
按照文献[Organic Process Research&Develop 2012,16(4),710-713]制备的盐酸达泊西汀供试品溶液的配制：取盐酸达泊西汀适量(含达泊西汀约10mg)，精密称定，置10ml容量瓶中，加80％乙腈-水溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1ml含达泊西汀约1mg的溶液，作为盐酸达泊西汀供试品溶液。
(3)色谱条件如下：
用十八烷基硅烷键合硅胶Poroshell 120HPH-C18(4.6×150mm，2.7μm)为填充剂，以10mmol/L碳酸氢铵的水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，照下表进行梯度洗脱，流速为0.6ml/min，检测波长210nm，柱温35℃，进样体积5μl。
梯度洗脱程序：
(4)试验步骤：取上述杂质对照溶液和供试品溶液5μl，分别注入液相色谱仪(购自美国Agilent公司，型号：Agilent 1260HPLC)，记录色谱图，按照外标法(中国药典2015年版，四部通则0512)计算各杂质A-D的含量(参见图5、6)。
(5)试验结果：
按照文献制备的盐酸达泊西汀的杂质分析
注：“--”不适用。
需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施列及所运用的技术原理，在阅读了本发明的内容后，本领域技术人员可以对本发明做各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (4)

1.化合物A，其化学名称为：3，3′-氧二(N，N-二甲基-1-苯丙胺)盐酸盐，结构式如下所示：
2.化合物D，其化学名称为N，N-二甲基-3-(1-萘基氧)-N-(3-(1-萘基氧)-1-苯丙基)-1-苯丙基氯化铵，结构式如下所示：
3.根据权利要求1～2中任一项所述的化合物，为分离形式，优选为基本纯的形式，更优选具有高于约95％的纯度。
4.根据权利要求1～2中任一项所述的化合物的一种或多种在检测盐酸达泊西汀或含有盐酸达泊西汀的药物制剂的样品纯度中作为参比标准或对照品的应用，其中盐酸达泊西汀的化学名称为：(+)-(S)-N，N-二甲基-(α)-[2-(1-萘基氧)乙基]苯甲胺盐酸盐，结构式为：
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