JP7103953B2 - 薬物としてアマトキシンの誘導体を有する抗体薬物コンジュゲート - Google Patents

薬物としてアマトキシンの誘導体を有する抗体薬物コンジュゲート Download PDF

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Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年５月３１日に出願された米国仮特許出願第62/343,825号に対する優先権を主張し、この出願の内容は本明細書において参照として援用される。
技術分野
本開示は、標的化抗体にコンジュゲートしてＡＤＣ（抗体薬物コンジュゲート）を形成するアマニチンの誘導体を提供する。
背景
アマトキシンは、８個のアミノ酸単位を有する剛性二環式ペプチドである。これらの化合物は、様々なキノコ種（例えば、Ａｍａｎｉｔａ ｐｈａｌｌｏｉｄｅｓ（タマゴテングダケとしても公知）、Ｇａｌｅｒｉｎａ ｍａｒｇｉｎａｔａ、Ｌｅｐｉｏｔａ ｂｒｕｎｎｅｏ－ｉｎｃａｍａｔａ）から単離されるか、または合成により調製される。様々なキノコ種が、多様な量の様々なアマトキシンファミリーメンバーを含有している。このファミリーの一員であるアルファ－アマニチンは、真核生物ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（ＥＣ２．７．７．６）の阻害剤であり、比較的程度は低いがＲＮＡポリメラーゼＩＩＩの阻害剤であり、それによって、転写およびタンパク質生合成を阻害することが公知である。Wieland（１９８３年）Int. J. Pept. Protein Res.２２巻（３号）：２５７～２７６頁。アルファ－アマニチンは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩに非共有結合的に結合し、ゆっくり解離するため、酵素が回復する可能性は低い。転写阻害が長引くと、細胞アポトーシスが誘発されると考えられる。
例示的なアマトキシンとして、
Figure 0007103953000001
Figure 0007103953000002
Figure 0007103953000003
 が挙げられる。
腫瘍細胞を死滅させるか、または阻害する薬物を含めた細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤を局所送達するために抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を使用することによって、腫瘍への薬物部分の標的化送達およびその細胞内蓄積が可能になる。SyrigosおよびEpenetos（１９９９年）Anticancer Res.１９巻：６０５～６１４頁；Niculescu-DuvazおよびSpringer（１９９７年）Adv. Drug Delivery Rev.２６巻：１５１～１７２頁；米国特許第４，９７５，２７８号；Baldwinら（１９８６年）Lancet（１９８６年３月１５日）：６０３～０５頁；Thorpe（１９８５年）「Antibody Carriers of Cytotoxic Agents in Cancer Therapy: A Review」、Monoclonal Antibodies '84: Biological and Clinical Applications、A. Pincheraら（編）、４７５～５０６頁。このタイプの送達機序は、コンジュゲートしていない薬物薬剤の全身投与から生じるおそれがある正常細胞への毒性を、最小限に抑える一助になる。毒素は、チューブリン結合、ＤＮＡ結合、またはトポイソメラーゼ阻害を含めた様々な機序を介して、それらの細胞傷害作用および細胞増殖抑制作用を引き起こすことができる。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の両方が、これらの戦略において有用であると報告されている。Rowlandら（１９８６年）Cancer Immunol. Immunother.２１巻：１８３～８７頁。抗体－毒素コンジュゲートにおいて使用される毒素には、放射性同位体、細菌性毒素、例えばジフテリア毒素、植物毒素、例えばリシン、真菌毒素、例えばアマトキシン（国際公開第２０１０／１１５６２９号、国際公開第２０１２／０４１５０４号または国際公開第２０１２／１１９７８７号）、ならびに低分子毒素、例えばゲルダナマイシン（Mandlerら（２０００年）J. Natl. Cancer Inst.９２巻（１９号）：１５７３～１５８１頁；Mandlerら（２０００年）Bioorg. Med. Chem. Lett.１０巻：１０２５～１０２８頁；Mandlerら（２００２年）Bioconjugate Chem.１３巻：７８６～７９１頁）、マイタンシノイド（欧州特許第１３９１２１３号；Liuら（１９９６年）Proc. Natl. Acad. Sci. USA ９３巻：８６１８～８６２３頁）、カリチアマイシン（Lodeら（１９９８年）Cancer Res.５８巻：２９２８頁；Hinmanら（１９９３年）Cancer Res.５３巻：３３３６～３３４２頁）、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレキセート、およびビンデシン（Rowlandら（１９８６年）、上記）が含まれる。
チオ尿素リンカー－キレーターを介して１１１Ｉｎまたは９０Ｙ放射性同位体と接続されたマウスＩｇＧｌカッパモノクローナル抗体（正常Ｂリンパ球および悪性Ｂリンパ球の表面上に見出されるＣＤ２０抗原を対象とする）から構成された抗体－放射性同位体コンジュゲートである、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（イブリツモマブチウキセタン、Ｂｉｏｇｅｎ／Ｉｄｅｃ）を含めたいくつかの抗体－薬物コンジュゲートは、臨床治験において、がんに対して有望な結果をもたらすことが示されている。
腫瘍細胞を死滅させるか、または阻害する薬物を含めた細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤を局所送達するために抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を使用することによって、腫瘍への薬物部分の標的化送達およびその細胞内蓄積が可能になる。このタイプの送達機序は、コンジュゲートしていない薬物薬剤の全身投与から生じるおそれがある正常細胞への毒性を、最小限に抑える一助になる。毒素は、チューブリン結合を含めた様々な機序を介して、それらの細胞傷害作用および細胞増殖抑制作用を引き起こすことができる。
したがって、望ましい薬学的特性を有する強力なＲＮＡポリメラーゼ阻害剤である抗体コンジュゲートが、依然必要である。
米国特許第４，９７５，２７８号明細書 国際公開第２０１０／１１５６２９号 国際公開第２０１２／０４１５０４号 国際公開第２０１２／１１９７８７号 欧州特許第１３９１２１３号明細書
Wieland（１９８３年）Int. J. Pept. Protein Res.２２巻（３号）：２５７～２７６頁 SyrigosおよびEpenetos（１９９９年）Anticancer Res.１９巻：６０５～６１４頁 Niculescu-DuvazおよびSpringer（１９９７年）Adv. Drug Delivery Rev.２６巻：１５１～１７２頁 Baldwinら（１９８６年）Lancet（１９８６年３月１５日）：６０３～０５頁 Thorpe（１９８５年）「Antibody Carriers of Cytotoxic Agents in Cancer Therapy: A Review」、Monoclonal Antibodies '84: Biological and Clinical Applications、A. Pincheraら（編）、４７５～５０６頁 Rowlandら（１９８６年）Cancer Immunol. Immunother.２１巻：１８３～８７頁 Mandlerら（２０００年）J. Natl. Cancer Inst.９２巻（１９号）：１５７３～１５８１頁 Mandlerら（２０００年）Bioorg. Med. Chem. Lett.１０巻：１０２５～１０２８頁 Mandlerら（２００２年）Bioconjugate Chem.１３巻：７８６～７９１頁 Liuら（１９９６年）Proc. Natl. Acad. Sci. USA ９３巻：８６１８～８６２３頁 Lodeら（１９９８年）Cancer Res.５８巻：２９２８頁 Hinmanら（１９９３年）Cancer Res.５３巻：３３３６～３３４２頁
要旨
本開示は、ＡＤＣ（抗体薬物コンジュゲート）構造で使用される、改善されたアマトキシン誘導体を提供する。より具体的には、本開示は、式Ｉの構造を有する抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）
Figure 0007103953000004
 または薬学的に許容されるその塩を提供する
［式中、
Ａｂは、モノクローナル抗体であり、
Ｌ１－Ｌ２は、
Figure 0007103953000005
 からなる群から選択されるリンカーであり、波線は、Ａｂとの結合点を示し、
Ｌ２－Ｘは、
Figure 0007103953000006
 の構造を有するリンカーであり、Ｒ４は、水素、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－、またはそれらの組合せであり、ｍは、１～２４の整数であり、
波線は、Ｄとの結合点を示し、
Ｄは、アマトキシンから誘導された薬物部分の活性薬剤であり、以下の構造を有するアルファ－アマニチン、ベータ－アマニチン、ガンマ－アマニチン、およびイプシロン－アマニチンからなる群から選択され、
Figure 0007103953000007
 ｎは、１～１０の整数であり、
Ｌ２は、アミノ酸、１０個までのアミノ酸からなるペプチド、－（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、ＰＡＢ（ｐ－アミノベンジル）、Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ、Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢ、Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ－ＰＡＢ、－Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５－、－Ｒ８－Ｓ－Ｓ－Ｒ７、およびそれらの組合せからなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－、およびそれらの組合せからなる群から選択され、
Ｒ６は、アミノ酸、１０個までのアミノ酸からなるペプチド、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、ＰＡＢ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ、Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢ、Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ－ＰＡＢ、およびそれらの組合せからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｃ２～６アルキレン、または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－であり、
Ｒ８は、アミノ酸、１０個までのアミノ酸からなるペプチド、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレン、置換Ｃ１～６アルキレン、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨＲ９－ＣＲ１０Ｒ１１－、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＣＨＲ９－ＣＲ１０Ｒ１１－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－、ＰＡＢ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ、Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢ、Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ－ＰＡＢ、およびそれらの組合せからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレン、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＳＯ３Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｐ－ＳＯ３Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ２Ｈおよびそれらの組合せからなる群から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１～６アルキル、およびそれらの組合せからなる群から選択され、
－Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５－は、Ｒ５またはＲ６を介してＬ１と接続し、
－Ｒ８－Ｓ－Ｓ－Ｒ７－は、Ｒ８を介してＬ１と接続し、
ｍは、１～２４の整数であり、
ｐは、１～６の整数である］。
別の態様では、式Ｉの構造を有する化合物のＬ２は、アミノ酸、１０個までのアミノ酸からなるペプチド、－（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、ＰＡＢ（ｐ－アミノベンジル）、－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－、－Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢ－、－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ－ＰＡＢ－、－Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５－、－Ｒ８－Ｓ－Ｓ－Ｒ７、およびそれらの組合せからなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－、およびそれらの組合せからなる群から選択され、
Ｒ６は、アミノ酸、１０個までのアミノ酸からなるペプチド、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、ＰＡＢ、－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－、－Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢ－、－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ－ＰＡＢ－、およびそれらの組合せからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｃ２～６アルキレン、または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－であり、
Ｒ８は、アミノ酸、１０個までのアミノ酸からなるペプチド、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレン、置換Ｃ１～６アルキレン、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨＲ９－ＣＲ１０Ｒ１１－、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＣＨＲ９－ＣＲ１０Ｒ１１－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－、ＰＡＢ、－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－、－Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢ－、－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ－ＰＡＢ－、およびそれらの組合せからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレン、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＳＯ３Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｐ－ＳＯ３Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ２Ｈおよびそれらの組合せからなる群から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１～６アルキル、およびそれらの組合せからなる群から選択され、
－Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５－は、Ｒ５またはＲ６を介してＬ１と接続し、
－Ｒ８－Ｓ－Ｓ－Ｒ７－は、Ｒ８を介してＬ１と接続し、
ｍは、１～２４の整数であり、
ｐは、１～６の整数であり、残りの値は、式Ｉについて前述される通りである。
さらに別の態様では、式Ｉの構造を有する化合物のＬ２は、アミノ酸、１０個までのアミノ酸からなるペプチド、－（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨ（４－フェニル）ＣＨ２Ｏ－、－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＮＨ（４－フェニル）ＣＨ２Ｏ－、－Ｖａｌ－Ａｌａ－ＮＨ（４－フェニル）ＣＨ２Ｏ－、－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ－ＮＨ（４－フェニル）ＣＨ２Ｏ－、－Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５－、－Ｒ８－Ｓ－Ｓ－Ｒ７－、およびそれらの組合せからなる群から選択されるリンカーであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－、およびそれらの組合せからなる群から選択され、
Ｒ６は、アミノ酸、１０個までのアミノ酸からなるペプチド、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨ（４－フェニル）ＣＨ２－、－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＮＨ（４－フェニル）ＣＨ２－、－Ｖａｌ－Ａｌａ－ＮＨ（４－フェニル）ＣＨ２－、－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ－ＮＨ（４－フェニル）ＣＨ２－、およびそれらの組合せからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｃ２～６アルキレン、または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－であり、
Ｒ８は、アミノ酸、１０個までのアミノ酸からなるペプチド、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレン、置換Ｃ１～６アルキレン、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨＲ９－ＣＲ１０Ｒ１１－、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＣＨＲ９－ＣＲ１０Ｒ１１－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－、－ＰＡＢ－、－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＮＨ（４－フェニル）ＣＨ２－、－Ｖａｌ－Ａｌａ－ＮＨ（４－フェニル）ＣＨ２－、－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ－ＮＨ（４－フェニル）ＣＨ２－、およびそれらの組合せからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキレン、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＳＯ３Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｐ－ＳＯ３Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯ２Ｈおよびそれらの組合せからなる群から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１～６アルキル、およびそれらの組合せからなる群から選択され、
－Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５－は、Ｒ６を介してＬ１と接続し、
－Ｒ８－Ｓ－Ｓ－Ｒ７－は、Ｒ８を介してＬ１と接続し、
ｍは、１～２４の整数であり、
ｐは、１～６の整数であり、残りの値は、式Ｉについて前述される通りである。
好ましくは、Ｄは、式ＩＩの構造
Figure 0007103953000008
 を有し、波線は、Ｘとの結合点を示し、
Ｒ１は、ＮＨ２またはＯＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ、またはＣ１～Ｃ１０アルキルであり、Ｒ３は、ＨまたはＯＨである。
好ましくは、開示されるＡＤＣは、
Figure 0007103953000009
Figure 0007103953000010
Figure 0007103953000011
 からなる群から選択される。
図１は、図１の４つのパネルのそれぞれにおける１種の細胞系の、４種の細胞系に対するＡＤＣ Ａ（２２）およびＡＤＣ Ｂのｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性の比較を示す。 図１は、図１の４つのパネルのそれぞれにおける１種の細胞系の、４種の細胞系に対するＡＤＣ Ａ（２２）およびＡＤＣ Ｂのｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性の比較を示す。
図２は、ＡＤＣ２４（表２参照）のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性を示す。
図３は、様々な細胞系に対するＡＤＣ２２（表２参照）のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性を示す。
図４は、様々な細胞系に対するＡＤＣ２６のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性を示す。
図５は、様々な細胞系に対するＡＤＣ２７のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性を示す。
図６は、様々な細胞系に対するＡＤＣ２５のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性を示す。
図７は、様々な細胞系に対するＡＤＣ２９のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性を示す。
図８は、Ｈ２９２異種移植におけるｃＭｅｔ／ＥＧＦＲ－２２、ｃＭｅｔ－２２およびＮｉｍｏ－２２の有効性を示す。ｃＭｅｔ／ＥＧＦＲ－２２およびＮｉｍｏ－２２は、ＰＢＳ対照群と比較してＨ２９２腫瘍成長を著しく阻害した。
図９は、化合物２９の腫瘍サイズの比較を示す。ｃＭｅｔ／ＥＦＦＲ－２２およびＮｉｍｏ－２２は、ＰＢＳ対照群と比較して腫瘍サイズ／重量を著しく低減した。Ｎｉｍｏ－２２は、完全な腫瘍退行をある程度有していた（マウス７匹のうち４匹に、腫瘍がなかった）。
図１０は、ｃＭｅｔ／ＥＧＦＲ－２２、ｃＭｅｔ－２２、Ｎｉｍｏ－２２処置に関係する著しい体重減少が観測されなかったことを示す。
図１１は、ｃＭｅｔ／ＥＧＦＲ－２３、ｃＭｅｔ－２３およびＮｉｍｏ－２３で処置した群が、ＰＢＳ対照群と比較して腫瘍体積の著しい低減を示したことを示す。
図１２は、ｃＭｅｔ／ＥＧＦＲ－２３、ｃＭｅｔ－２３およびＮｉｍｏ－２３で処置した群が、ＰＢＳ対照群と比較して腫瘍重量の著しい低減を示したことを示す。
図１３は、ｃＭｅｔ－２３、ｃＭｅｔ／ＥＧＦＲ－２３、およびＮｉｍｏ－２３で処置した群において体重減少が観測されなかったことを示す。
図１４は、３ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇのｃＭｅｔ／ＥＧＦＲ－２５の単回投与では、Ｈ１９７５異種移植における著しい腫瘍成長阻害がなかったことを示す。
図１５は、３ｍｇ／ｋｇもしくは１ｍｇ／ｋｇのｃＭｅｔ／ＥＧＦＲ－２７の単回投与、またはｃＭｅｔ－２７の単回投与では、ＨＣＣ８２７異種移植における著しい腫瘍成長阻害がなかったことを示す。
図１６は、研究中、３ｍｇ／ｋｇもしくは１ｍｇ／ｋｇのｃＭｅｔ／ＥＧＦＲ－ＡＤＣ２７の単回投与、または０．３ｍｇ／ｋｇのｃＭｅｔ－ＡＤＣ２７の単回投与では、著しい体重減少が観測されなかったことを示す。
詳細な説明
Figure 0007103953000012
Figure 0007103953000013
Figure 0007103953000014
Figure 0007103953000015
Figure 0007103953000016
Figure 0007103953000017
定義
本明細書で使用される場合、一般的な有機に関する略語は、以下の通り定義される。
Ａｃ アセチル
ａｑ． 水性
ＢＯＣまたはＢｏｃ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｕ ｎ－ブチル
℃ 摂氏温度
Ｃｉｔ シトルリン
ＤＣＭ 塩化メチレン
ＤＥＰＣ ジエチルシアノホスホネート
ＤＩＣ ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｑ 当量
Ｆｍｏｃ ９－フルオレニルメトキシカルボニル
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＡＴＵ ２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＳｕ Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ｍＬ ミリリットル
ＭＳ 質量分析
ＰＡＢ ｐ－アミノベンジル
ＲＰ－ＨＰＬＣ 逆相ＨＰＬＣ
ｒｔ 室温
ｔ－Ｂｕ ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＥＡ トリエチルアミン
Ｔｅｒｔ、ｔ 第三級
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸（Trifluoracetic acid）
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
μＬ マイクロリットル
ハイフン（－）は、使用される場合、基が、定義された変数に結合している点を示す。左側にあるハイフンは、式（Ｉ）の左側の構造的構成成分との接続を示し、右側にあるハイフンは、式（Ｉ）の右側の構造的構成成分との接続を示す。例えば、他に特定されない限り、Ｌ２が－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－と定義される場合、これは、Ｌ１との結合が、－ＣＨ２の炭素にあり、Ｘとの結合が酸素原子にあることを意味する。
一般合成手順。－酸からの活性化エステル（例えばＮＨＳ）の形成
酸を、ＤＣＭ（塩化メチレン）に溶解させ、必要に応じてＤＭＦ（Ｎ，Ｎ’ジメチルホルムアミド）を添加して溶解を助けた。Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（１．５当量）を添加した後、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（１．５当量）を添加した。酸の大部分が消費されるまで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行を、ＲＰ－ＨＰＬＣによってモニタリングした。次に、混合物をＤＣＭで希釈し、クエン酸（１０％水溶液）およびブラインで逐次的に洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮乾固させた。粗製生成物を、ＲＰ－ＨＰＬＣまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって任意選択で精製した。
実施例１
化合物６の調製
Figure 0007103953000018
アルファ－アマニチン（amainitin）１（４６ｍｇ、５０μｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１ｍＬ）溶液に、ビス（４－ニトロフェノール）カーボネート（１７ｍｇ、５５μｍｏｌ）を添加した後、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１０μＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。化合物３（１２ｍｇ）を添加した後、ＤＩＥＡ（１０μＬ）を添加した。ＬＣ／ＭＳによって、すべての化合物２が１時間後に消費されたことが示された。すべての溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０％、ｖ／ｖ、２ｍＬ）中トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理した。３０分後に反応混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に、化合物４を白色の固体としてＴＦＡ塩形態で得た（４５ｍｇ、７８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ１０３３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物４（４５ｍｇ）を、無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１ｍＬ）に溶解させ、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル－バリル－シトルリル－（４－アミノベンジル）－（４－ニトロフェニル）カーボネート（Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＰＮＰ、３８ｍｇ）を添加した後、ＤＩＥＡ（２０μＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析によって反応の完了が示された。ピペリジン（５０μＬ）を添加し、２時間後、酢酸（２００μＬ）を添加することによって反応混合物を中和した。粗製混合物を、逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、凍結乾燥後に、化合物５を白色の固体としてＴＦＡ塩形態で得た（４８ｍｇ、８０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ１４３８．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
撹拌した化合物５（１６ｍｇ、１０μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ－ε－マレイミドカプロイルオキシスクシンイミドエステル（４ｍｇ）を添加した後、ＤＩＥＡ（４μＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。粗製反応混合物を、精製のために分取ＨＰＬＣカラムに注入した。化合物６を、凍結乾燥後に白色の固体として得た（１２ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ１６３１．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２
化合物８の調製
Figure 0007103953000019
撹拌した化合物５（１６ｍｇ、１０μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、酸７（６ｍｇ）を添加した後、ジイソプロピルカルボジイミド（５μＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。粗製反応混合物を、精製のために分取ＨＰＬＣカラムに注入した。化合物８を、凍結乾燥後に白色の固体として得た（８ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ１７６１．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３
化合物１０の調製
Figure 0007103953000020
撹拌した化合物２（３０μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、アミン９（４０ｍｇ）を添加した後、ＤＩＥＡ（１５μＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。粗製反応混合物を、精製のために分取ＨＰＬＣカラムに注入した。化合物１０を、凍結乾燥後に白色の固体として得た（３２ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２０４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１０を、一般手順に従って対応する活性化エステルに変換した後、抗体にコンジュゲートさせた。
実施例４
化合物１４の調製
Figure 0007103953000021
撹拌した化合物２（５０μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中アミン１１（６５ｍｇ）を添加した後、ＤＩＥＡ（２０μＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ピペリジン（１００μＬ）を添加した。３０分後、混合物を逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物１２を白色の固体としてＴＦＡ塩形態で得た（５４ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ１８６２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１２（２０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。無水物１３（１１ｍｇ）を添加した後、ＤＩＥＡ（５μＬ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に、化合物１４を白色の固体として得た（１９ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２２０３．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５
化合物１７の調製
Figure 0007103953000022
撹拌した化合物２（５０μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中アミン１５（６５ｍｇ）を添加した後、ＤＩＥＡ（２０μＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ピペリジン（１００μＬ）を添加した。３０分後、混合物を逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物１６を白色の固体としてＴＦＡ塩形態で得た（４９ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ１８６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１６（２０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。無水物１３（１１ｍｇ）を添加した後、ＤＩＥＡ（５μＬ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に、化合物１７を白色の固体として得た（２０ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２２０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６
化合物２１の調製
Figure 0007103953000023
撹拌した化合物２（５０μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中アミン１５（２５ｍｇ）を添加した後、ＤＩＥＡ（２０μＬ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。３０分後、混合物を逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物１９を白色の固体として得た（３１ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ１３０９．５（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）。
撹拌した化合物１９（２５ｍｇ、２０μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、酸２０（１６ｍｇ）を添加した後、ジイソプロピルカルボジイミド（８μＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。粗製反応混合物を、精製のために分取ＨＰＬＣカラムに注入した。化合物２１を、凍結乾燥後に白色の固体として得た（１２ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ１７９１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７
化合物２８の調製
Figure 0007103953000024
撹拌した化合物２（５０μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中アミン３０（４６ｍｇ、５０μｍｏｌ）を添加した後、ＤＩＥＡ（２０μＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ピペリジン（１００μＬ）を添加した。３０分後、混合物を逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物３１を白色の固体としてＴＦＡ塩形態で得た（２５ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ１６４０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物３１（２０ｍｇ、１１．４μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。無水物１３（８ｍｇ）を添加した後、ＤＩＥＡ（５μＬ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に、化合物２８を白色の固体として得た（１６ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ１９８１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８
この実施例は、以下「Ａ」および「Ｂ」と示される２つの異なるアマニチン（amatinin）コンジュゲートを比較する比較研究を提供する。
Figure 0007103953000025
 アマニチン抗体コンジュゲート構造Ａ（ＡＤＣ２２）
Figure 0007103953000026
 アマニチン抗体コンジュゲート構造Ｂ
様々なｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞死滅アッセイにおいて比較研究を行って、アルファ－アマニチン（amaintin）が、切断可能なカルバメート結合を介してリンカーに結合しているアマニチン抗体コンジュゲート構造Ａ（本開示に報告されている）、およびアルファアマニチンが、切断不可能なエーテル結合を介して結合しているアマニチン抗体コンジュゲート構造Ｂ（国際公開第２０１２／０４１５０４号に報告されている）の有効性を評価した（図１の４つのパネルは４種の異なる細胞系に関する）。ＡＤＣ Ａは、試験したすべての４種のＨｅｒ－２陽性細胞系においてＡＤＣ Ｂを完全に上回っていた。
実施例９
この実施例は、特定の細胞においてｉｎ ｖｉｔｒｏで測定された、指定された薬物とコンジュゲートした抗体のＥＣ５０アッセイの結果（ｎＭ）を提供する。使用した抗体は、抗ＨＥＲ２ ＩｇＧクラスの抗体であった。以下の表においてプラスまたはマイナスの印で示される通り、様々なＨｅｒ２発現レベルの７種の乳がん細胞系を、９６ウェルプレートに蒔いた。ＡＤＣを連続希釈し、処理のために細胞上に添加し５日間置いた。研究の最後に、細胞増殖をＰｒｏｍｅｇａ製ＣｅｌｌＴｉｔｒｅＧｌｏによって測定した。ＥＣ５０（ｎＭ）を、５０％細胞成長阻害濃度として決定した。成果を挙げる化合物の選択基準には、標的受容体の高い発現を伴って３ｎＭ未満のＥＣ５０で細胞系を死滅させるなどの高い有効性が含まれていた。また、成果を挙げる候補は、標的受容体の低度の発現と共に対照細胞系（ＭＤＡ４６８）の相対的に低度の死滅によって決定される通り、低毒性および良好な治療ウィンドウを有するはずである。ＡＤＣ２２（図３）および２４（図２）の両方を、高い有効性および良好な治療ウィンドウを伴う成果を挙げる候補として選択した。
実施例１０
この実施例は、特定の細胞においてｉｎ ｖｉｔｒｏで測定された、本明細書に記載の指定されたＡＤＣのＥＣ５０アッセイの結果（ｎＭ）を提供する。使用した抗体は、細胞表面上の受容体チロシンキナーゼを標的とする。以下の表においてプラスまたはマイナスの印で示される通り、様々なレベルの受容体発現を伴う８種のがん細胞系を、９６ウェルプレートに蒔いた。ＡＤＣを連続希釈し、処理のために細胞上に添加し５日間置いた。研究の最後に、細胞増殖をＰｒｏｍｅｇａ製ＣｅｌｌＴｉｔｒｅＧｌｏによって測定した。ＥＣ５０（ｎＭ）を、以下に示し、５０％細胞成長阻害濃度として決定した。成果を挙げる化合物の選択基準には、標的受容体の高い発現を伴って３ｎＭ未満のＥＣ５０で細胞系を死滅させるなどの高い有効性が含まれる。また、成果を挙げる候補は、標的受容体の低度の発現と共に対照細胞系（Ｔ－４７Ｄ）の相対的に低度の死滅によって決定される通り、低毒性および良好な治療ウィンドウを有するはずである。ＡＤＣ２５（図６）は、細胞系Ｈ１９９３、ＨＣＣ８２７、ＳＮＵ－５、およびＨ２９２において良好な細胞死滅有効性を示すが、Ｈｓ７４６Ｔ、ＥＢＣ－１およびＵ８７において有効性を示さなかった。ＡＤＣ２５は、陰性対照細胞系Ｔ－４７Ｄを死滅させなかったので、良好な治療ウィンドウを示した。ＡＤＣ２６（図４）は、Ｈ１９９３およびＳＮｕ－５において良好な細胞死滅活性を示す。しかし、その他の６種の細胞系において活性ではない。ＡＤＣ２７（図５）は、Ｈ１９９３（ＥＣ５０＝１１ｐＭ）およびＳＮｕ－５（ＥＣ５０＝７５ｐＭ）において優れた細胞死滅活性を示す。ＡＤＣ２７はまた、Ｈｓ７４６Ｔおいて良好な有効性を示す（ＥＣ５０＝０．４ｎＭ）。ＡＤＣ２９（図７）は、細胞系Ｈｓ７４６Ｔにおいて良好な細胞死滅有効性を示すが、ＥＢＣ－１、Ｕ８７、ＨＣＣ８２７、Ｈ１９９３およびＴ－４７において有効性を示さなかった。
実施例１１
この実施例は、ヌードマウスのＨ２９２、ＨＣＣ８２７、およびＨ１９７５ヒト異種移植腫瘍成長モデルにおける、低分子２２、２３、２５、または２７とコンジュゲートしたＡＤＣの有効性に関する結果を提供する。ＨＣＣ８２７、Ｈ２９２、Ｈ１９７５細胞系を、ＡＴＣＣから得た。細胞を、１０％ＦＢＳ（Ｓｅｒａｄｉｇｍ １５００－５００）およびペニシリンストレプトマイシン（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３０－００２－ＣＩ）を含むＲＰＭＩ１６４０ １×（Ｃｏｒｎｉｎｇ １０－０４１－ＣＶ）培地中、３７℃において５％二酸化炭素加湿環境で培養した。細胞を２週間培養し、４回継代した後、収集した。細胞を、０．２５％トリプシン（Ｃｏｒｎｉｎｇ ２５－０５０－ＣＩ）を用いて収集した。注射前に、ＨＣＣ８２７細胞を１：１比のＨＢＳＳ（ハンクス緩衝塩溶液；Ｗａｒｄ製４７０１８０－７８４）およびマトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３５４２３４）混合物に混合し、０．２ｍｌ当たり７００万個の細胞を、各マウスの右上側腹部に皮下注射した。Ｈ２９２細胞をＨＢＳＳに再懸濁させ、０．２ｍｌ当たり５００万個の細胞を、各マウスの右上側腹部に皮下注射した。Ｈ１９７５細胞をＨＢＳＳに再懸濁させ、０．２ｍｌ当たり３００万個の細胞を、各マウスの右上側腹部に皮下注射した。
これらの研究を通して、５～７週齢の雌性Ｎｕ／Ｎｕマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を使用した。
マウスを受け取ったら、制御環境の室内でケージ１つ当たり５匹のマウスを収容した。げっ歯類の固形飼料および水を自由に摂取させた。マウスを実験室条件に７２時間順化させた後、投与を開始した。順化期間中、動物の健康状態をモニタリングした。各ケージを、群番号および研究番号によって識別し、マウスを、耳標によって個々に識別した。
研究設計および投与レジメンを、表３に示す。
Figure 0007103953000027
腫瘍の幅および長さの測定を、デジタルノギスを使用して接種後５～７日目に開始し、その後、腫瘍体積が約１００～２５０ｍｍ３に達するまで週２回測定することによって、腫瘍成長をモニタリングした。腫瘍体積を、式：体積（ｍｍ３）＝［長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）２］／２を使用して算出した。腫瘍を所望の体積に段階分けしたら、動物を無作為化し、非常に大きいまたは小さい腫瘍を有するマウスを間引いた。マウスを、研究設計に示される１群当たりの動物数で、各群に分けた。次に、マウスを、ＰＢＳ、または２２、２３、２５もしくは２７とコンジュゲートした抗体のいずれかで、研究設計に示される用量として静脈内処置した（０．２ｍｌ／動物）。腫瘍成長をモニタリングし、対照群の平均腫瘍量が２０００ｍｍ３を超えたら、各群のマウスを屠殺した。
腫瘍体積を、実験期間を通して週２回測定して、ＴＧＩ（腫瘍成長阻害％）を決定した。各マウスの体重を、電子天秤によって週２回測定した。群の平均および標準偏差を算出し、統計分析（ダネット多重比較試験を伴う一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）；ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０）を行った。すべての処置群をＰＢＳ群と比較した。Ｐ＜０．０５を、統計的に有意とみなした。
３ｍｇ／ｋｇのｃＭｅｔ／ＥＧＦＲ－２２およびＮｉｍｏ－２２処置の単回投与では、ＰＢＳで処置した対照群と比較して、Ｈ２９２腫瘍成長が著しく阻害された。ｃＭｅｔ－２２は、処置後最初の１０日間で腫瘍成長を阻害したが、腫瘍は、１０日間以降、再び成長した（図８および９）。この研究では、３ｍｇ／ｋｇのｃＭｅｔ／ＥＧＦＲ－２２およびｃＭｅｔ－２２の単回投与によって、処置後３～６日に皮膚発疹が示され、６～１４日目の間に乾燥した鱗状皮膚が示された。こうした皮膚の問題は、１４日目以降、回復した。研究中、処置に関係する著しい体重減少は観測されなかった（図１０）。ｃＭｅｔ／ＥＧＦＲ－２２で処置した群において、最初の週の間に体重減少があったが、体重減少は一過性であり、全体重の１０％未満であった。また、動物は、体重が再び増え、ＰＢＳで処置した対照群と比較して全体的に健康であった。
３ｍｇ／ｋｇのｃＭｅｔ／ＥＧＦＲ－２３、ｃＭｅｔ－２３、またはＮｉｍｏ－２３処置の単回投与では、ＰＢＳで処置した対照群と比較して、それぞれＨ２９２腫瘍成長が著しく阻害された（図１１および１２）。ｃＭｅｔ－２３、ｃＭｅｔ／ＥＧＦＲ－２３、およびＮｉｍｏ－２３で処置した群（３ｍｇ／ｋｇ）において、体重減少は観測されなかった（図１３）。
３ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇのｃＭｅｔ／ＥＧＦＲ－２５の単回投与では、Ｈ１９７５異種移植において著しい腫瘍成長阻害はなかった（図１４）。３ｍｇ／ｋｇもしくは１ｍｇ／ｋｇのｃＭｅｔ／ＥＧＦＲ－２７の単回投与、または０．３ｍｇ／ｋｇのｃＭｅｔ－２７の単回投与では、ＨＣＣ８２７異種移植において著しい腫瘍成長阻害はなかった（図１５）。研究中、著しい体重減少は観測されなかった（図１６）。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの構造を有する抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）
Figure 0007103953000028
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ａｂは、モノクローナル抗体であり、
Ｌ １ －Ｌ ２ は、
Figure 0007103953000029
からなる群から選択されるリンカーであり、波線は、Ａｂとの結合点を示し、
Ｌ ２ －Ｘは、
Figure 0007103953000030
の構造を有し、Ｒ ４ は、水素、Ｃ １～６ アルキル、または－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｍ －であり、ｍは、１～２４の整数であり、波線は、Ｄとの結合点を示し、
Ｌ ２ は、単一アミノ酸、２～１０個のアミノ酸長を有するペプチド、－（ＣＨ ２ ） ｐ －、－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｍ －、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、ＰＡＢ（ｐ－アミノベンジル）、Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ、Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢ、Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ－ＰＡＢ、－Ｒ ６ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ５ －、－Ｒ ８ －Ｓ－Ｓ－Ｒ ７ 、またはそれらの組合せからなる群から選択されるリンカーであり、Ｒ ５ は、水素、Ｃ １～６ アルキル、－（ＣＨ ２ ） ｐ －、－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｍ －、またはそれらの組合せからなる群から選択され、Ｒ ６ は、アミノ酸、１０個までのアミノ酸からなるペプチド、Ｃ １～６ アルキル、－（ＣＨ ２ ） ｐ －、－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｍ －、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、ＰＡＢ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ、Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢ、Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ－ＰＡＢ、またはそれらの組合せからなる群から選択され、Ｒ ７ は、Ｃ ２～６ アルキレン、－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｍ －からなる群から選択され、Ｒ ８ は、アミノ酸、１０個までのアミノ酸からなるペプチド、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルキレン、置換Ｃ １～６ アルキレン、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨＲ ９ －ＣＲ １０ Ｒ １１ －、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＣＨＲ ９ －ＣＲ １０ Ｒ １１ －、－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｍ －、ＰＡＢ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ、Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢ、Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ－ＰＡＢ、またはそれらの組合せからなる群から選択され、
Ｒ ９ は、水素、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルキレン、－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｍ －、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ ２ ）ｐ－ＳＯ ３ Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ ２ ）ｐ－ＣＯ ２ Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ ２ ）ｐ－ＳＯ ３ Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ ２ ）ｐ－ＣＯ ２ Ｈ、またはそれらの組合せからなる群から選択され、
Ｒ １０ およびＲ １１ は、それぞれ独立に、水素、Ｃ １～６ アルキル、またはそれらの組合せからなる群から選択され、
－Ｒ ６ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ５ －は、Ｒ ５ またはＲ ６ を介してＬ １ と接続し、
－Ｒ ８ －Ｓ－Ｓ－Ｒ ７ －は、Ｒ ８ を介してＬ １ と接続し、
Ｄは、アマトキシンから誘導された薬物部分の活性薬剤であり、アルファ－アマニチン、ベータ－アマニチン、ガンマ－アマニチン、およびイプシロン－アマニチンからなる群から選択され、
ｎは、１～１０の整数であり、
ｍは、１～２４の整数であり、
ｐは、１～６の整数である］。
（項目２）
Ｄが、式ＩＩの構造
Figure 0007103953000031
を有し、波線が、Ｘとの結合点を示し、
Ｒ １ が、ＮＨ ２ またはＯＲ ２ であり、Ｒ２が、Ｈ、またはＣ１～Ｃ１０アルキルであり、Ｒ３が、ＨまたはＯＨである、項目１に記載のＡＤＣ。
（項目３）
前記ＡＤＣが、
Figure 0007103953000032
Figure 0007103953000033
Figure 0007103953000034
からなる群から選択される、項目１に記載のＡＤＣ。
（項目４）
式
Figure 0007103953000035
を有するＡＤＣ。
（項目５）
式
Figure 0007103953000036
を有するＡＤＣ。
（項目６）
式
Figure 0007103953000037
を有するＡＤＣ。
（項目７）
式
Figure 0007103953000038
を有するＡＤＣ。
（項目８）
式
Figure 0007103953000039
を有するＡＤＣ。
（項目９）
式
Figure 0007103953000040
を有するＡＤＣ。
（項目１０）
式
Figure 0007103953000041
を有するＡＤＣ。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）の構造を有する抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）
    Figure 0007103953000042
     または薬学的に許容されるその塩
    ［式中、
    Ａｂは、モノクローナル抗体であり、
    Ｌ１－Ｌ２は、
    Figure 0007103953000043
     および
    Figure 0007103953000044
     から選択されるリンカーであり、ここで、波線は、Ａｂとの結合点を示し、
    Ｌ２－Ｘは、
    Figure 0007103953000045
     の構造を有し、ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１～６アルキルであり、そして波線は、Ｄとの結合点を示し、
    Ｌ２は、（ａ）－Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５－、および（ｂ）－（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、またはそれらの２つ以上の組合せを含むリンカーであり、
    Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、－（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－、または－（ＣＨ ２ ） ｐ －および水素、－（ＣＨ ２ ） ｐ －およびＣ １－６ アルキル、－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｍ －および水素、－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｍ －およびＣ １－６ アルキル、または－（ＣＨ ２ ） ｐ －および－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｍ －の組合せであり、
    ここで、Ｒ ５ が、－（ＣＨ ２ ） ｐ －、－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｍ －、または－（ＣＨ ２ ） ｐ －および－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｍ －の組合せである場合、Ｒ ５ は、Ｌ １ 、水素、またはＣ １－６ アルキルと接続しており、
    Ｒ６は、Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢまたはＡｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ－ＰＡＢであり、
    ここで、－Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５－は、Ｒ５またはＲ６を介してＬ１と接続し、
    Ｄは、式（ＩＩ）：
    Figure 0007103953000046
     の構造を有するアマトキシンから誘導された薬物部分の活性薬剤であり、
    ここで、Ｒ１は、ＮＨ２またはＯＲ２であり、Ｒ２は、ＨまたはＣ１～１０アルキルであり、そしてＲ３は、ＨまたはＯＨであり、そして
    波線は、Ｘとの結合点を示し、
    ｎは、１～１０の整数であり、
    ｍは、１～２４の整数であり、
    ｐは、１～６の整数である］。
  2. 抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）または薬学的に許容されるその塩であって、
    前記ＡＤＣが、
    Figure 0007103953000047
    Figure 0007103953000048
     および
    Figure 0007103953000049
     から選択される、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）または薬学的に許容されるその塩。
  3. 式
    Figure 0007103953000050
     を有する請求項２に記載のＡＤＣまたは薬学的に許容されるその塩。
  4. 式
    Figure 0007103953000051
     を有する請求項２に記載のＡＤＣまたは薬学的に許容されるその塩。
  5. 式
    Figure 0007103953000052
     を有する請求項２に記載のＡＤＣまたは薬学的に許容されるその塩。
  6. 式
    Figure 0007103953000053
     を有する請求項２に記載のＡＤＣまたは薬学的に許容されるその塩。
  7. 式
    Figure 0007103953000054
     を有する請求項２に記載のＡＤＣまたは薬学的に許容されるその塩。
  8. 式
    Figure 0007103953000055
     を有する請求項２に記載のＡＤＣまたは薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｒ４がＣ１～６である、請求項１に記載のＡＤＣまたは薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｒ４がイソプロピルである、請求項９に記載のＡＤＣまたは薬学的に許容されるその塩。
  11. Ｒ４がメチルである、請求項９に記載のＡＤＣ。
  12. Ｌ１－Ｌ２が
    Figure 0007103953000056
     であり、ここで、Ｌ２からＸへの結合は示されず、そして波線は、Ｌ１からＡｂへの結合点を示す、請求項１および９～１１のいずれか１項に記載のＡＤＣまたは薬学的に許容されるその塩。
  13. Ｌ２が、（ａ）－Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５－および（ｂ）－（ＣＨ２）ｐ－を含む、請求項１および９～１２のいずれか１項に記載のＡＤＣまたは薬学的に許容されるその塩。
  14. Ｒ５がＣ１～６アルキルである、請求項１および９～１３のいずれか１項に記載のＡＤＣまたは薬学的に許容されるその塩。
  15. Ｒ５がメチルである、請求項１４に記載のＡＤＣまたは薬学的に許容されるその塩。
  16. Ｒ５が－（ＣＨ２）ｐ－である、請求項１および９～１３のいずれか１項に記載のＡＤＣまたは薬学的に許容されるその塩。
  17. ｎが１である、請求項１および９～１６のいずれか１項に記載のＡＤＣまたは薬学的に許容されるその塩。
  18. Ｒ６が、Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ－ＰＡＢである、請求項１および９～１７のいずれか１項に記載のＡＤＣまたは薬学的に許容されるその塩。
  19. Ｒ６が、Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢである、請求項１および９～１７のいずれか１項に記載のＡＤＣまたは薬学的に許容されるその塩。
  20. Ｄが、式（ＩＩ）：
    Figure 0007103953000057
     の構造を有し、
    ここで、Ｒ１が、ＮＨ２またはＯＨであり、そしてＲ３が、ＨまたはＯＨであり、
    そして波線が、Ｘとの結合点を示す、
    請求項１および９～１９のいずれか１項に記載のＡＤＣまたは薬学的に許容されるその塩。
  21. Ａｂが、抗ＨＥＲ２抗体である、請求項１～２０のいずれか１項に記載のＡＤＣまたは薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるその塩。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017210288A1 (en) * 2016-05-31 2017-12-07 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody drug conjugates having derivatives of amatoxin as the drug
KR20230082055A (ko) 2016-06-17 2023-06-08 마젠타 테라퓨틱스 인코포레이티드 세포의 고갈을 위한 조성물 및 방법
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CN111989122A (zh) * 2018-04-13 2020-11-24 海德堡医药研究有限责任公司 用于治疗实体瘤的靶向鹅膏毒素缀合物
CA3128264A1 (en) * 2019-01-31 2020-08-06 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd A conjugate of an amanita toxin with branched linkers
EP3958908A1 (en) * 2019-04-24 2022-03-02 Heidelberg Pharma Research GmbH Amatoxin antibody-drug conjugates and uses thereof
TW202144014A (zh) * 2020-03-25 2021-12-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種抗體藥物偶聯物的製備方法
JP2024509169A (ja) 2021-03-03 2024-02-29 ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッド 抗ｂｃｍａ抗体を含む抗体－薬物コンジュゲート
CN113980909B (zh) * 2021-11-16 2022-06-14 江南大学 一种α-鹅膏蕈碱人工抗原、单克隆抗体、杂交瘤细胞株及应用
WO2023173026A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120100161A1 (en) 2009-04-08 2012-04-26 Heinz Faulstich Amatoxin-Armed Therapeutic Cell Surface Binding Components Designed for Tumour Therapy

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2947320B1 (fr) * 2009-06-30 2011-07-22 Valeo Systemes Thermiques Vanne de commande pour un circuit de refroidissement d'un moteur de vehicule automobile
ES2402254T3 (es) * 2010-09-30 2013-04-30 Heidelberg Pharma Ag Conjugados de amatoxinas con ligadores mejorados
JP6280103B2 (ja) * 2012-05-15 2018-02-14 ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 薬物コンジュゲート、コンジュゲーション方法およびその使用
WO2014043403A1 (en) * 2012-09-12 2014-03-20 Agensys, Inc. Amatoxin derivatives and cell-permeable conjugates thereof as inhibitors of rna polymerase
RU2687044C2 (ru) * 2013-05-31 2019-05-06 Дженентек, Инк. Антитела против стеночной тейхоевой кислоты и их конъюгаты
EP3057610B1 (en) * 2013-10-15 2021-09-22 Sorrento Therapeutics, Inc. Drug-conjugates with a targeting molecule and two different drugs
US9239324B2 (en) 2013-12-06 2016-01-19 Gang Chen Antibody-binding protein-drug conjugate and methods of use
EA201691023A1 (ru) * 2013-12-16 2016-10-31 Дженентек, Инк. Пептидомиметические соединения и их конъюгаты антитела с лекарственным средством
US10973920B2 (en) * 2014-06-30 2021-04-13 Glykos Finland Oy Saccharide derivative of a toxic payload and antibody conjugates thereof
WO2016004043A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Blend Therapeutics, Inc. Targeted conjugates and particles and formulations thereof
WO2017210288A1 (en) * 2016-05-31 2017-12-07 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody drug conjugates having derivatives of amatoxin as the drug

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120100161A1 (en) 2009-04-08 2012-04-26 Heinz Faulstich Amatoxin-Armed Therapeutic Cell Surface Binding Components Designed for Tumour Therapy

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Kuhn, James L.，The Design and Synthesis of Small-Molecule Anticancer Agents Targeted Through Antibody-Drug Conjugates，A Thesis Submitted to the Faculty of Baylor University In Partial Fulfillment of the Requirements for the Honors Program，2014年05月

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