CN108586582A - 一种抗凝多肽fx18及其应用 - Google Patents
一种抗凝多肽fx18及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种抗凝多肽FX18及其应用,属于生物医学技术领域。本发明提供了一种抗凝多肽FX18,所述FX18的氨基酸序列为RRNHSCEPCQTLAVRSYR。所述多肽FX18能够抑制血浆复钙时间,具有极显著的抗凝、抑制脑卒中和抑制动脉粥样硬化的药物活性作用。所述多肽FX18具有结构简单、人工合成方便,同时抗凝活性强的特点,能作为制备抗凝、抗脑卒中和抗动脉粥样硬化药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于生物医学技术领域,具体涉及一种抗凝多肽FX18及其应用。
背景技术
心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病的统称,泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。《中国心血管病报告2016》显示心脑血管疾病已是中国居民死亡的首位原因,严重威胁着人类生命健康和生活质量,研究治疗心脑血管疾病的药物具有巨大的社会需求和重要的社会意义。
脑卒中是一种突发性的脑血液循环障碍性疾病。最近研究表明,血栓性炎症是引起脑细胞死亡的主要原因之一。多聚磷脂和带负电的表面暴露,接触激活的第十二因子引发了内源性凝血途径级联反应,促使凝血酶生成和纤维蛋白聚集,导致血栓。因此,寻找新型药物以阻断血液凝固级联反应、防止血栓形成是目前脑缺血药物治疗的研究重点。动脉粥样硬化是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因,现在的研究表明脂质代谢障碍为动脉粥样硬化的病变基础,其特点是受累动脉病变从内膜开始,一般先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成,进而纤维组织增生及钙质沉着,并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化,导致动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄。最新的研究表明动脉粥样硬化的发病伴随着血浆的高凝状态,血浆高凝倾向在动脉粥样硬化的发病与形成过程中扮演重要角色。因此,寻找新型药物以减弱动脉粥样硬化病人血浆的高凝倾向是发掘动脉粥样硬化药物治疗的重要手段。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种抗凝多肽FX18及其应用,所述多肽对血浆复钙时间有很强的抑制作用。
为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
本发明提供了一种抗凝多肽FX18,所述FX18的氨基酸序列为RRNHSCEPCQTLAVRSYR(SEQ ID No.1)。
本发明提供了一种抗凝血试剂,包括所述抗凝多肽FX18和药物辅料。
优选的,所述抗凝多肽FX18的浓度为0.2~5mg/ml。
本发明提供了所述的抗凝多肽FX18在制备抗脑卒中药物中的应用。
优选的,所述脑卒中包括缺血性脑卒中或出血性脑卒中。
优选的,所述缺血性脑卒中包括血栓性脑梗塞、栓塞性脑梗塞、腔隙性脑梗塞、多发性脑梗塞或短暂性脑缺血发作。
优选的,所述药物中抗凝多肽FX18的有效剂量为1mg/kg以上。
本发明提供了所述的抗凝多肽FX18在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用。
优选的,所述动脉粥样硬化包括冠状动脉粥样硬化或动脉血管粥样硬化。
优选的,所述药物中抗凝多肽FX18的有效剂量为1mg/kg以上。
本发明提供的抗凝多肽FX18,所述FX18的氨基酸序列为RRNHSCEPCQTLAVRSYR。所述多肽FX18能够抑制血浆复钙时间,有极显著的抗凝、抑制脑卒中和抑制动脉粥样硬化的作用。所述多肽FX18具有结构简单、人工合成方便,同时抗凝活性强的特点,能作为制备抗凝、抗脑卒中和抗动脉粥样硬化药物应用。
附图说明
图1为抗凝多肽FX18的抗凝效果图,其中,图1-A表示FX18呈梯度依赖抑制血浆复钙时间;图1-B表示以达到最大吸光度一半所需要的时间对图1-A的统计结果;图1-C表示FX18呈梯度依赖延长尾部出血时间得到抑制凝血结果(n=8),**p<0.01;
图2为抗凝多肽FX18在FeCl3诱导的小鼠颈动脉血栓模型的作用图,其中,图2-A显示不同浓度的FX18尾静脉给药后对FeCl3诱导的小鼠颈动脉血栓模型的血流监测实验;图2-B显示以血流的灌注单位基准对图2-A进行统计结果(n=8),**p<0.01;
图3为抗凝多肽FX18在脑缺血模型上的结果图,其中图3-A为不同浓度的FX18尾静脉给药后对小鼠脑缺血模型的影响结果图;图3-B为以脑梗死面积占的百分比为基准对图3-A进行统计结果图(n=8);图3-C为对各组小鼠进行Bederson评分结果图;图3-D为对各组小鼠进行肌力测试结果图,**p<0.01;
图4为抗凝多肽FX18在动脉粥样硬化模型上的结果图,其中,图4-A为小鼠胸主动脉切片进行油红-O染色的结果图;图4-B为以油红-O染色面积占整个动脉根切片面积百分比为基准对图4-A结果图进行的统计结果图(n=8),**p<0.01。
具体实施方式
本发明提供了一种抗凝多肽FX18,所述FX18的氨基酸序列为RRNHSCEPCQTLAVRSYR。所述抗凝多肽FX18的分子量为2176.46道尔顿。
在本发明中,所述抗凝多肽FX18的制备方法优选包括全序列合成方法和序列纯化方法。所述全序列合成方法优选采用自动多肽合成仪合成。本发明对采用自动多肽合成仪合成的方法没有特殊限制,采用本领域技术人员所熟知的多肽合成方法即可。所述序列纯化方法优选采用高效液相色谱法完成。所述高效液相色谱法的参数如下:平衡液A:含有体积浓度0.1%TFA(三氟乙酸)的水溶液;洗脱液B:含有体积浓度0.1%TFA的乙腈溶液;洗脱梯度为每分钟一个B液洗脱梯度;检测波长为215nm。所述制备方法制备得到的抗凝多肽FX18的纯度为95%以上。
得到纯化后的抗凝多肽FX18后,本发明优选将所述纯化后的抗凝多肽FX18依次冻干,包装,得到抗凝多肽FX18产品。所述冻干的温度优选为-50℃,所述冻干的程度优选为含水率低于0.1%wt%。所述冻干后,得到的抗凝多肽FX18为白色粉末状。本发明对包装的方法没有特殊限制,采用本领域所熟知的多肽包装方法即可。
鉴于所述抗凝多肽FX18的抗凝血性能,本发明提供了一种抗凝血试剂,包括所述抗凝多肽FX18。在本发明中,所述抗凝多肽FX18的浓度优选为0.2~5mg/ml,更优选为1.0~5mg/ml,最优选为1.5mg/ml。所述抗凝血试剂的剂型优选为注射剂。所述注射剂还包括药物辅料。所述药物辅料优选为HEPES缓冲液。所述HEPES缓冲液为包括以下含量组分的水溶液:150mmol/L Hepes,20mmolL/LNaCl;所述HEPES缓冲液的pH值为7.4。所述Hepes的全名为4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸。所述HEPES缓冲液中的水优选为注射用水。
在本发明中,所述抗凝血试剂的制备方法,优选包括以下步骤:将冻干粉抗凝多肽溶解于HEPES缓冲液。所述抗凝血试剂的使用方法为静脉注射,用量为0.1~1ml/kg,使用时间为一周两次。
鉴于所述抗凝多肽FX18具有抑制本发明提供了所述的抗凝多肽FX18在制备抗脑卒中药物中的应用。
在本发明中,所述脑卒中优选包括缺血性脑卒中或出血性脑卒中。所述缺血性脑卒中优选包括血栓性脑梗塞、栓塞性脑梗塞、腔隙性脑梗塞、多发性脑梗塞或短暂性脑缺血发作。
在本发明中,所述抗凝多肽FX18的有效剂量为1mg/kg以上,更优选为1.5~5mg/kg。所述药物的剂型优选为注射剂。所述注射剂还包括药物辅料。所述药物辅料包括NaCl溶液。所述NaCl溶液的质量浓度优选0.9%。本发明对所述剂型的制备方法没有特殊限制,采用本领域所熟知的制备方案即可。
在本发明中,药物的使用方法为静脉注射,用量为0.2~5mg/kg,使用时间为一周两次。
鉴于所述抗凝多肽FX18具有抑制脑卒中的活性作用,本发明提供了所述的抗凝多肽FX18在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用。
在本发明中,所述动脉粥样硬化优选包括冠状动脉粥样硬化或动脉血管粥样硬化。所述抗凝多肽FX18的有效剂量为1mg/kg以上,更优选为1.5~5mg/kg。所述药物的剂型优选为注射剂。所述注射剂还包括辅料。所述辅料包括NaCl溶液。所述NaCl溶液的质量浓度优选0.9%。本发明对所述剂型的制备方法没有特殊限制,采用本领域所熟知的制备方案即可。
在本发明中,药物的使用方法为静脉注射,用量为0.2~5mg/kg,使用时间为一周两次。
下面结合实施例对本发明提供的一种抗凝多肽FX18及其应用进行详细的说明,但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
抗凝多肽FX18的合成:
用Fmoc-Lys(Boc)-Wang Resin进行合成。
1.树脂溶胀
称取替代度为0.3的Fmoc-Leu-Wang Resin 5g,倒入反应柱中,加入50ml DCM溶胀,浸泡30min。
2.去保护
抽干反应柱中DCM,加入20%的哌啶/DMF溶液脱除Fmoc,氮气鼓动30min,抽干,以DMF洗涤5遍,抽干。
3.缩合反应
一般采用TBTU/DIEA激活剂组合进行缩合,以3倍投料量计算称取的TBTU及连接氨基酸,用50ml DMF溶解加入反应柱中,加入DIEA(1.55ml),氮气鼓动,反应1小时。
4.检测、洗涤
用取样管从反应柱中取少许树脂,倒入小试管中,DMF洗涤一遍,倒掉DMF,分别加入A,B,C液各3滴(A液:茚三酮酒精溶液,B液:20%酒精和80%苯酚的混合溶液,C液:重蒸吡啶),放入加热器中120℃加热3分钟,取出观察溶液及树脂颜色,溶液黄树脂无色或淡黄,表明缩合反应完全,停止反应柱中反应,抽干,DMF洗涤3遍。
5.复投
如检测出树脂颜色为其他颜色,例绿色蓝色紫色等,则表明反应未完全,同样抽干洗涤3遍,称取当前反应同样的量投入反应柱中重新反应,直至检测反应完全为止。
6.继续缩合
后续氨基酸的连接重复2~5步骤,不同的氨基酸称取的量用同样的算法计算称取,TBTU/DIEA的量保持不变。
7.收缩
最后一个氨基酸连接完成后,继续重复2步骤,然后DCM洗涤3遍,甲醇洗涤3遍,抽干,将树脂倒出,烘灯烘干装入500ml烧杯中。
8.切割
向烧杯中加入100ml切割液(比例为TFA:苯甲硫醚:苯酚:EDT:水=86:5:4:3:2),将烧杯置于磁力搅拌器上,烧杯中放入磁子,搅拌反应2小时,后用砂芯漏斗过滤,以TFA润洗砂芯中树脂2次,将切割液倒入600ml的冰乙醚中,此时多肽析出形成多肽乙醚悬浮液,使用大号离心机分别重复离心,倒掉上清液,加入乙醚洗涤过程,重复3次,后用烘灯烘烤,去除乙醚残留,得到的固体即为目标多肽粗品。
9.纯化
将粗品用水溶解,过滤,用高效液相色谱法进行分离纯化,具体的参数如下:平衡液A:水+0.1%TFA(三氟乙酸);洗脱液B:乙腈+0.1%TFA;洗脱梯度为每分钟一个B液洗脱梯度;检测波长为215nm。最终得到纯度为95%以上的目标多肽精品。
10.制备
把7g粗品溶解在ACN和H2O按照1:4的比例的溶液里面,取小样分析一下样品的出峰时间。采用高相液相色谱仪HPLC分析时,在选择制备柱子100DAC的柱子,把样品进到柱子里面,根据粗品的出峰时间选择梯度,进去分离,根据HPLC图把杂质分开收,通过多肽的理论分子量与实际分子量的比较来判断收的产品是不是需要的,把需要的物质留下来进行检测。HPLC合格的产品进行旋冻干。得到所需要的产品的量(白色粉末的状态)。
实施例2
抗凝多肽FX18的药理实验之血浆复钙时间实验
将20μL正常人血浆与不同浓度的抗凝多肽FX18(0.4mg/kg,2mg/kg,10μnol/L)于60μLHEPES缓冲液(150mnol/L Hepes,20mnol/LNaCl,pH 7.4)中于37℃孵育10min,加入60μL 37℃预热的CaCl2溶液,立即混匀,用酶标仪记检测OD650。
结果见图1-A和图1-B。其中图1-A表示FX18呈梯度依赖抑制血浆复钙时间;图1-B表示以达到最大吸光度一半所需要的时间对图1-A的统计结果。由图1-A,图1-B可知,FX18对血浆复钙时间具有浓度依赖性抑制效果,表明FX18可以抑制凝血反应。
实施例3
抗凝多肽FX18的药理实验之尾部出血时间
选择23~26g C57小鼠用于实验,将小鼠分为4组,分别为生理盐水组和FX18给药组(0.2mg/kg,1mg/kg,5mg/kg)。断尾实验前20min通过尾静脉给上述药物。后用小剪刀在小鼠尾部2mm处剪掉,后迅速将尾部浸入37℃缓冲液中,同时记录小鼠尾部出血时间(判断标准为尾部停止出血30s即为停止出血,则30s前所计的时间则为尾部出血时间,同时要控制最大计时时间不得于10min。
结果结果见图1-C。图1-C表示FX18呈梯度依赖延长尾部出血时间得到抑制凝血结果(n=8),**p<0.01。FX18都能显著的延长尾部出血时间,抑制凝血。
实施例4
FeCl3诱导的颈部血栓模型
将23~26g C57小鼠用于实验,将小鼠并分为4组,分别为生理盐水组和FX18给药组(0.2,1,5mg/kg)。FeCl3诱导的血栓模型是在给药后20min用灭菌器材沿颈中线纵行切开颈部皮肤,止血钳钝性分离肌组织,暴露气管,用玻璃分针分离出两侧颈总动脉,后用10%(w/v)的FeCl3溶液诱导颈部动脉分别5min,10min后通过激光多普勒检测颈部的血流。
结果见图2。图2为抗凝多肽FX18在FeCl3诱导的小鼠颈动脉血栓模型的作用图,其中,图2-A显示不同浓度的FX18尾静脉给药后对FeCl3诱导的小鼠颈动脉血栓模型的血流监测实验;图2-B显示以血流的灌注单位基准对图2-A进行统计结果(n=8),**p<0.01。由图2可知,FX18能够显著抑制FeCl3诱导的血流减少。
实施例5
脑卒中线栓模型
使用质量浓度2%戊巴比妥钠溶液(80mg/kg)麻醉昆明小鼠(30~35g),中深度麻醉后,颈正中切口逐层切开大鼠皮肤及皮下组织,分离胸锁乳突肌,切断二腹肌前腹,暴露右侧颈总动脉(CCA),颈内动脉(ICA)和颈外动脉(ECA),使用电凝器凝结ECA上甲状腺动脉和咽动脉并剪断。结扎ECA的远心端,并在其近心端挂线,暂时夹闭CCA和ICA,剪断ECA,将线栓从ECA残端插入ICA,结扎ECA残端,移除ICA的动脉夹,由ICA向内上方缓慢推进。适当调整方向,插入到线栓标记处(从CCA分叉处计算10mm),开始计时,1h后移去线栓,观察无活动性出血后缝合切口。整个过程用电热毯保温,温度为36~37℃。将苏醒后的动物放回笼内,使其自由饮食。脑卒中24h,评估并记录神经功能缺损评分和肌力测试。24h后取出脑组织,置于脑模具中(冰上),沿视交叉向后切成2mm厚的切片,将其放入2%TTC的磷酸盐缓冲液,于37℃温箱中染色30min,再用体积浓度4%多聚甲醛过夜固定并拍照。缺血体积百分数=[缺血体积-(左半脑体积-右半脑体积)]/右半脑体积×100。缺血再灌注前10min尾静脉给药,FX18给药组给药剂量分别为0.2mg/kg,1mg/kg和5mg/kg,生理盐水组作为对照组。
结果见图3。图3为抗凝多肽FX18在脑缺血模型上的结果图,其中图3-A为不同浓度的FX18尾静脉给药后对小鼠脑缺血模型的影响结果图;图3-B为以脑梗死面积占的百分比为基准对图3-A进行统计结果图(n=8);图3-C为对各组小鼠进行Bederson评分结果图;图3-D为对各组小鼠进行肌力测试结果图,**p<0.01。
由图3可知,FX18可以有效减轻脑卒中再灌注造成的损伤。
实施例6
动脉粥样硬化模型
选择25~38gApoe-/-小鼠进行高脂饲料喂养的同时进行给药干预,样品的具体分组和给药方式与剂量和实施例5一致,并且一周给药三次,高脂诱导时间为3周。实验小鼠取动脉根切片后进行油红-O染色用以标记小鼠主动脉根组织切片内的脂肪。油红-O着色区域大小代表了粥样斑的大小及动脉粥样硬化发病的严重程度。用图像分析软件Image J测定粥样斑面积及主动脉根血管横切面总面积,并计算粥样斑块/主动脉根血管横切面总面积比值。
结果见图4。图4为抗凝多肽FX18在动脉粥样硬化模型上的结果图,其中图4-A为小鼠胸主动脉切片进行油红-O染色的结果图;图4-B为以油红-O染色面积占整个动脉根切片面积百分比为基准对图4-A结果图进行的统计结果图(n=8),**p<0.01。由图4可知,相对于对照组(生理盐水组),FX18多肽给药组能明显呈浓度梯度依赖抑制动脉粥样斑增大。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
序列表
<110> 中国科学院昆明动物研究所
<120> 一种抗凝多肽FX18及其应用
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Arg Arg Asn His Ser Cys Glu Pro Cys Gln Thr Leu Ala Val Arg Ser
1 5 10 15
Tyr Arg
Claims (10)
1.一种抗凝多肽FX18,其特征在于,所述FX18的氨基酸序列为RRNHSCEPCQTLAVRSYR。
2.一种抗凝血试剂,其特征在于,包括权利要求1所述抗凝多肽FX18和药物辅料。
3.根据权利要求2所述的抗凝血试剂,其特征在于,所述抗凝多肽FX18的浓度为0.2~5mg/ml。
4.权利要求1所述的抗凝多肽FX18在制备抗脑卒中药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述脑卒中包括缺血性脑卒中或出血性脑卒中。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,所述缺血性脑卒中包括血栓性脑梗塞、栓塞性脑梗塞、腔隙性脑梗塞、多发性脑梗塞或短暂性脑缺血发作。
7.根据权利要求4~6任意一项所述的应用,其特征在于,所述抗凝多肽FX18的有效剂量为1mg/kg以上。
8.权利要求1所述的抗凝多肽FX18在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用,其特征在于,所述动脉粥样硬化包括冠状动脉粥样硬化或动脉血管粥样硬化。
10.根据权利要求8或9所述的应用,其特征在于,所述药物中抗凝多肽FX18的有效剂量为1mg/kg以上。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN108586582B (zh) | 2020-07-10 |
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