CN108601528A - 皮内射流注射型电穿孔装置 - Google Patents

皮内射流注射型电穿孔装置 Download PDF

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Abstract

一种用于与药剂筒一起使用的射流注射和电穿孔装置，所述药剂筒限定其中容纳预测量剂量的药剂的容积，所述电穿孔装置包括壳体，所述壳体具有延伸穿过其中的轴线；喷嘴，所述喷嘴至少部分地定位在所述壳体内；以及空腔，所述空腔被设定大小来将所述药剂筒的至少一部分接收在其中。所述装置还包括阵列，所述阵列具有自其延伸的多个电极；推进筒，所述推进筒被配置成在所述药剂筒定位在所述空腔内时可操作地接合所述筒；以及电源，所述电源与所述阵列电连通。

Description

皮内射流注射型电穿孔装置
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2015年12月28日提交的美国临时专利申请号62/271,969的优先权。以上提及的申请特此以引用的方式并入。
技术领域
本公开尤其涉及一种便携式手持装置，所述便携式手持装置能够使用无针射流注射和电穿孔组合装置来对受试者递送药剂
发明内容
无针射流注射使得无需使用侵入性皮下注射针就能够递送药物，由此液体的射流加速到高速。因此，射流注射为液体穿透受试者的皮肤的角质层提供了足够的动力。
电穿孔是使用跨膜电场脉冲来在生物膜中诱导微观路径(孔)。这些孔普遍被称为“电孔”。它们的存在允许药剂从膜的一侧传递到另一侧。因此，电穿孔已被使用来将药物、DNA或其他分子引入到多细胞组织中，并且可以证明能有效用于治疗某些疾病。
现有技术需要提供一种手段来在单一便携式手持自给型装置中经由射流注射有效地递送药剂并且随后能够电穿孔。
一方面，本公开提供了一种用于与药剂筒一起使用的电穿孔装置，所述药剂筒限定其中容纳预测量剂量的药剂的容积。电穿孔装置包括壳体，所述壳体具有延伸穿过其中的轴线；喷嘴，所述喷嘴至少部分地定位在壳体内；空腔，所述空腔被设定大小来将药剂筒的至少一部分接收在其中并且其中喷嘴在药剂筒定位在空腔内时与药剂筒的容积流体连通；阵列，所述阵列具有自其延伸的多个电极；推进筒，所述推进筒被配置成在药剂筒定位在空腔内时可操作地接合药剂筒；以及电源，所述电源与阵列电连通。
另一方面，本公开提供了一种用于与药剂筒一起使用的电穿孔装置，所述药剂筒限定其中容纳预测量剂量的药剂的容积。电穿孔装置包括壳体，所述壳体限定空腔，所述空腔被设定大小来将药剂筒的至少一部分接收在其中；喷嘴，所述喷嘴至少部分地定位在壳体内并且在筒定位在空腔内时与药剂筒流体连通；推进杆，所述推进杆至少部分地定位在壳体内并且可相对于所述壳体在预位位置与展开位置之间移动，并且其中推进杆从预位位置到展开位置的移动经由喷嘴排出预测量剂量的药剂的至少一部分；推进弹簧，所述推进弹簧在推进杆与壳体之间延伸，所述推进弹簧被配置成使推进杆朝向展开位置偏置；阵列，所述阵列具有自其延伸的一个或多个电极；电源；以及触发组件。其中触发组件可在以下两者之间调整：第一配置，其中推进杆固定在预位位置上并且电源不与阵列电连通；以及第二位置，其中推进杆自由地在预位位置与展开位置之间移动并且电源与阵列电连通。
仍然另一方面，一种电穿孔装置包括筒，所述筒限定其中具有预测量剂量的药剂的容积，所述容积的至少一部分由柱塞封闭；以及射流注射模块。射流注射模块包括第一壳体，所述第一壳体限定空腔，所述空腔被设定大小来将筒的至少一部分接收在其中；喷嘴，所述喷嘴至少部分地定位在壳体内并且在筒定位在空腔内时与筒流体连通；以及阵列，所述阵列具有自其延伸的一个或多个电极，其中阵列可相对于第一壳体在以下两者之间移动：缩回位置，其中电极定位在壳体内部；以及伸展位置，其中电极的至少一部分定位在壳体外部。射流注射模块还包括基座组件，所述基座组件可移除地联接到射流注射模块。基座组件包括推进杆，所述推进杆至少部分地定位在壳体内并且可相对于所述壳体在预位位置与展开位置之间移动，并且其中推进杆被配置成可操作地接合筒；推进弹簧，所述推进弹簧在推进杆与壳体之间延伸，所述推进弹簧被配置成使推进杆朝向展开位置偏置；电源；以及触发组件，触发组件可在以下两者之间调整：第一配置，其中推进杆固定在预位位置上并且电源不与阵列电连通；以及第二位置，其中推进杆自由地在预位位置与展开位置之间移动并且电源与阵列电连通。
附图说明
图1是根据本公开的一个实施方案的射流注射系统的分解侧视图。
图2是根据本公开的一个实施方案的基座组件(以及推进筒的实施方案)的分解侧视图。
图3是根据本公开的一个实施方案的射流注射模块的分解侧视图。
图4是根据本公开的一个实施方案的推进筒的分解侧视图。
图5是根据本公开的一个实施方案的射流注射和电穿孔(EP)递送装置以及筒的分解侧视图。
图6是根据本公开的一个实施方案的射流注射模块和EP阵列组件组合的分解侧视图。
图7A和图7B是根据本公开的实施方案的阵列触发机构的顶部透视截面图。
图8是根据本公开的一个实施方案的电穿孔模块结合基座组件的分解侧视图。
图9是根据本公开的一个实施方案的射流注射和EP组合装置的顶部截面图。
图10A-10C展示了根据本公开的实施方案的阵列电极上的研磨角度的侧视图。
图10D-10F展示了图10A-10C的阵列电极的前视图。
图11展示了根据本公开的一个实施方案的在EP治疗期间穿透皮肤表面的阵列电极上的不同研磨角度的截面侧视图。
图12是根据本公开的一个实施方案的射流注射和EP组合装置的部分截面图。
图13是根据本公开的一个实施方案的射流注射和EP组合装置的部分截面图并且展示了处于组装位置的柱塞。
图14是图13的圆圈“A”的特写图。
图15是根据本公开的一个实施方案的射流注射和EP组合装置的部分截面图并且展示了处于压下位置的柱塞
图16是图15的圆圈“B”的特写图。
图17是根据本公开的一个实施方案的推进筒的透视图。
图18是图17的线“A”的背视截面图。
图19是根据本公开的一个实施方案的推进筒的透视图。
图20是图19的线“B”的前视截面图。
图21A和图21B展示了在第15天和第22天经由ELISA测量的核蛋白IgG终点效价。各组之间的条线表示如由t检验测量的p<0.01**或不明显(ns)的统计差异。
图22A和图22B展示了在第15天和第22天经由ELISA测量的RSV-F抗原IgG终点效价。各组之间的条线表示如由Student’s t检验测量的p<0.001(***)或不明显(ns)的统计差异。
图23A和图23B展示了在第15天和第22天经由ELISA测量的核蛋白IgG终点效价。各组之间的条线表示如由t检验测量的p<0.01**或不明显(ns)的统计差异。
图24A和图24B展示了在第15天和第22天经由ELISA测量的RSV-F抗原IgG终点效价。各组之间的条线表示如由Student’s t检验测量的p<0.001(***)或不明显(ns)的统计差异。
具体实施方式
在以下具体实施方式中，对附图进行参考，它们形成所述具体实施方式的一部分并且通过图示示出了可以实践的实施方案。应理解，可以利用其他实施方案，并且可以在不脱离本公开的范围的情况下进行结构或逻辑改变。因此，以下具体实施方式并不意在限制本公开的范围。
以下简略或简短的定义被给出来帮助理解本公开的优选实施方案。此处给出的简略定义决不是详尽的，它们也不与本领域中所理解的定义或词典含义冲突。简略定义在此处被给出来对本领域中已知的定义进行补充或更清楚地定义所述定义。
如本文所使用的术语“电流”指代导体或介质中的电荷在具有电位差的两个点之间的流动或流速，通常以安培表述。
如本文所使用的术语“安培”指代用于测量电流的强度的标准单位。它是每秒1库仑的电荷在导体或导电介质中的流速。
如本文所使用的术语“库仑”指代大小等于6.28x1018个电子的电荷或1安培的电流在1秒内在导体中流动时运输的电荷的电荷的米-千克-秒单位。
如本文所使用的术语“电压”指代以伏特表述的电动势、或电势差，所述伏特是电场中两个点之间的电动势或电位差的实用单位，所述电场需要1焦耳的功来将1库仑的正电荷从较低电位的点移动到较高电位的点。
如本文所使用的术语“动力”指代在工作或可以投入工作的物理或机械力或能量的来源，例如“电力、水力”。
如本文所使用的术语“阻抗”指代由电流对单一频率的交流电的流动施加的总反抗。它是电阻和电抗的组合并且以欧姆测量。
如本文所使用的术语“场”指代整个空间区域中的多个点处特有的物理量。
如本文所使用的术语“幅度”指代像交流电或摆锤的摆动一样的通常从均值或平均值测量到极端值的波动量的极端范围。它是事物扩展的量或程度。
如本文所使用的术语“频率”指代每单位时间周期振荡、振动或波动的数量。它通常以赫兹(Hz)表述。
“药剂”可以意指多肽、多核苷酸、小分子、高分子或其任何组合。药剂可以是编码抗体、其片段、其变体、或其组合的重组核酸序列，就像在PCT/US2014/070188中详述的一样，所述专利以引用的方式并入本文。小分子可以例如是药物。药物可以是化学合成的。“药剂”可以意指包含多肽、多核苷酸、小分子或其任何组合的组合物。组合物可以包含编码抗体、其片段、其变体、或其组合的重组核酸序列，就像在PCT/US2014/070188中详述的一样，所述专利以引用的方式并入本文。药剂可以例如在水或缓冲液中进行配制。缓冲液可以例如是柠檬酸钠盐水(SSC)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。缓冲液的离子含量可以增加导电性，从而在靶组织中产生增加的电流。配制的多核苷酸的浓度可以是在1μg与20mg/ml之间。配制的多核苷酸的浓度可以例如是1μg/ml、10μg/ml、25μg/ml、50μg/ml、100μg/ml、250μg/ml、500μg/ml、750μg/ml、1mg/ml、10mg/ml、15mg/ml或20mg/ml。
如本文所使用的“肽”、“蛋白质”或“多肽”可以意指连接的氨基酸序列并且可以是天然的、合成的或天然和合成的修饰或组合形式。
如本文所使用的“多核苷酸”或“寡核苷酸”或“核酸”意指共价地连接在一起的至少两个核苷酸。多核苷酸可以是单链的或双链的，或可以含有双链序列和单链序列两者的部分。多核苷酸可以是DNA(基因组和cDNA两者)、RNA或杂合体。多核苷酸可以含有脱氧核糖核苷酸和核糖核苷酸的组合、以及包括尿嘧啶、腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、鸟嘌呤、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤和合成或非天然存在的核苷酸和核苷的碱基的组合。多核苷酸可以是载体。多核苷酸可以通过化学合成方法或通过重组方法来获得。多核苷酸可以是siRNA。
如本文所使用的“载体”意指含有复制起点的核酸序列。载体可以是病毒载体、噬菌体、细菌人工染色体或酵母菌人工染色体。载体可以是DNA或RNA载体。载体可以是自我复制的染色体外载体，并且优选地是DNA质粒。
如本文所使用的术语“高分子”可以指代例如核酸序列、蛋白质、脂质、微泡(例如，加载了药物的囊泡)以及药剂。
如本文所使用的术语“电穿孔”(“EP”)指代电场脉冲用于在生物膜中诱导可逆的微观路径(孔)；它们的存在允许药剂从细胞膜的一侧传递到另一侧。
如本文所使用的术语“皮肤区域”指代皮肤组织、真皮、表皮和真皮内(“ID”)组织，包括在角质层与基底层之间的区域。皮肤区域不包括肌肉组织。
如本文所使用的术语“无针注射”指代在不使用针的情况下例如作为细流或射流利用药剂刺穿组织的表面而进入底层组织的这种力来将药剂注射到组织中。在一个实施方案中，注射器产生基本上无痛地刺穿组织的非常高速的液体射流。这类无针注射器是可商购的并且可以由本领域的普通技术人员使用来将药剂引入(即，注射)到受试者的组织中。
如本文所使用的术语“最低侵入性”指代电穿孔装置的实施方案的针电极的有限穿透，并且可以包括非侵入性电极(或非穿透型针)。穿透是穿透角质层并优选地进入到最外侧的活组织层(颗粒层)中，但是并不穿透基底层的程度。穿透深度不超过1.0mm，并且可以是范围为约0.01mm至约1.0mm以及具体地约0.01mm至约0.04mm以穿透角质层的深度。这可以使用允许穿透角质层但是避免深度穿透的电极来实现。
本公开涉及使用无针注射器来以适合于直接或间接电运输的形式(例如，注射)借助足以使药剂穿透到皮肤区域中，例如穿透角质层而进入真皮层的力将所需药剂引入到有待治疗的组织中，通常通过使组织表面与注射器接触，以便于致动药剂射流的递送。
本公开还涉及一种无针装置，具体地说是一种手持的便携式装置，所述无针装置用于经由电极针阵列提供电场并且帮助将药剂引入到身体内的选定组织，尤其是皮肤的细胞中。无针装置产生电流波形(例如，脉冲串)，所述电流波形根据预编程的序列穿过电极针阵列的电极并且可以在手术期间进行监测和记录。电极能够接触皮肤区域，而基本上不会穿透肌肉组织。图1-11示出了可以操作来用于临床和商业环境两者中以便以射流注射和电穿孔的形式对患者施用医学治疗的装置。确切地说，图1和图3示出了可以操作来以射流注射的形式对患者施用医学治疗的装置。图5、图6、图7A、图7B和图9示出了可以操作来以射流注射和电穿孔的形式对患者施用医学治疗的组合装置。射流注射模块和电穿孔阵列组件同轴地对准，这降低了在不当区域中电穿孔的出错的可能性。此外，本公开的电极阵列组件是可缩回的，这允许在射流注射期间形成泡/疱，同时允许在泡形成之后立即电穿孔。如下文更详细所解释，还有可能使用组合装置作为电穿孔模块，而不利用射流注射功能。
如图1-20所示，本公开包括一种无针注射系统1，所述无针注射系统包括基座组件10和射流注射模块40。基座组件10具有上端12、下端14和在其间延伸的界定第一轴线A的纵向轴线。基座组件10包括壳体16、触发组件24和旋转旋钮30。壳体16限定空腔18，所述空腔被配置成如下文更详细所描述接收推进筒60。旋转旋钮30定位在基座组件10的上端12处。旋转旋钮30具有被配置成经由紧固件33联接的上部部分32和下部部分34。如图1和图2所示，上部部分32和下部部分34可以联接来限定内部部分，所述内部部分被配置成如下文更详细所解释可操作地联接到推进筒60。
图2和图12示出了基座组件10的触发组件24。触发组件24可以沿着基座组件10的长度定位在任何位置。在图1的所示实施方案中，触发组件24定位在壳体16的下端14处。触发组件24包括触发弹簧28、触发柱27和下压按钮26，所述下压按钮被配置成如下文更详细所解释致动系统1。下压按钮26被配置成配合到壳体16中，使得下压按钮26可以从图1所示的第一位置行进到第二压下位置(例如，压下到壳体16内)。从第一位置到第二位置的行进方向可以界定第二轴线B。在图1和图2所示的实施方案中，第二轴线B通常垂直于第一轴线A。触发弹簧28将下压按钮26推向第一位置。触发柱27如下文更详细所解释将触发组件24可操作地联接到触发销67的通道152。另外，触发组件24同样如下文更详细所解释可以与电穿孔部件电连通。触发组件24可以定位在保护隔膜(例如，塑料和/或凝胶覆盖层；未示出)后方，所述保护隔膜提供符合人体工程学的感受和流体进入保护。
如图4、图17和图19所示，推进筒60可以包括推进杆62；推进弹簧66，所述推进弹簧围绕推进杆62的至少一部分定位；第一壳体68；第二壳体70；以及触发销67。推进筒60可以可移除地联接到基座组件10。例如，图2的所示实施方案示出“C”环77可以用于将推进筒60可移除地联接到基座组件10。具体而言，“C”环77可以定位在推进筒60与基座组件10之间以(例如，经由压缩配合)将推进筒60与基座组件10摩擦地联接。在其他实施方案中，推进筒60可以经由紧固件、捕捉件或经由如本领域中所已知的其他手段可移除地联接到基座组件10。在其他实施方案中，可以省略“C”环77。
如下文更详细所描述，推进弹簧66具有与之相关联的用于实现射流注射的压力分布。推进弹簧66可以具有范围为约10至约50lbs.、约25至约45lbs以及约30lbs.至约40lbs的弹簧刚度。具体而言，推进弹簧66的弹簧刚度可以是35lbs.(例如，35磅/英寸)。
虽然推进筒60被示出为是基于弹簧的系统，但是应理解，推进筒60可以包括基于CO2的系统、基于压缩空气的系统等等。
触发销67通常是管状形状的并且包括主体150。主体150具有第一部分154；第二部分156；突出部155，所述突出部从第二部分156的底表面延伸；以及通道152，所述通道至少部分地在所述主体中延伸。在图4的实施方案中，第二部分156的外径大于第一部分154的外径。触发销67经由触发柱27可操作地联接到触发组件24。如图12所示，触发柱27经由推进筒60的第一壳体68中的孔隙182与触发销67的通道152接合。通道152可以使用本领域中已知的任何手段来可操作地联接到触发柱27。具体而言，触发柱27和通道152带有螺纹并且被配置成螺纹地联接。
如图12和图19所示，叶片弹簧69是悬垂的并且具有第一端151和第二端153。第二端153具有贯穿其中的孔口157，所述孔口能够接收触发销67的突出部155。叶片弹簧69的第一端151紧固到推进筒60的第一壳体68。如下文更详细所描述，叶片弹簧69的第二端153是自由浮动的并且邻近触发销67的第二部分与壳体孔隙182相对地定位，以沿着第二轴线B将触发销67推向锁定位置。具体而言，触发销67被配置成在平行于第二轴线B的方向上滑动。在一个实施方案中，触发销67可以在与第二轴线B同轴的方向上滑动。因此，当压下时，触发组件24经由触发柱27在与叶片弹簧69的推动方向相反的方向上致动触发销67。在一些实施方案中，触发销67的突出部如下文更详细所描述可操作地接合微型开关128以开始EP时间序列。
推进筒60的第二壳体70的下端73被配置成接收推进筒60的第一壳体68的一部分158，使得第一壳体68和第二壳体70轴向地对准并且进一步界定第三轴线C。在图1的所示实施方案中，第三轴线C与第一轴线A同轴。在其他实施方案中，第三轴线C可以平行于第一轴线A，但是不与之同轴。当联接在一起时，壳体68、70限定具有通路160的基本上呈圆柱形的内部，所述通路被配置成供推进杆62在其间延伸。在上端71处，第二壳体70包括凸缘72和直径小于凸缘72的延伸部74。凸缘72被成形来在壳体16的上端12处配合在凹部162内以在推进筒60与壳体16之间实现紧密配合。延伸部74包括多个狭槽164，所述多个狭槽如下文更详细所解释可操作地接合推进杆62。如图9所示，第二壳体70还可以包括内部唇缘75，所述内部唇缘用于为推进弹簧66的第一端168提供第一支座。
推进杆62包括下端64和上端65。推进杆62的上端65包括销63，使得推进杆62和销63具有“T形”配置。如下文更详细所解释，销63被配置成配合在第二壳体70的延伸部74的狭槽164内以防止推进杆62的旋转。下端64包括唇缘61和狭槽78，所述狭槽延伸穿过推进杆62，使得触发销67可以在其间延伸。唇缘61为推进弹簧66的第二端170提供第二支座。狭槽78类似于触发销67包括直径有所变化的两个部段。确切地说，狭槽78的大部段172的直径略微大于触发销67的第二部分156的外径，使得触发销67的第二部分156能够配合在狭槽78的大部段172内。类似地，狭槽78的小部段174的直径略微大于触发销67的第一部分154的外径，使得触发销67的第一部分154能够配合在狭槽78的小部段174内。如图7B所示，触发销67的第二部分156具有外径，所述外径过大以致不能配合在狭槽78的小部段174内。
推进筒60还包括预位凸轮76和回位弹簧79。预位凸轮76和回位弹簧79各自被配置成定位在第二壳体70的延伸部74上。如下文更详细所解释，回位弹簧79可以可操作地接合旋转旋钮30，使得回位弹簧79在顺时针或逆时针方向上推动旋转旋钮30。预位凸轮76包括螺旋形倾斜表面176，所述螺旋形倾斜表面被配置成接合推进杆62的销63。预位凸轮76还可以包括至少两个延伸部178，所述至少两个延伸部被配置成如图9所示接合旋转旋钮30。预位凸轮76可以包括凹槽105，所述凹槽用于如图20所示接收回位弹簧79的一端。凸缘72中面向预位凸轮76的表面也可以具有凹槽103，所述凹槽用于如图18所示接收回位弹簧79的相对端。预位凸轮76和凸缘72的凹槽允许回位弹簧79将预位凸轮76以及因此旋转旋钮30返回至其休息位置。
在组装时，推进筒60如图9所示定位在壳体16内。第一壳体68和第二壳体70联接来提供通路160，推进杆62被配置成在所述通路中延伸。推进弹簧66围绕推进杆62定位在狭槽78与销63之间。具体而言，推进弹簧66的第一端168挨着第一壳体68的内部唇缘75定位，并且推进弹簧66的第二端170挨着推进杆62的唇缘61定位。触发销67定位在狭槽78中，使得推进杆62能够在平行于第一轴线A的方向上移动。具体而言，推进杆62通常能够在如图7B和图16所示的松弛位置与如图7A和图14所示的锁定或预位位置之间移动。
推进弹簧66提供一个力，所述力将推进杆62推向基座组件10的下端14或松弛位置，使得狭槽78的大部段172在与第二轴线B平行的方向上与触发销67对准。在如图7B所示的松弛位置，触发销67的第一部分154定位在狭槽78内。如上简述，叶片弹簧69提供一个力，所述力沿着轴线B推动触发销67，使得当狭槽78的大部段172被呈现给触发销67时，触发销67的第二部分156移动到狭槽78中。由于触发销67的第二部分156的外径大于狭槽78的小部段174，因此推进杆62经由推进弹簧66的推力而锁定到位。在这个图7A所示的锁定位置，推进弹簧66被压缩并且被配置成提供注射力。当触发组件24被致动至其第二压下位置时，触发销67在与叶片弹簧69力的方向相反的方向上移位。触发销67的移位使第二部分156移动，使得第二部分156不再定位在狭槽78内并且第一部分154移动到狭槽78中。触发销67的第一部分154的外径小于狭槽78的大部段172和小部段174两者，使得推进杆62的移动不受限制。这允许推进弹簧66松弛并且将推进杆62移向松弛位置以提供注射力。
另外，旋转旋钮30联接到预位凸轮76的延伸部178。因此，当旋转旋钮30旋转时，预位凸轮76也会旋转。预位凸轮76允许由旋转旋钮30生成的旋转力转变为压叠/压缩推进弹簧66。预位凸轮76和回位弹簧79均围绕第二壳体70的延伸部74定位在销63与凸缘72之间。预位凸轮76的螺旋形倾斜表面176挨着销63定位，所述销定位在延伸部74的狭槽164内。因此，当预位凸轮76经由旋转旋钮30旋转时，螺旋形倾斜表面176会迫使销63在平行于轴线A的方向上远离第一壳体68(例如，相对于图9到达左侧)。然而，推进杆62基本上不会随着预位凸轮76和旋转旋钮30一起旋转，因为销63仍定位在延伸部74的狭槽164内。推进杆62由于联接到销63而开始移动远离触发销67，并且推进弹簧66开始压靠在内部唇缘75上。如上文所解释，当旋转旋钮30已旋转约180度时，推进杆62已移动得足够远，使得狭槽78的大部段172被呈现给触发销67，从而允许触发销67的第二部分156移动到狭槽78中。在推进杆62已移动到锁定位置之后，回位弹簧79可以往回将旋转旋钮30推向其原始(例如，休息)位置。在其他实施方案中，旋转旋钮30可能需要旋转超过或不到180度，以将推进杆62从松弛位置移动到锁定位置。
如图1和图3所示，射流注射模块40包括注射壳体42，所述注射壳体在上端44和下端46处分别具有开口45、47。下端46限定包围开口47的边缘43。上端44被配置成接收筒120的一部分，并且可以在基座组件10的下端14处可移除地与壳体16联接。如图1所示，射流注射模块40可以包括棘爪41，所述棘爪用于在壳体16的下端14处联接到定位在空腔18中的凹槽39。棘爪41和凹槽39被配置成允许用户快速地将射流注射模块40从基座组件10移除并将所述射流注射模块附接到所述基座组件。另外，注射壳体42可以包括各种侧壁、脊部、棘爪等等以在筒120定位在其中时支撑所述筒。更确切地说，注射壳体42可以包括有助于吸收或最小化由筒120经历的压力的部件。
如图5和图6所示，壳体42还可以包括外凹部55，所述外凹部如图5和图6所示从下端46延伸到壳体42上的一点。壳体42还可以包括内凹部57，所述内凹部从外凹部55延伸。如图7A、图7B和图13-16所示，内凹部57可以大体小于外凹部55，并且如下文更详细所解释在其各自的相应端处包括释放销91和闩锁棘爪93。
射流注射模块40通常包括喷嘴48和安装凸台54，所述安装凸台被配置成接收喷嘴48。安装凸台54可以例如是十字轴夹子。由注射壳体42限定的容积51被配置成将安装凸台54可移除地接收在其中。如下文更详细所解释，安装凸台54可以(例如，经由压缩配合)摩擦地联接到注射壳体42，使得安装凸台54在系统1的操作期间基本上保持到位。在其他实施方案中，安装凸台54可以经由紧固件、捕捉件或如本领域中所已知的其他手段可移除地联接到注射壳体42。
喷嘴48具有近端50、远端52和导管53，所述导管在其间延伸，使得近端50和远端52各自包括导管53的开口。近端50可以是倾斜的，以便于在筒120插入射流注射模块40中时能够穿透筒120的隔膜121。如下文更详细所描述，远端52包括喷嘴尖头49，所述喷嘴尖头被配置成向患者递送射流注射。喷嘴48可以可移除地定位在安装凸台54内，使得喷嘴48在系统1内轴向地延伸(例如，喷嘴48的纵向轴线与第一轴线A平行地延伸)。开口和导管53的直径可以被设计为满足有待采用的射流注射周期的需求所需的任何配置。在一个实施方案中，直径可以为约0.05mm至约0.064mm，并且可以如下文更详细所解释向皮肤表面递送约10,000至约30,000Psi的压力。
喷嘴48可移除地联接到安装凸台，使得所述喷嘴可以与各种配置的喷嘴互换，所述安装凸台可移除地联接到注射壳体42。喷嘴48可以具有各种锥形尖头49配置，从而能够允许射流以许多不同的模式施加到患者的皮肤表面。喷嘴48还可以具有各种内部漏斗状配置，所述漏斗状配置允许射流具有层流或湍流。因此，改变喷嘴尖头49可以通过包括诸如但不限于多个孔出口的事物来增强转染，所述多个孔出口被配置成增加液体的分布和电穿孔的覆盖。
在受试者的皮肤的表面与喷嘴48的远端52之间的距离可以根据许多因素来变化，包括但不限于：药剂的粘度、推进弹簧66的弹簧刚度和喷嘴尖头49的直径。例如，喷嘴尖头49可以比受试者的皮肤的表面高出约0.5cm至约2.0cm。
基座组件10、射流注射模块40和推进筒可以由本领域中已知的材料制成，包括但不限于：塑料(例如，聚碳酸酯)、陶瓷和不锈钢或其他金属。
如图5和图6所示，系统1还可以包括EP阵列组件80。EP阵列组件80通常包括具有至少两个针电极110的阵列82、柔性电路83、安装支撑滑动件84和阵列弹簧92。如下文更详细所解释，EP阵列组件80可以在注射壳体42的下端46处可移除地联接到容积51，并且定位在所述容积内。
如图10A-10F所示，柔性电路83包括基板94，所述基板在其中心具有第一孔口96；电路延伸部98；以及电触点100。基板94被配置成接收和支撑阵列82。阵列82定位在基板94上，使得电极110在第一方向上从基板94延伸(例如，相对于图10D-10F延伸到左侧)。电路延伸部98被配置成电耦合阵列82和电触点100。电路延伸部98在大体垂直于第一方向的方向上从基板94的一侧95突出(例如，相对于图10D-10F向上突出)并且继续在第二方向上从基底94延伸。第二方向大体与第一方向相反(例如，相对于图10D-10F为右侧)。
安装支撑滑动件84包括凹陷部85，所述凹陷部被配置成接收基板94的至少一部分。在一个实施方案中，凹陷部85可以为约基板94的宽度的一半，使得在组装时，电路延伸部98从基板94突出到凹陷部85的外部。在其他实施方案中，凹陷部85可以包括延伸到基板94的周边的通道(未示出)，所述通道被成形为使得电路延伸部98可以定位在其中。在其他实施方案中，安装支撑滑动件84可以不包括凹陷部85并且经由其他方法来使基板94在安装支撑滑动件84上对准。
安装支撑滑动件84还包括第二孔口86，所述第二孔口定位在凹陷部85的中心；以及两个外伸架延伸部88。基板94定位在安装支撑滑动件84上，使得第一孔口96和第二孔口86大体对准。如图6所示，外伸架延伸部88定位在安装支撑滑动件84的相对侧上。外伸架延伸部88各自包括宽部87，所述宽度的高度大体等于外凹部55的高度；以及窄部89，所述窄部的高度大体等于内凹部57的高度。每个外伸架延伸部88在窄部89的端部处包括闩锁90，所述闩锁被配置成联接到定位在内凹部57的端部处的闩锁棘爪93。
在组装时，EP阵列组件80被配置成在注射壳体42的容积51内从第一(例如，缩回)位置轴向地移动到第二(例如，伸展)位置。在图7A所示的第一位置，EP阵列组件80缩回到注射壳体42内。在图7B所示的第二位置，EP阵列组件80从第一位置向远侧(例如，相对于图7A、7B的右侧)移动，使得阵列82可以如下文更详细所解释与受试者的皮肤区域接触以进行电穿孔。
具体而言，阵列弹簧92插入到注射壳体42的容积51中，使得阵列弹簧92的至少一部分如图11所示围绕安装凸台54定位。柔性电路83联接到安装支撑滑动件84，使得第一孔口96和第二孔口86对准。柔性电路83和安装支撑滑动件84组件之后可以定位在注射壳体42的容积51内。确切地说，如图6所示，外伸架延伸部88的宽部87可以定位在注射壳体42的内凹部57中，并且窄部89可以定位在外凹部55中以对安装支撑滑动件84进行定向，使得外伸架延伸部88的闩锁90可以联接到闩锁棘爪93。如图7A所示，阵列弹簧92在外伸架延伸部88插入到凹部55、57中之后可以由安装支撑滑动件84压缩，从而使支撑滑动件84准备好为阵列82提供展开力。如图13和图14所示，闩锁90通过联接到闩锁棘爪93来维持EP阵列组件80处于缩回位置(即，阵列弹簧92被压缩)。闩锁棘爪93可以联接到触发组件24，使得在触发组件24致动时，闩锁棘爪93经由一对释放销91释放闩锁90。如图15和图16所示，闩锁90与闩锁棘爪93之间的分离允许阵列弹簧92松弛并且迫使安装支撑滑动件84以及因此柔性电路83(例如，相对于图9的右侧)外移以对阵列82提供展开力以进行电穿孔。如图7A、图7B和图13-15所示，释放销91可以附接到推进杆62。当触发组件24致动时，释放销91如图13所示与推进杆62一起向前移动并且接合闩锁棘爪93。释放销91推压闩锁棘爪93，迫使闩锁棘爪93(例如，朝向第一轴线A)内移，从而允许阵列弹簧92膨胀。
安装支撑滑动件84和柔性电路83的展开力可以由阵列弹簧92的弹簧刚度决定。阵列弹簧92可以具有范围为约1lb.至约20lbs.、约2lbs至约10lbs、约4lbs.至约6lbs的弹簧刚度，并且可以是5lbs(例如，5磅/英寸)。取决于有待递送的药剂和剂量，阵列弹簧92可以在递送间改变以便于在不同的弹簧刚度之间有所不同。在其他实施方案中，系统1还可以包括传感器(未示出)，所述传感器用于在由用户将其定位在受试者身上时测定施加到EP阵列组件80的力。传感器可以被配置成测定由系统1的用户施加在受试者的皮肤上的力的大小，使得用户不会施加过大或过小的力。听觉和/或视觉信号(例如，利用信号器或发亮的LED)可以指示用户是使用过大的力还是过小的力。可选地，听觉和/或视觉信号可以指示用户何时使用大小适当的力。
在致动(例如，阵列弹簧92迫使安装支撑滑动件84前移)之后，EP阵列组件80可以手动地通过将EP阵列组件80推回到缩回位置来重新预位或重新准备好使用。在其他实施方案中，射流注射模块40可以是一次性的，其中模块40已准备好使用，使得EP阵列组件80在模块40可操作地联接到基座组件10之前处于锁定位置。
如上简述，柔性电路83包括电触点100以与阵列82的对应的电极110形成电连接。在图6的所示实施方案中，阵列82包括两个电触点100，所述电触点各自与相应的电极110耦合。然而，在替代实施方案中，可以存在更多或更少的电触点100。例如，可以存在一组多个电触点100以允许使用不同尺寸的阵列(未示出)，所述阵列各自具有不同数量的电极110。例如，如图10D-10F所示，阵列82可以包括24个电极110(例如，5x5电极布置，其中最中心的电极被省略)和24个电触点100的一个组。在其他实施方案中，阵列82的电极110可以间隔开，使得最中心的电极不需要被省略。
EP阵列组件80被配置成将至少两个电极110定向成用于对患者电穿孔。例如，当使用超过两个电极110时，电极110被布置成以方形、圆形、三角形或其他图案均匀地分布在阵列82上，或分布在电极110所附接的基板94上。在另一个实例中，针电极110以类似方形的布置进行布置，其中每个邻近的电极110间隔开大致相同的距离，例外的是在方形阵列82的边缘上的电极110。阵列82可以包括至少两个电极、2x2个电极、3x3个电极、4x4个电极、5x5个电极、6x6个电极、7x7个电极、8x8个电极、9x9个电极、10x10个电极或更大。具体而言，阵列82可以包括4x4个电极或5x5个电极。另外，每个电极110可以与各自邻近的针电极110间隔开以下距离：约150mm或更小、约100mm至约1mm、约50mm至约1mm、约40mm至约1mm、约30mm至约1mm、约20mm至约1mm、约10mm至约1mm、约5mm至约1mm、约5mm至约1mm、约2.5mm至约1mm、约2.5mm至约0.5mm。具体而言，电极110可以间隔开约2.5mm至约0.5mm或约1.5mm的距离。
阵列82可以使用如本领域中所已知的冲压或蚀刻方法来形成。电极110被配置成是最低侵入性的并且被配置成穿透表皮组织到达不超过1.0mm的深度、范围为约0.01mm至约1.0mm的深度以及尤其是范围为约0.01mm至约0.04mm的深度。
能够递送电荷的各种已知的电极110可以结合到本公开的最低侵入性系统1的实施方案中。例如，电极110基本上可以等同于25号皮下注射针。阵列82的至少两个电极110远离柔性电路基板94延伸以在电极110的加载端处限定具有倾斜边缘114的尖头112。如图10A-10C所示，电极的倾角可以是电极110的轴向中心线与电极110的倾斜边缘114之间的限定的角度。例如，倾角可以是约1与约90度之间、约10与约45度之间的任何角度，并且可以为约10度、约18度、约30度或约45度。具体而言，倾角相对于电极110的中心线轴线可以是45度。如上文类似地陈述，电极110被配置成穿透表皮组织中在角质层与基底层之间的层，并且被配置成如下文更详细所解释将电势从电压发生器递送到表皮组织。例如，电极110可以具有结合最低侵入性皮内电穿孔通常使用的尺寸。
虽然所示装置被示出为具有多个被配置成穿透表皮组织中在角质层与基底层之间的层的电极110，但是还应了解，电极可以包括被配置成延伸到各个组织层中(例如延伸到骨骼肌组织中)的板状电极、微针以及穿透型和非穿透型针电极。
每个电极110还可以包括引线(未示出)，所述引线从电极110与尖头112相对地延伸。每根引线与其对应的电极110电连通并且将电流传递通过电极110以在加载端附近产生电学相互作用。当阵列82被安装时，阵列82的每个电极110如上文所解释被配置成接合柔性电路83的对应的电触点100并且与之形成电连接。
如图5所示，上文简述的预填充筒120被配置成提供选定药剂的一次性单次剂量。一次性筒120如下文更详细所解释被配置成与注射模块40一起使用。筒120基本上是圆柱形的形状并且被设定大小，以便于如图7A、图7B、图9和图15所示在壳体16和注射壳体42内定位在注射模块40的喷嘴48与推进筒60之间。筒120包括主体123。主体123限定容积126，在第一端124上由柱塞122选择性地密封并且在第二端125上由隔膜121选择性地密封。如上所述，隔膜121被配置成由喷嘴48刺穿。应理解，筒的主体123可以由玻璃、塑料或其他材料形成。
筒120还包括上文提及定位在容积126内的柱塞122，并且经由所述柱塞可在以下两者之间轴向地移动：开始位置，其接近主体123的第一端124并且示出于图7A、图15和图16中；以及最终位置，其接近主体123的第二端125并且示出于图7B、图13和图14中。柱塞122被成形为使得其在主体123的容积126内在柱塞头127处形成密封。柱塞122的从开始位置朝向最终位置的移动被配置成使筒120的容积126收缩，从而迫使其中所含的任何流体(例如，药剂)流出被刺穿的隔膜121。
无针注射系统1还可以包括图5、图8和图12所示的电气系统129。电气系统129通常包括EP壳体130和定位在由EP壳体130限定的容积内的电穿孔组件。电穿孔组件尤其包括控制器(未示出)，所述控制器具有印刷电路板(“PCB”)136；波形记录器(未示出)，所述波形记录器与控制器电通信；电穿孔脉冲发生器/模块(未示出)，所述电穿孔脉冲发生器/模块与控制器电通信并且被配置成递送电脉冲；电源142，所述电源与电穿孔脉冲发生器/模块电连通并且被配置成将电荷传送到脉冲发生器；以及多根电引线和触点140，所述电引线和触点被配置成与柔性电路83的电触点100形成电连接。
EP壳体130通常包括第一外壳132、第二外壳134和用于将第一外壳132联接到第二外壳134的多个紧固件139。如图8所示，壳体16可以包括下部突出部137，所述下部突出部具有唇缘138，所述唇缘被配置成联接到第一外壳132和第二外壳134。第一外壳132和第二外壳134各自包括通道133、135，所述通道被配置成接收下部突出部137的唇缘138。通道133、135定位在第一外壳132和第二外壳134的顶侧上，使得在第一外壳132和第二外壳134联接到壳体16时，EP壳体130在壳体16下方(例如，在平行于第二轴线B的方向上)延伸。在第一外壳132和第二外壳134围绕唇缘138定位之后，紧固件139可以插入到第二外壳134的开口131中和第一外壳132的带螺纹的联接件(未示出)中以将第一外壳132联接到第二外壳134。
EP壳体130通常还包括接触壳体146和电触点140，所述接触壳体和电触点如图5所示可以定位在第一外壳132与第二外壳134之间。例如，接触壳体146可以定位在由第一外壳132与第二外壳134之间的空间限定的狭槽141内。
在一个实施方案中，电触点140包括支撑件144。电引线和触点140通常定位在整个系统1中以允许如上文和下文所述的各种电气部件彼此电连通/可操作的连通。例如，EP阵列组件80和电穿孔脉冲模块如上简述被配置成将选定电压、电流和持续时间的电脉冲从电源142递送到电触点140并且进而经由安装支撑滑动件84的电触点100递送到电极110。
控制器尤其被配置成经由用户界面从用户接收输入，指导脉冲发生器根据输入来将能量脉冲递送到所需组织，并且根据所递送的能量脉冲来将数据传达到波形记录器。控制器可以包括PCB 136，可以装有提供功率和操作控制的多个电气和电子部件。在一些实施方案中，PCB包括处理单元(例如，微处理器、微控制器、或另一种合适的可编程装置)、存储器和总线。总线将包括存储器的PCB的各种部件连接到处理单元。存储器包括例如只读存储器(“ROM”)、随机存取存储器(“RAM”)、电可擦除可编程只读存储器(“EEPROM”)、快闪存储器、硬盘、或另一种合适的磁性、光学、物理或电子存储器装置。处理单元连接到存储器并且执行能够存储在RAM(例如，在执行期间)、ROM(例如，永久地)或另一种非暂态计算机可读介质，诸如另一种存储器或盘中的软件。另外或可选地，存储器被包括在处理单元中。控制器还包括输入/输出(“I/O”)单元，所述输入/输出单元包括用于在控制器内的部件与系统1的其他部件之间传输信息的例程。控制器如上简述还与微型开关128电通信，所述微型开关与PCB电通信，所述微型开关提供主使能信号来启动时间序列以在射流注射的启动与电穿孔之间提供延时。例如，在射流注射的启动与电穿孔之间的延时可以为约100微妙。在其他实施方案中，延时可以是在0秒与2毫秒之间。微型开关128如下文更详细所解释还使得电脉冲在EP阵列组件80中能按时间序列发射。如下文更详细所解释和如图12所示，微型开关128通过压下触发组件24的下压按钮26来激活。
包括在系统1的一些实现方式中的软件存储在控制器的存储器中。软件包括例如固件、一个或多个应用程序、程序数据、一个或多个程序模块以及其他可执行指令。控制器被配置成对存储器进行检索并且尤其执行与上文和下文描述的控制过程和方法相关的指令。在一些实施方案中，控制器包括更多、更少或不同的部件。
PCB 136尤其还包括多个附加的无源和有源部件，诸如电阻器、电容器、电感器、集成电路和放大器。这些部件被布置和连接来将多个电功能提供到PCB 136，尤其包括滤波、信号调节或电压调整。出于描述性目的，PCB 136和装在PCB 136上的电气部件被统称为控制器。
系统1还可以如上简述无线地或经由如本领域中所已知的其他方法与用户界面通信，以将使用或状态信息提供到用户。用户界面可以包括例如移动平板计算机、基站/站或另一种类型的显示器。本公开还可以包括信号器，所述信号器包括但不限于：例如就电池的充电状态和其他信息方面与用户通信的扬声器(未示出)和LED(未示出)。
系统1可以与外部基站/站(未示出)配对，其被配置成与系统1的实施方案通信以向用户提供大型触摸屏界面(即，经由基站实现)的所有信息输入优点，同时仍然维持无系留手持装置(例如，无针注射系统1)的灵活性和机动性。关于基站，可以向用户给出关于信息输入的多个选项，包括通过(在触摸屏显示器上)打字或通过将信息下载到闪存盘来进行信息输入的选项。基站还可以包括简化手动数据键入的分步式图形用户界面。另外，基站可以包括用于显示另一种图形用户界面的屏幕，所述图形用户界面尤其在进行手术时实时地提供分步指令(即，实时信息)。除了视觉辅助工具之外，系统1和基站还可以包括允许复杂的音频指令(例如，不只是简单的蜂鸣声)提供到用户的高保真声音系统，所述高保真声音系统由CODEC和扬声器组成。
电源142将标称的AC或DC电压供应到基座组件。电源142还可以被配置成供应较低的电压来操作基座组件10内的电路和部件。在一些实施方案中，电源142如图8所示包括一个或多个电池或电池组。
在一些实施方案中，电池是可更换的碱性电池(例如，AA或AAA电池)或是一种类型的可再充电电池。可再充电电池包括例如锂离子、铅酸、镍镉、镍金属氢化物电池等。锂离子电池通常比常规铅酸电池更小且更轻，这可以使系统1变得更小和更轻。在其他实施方案中，电源142包括电源连接(未示出)。电源连接允许可再充电电池在基座组件10连接到外部电源时进行再充电。例如，外部电源可以是电源插座或便携的或其他形式的充电器。可选地，系统1可以包括QI标准线圈以允许感应式再充电，使得不需要电源连接。如果系统1打算包括QI标准线圈，则基座组件10可以放置在基站上来对一个或多个电池进行再充电。由于使用感应式再充电方法，所述系统可以进一步抑制交叉污染。QI标准线圈可以进一步与单独的通信模块和用户界面通信，所述单独的通信模块可以是处于系统1和/或基站的外部。例如，信号可以尤其包括信息、数据、串行数据和/或数据包。通信模块可以经由电线、光纤和/或无线地耦合到一个或多个单独的通信模块。经由电线和/或光纤进行的通信可以是本领域技术人员已知的任何适当的网络拓扑。例如，有线和/或光纤通信可以在以太网上进行。无线通信可以是本领域技术人员已知的任何适当的无线网络拓扑。例如，无线通信尤其可以通过Wi-Fi、蓝牙、Zig-Bee、Z-Wave和/或ANT来进行。
为了保存电力，系统1可以被配置成在预定的无活动时间(例如，在用户不与装置交互的情况下为20分钟)之后启动睡眠定时器。如果睡眠定时器到期，则所述装置可以关闭来保存电力。
由系统1使用来实现细胞在皮肤组织中的转染(即，电穿孔)的电脉冲是任何已知的脉冲模式。具体而言，脉冲模式可以是方波脉冲。在一些实施方案中，电穿孔脉冲发生器可以在以下电压电平下将电脉冲递送到所需组织：约0.01V至约70V、约0.01V至约50V、约0.01V至约40V、约0.01V至约30V、约0.01V至约20V、约0.01V至约15V、约0.1V至约70V、约0.1V至约50V、约0.1V至约40V、约0.1V至约30V、约0.1V至约25V以及约0.1V至约15V。具体而言，电脉冲可以为约10V至约25V。在一些实施方案中，本公开递送电能，所述电能的特征为电脉冲，所述电脉冲在约0.02mA至约100mA、约0.1mA至约100mA、约0.2mA至约100mA、约0.5mA至约100mA、约1mA至约100mA、约1mA至约80mA、约1mA至约60mA、约1mA至约50mA、约1mA至约40mA以及约1mA至约30mA下将电流递送到所需组织中。具体而言，所递送的电流可以为约1mA至约100mA或约1mA至约30mA或10mA。
与本公开相关联的电脉冲的特征通常为：每个脉冲的短的持续时间，包括以下脉冲长度：约5毫秒至约250毫秒、约10毫秒至约250毫秒、约20毫秒至约250毫秒、约40毫秒至约250毫秒、约60毫秒至约250毫秒、约80毫秒至约250毫秒、约100毫秒至约250毫秒、约20毫秒至约200毫秒、约40毫秒至约200毫秒、约60毫秒至约200毫秒、约80毫秒至约200毫秒、约100毫秒至约200毫秒、约20毫秒至约150毫秒、约40毫秒至约150毫秒、约60毫秒至约150毫秒、约80毫秒至约150毫秒、约100毫秒至约150毫秒、约100毫秒至约140毫秒、约100毫秒至约130毫秒、约100毫秒至约120毫秒以及约100毫秒至约110毫秒。具体而言，电脉冲长度可以为约100毫秒。在下一个脉冲之前，电脉冲后面可以跟随有延时。延时可以为约5毫秒至约250毫秒、约10毫秒至约250毫秒脉冲、约20毫秒至约250毫秒、约40毫秒至约250毫秒、约60毫秒至约250毫秒、约80毫秒至约250毫秒、约100毫秒至约250毫秒、约20毫秒至约200毫秒、约40毫秒至约200毫秒、约60毫秒至约200毫秒、约80毫秒至约200毫秒、约100毫秒至约200毫秒以及约150毫秒至约200毫秒。具体而言，延时可以为约200毫秒。重复所递送的电脉冲以在每次疫苗接种中递送多个脉冲。例如，所递送的电脉冲的数量可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。具体而言，电脉冲的数量可以是1至6个脉冲、或2个或3个脉冲。
筒120可以包括鉴别系统以在能够进行注射之前允许所述装置验证筒120的内容物。确切地说，筒120可以包括嵌入的RFID标签或在筒120安装在阵列82中时可由控制器读取的其他标签(未示出)。在这类情况下，控制器将在允许进行注射之前验证适当的筒120已到位。在一些实施方案(例如，独立式EP系统)中，系统1可以在没有筒120的情况下发挥作用。
相对于未免疫的受试者，本公开被配置成将免疫反应增加至少约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约220％、约230％、约240％、约250％、约260％、约270％、约280％、约290％、约300％、约310％、约320％、约330％、约340％、约350％、约360％、约370％、约380％、约390％、约400％、约410％、约420％、约430％、约440％、约450％、约460％、约470％、约480％、约490％、或约500％、约550％、约600％、约650％、约700％、约750％、约800％、约850％、约900％、约950％、约1000％、约1100％、约1200％、约1300％、约1400％、约1500％、约1600％、约1700％、约1800％、约1900％、约2000％、约2100％、约2200％、约2300％、约2400％、约2500％、约2600％、约2700％、约2800％、约2900％、或约3000％。
在另一个实施方案中，相对于未免疫的受试者，本公开可以将免疫反应增加至少约1.25倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约3倍、至少约4倍、至少约5倍、至少约8倍和至少约10倍、至少约12倍、至少约14倍、至少约16倍、至少约18倍、至少约20倍、至少约25倍、或至少约30倍。
在操作中，为了治疗受试者，用户必须首先获得无针注射系统1和至少一个容纳适当的药剂和剂量的预填充筒120。随着系统1的启动，系统1可以执行多项自我测试，包括软件测试(例如，开关矩阵内部测试负载)，以确保系统1已准备好用于治疗并且在允许进行注射之前验证适当的筒120已到位。在初始设置完成的情况下，用户之后可以插入筒120。为了插入筒120，用户获得新的未使用的射流注射模块40或可以将射流注射模块40从基座组件10移除以使得能够触及壳体16的下端14处的空腔18和注射模块40的注射壳体42的上端44处的开口45。用户对筒120进行定向，使得所述筒与注射模块40同轴，其中第二端125最靠近喷嘴48的倾斜近端50。用户然后轴向地将筒120引入到射流注射模块40中，直到接触到隔膜121并且最终由喷嘴48的倾斜近端50刺穿所述隔膜为止，使得喷嘴48与筒120的容积126流体连通。在用筒120将注射模块40重新附接到壳体16，由此使柱塞122与推进杆62同轴地对准之前，如下文所详述将推进杆62锁定到位。用户之后可以开始射流注射和电穿孔程序。
在将注射模块40可操作地联接到壳体16之前，用户将旋转力施加到旋转旋钮30，从而压缩推进弹簧66，直到狭槽78的大部段172移动到触发销67上为止。如上文所解释，叶片弹簧69将触发销67的第二部分156推动到狭槽78的大部段172中以将推进杆62锁定到位。用户之后可以将注射模块40可操作地联接到基座组件10，对受试者身上的所需组织进行定位以接收射流注射和电穿孔，并且使注射模块40的边缘43与受试者的皮肤2接触。随后，用户接合下压按钮26，所述下压按钮使触发销67移动，使得小部段154现定位在狭槽78内。由于不再受到限制，推进弹簧66解除压缩，使得推进杆62接合柱塞122，从而提供与第一轴线A同轴的注射力。柱塞头127移动穿过筒120的容积126，从而最终经由喷嘴48、第一孔口96和第二孔口86而将剂量部署到受试者的皮肤2。同时，突出部155接触微型开关128，所述微型开关接合PCB 136以启动时间序列，使得在完成时间序列(其允许完成射流注射)之后，像针对特定治疗规定的那样启动电穿孔。如上文所解释，EP阵列组件80由推进杆62展开。释放销91接触闩锁棘爪93，从而允许展开EP阵列组件80。电极110如图11所示穿透受试者的皮肤2的表皮组织到达多达约1.0mm的深度。在定时器已结束之后，控制器对电源142发射信号以将电流传送到触点140。电流从触点140继续到达柔性电路83的触点100并且最终到达电极110，其中根据预定参数(例如，时间量和脉冲数量)来开始对受试者的皮肤2的电穿孔。如上所述，控制器可以继续对电源142发射信号以继续对受试者的皮肤2进行电穿孔。
信号器和/或LED(未示出)可以指示电穿孔的完成并且从受试者的皮肤2移除系统1，其中用户可以移除射流注射模块40并且用新的预锁定的模块40进行更换，或用户可以手动地通过将EP阵列组件80推回到缩回位置来对系统1重新预位或使其重新准备好使用，使得闩锁90联接到闩锁棘爪93。
本领域的普通技术人员应理解，在不脱离本公开的精神和范围的情况下可以如上文所解释对EP装置作出众多改变和修改。
实施例
实施例1.这个实施例将通过使用递送到皮肤的流感pNP(pGX2013)和RSV-F(pGX2303)生成的大鼠B细胞反应与以下各项进行比较：(1)Mantoux注射与皮肤电穿孔(SEP)的组合；(2)射流注射与SEP的组合；以及(3)无治疗。
方法：在研究中，对三组大鼠进行免疫：在单独的胁腹腹部皮肤处用pGX2013和pGX2303对两组10只雌性Wistar大鼠(8周龄)进行免疫；以及2只未免疫(无治疗)的雌性Wistar大鼠(8周龄)的一个组。在第1天和第15天执行免疫。通过无针注射50ug pGx2303/15ug pGX2013的50pL PBS(胁腹，单独的位置使用单独的质粒(pGx2303注射到左胁腹中，而pGX2013注射到右胁腹中))来完成治疗，所述注射用ID射流注射装置(2000，可获自Bioject Medical Technologies,Inc,Tigard,OR)或Mantoux注射(使用29号胰岛素注射器)来施用，并且在每次注射之后立即执行SEP。使用25V，100毫秒/脉冲来执行皮肤电穿孔，其中脉冲之间存在200毫秒延时(方形脉冲波形)，并且电流在达到最大值时为0.5A。
ELISA：在第15天和第22天通过颈静脉取样技术来对大鼠取血。在4℃下用300ng/ml流感NP(IMR-274，可获自Novus Biologicals)或Hu RSV-F(11049-V08B，可获自Sinobiologicals)过夜涂布九十六(96)孔平底板(Costar 3590)。使用自动板洗涤机(具有0.05％吐温-20的洗涤溶液PBS)将板洗涤4次，并且在37℃下用3％BSA PBS 0.05％吐温-20缓冲液将所述板封闭2小时。对板进行洗涤，并且添加100uL等份血清，起始于1％BSA PBS0.05％吐温-20缓冲液中的1:50连续稀释液，重复三次并且在37℃下孵育2小时。对板进行洗涤，并且在37℃下在1小时内以1:10,000稀释度添加100uL山羊抗大鼠IgG-HRP(Sigmacat#A9037)。对板进行洗涤，并且在添加停止液(50ul)之前使用双组分(每孔50ul)TMB微孔过氧化物酶系统(Cat#50-76-00，可获自Kirkegaard&Perry Laboratories)将所述板在室温下培育6分钟。使用Molecular Devices SpectraMax 384获取OD450测量，并且在PBS背景下基于OD450读数分两次计算终点效价截止值。
结果：如图21A-21B和图22A-22B所示，射流注射加上电穿孔的组合导致当与Mantoux注射加上电穿孔比较时如所示由在(免疫后)第15天和/或第22天递送到皮肤的流感pNP(pGX2013)和RSV-F(pGX2303)两者所致的较高的抗原反应引发更快速的免疫反应。
实施例2.使用如上所述般分组的新的Wistar大鼠并根据如实施例1中所阐述的免疫、SEP和ELISA方法来执行第二实验。
结果：如图23A-23B和图24A-24B所示，射流注射加上电穿孔的组合导致当与Mantoux注射加上电穿孔比较时如所示由在(免疫后)第15天和/或第22天递送到皮肤的流感pNP(pGX2013)和RSV-F(pGX2303)两者所致的较高的抗原反应引发更快速的免疫反应。
出于完整性考虑，以下编号的条款中阐述了本发明的各方面：
条款1.一种用于与药剂筒一起使用的电穿孔装置，所述药剂筒限定其中容纳预测量剂量的药剂的容积，所述电穿孔装置包括：
壳体，所述壳体具有延伸穿过其中的轴线；
喷嘴，所述喷嘴至少部分地定位在壳体内；
空腔，所述空腔被设定大小来将药剂筒的至少一部分接收在其中，并且其中喷嘴在药剂筒定位在空腔内时与药剂筒的容积流体连通；
阵列，所述阵列具有自其延伸的多个电极；
推进筒，所述推进筒被配置成在药剂筒定位在空腔内时可操作地接合药剂筒；以及
电源，所述电源与阵列电连通。
条款2.如条款1所述的电穿孔装置，其中推进筒可在预位配置与展开配置之间调整，并且其中推进筒朝向展开配置偏置。
条款3.如条款2所述的电穿孔装置，其中将推进筒从预位配置调整到展开配置经由喷嘴机械地排出预测量剂量的药剂的一部分。
条款4.如条款2所述的电穿孔装置，所述电穿孔装置还包括触发器，并且其中触发器可在以下两者之间调整：第一位置，其中推进筒固定在预位配置上；以及第二位置，其中推进筒可在固定配置与展开配置之间调整。
条款5.如条款4所述的电穿孔装置，其中触发器可在以下两者之间调整：第一位置，其中阵列与电源电连通；以及第二位置，其中阵列不与电源电连通。
条款6.如条款1所述的电穿孔装置，其中阵列可相对于壳体在以下两者之间轴向地移动：缩回位置，其中电极定位在壳体内部；以及伸展位置，其中电极的至少一部分定位在壳体外部。
条款7.如条款6所述的电穿孔装置，其中阵列朝向伸展位置偏置。
条款8.如条款6所述的电穿孔装置，所述电穿孔装置还包括触发器，并且其中触发器可在以下两者之间调整：第一位置，其中阵列固定在缩回位置上；以及第二位置，其中阵列可在缩回位置与伸展位置之间移动。
条款9.如条款8所述的电穿孔装置，其中推进筒可在预位配置与展开配置之间调整，并且其中触发器可在以下两者之间调整：第一位置，其中推进筒固定在预位配置上；以及第二位置，其中推进筒可在预位配置与展开配置之间调整。
条款10.如条款1所述的电穿孔装置，所述电穿孔装置还包括信号发生器，所述信号发生器与电源和阵列两者电连通，其中信号发生器被配置成从电源接收电力并且将电穿孔信号输出到阵列。
条款11.一种用于与药剂筒一起使用的电穿孔装置，所述药剂筒限定其中容纳预测量剂量的药剂的容积，所述电穿孔装置包括：
壳体，所述壳体限定空腔，所述空腔被设定大小来将所述药剂筒的至少一部分接收在其中；
喷嘴，所述喷嘴至少部分地定位在壳体内并且在筒定位在空腔内时与药剂筒流体连通；
推进杆，所述推进杆至少部分地定位在壳体内并且相对于所述壳体可在预位位置与展开位置之间移动，并且其中推进杆从预位位置到展开位置的移动经由喷嘴排出预测量剂量的药剂的至少一部分；
推进弹簧，所述推进弹簧在推进杆与壳体之间延伸，所述推进弹簧被配置成使推进杆朝向展开位置偏置；
阵列，所述阵列具有自其延伸的一个或多个电极；
电源；以及
触发组件，所述触发组件可在以下两者之间调整：第一配置，其中推进杆固定在预位位置上并且电源不与阵列电连通；以及第二位置，其中推进杆自由地在预位位置与展开位置之间移动并且电源与阵列电连通。
条款12.如条款11所述的电穿孔装置，其中喷嘴包括：第一端，所述第一端接近壳体的第一端定位；以及第二端，所述第二端与药剂筒的容积流体连通。
条款13.如条款11所述的电穿孔装置，所述电穿孔装置还包括信号发生器和开关，其中信号发生器至少部分地由开关控制，并且其中信号发生器被配置成从电源接收电力并且将电穿孔信号输出到阵列。
条款14.如条款13所述的电穿孔装置，其中开关至少部分地由触发组件控制。
条款15.如条款11所述的电穿孔装置，其中阵列可相对于壳体在以下两者之间移动：缩回位置，其中电极定位在壳体内部；以及伸展位置，其中电极的至少一部分定位在壳体外部。
条款16.如条款15所述的电穿孔装置，其中阵列包括用于可释放地接合壳体的一个或多个闩锁，并且其中闩锁被配置成将阵列固定在缩回位置上。
条款17.如条款11所述的电穿孔装置，所述电穿孔装置还包括预位凸轮，所述预位凸轮被配置成将推进杆从松弛位置移动到预位位置。
条款18.如条款15所述的电穿孔装置，其中阵列包括被配置成可释放地接合壳体的一个或多个闩锁，其中闩锁将阵列保持在缩回位置上。
条款19.一种电穿孔装置，所述电穿孔装置包括：
筒，所述筒限定其中具有预测量剂量的药剂的容积，所述容积的至少一部分由柱塞封闭；
射流注射模块，所述射流注射模块包括：
第一壳体，所述第一壳体限定空腔，所述空腔被设定大小来将筒的至少一部分接收在其中，
喷嘴，所述喷嘴至少部分地定位在壳体内并且在筒定位在空腔内时与筒流体连通，以及
阵列，所述阵列具有自其延伸的一个或多个电极，其中阵列可相对于第一壳体在以下两者之间移动：缩回位置，其中电极定位在壳体内部；以及伸展位置，其中电极的至少一部分定位在壳体外部；以及
基座组件，所述基座组件可移除地联接到射流注射模块，所述基座组件包括：
推进杆，所述推进杆至少部分地定位在壳体内并且可相对于壳体在预位位置与展开位置之间移动，并且其中推进杆被配置成可操作地接合筒，
推进弹簧，所述推进弹簧在推进杆与壳体之间延伸，所述推进弹簧被配置成使推进杆朝向展开位置偏置；
电源，以及
触发组件，所述触发组件可在以下两者之间调整：第一配置，其中推进杆固定在预位位置上并且电源不与阵列电连通；以及第二位置，其中推进杆自由地在预位位置与展开位置之间移动并且电源与阵列电连通。
条款20.如条款19所述的电穿孔装置，其中触发组件可在以下两者之间调整：第一配置，其中阵列固定在缩回位置上；以及第二配置，其中阵列可在缩回位置与伸展位置之间移动。

Claims (20)

1.一种用于与药剂筒一起使用的电穿孔装置，所述药剂筒限定其中容纳预测量剂量的药剂的容积，所述电穿孔装置包括：
壳体，所述壳体具有延伸穿过其中的轴线；
喷嘴，所述喷嘴至少部分地定位在所述壳体内；
空腔，所述空腔被设定大小来将所述药剂筒的至少一部分接收在其中，并且其中所述喷嘴在所述药剂筒定位在所述空腔内时与所述药剂筒的所述容积流体连通；
阵列，所述阵列具有自其延伸的多个电极；
推进筒，所述推进筒被配置成在所述药剂筒定位在所述空腔内时可操作地接合所述药剂筒；以及
电源，所述电源与所述阵列电连通。
2.如权利要求1所述的电穿孔装置，其中所述推进筒是在预位配置与展开配置之间可调整的，并且其中所述推进筒朝向所述展开配置偏置。
3.如权利要求2所述的电穿孔装置，其中将所述推进筒从所述预位配置调整到所述展开配置经由所述喷嘴机械地排出所述预测量剂量的药剂的一部分。
4.如权利要求2所述的电穿孔装置，所述电穿孔装置还包括触发器，并且其中所述触发器是在以下两者之间可调整的：第一位置，其中所述推进筒固定在所述预位配置上；以及第二位置，其中所述推进筒是在固定配置与所述展开配置之间可调整的。
5.如权利要求4所述的电穿孔装置，其中所述触发器是在以下两者之间可调整的：所述第一位置，其中所述阵列与所述电源电连通；以及所述第二位置，其中所述阵列不与所述电源电连通。
6.如权利要求1所述的电穿孔装置，其中所述阵列是相对于所述壳体在以下两者之间轴向地可移动的：缩回位置，其中所述电极定位在所述壳体内部；以及伸展位置，其中所述电极的至少一部分定位在所述壳体外部。
7.如权利要求6所述的电穿孔装置，其中所述阵列朝向所述伸展位置偏置。
8.如权利要求6所述的电穿孔装置，所述电穿孔装置还包括触发器，并且其中所述触发器是在以下两者之间可调整的：第一位置，其中所述阵列固定在所述缩回位置上；以及第二位置，其中所述阵列是在所述缩回位置与所述伸展位置之间可移动的。
9.如权利要求8所述的电穿孔装置，其中所述推进筒是在预位配置与展开配置之间可调整的，并且其中所述触发器是在以下两者之间可调整的：所述第一位置，其中所述推进筒固定在所述预位配置上；以及所述第二位置，其中所述推进筒是在所述预位配置与所述展开配置之间可调整的。
10.如权利要求1所述的电穿孔装置，所述电穿孔装置还包括信号发生器，所述信号发生器与所述电源和所述阵列两者电连通，其中所述信号发生器被配置成从所述电源接收电力并且将电穿孔信号输出到所述阵列。
11.一种用于与药剂筒一起使用的电穿孔装置，所述药剂筒限定其中容纳预测量剂量的药剂的容积，所述电穿孔装置包括：
壳体，所述壳体限定空腔，所述空腔被设定大小来将所述药剂筒的至少一部分接收在其中；
喷嘴，所述喷嘴至少部分地定位在所述壳体内并且在筒定位在所述空腔内时与所述药剂筒流体连通；
推进杆，所述推进杆至少部分地定位在所述壳体内并且是相对于所述壳体在预位位置与展开位置之间可移动的，并且其中所述推进杆从所述预位位置到所述展开位置的移动经由所述喷嘴排出所述预测量剂量的药剂的至少一部分；
推进弹簧，所述推进弹簧在所述推进杆与所述壳体之间延伸，所述推进弹簧被配置成使所述推进杆朝向所述展开位置偏置；
阵列，所述阵列具有从其延伸的一个或多个电极；
电源；以及
触发组件，所述触发组件是在以下两者之间可调整的：第一配置，其中所述推进杆固定在所述预位位置上并且所述电源不与所述阵列电连通；以及第二位置，其中所述推进杆自由地在所述预位位置与所述展开位置之间移动并且所述电源与所述阵列电连通。
12.如权利要求11所述的电穿孔装置，其中所述喷嘴包括：第一端，所述第一端接近所述壳体的第一端定位；以及第二端，所述第二端与所述药剂筒的所述容积流体连通。
13.如权利要求11所述的电穿孔装置，所述电穿孔装置还包括信号发生器和开关，其中所述信号发生器至少部分地由所述开关控制，并且其中所述信号发生器被配置成从所述电源接收电力并且将电穿孔信号输出到所述阵列。
14.如权利要求13所述的电穿孔装置，其中所述开关至少部分地由所述触发组件控制。
15.如权利要求11所述的电穿孔装置，其中所述阵列是相对于所述壳体在以下两者之间可移动的：缩回位置，其中所述电极定位在所述壳体内部；以及伸展位置，其中所述电极的至少一部分定位在所述壳体外部。
16.如权利要求15所述的电穿孔装置，其中所述阵列包括用于可释放地接合所述壳体的一个或多个闩锁，并且其中所述闩锁被配置成将所述阵列固定在所述缩回位置上。
17.如权利要求11所述的电穿孔装置，所述电穿孔装置还包括预位凸轮，所述预位凸轮被配置成将所述推进杆从松弛位置移动到所述预位位置。
18.如权利要求15所述的电穿孔装置，其中所述阵列包括被配置成可释放地接合所述壳体的一个或多个闩锁，其中所述闩锁将所述阵列保持在所述缩回位置上。
19.一种电穿孔装置，所述电穿孔装置包括：
筒，所述筒限定其中具有预测量剂量的药剂的容积，所述容积的至少一部分由柱塞封闭；
射流注射模块，所述射流注射模块包括：
第一壳体，所述第一壳体限定空腔，所述空腔被设定大小来将所述筒的至少一部分接收在其中，
喷嘴，所述喷嘴至少部分地定位在所述壳体内并且在所述筒定位在所述空腔内时与所述筒流体连通，以及
阵列，所述阵列具有自其延伸的一个或多个电极，其中所述阵列是相对于所述第一壳体在以下两者之间可移动的：缩回位置，其中所述电极定位在所述壳体内部；以及伸展位置，其中所述电极的至少一部分定位在所述壳体外部；以及
基座组件，所述基座组件可移除地联接到所述射流注射模块，所述基座组件包括：
推进杆，所述推进杆至少部分地定位在所述壳体内并且是相对于所述壳体在预位位置与展开位置之间可移动的，并且其中所述推进杆被配置成可操作地接合所述筒，
推进弹簧，所述推进弹簧在所述推进杆与所述壳体之间延伸，所述推进弹簧被配置成使所述推进杆朝向所述展开位置偏置；
电源，以及
触发组件，所述触发组件是在以下两者之间可调整的：第一配置，其中所述推进杆固定在所述预位位置上并且所述电源不与所述阵列电连通；以及第二位置，其中所述推进杆自由地在所述预位位置与所述展开位置之间移动并且所述电源与所述阵列电连通。
20.如权利要求19所述的电穿孔装置，其中所述触发组件是在以下两者之间可调整的：所述第一配置，其中所述阵列固定在所述缩回位置上；以及所述第二配置，其中所述阵列是在所述缩回位置与所述伸展位置之间可移动的。
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