CN108601952B - 雷公藤内酯的葡萄糖缀合物、类似物及其用途 - Google Patents

雷公藤内酯的葡萄糖缀合物、类似物及其用途 Download PDF

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Abstract

提供了通过使雷公藤内酯与葡萄糖缀合以形成葡萄糖‑雷公藤内酯缀合物而生成的化合物，提供了与天然存在的雷公藤内酯化合物相比具有有效抗增殖活性和改进的耐受性的化合物。

Description

雷公藤内酯的葡萄糖缀合物、类似物及其用途
相关申请
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2016年2月4日提交的美国临时申请第62/291,416号的权益，该申请通过引用以其整体并入本文。
发明背景
发明领域
本发明总体上涉及抗癌化合物，且更具体地，涉及雷公藤内酯及其类似物的葡萄糖缀合物，以及使用这种化合物治疗癌症的方法。
背景信息
雷公藤内酯是来自传统中国药用植物雷公藤(Thunder God Vine)的活性成分。已经显示它具有抗炎、免疫抑制和抗癌活性，除其他以外。其分子靶已经被鉴定为通用转录因子TFIIH的XPB(ERCC3)亚基。它通过阻断RNAPII转录起始和核苷切除修复来工作。雷公藤内酯和类似物已经作为新的抗癌和免疫抑制药物开发。不幸的是，剂量限制毒性和不溶性是其开发为新药物的主要障碍。
发明概述
本发明基于意义重大的发现：雷公藤内酯与葡萄糖缀合以形成葡萄糖-雷公藤内酯缀合物提供了与天然存在的雷公藤内酯化合物相比具有有效抗增殖活性和改进的耐受性的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗受试者中的癌症的方法，包括向所述受试者施用抗增殖有效量的葡萄糖-雷公藤内酯缀合物化合物，从而治疗癌症。
葡萄糖-雷公藤内酯缀合物化合物具有式I的结构：
T&A-L1-糖
(I)
其中所述T&A部分是雷公藤内酯或其类似物中的一个，并且可以选自化合物1至18：
Figure GDA0002731791790000021
其中L1可以选自-X-Y-Z-，其中X和Z可以单独地且独立地为直接键、–CH2-、-C(O)-、-SO-、-SO2-、-OPO-、-OPO2-，且其中Y是直接键、取代的或未取代的-(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)炔基-，其中每个烷基、烯基和炔基基团可以任选地被烷基、烷氧基、氨基、羟基、氧代、芳基、杂芳基、羧基、氰基、硝基或三氟甲基取代；
其中所述糖可以选自化合物19至53：
Figure GDA0002731791790000031
癌症可以是以下中的一种，但不限于膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和胃癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、头颈癌、肺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、恶性黑素瘤、消化道/胃肠道癌、肝癌、皮肤癌、淋巴瘤、肾癌、肌癌、骨癌、脑癌、眼癌或者眼部癌症直肠癌、膀胱癌、口腔癌、良性和恶性肿瘤、胃癌、子宫体、睾丸癌、肾癌、喉癌、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、尤文肉瘤、卡波西肉瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌、小细胞肺癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、维尔姆斯肿瘤、神经母细胞瘤、口/咽癌、食管癌、喉癌、神经纤维瘤病、结节性硬化、血管瘤和淋巴管生成。
在另一个实施方案中，癌症为前列腺癌。
在另一个实施方案中，癌症是转移的癌症。
在另一个实施方案中，TT&A部分是化合物1且所述糖是化合物19、20、37或38。
在另一个实施方案中，L1是直接键、-COCH2CH2CO-、或-CH2-。
在另一个实施方案中，T&A部分是化合物1且所述糖是化合物19。
在另一个实施方案中，葡萄糖雷公藤内酯缀合物化合物具有式G1-9。在优选实施方案中，化合物是式G4。式G1-9在本文提供的结构中说明。本发明还提供了包含上文列出的化合物的药物组合物。
治疗方法包括静脉内施用诸如约每剂量0.1mg/kg至2mg/kg的剂量。在一个方面，化合物每日施用一次持续长达约4周。方法可以进一步包括施用化学治疗化合物，例如在施用本发明的化合物之前、同时或之后。
在另一个实施方案中，合成葡萄糖-雷公藤内酯缀合物化合物的方法包括合成方案I、II或III。这些方案在本文中提供。
在另一个实施方案中，在治疗已经经历器官移植的受试者中的可能的器官排斥的方法中，抗增殖有效量的葡萄糖-雷公藤内酯缀合物化合物被施用至所述受试者。
在另一个实施方案中，在治疗自身免疫疾病的方法中，抗增殖有效量的葡萄糖-雷公藤内酯缀合物化合物被施用至受试者。
可以被治疗的免疫相关的疾病的实例包括但不限于：急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、艾迪生氏病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、自身免疫性淋巴增殖综合征(ALPS)、自身免疫性多内分泌/多腺体综合征、自身免疫性血小板减少性紫癜、巴洛病、白塞氏病、大疱性类天疱疮、心肌病、腹腔口炎性疱疹样皮炎、慢性疲劳免疫失调综合征(CFIDS)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、疤痕性类天疱疮、乳糜泻、冷凝集素病、CREST综合征、克罗恩氏病、囊性纤维化、Degos病、皮肌炎、糖尿病(I型或青少年发作的)、早发性痴呆、湿疹、内毒素性休克、特发性混合性冷球蛋白血症、家族性地中海热、纤维肌痛、纤维肌炎、Goodpasture综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本氏甲状腺炎、化脓性汗腺炎、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、IgA肾病、兰伯特-伊顿肌无力综合征、白血病、扁平苔癣、美尼尔氏病、混合型结缔组织病、多发性硬化、多相播散性脑脊髓炎、重症肌无力、视神经脊髓炎、副肿瘤综合征、天疱疮、寻常型天疱疮、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、风湿性多肌痛、多肌炎、原发性无丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、斑块型银屑病、银屑病性关节炎、雷诺现象、莱特尔综合征、血管成形术后再狭窄、风湿热、类风湿性关节炎、类风湿性银屑病、结节病(sarcoidosis)、硬皮病、脓毒症、塞扎里病、舍格伦综合征、僵人综合征、狼疮包括系统性红斑狼疮(SLE)、高安氏动脉炎、颞动脉炎(也被称为“巨细胞动脉炎”)、移植或同种移植排斥、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、脉管炎、白癜风、移植物抗宿主病、脓疱性银屑病和韦格纳肉芽肿病(现在被称为肉芽肿性多血管炎(GPA))、炎性肠病、急性坏死性出血性白质脑炎、无丙种球蛋白血症、斑秃、淀粉样变性、抗-GBM/抗-TBM肾炎、抗磷脂综合征(APS)、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性自主神经机能障碍、自身免疫性高脂血症、自身免疫性免疫缺陷、自身免疫性内耳病(AIED)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病、自身免疫性甲状腺病、自身免疫性荨麻疹、轴突和神经元神经病、卡斯特尔曼代病、乳糜泻、查加斯病、慢性疲劳综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病(CIDP)、慢性复发性多病灶性骨髓炎(CRMO)、丘-施二氏综合征、瘢痕性类天疱疮/良性粘膜类天疱疮、Cogans综合征、先天性心脏传导阻滞、柯萨奇病毒性心肌炎、CREST病、脱髓鞘性神经病、疱疹样皮炎、德维克氏病(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、德雷斯勒氏综合征、子宫内膜异位症、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性筋膜炎、结节性红斑、实验性变应性脑脊髓炎、伊文思综合征、纤维化肺泡炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞心肌炎、肾小球性肾炎、肉芽肿性多血管炎(GPA)(以前称为韦格纳肉芽肿病)、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、亨-舍二氏紫癜、妊娠疱疹、低丙种球蛋白血症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgG4的相关性硬化性病、免疫调节脂蛋白、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、青少年关节炎、青少年糖尿病(1型糖尿病)、青少年肌炎、川崎综合征、兰伯特-伊顿综合征、白细胞破裂性脉管炎、硬化性苔癣、木样结膜炎、线性IgA病(LAD)、狼疮(SLE)、莱姆氏病、慢性显微镜下多血管炎、Mooren溃疡、穆-哈二氏病、肌炎、昏睡病、中性粒细胞减少症、眼瘢痕性类天疱疮、视神经炎、复发性风湿病、PANDAS(链球菌相关的儿童自身免疫性神经精神障碍)、副肿瘤性小脑变性、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、Parry Romberg综合征、Parsonnage-Turner综合征、扁平部睫状体炎(周边葡萄膜炎)、天疱疮、外周神经病、静脉周脑脊髓炎、POEMS综合征、I、II、III型自身免疫性多腺体综合征、心肌梗塞后综合征、心包切开术后综合征、孕酮皮炎、原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎、银屑病、银屑病关节炎、特发性肺纤维化、坏疽性脓皮症、单纯红细胞再生障碍、反应性关节炎、交感反射性营养不良、复发性多软骨炎、多动腿综合征、腹膜后纤维变性、风湿热、施密特综合征、巩膜炎、睾丸精子自身免疫、亚急性细菌心内膜炎(SBE)、Susac综合征、交感性眼炎、血栓形成性血小板减少性紫癜(TTP)、托-亨二氏综合征、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、未分化结缔组织病(UCTD)和水疱性皮肤病。
在另一个实施方案中，雷公藤内酯及其类似物的葡萄糖缀合物的文库用于筛选用于治疗癌症的化合物。
在另一个实施方案中，雷公藤内酯及其类似物的葡萄糖缀合物的文库用于筛选用于治疗可能的器官排斥的化合物。
在另一个实施方案中，雷公藤内酯及其类似物的葡萄糖缀合物的文库用于筛选用于治疗自身免疫疾病的化合物。
附图简述
图1A-1B.(a)雷公藤内酯和葡萄糖缀合的类似物的结构。(b)使用相互作用logP计算器，不同类似物的辛醇-水分配系数logP。
图2A-2D.(a)G1-5对HeLa细胞增殖的作用。(b)G1-5在体外对TFIIH的ATP酶活性的作用。(c)G3和G4对RNAPII催化亚基的稳定性的作用。(d)G1、G2和G5对RNAPII催化亚基的稳定性的作用。
图3.雷公藤内酯和葡萄糖-雷公藤内酯缀合物G4在转移性小鼠前列腺癌模型中的作用。注射的前列腺癌细胞表达萤光素酶，其通过使活动物成像来检测。
发明详述
本发明基于试图解决与雷公藤内酯相关的溶解性和毒性的问题。假定如果雷公藤内酯可以与葡萄糖缀合，就可以解决与雷公藤内酯相关的两个上述问题。葡萄糖-雷公藤内酯缀合物可以被癌细胞优先摄入，并且由于葡萄糖部分的水溶性，它们应该表现出高得多的水溶性。
如本文中使用的，术语“癌症”或“癌性生长”意指细胞的不受控的、异常的生长并且在其范围内包括由细胞的不受控的和异常的生长引起的所有周知的疾病。常见癌症的非限制性实例包括膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和胃癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、头颈癌、肺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、白血病(例如骨髓性、淋巴细胞性、髓细胞性和淋巴母细胞性白血病)、非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌和恶性黑素瘤。
除了本发明化合物，本领域技术人员将意识到化学治疗剂可以在本发明化合物之前、同时或之后使用。示例性的剂包括但不限于紫杉醇、细胞松弛素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、吐根碱、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷、长春花新碱、长春花碱、秋水仙碱、多柔比星、道诺霉素、二羟基蒽二酮、米托蒽醌、光神霉素、放线菌素D、1-去氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔(propranolol)以及嘌呤霉素及其类似物或同系物。还设想治疗抗体或其他蛋白与本发明的疗法组合。
以下实施例旨在说明但不限制本发明。
实施例1
葡萄糖-雷公藤内酯缀合物的合成
此实施例说明了葡萄糖缀合的雷公藤内酯化合物的合成。合成了具有连接葡萄糖与雷公藤内酯的不同类型的接头的5种葡萄糖缀合物，被命名为G1-G5(方案I-III)。基于计算，辛醇-水分配系数LogP值相对于雷公藤内酯本身显著地改进(图1)。
方案I—葡萄糖缀合的雷公藤内酯类似物G1和G2的合成。
Figure GDA0002731791790000081
方案II—葡萄糖缀合的雷公藤内酯类似物G3和G4的合成。
Figure GDA0002731791790000091
方案III—葡萄糖缀合的雷公藤内酯类似物G5的合成。
Figure GDA0002731791790000092
在体外评价不同葡萄糖-雷公藤内酯缀合物的活性(图2)。发现它们的抗增殖活性不同，如通过氚化胸苷掺入测量的，G4和G3示出了中度活性，而G1、G2和G5表现出显著降低的活性。还解决了葡萄糖缀合物抑制TFIIH复合物中的XPB的ATP酶活性的能力。有趣的是，五种葡萄糖缀合物都没有示出可察觉的抑制活性，表明细胞活性是在细胞培养物中或者在进入细胞后缀合物分解的结果。最后，确定葡萄糖缀合物引起RNAPII的催化亚基降解的能力，该作用之前已经对雷公藤内酯观察到。与抗增殖活性平行，G4在在诱导RNAPII催化亚基降解中活性最大，而G3显示出较弱活性并且其余的葡萄糖缀合物示出了很小的活性。
实施例2
葡萄糖-雷公藤内酯缀合物的体内活性
葡萄糖-雷公藤内酯缀合物G4的体内抗肿瘤活性使用已建立的转移性前列腺癌模型确定(参考文献1)。在此模型中，表达萤光素酶的前列腺癌系PC3/ML通过尾静脉被注射到NOD/SCID/IL2rγ无效(NSG)小鼠中。注射的前列腺癌细胞在肝、肾、肺和骨中的转移可以通过生物发光成像(BLI)在活动物中监测。示出了这是具有可重现的肝转移的可靠模型，且全部动物在注射细胞后第7周(或者治疗开始后第4周)死亡。在预实验中，发现雷公藤内酯的可耐受治疗剂量为0.2mg/kg，且G4的可耐受治疗剂量为1mg/kg。细胞注射后3周，通过IP每日一次地给予每种化合物，持续总计4周。化合物施用终止后，连续监测存活的动物。如图3中示出的，与用雷公藤内酯治疗的那些小鼠相比，用11治疗的小鼠在第1周和第2周期间具有较低的肿瘤负担。在第4周末，两个治疗组都示出了不可检测的肿瘤细胞，而未治疗组中的所有动物都死亡。在化合物施用终止后，肿瘤立刻回到用雷公藤内酯治疗的小鼠中。但是在用G4治疗的那些小鼠中，直到实验结束都没有可检测的肿瘤细胞，表明G4在体内的持续的抗癌活性。
实施例3
具有类似于式G1-G5的结构的其他葡萄糖雷公藤内酯缀合物包括在本发明中。这种结构由式G6-G9表示，其中R是直接键、取代的或未取代的-(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C1-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)炔基-，其中每个烷基、烯基和炔基基团可以任选地被烷基、烷氧基、氨基、羧基、氰基、硝基或三氟甲基取代，其中每个n独立地为选自0、1、2、3、4、5和6的整数。
Figure GDA0002731791790000111
Figure GDA0002731791790000121
实施例4
包括于本发明的其他葡萄糖雷公藤内酯缀合物是式I的化合物：
T&A-L1-糖
(I)
其中所述T&A部分是雷公藤内酯或其类似物中的一个，并且可以选自化合物1至18：
Figure GDA0002731791790000131
其中L1可以选自-X-Y-Z-，其中X和Z可以单独地且独立地为直接键、-CH2-、-C(O)-、-SO-、-SO2-、-OPO-、-OPO2-；Y是直接键、取代的或未取代的-(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6)烷基-、取代的或未取代的-(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C1-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)烯基-、取代的或未取代的-(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nO(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)O(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nNH(C1-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nS(C2-C6)炔基-、取代的或未取代的-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)炔基-，其中每个烷基、烯基和炔基基团可以任选地被烷基、烷氧基、氨基、羟基、氧代、芳基、杂芳基、羧基、氰基、硝基或三氟甲基取代；
其中所述糖可以选自化合物19至53：
Figure GDA0002731791790000141
尽管已经参考上述实施例描述了本发明，但是应该理解，修改和变化包含在本发明的精神和范围内。因此，本发明仅由随后的权利要求限制。
参考文献
以下参考文献被依赖并且以其整体并入本文。
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Claims (21)

1.一种选自由具有如下结构的G6、G7、G8和G9组成的组的化合物：
Figure FDA0003345404410000011
其中每个R独立地是-(C1-C6)烷基-、-(CH2)nO(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)-、-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)O(C1-C6)烷基-、-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、-(CH2)nS(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基-、-(CH2)nO(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)O(C2-C6)烯基-、-(CH2)nNH(C1-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-、-(CH2)nS(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)烯基-、-(C2-C6)炔基-、-(CH2)nO(C2-C6)炔基-、-(CH2)nC(O)(C2-C6)炔基-、-(CH2)nC(O)O(C2-C6)炔基-、-(CH2)nNH(C1-C6)炔基-、-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)炔基-、-(CH2)nS(C2-C6)炔基-或-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)炔基-，
并且，每个n独立地为选自0、1、2、3、4、5和6的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物为
Figure FDA0003345404410000021
3.一种抗增殖有效量的具有如下结构的G6、G7、G8或G9的化合物在制备用于治疗受试者中的癌症的药物中的用途：
Figure FDA0003345404410000022
Figure FDA0003345404410000031
其中每个R独立地是-(C1-C6)烷基-、-(CH2)nO(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)-、-(CH2)nC(O)(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)O(C1-C6)烷基-、-(CH2)nNH(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)NH(C1-C6)烷基-、-(CH2)nS(C1-C6)烷基-、-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)烯基-、-(CH2)nO(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)O(C2-C6)烯基-、-(CH2)nNH(C1-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)烯基-、-(CH2)nS(C2-C6)烯基-、-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)烯基-、-(C2-C6)炔基-、-(CH2)nO(C2-C6)炔基-、-(CH2)nC(O)(C2-C6)炔基-、-(CH2)nC(O)O(C2-C6)炔基-、-(CH2)nNH(C1-C6)炔基-、-(CH2)nC(O)NH(C2-C6)炔基-、-(CH2)nS(C2-C6)炔基-或-(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6)炔基-，
并且，每个n独立地为选自0、1、2、3、4、5和6的整数。
4.如权利要求3所述的用途，其中所述化合物是权利要求2的化合物。
5.如权利要求3所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的组：膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和胃癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、头颈癌、肺癌、黑素瘤、白血病、前列腺癌、直肠癌、消化道/胃肠道癌、肝癌、皮肤癌、淋巴瘤、肾癌、肌癌、骨癌、脑癌、眼部癌症、子宫体、睾丸癌、卡波西肉瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、维尔姆斯肿瘤、神经母细胞瘤、食管癌、神经纤维瘤病、结节性硬化、血管瘤和淋巴管生成。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述头颈癌为口腔癌、咽癌和喉癌；所述黑素瘤是恶性黑素瘤，所述淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤，所述骨癌是多发性骨髓瘤或尤文肉瘤，所述白血病是急性淋巴细胞白血病或急性骨髓性白血病，所述肺癌是小细胞肺癌。
7.如权利要求3所述的用途，其中所述癌症是前列腺癌或转移的癌症。
8.如权利要求3所述的用途，其中所述化合物被配制用于静脉施用。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述化合物与化学治疗化合物组合施用。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-2中任一项所述的化合物。
11.一种抗增殖有效量的如权利要求1中所述的化合物在制备用于治疗接受器官移植的受试者中的可能的器官排斥的药物中的用途。
12.如权利要求11所述的用途，其中所述化合物是权利要求2的化合物。
13.如权利要求11所述的用途，其中所述化合物被配置成静脉施用。
14.一种抗增殖有效量的如权利要求1中所述的化合物在制备用于治疗受试者中的自身免疫疾病的药物中的用途。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述化合物是权利要求2的化合物。
16.根据权利要求14所述的用途，其中所述自身免疫疾病选自由以下组成的组：急性播散性脑脊髓炎、艾迪生氏病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、自身免疫性淋巴增殖综合征、自身免疫性多内分泌/多腺体综合征、自身免疫性血小板减少性紫癜、巴洛病、白塞氏病、心肌病、慢性疲劳免疫失调综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、乳糜泻、冷凝集素病、CREST综合征、克罗恩氏病、囊性纤维化、Degos病、早发性痴呆、湿疹、内毒素性休克、特发性混合性冷球蛋白血症、家族性地中海热、纤维肌痛、Goodpasture综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征、桥本氏甲状腺炎、化脓性汗腺炎、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、IgA肾病、兰伯特-伊顿肌无力综合征、白血病、扁平苔癣、美尼尔氏病、混合型结缔组织病、多发性硬化、多相播散性脑脊髓炎、重症肌无力、视神经脊髓炎、副肿瘤综合征、天疱疮、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、风湿性多肌痛、原发性胆汁性肝硬化、银屑病性关节炎、雷诺现象、莱特尔综合征、血管成形术后再狭窄、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病、脓毒症、塞扎里病、舍格伦综合征、僵人综合征、狼疮、高安氏动脉炎、颞动脉炎、移植或同种移植排斥、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、脉管炎、白癜风、移植物抗宿主病、韦格纳肉芽肿病、炎性肠病、急性坏死性出血性白质脑炎、无丙种球蛋白血症、斑秃、淀粉样变性、抗-GBM/抗-TBM肾炎、抗磷脂综合征、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性自主神经机能障碍、自身免疫性高脂血症、自身免疫性免疫缺陷、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病、自身免疫性甲状腺病、自身免疫性荨麻疹、轴突和神经元神经病、卡斯特尔曼病、查加斯病、慢性疲劳综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病、慢性复发性多病灶性骨髓炎、丘-施二氏综合征、Cogans综合征、先天性心脏传导阻滞、脱髓鞘性神经病、疱疹样皮炎、德雷斯勒氏综合征、子宫内膜异位症、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性筋膜炎、结节性红斑、实验性变应性脑脊髓炎、伊文思综合征、纤维化肺泡炎、肾小球性肾炎、桥本氏脑炎、溶血性贫血、亨-舍二氏紫癜、妊娠疱疹、低丙种球蛋白血症、IgG4的相关性硬化性病、免疫调节脂蛋白、间质性膀胱炎、青少年关节炎、青少年糖尿病、川崎综合征、兰伯特-伊顿综合征、硬化性苔癣、木样结膜炎、线性IgA病、莱姆氏病、慢性显微镜下多血管炎、Mooren溃疡、穆-哈二氏病、肌炎、昏睡病、中性粒细胞减少症、视神经炎、复发性风湿病、链球菌相关的儿童自身免疫性神经精神障碍、副肿瘤性小脑变性、阵发性夜间血红蛋白尿、Parry Romberg综合征、Parsonnage-Turner综合征、扁平部睫状体炎、外周神经病、静脉周脑脊髓炎、POEMS综合征、I、II、III型自身免疫性多腺体综合征、心肌梗塞后综合征、心包切开术后综合征、孕酮皮炎、原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎、银屑病、坏疽性脓皮症、单纯红细胞再生障碍、反应性关节炎、交感反射性营养不良、多动腿综合征、腹膜后纤维变性、施密特综合征、巩膜炎、睾丸精子自身免疫、亚急性细菌心内膜炎、Susac综合征、交感性眼炎、血栓形成性血小板减少性紫癜、托-亨二氏综合征、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、未分化结缔组织病和水疱性皮肤病。
17.如权利要求16所述的用途，其中：
所述溶血性贫血是自身免疫性溶血性贫血；
所述天疱疮为大疱性类天疱疮、疤痕性类天疱疮、良性粘膜类天疱疮或眼瘢痕性类天疱疮；
所述疱疹样皮炎为腹腔口炎性疱疹样皮炎；
所述肌炎为皮肌炎、纤维肌炎、多肌炎、自身免疫性心肌炎、柯萨奇病毒性心肌炎、巨细胞心肌炎、包涵体肌炎或青少年肌炎；
所述无丙种球蛋白血症是原发性无丙种球蛋白血症；
所述银屑病为斑块型银屑病、类风湿性银屑病或脓疱性银屑病；
所述狼疮为系统性红斑狼疮或盘状狼疮；
所述脉管炎是白细胞破裂性脉管炎；
所述多软骨炎为复发性多软骨炎。
18.如权利要求16所述的用途，其中所述化合物被配制成静脉施用。
19.一种使用如权利要求1中所述的化合物的文库筛选用于治疗癌症的化合物的方法。
20.一种使用如权利要求1中所述的化合物的文库筛选用于治疗可能的器官排斥的化合物的方法。
21.一种使用如权利要求1中所述的化合物的文库筛选用于治疗自身免疫病的化合物的方法。
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